II - Toxicocinética

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II - Toxicocinética
O que é?
Envolve processos de transporte: absorção, distribuição, eliminação e 
biotransformação.
Os xenobióticos livres são distribuídos, enquanto os ligados não.
Esse processo depende do que?
Estrutura, espessura, área da membrana e mecanismos de transporte
Dimensão, solubilidade, carga, grau de ionização e semelhança com outras 
moléculas endógenas.
Quais tipos de transporte teremos?
Ativo
Pinocitose — pode ser por macrófagos que removem material dos alvéolos
Difusão lipídica
Difusão facilitada
Filtração — difusão paracelular
ABSORÇÃO
Via Cutânea
Extremamente impermeável à maioria dos íons, mas é permeável a grande 
númeor de toxicantes sólidos, gases e lipossolúveis.
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Pode ter efeito direto na epiderme (corrosão, sensibilidade, mutação) ou 
chegar a tecidos mais profundos e ter efeitos sistêmicos.
As vezes nem precisa ser absorvida, pode dar reação alérgica (penetração).
O que altera absorção?
Volatilidade — com menor absorção
Viscoso — absorve mais
Ionizado — mais polar, absorve menos
Epiderme 
Absorção transepidérmica
Contém estrato córneo, barreira limitante da absorção.
Pela pele
Bases, ácidos e agentes corrosivos aumentam a permeabilidade.
Movem por difusão passiva.
Quanto mais apolar, lipofílica, melhor absorvida será.
Polar é absorvida mas em muito menor quantidade.
Derme 
Com vasos sanguíneos, folículos pilosos, glândulas — absorção transfolicular
Via Respiratória
Responsável por 90% das intoxicações ocupacionais.
A extensão da área pulmonar é alta, sendo tecido altamente vascularizado e 
permeável.
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TAMANHO PARTÍCULA RETENÇÃO DESTINO
 1um Alvéolos pulmonares
Absorção sistêmica.
Absorção linfático.
Fagocitose por
macrófagos.
Remoção com o muco, por
meio de movimentos
ciliares.
2  5um Traqueobronquilar
Remoção com o muco, por
meio de movimentos
ciliares.
Fagocitose por
macrófagos.
 5um Nasofaríngeo Eliminação por assopro,
espirro.
Como é a absorção dessa via?
Gases hidrossolúveis — retidos na mucosa nasal.
Gases lipossolúveis — absorvido por alvéolos.
Depende do coeficiente de partição entre sangue e gás.
Coeficiente baixo — pequena porcentagem de gás dos pulmões irá para 
sangue.
Coeficiente alto — maior parte vai para sangue.
Via Oral
Quais fatores influenciam a absorção no TGI?
Solubilidade do toxicante no pH
Substâncias hidrossolúveis  OH, COOH, NH2, SH, CO
Substâncias lipossolúveis — fenílicos, halogênicos, acetil
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Grau de lipossolubilidade 
Mais lipossolúvel, mais absorvida.
Capacidade de produzir vômito e irritação 
Absorve menos se ocorre vômito
Estabilidade em enzimas digestivas e na microbiota
Predomínio de formas não-ionizadas ou ionizadas.
Ionizada — hidrossolúvel
Não ionizada — lipossolúvel
Plenitude (estômago cheio), vacuidade (sem comida), mobilidade e 
secreções do TGI
Absorção mais lenta na plenitude, mobilidade atrapalha absorção.
Propriedades físicas 
Peso molecular
Veículo e tipo de formulação do composto 
Orgânico tem maior absorção, aquoso absorção menor
Outras substâncias que podem interagir com o agente tóxico.
Efeito de primeira passagem.
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Equação de Henderson-Hasselbach
*Ka — constante de acidez, pKA logaritmo de Ka.
O que é pKa?
pKa é uma medida da força de um ácido específico
↓ pKa — mais forte é o ácido, ioniza mais fácil
↑ pKa — mais fraco é o ácido
O que isso nos mostra?
Ácido é melhor absorvido no pH ácido — onde há predomínio molecular.
Não ionizado — melhor absorvido, lipofílico.
Ionizado — pior absorvido, hidrofílico.
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DISTRIBUIÇÃO
Chega primeiro aos órgãos mais irrigados (cérebro e vísceras), depois aos 
menos irrigados (ossos, dentes, unhas).
Depois ocorre equilíbrio entre fração armazenada (inativa) e fração livre (ativa)
Fração livre se distribui aos tecidos, a fração ligada fica como reservatório.
O que o plasma armazena?
Gases, vapores, íons livres ou ligados
O que os eritrócitos armazenam?
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Pb e COHb
Fatores que afetam a distribuição
Integridade do órgão — se não estiver íntegro, vai ter mais agentes 
tóxicos.
Lipossolubilidade
Grau de ionização da molécula
Fluxo sanguíneo
Conteúdo de água/lipídeo de órgãos
Armazenamento
Maior concentração no adiposo - após a distribuição.
Proteína plasmática pode funcionar como tecido de depósito.
Quanto maior concentração do toxicante, maios ocupada proteínas e mais 
toxicante livre — saturação.
BIOTRANSFORMAÇÃO
O agente pode ser eliminado de forma inalterada ou sofrer biotransformação — 
metais não sofrem biotransformação.
O que é esse processo?
É a formação de compostos mais polares para ser excretado na urina.
Pode reduzir a toxicidade totalmente ou parcialmente.
Podem ocorrer em até duas fases.
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Onde estão essas enzimas biotransformadoras?
Fígado, rins, sangue, pulmões, cérebro, intestino, placenta, supra-renais.
No fígado vamos ter enzimas microssomais (citocormo P450, enzimas 
mitocondriais MAO, e enzimas da fração solúvel (esterases, desidrogenases, 
amidases).
Fase I
Envolve inativação, ativação ou alteração da toxicidade do agente toxicante.
⚠ Reações de oxidação, redução e hidrólise!
Oxidação Microssomal
Mediado pelo P450, que se encontra nos microssomas de células hepáticas — 
fragmentos do retículo endoplasmático que após a ruptura celular, formam 
vesícular.
Hidroxilação no anel aromático.
Anel aromático — compostos cíclicos e conjugados (ligações duplas e simples 
alternadas)
Ex. Benzeno, anilina, naftaleno.
Anel Aromático.
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Hidroxilação na cadeia alifática
Cadeia alifática — cadeias carbônicas que possuem duas ou mais 
extremidades livres, ou seja, não possuem nenhum ciclo. O encadeamento dos 
átomos não sofre nenhum fechamento.
Processo forma álcoois e ácidos carboxílicos ou álcoois secundários.
Ex. Pentobarbital
Formação de Epóxidos
Epóxidos — polímeros formados pela reação do éter cíclico com bisfenol. Os 
epóxidos são éteres de três átomos que formam um anel altamente tensionado 
contendo dois carbonos e um oxigênio (por exemplo, oxirano). 
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Ex. Benzo[a]pireno-4,5-epóxido
Formação de óxidos
Ex. Sulfoxidação da clorpromazina.
Dessulfuração
P  S  P  O
Ex. Paration
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Desaminação
Liberação do grupo amina NH2 na forma de amônia.
Ex. Desaminação oxidativa da anfetamina
Desalquilação
O  Desalquilação
Remoção de grupo alquila (retirar átomos de H de um hidrocarboneto) ligada a 
hidrogênio.
Os éteres etil e metil aromático podem ser metabolizados de modo a originar o 
fenol e aldeído correspondente (exemplo da desacetilação da fenacetina).
Ex. codeína > morfina.
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N  Desalquilação
Remoção de grupo alquila (retirar átomos de H de um hidrocarboneto) ligada a 
nitrogênio.
Grupos alquílicos ligados ao átomo de azoto em anel, em aminas, carbamatos 
ou amidas são removidos por oxidação pela conversão a aldeído 
correspondente.
Oxidação Não-Microssomal
Oxidação é uma reação química em que um átomo, íon ou molécula perde 
elétrons, resultando em um aumento do estado de oxidação dessa substância. 
Oxidação álcool
Álcoois > aldeídos
Ex. Etanol > acetaldeído
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Redução Microssomal
Ganha elétrons.
Nitro redução
Azo redução
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Desalongenação redutora
Hidrólise
Hidrólise de ésteres e amidas
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Fase II
Produzem moléculas prontas para serem excretadas.
Sintéticas ou conjugação.
Conjugação
Conjugação glicurônica
UDPGA vai doar ácido glicurônico para compostos com grupos OH, COOH, -
NH2, SH
Substitui H por ácido glicurônico.
Fora glicuro-conjugados.
Conjugação com sulfato
PAPs doa anion sulfato
Conjugação com aminoácido (peptídica)
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Geralmente ocorre com glicina e cisteína — compostos com ácido carboxílico 
aromático
Doa ácido benzóico 
Ex. Tolueno
Conjugaçãomercaptúrica
Conjugação com hidrocarbonetos aromáticos.
Ex. benzeno e naftaleno
Conjugação com ácido endógeno - acilação
Transferência do acil-grupo ao receptor (amina aromática).
N, O, S metilação
Coloca agrupamento metil
Pode diminuir solubilidade em água, mas é menos tóxico.
Interação entre Substâncias e Enzimas 
Biotransformadoras
Indutores enzimáticos 
Aumentam atividade enzimática
Acelera biotransformação.
Pessoas que bebem mais tem mais enzimas citocromo P450, então 
metabolizam mais — precisam beber mais para ter efeitos
Ex. Etanol, hidrocarbonetos halogenados, solventes
Inibição enzimática
Diminuem atividade enzimática.
Ex. Hidrazinas, Dissulfiram
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Quais fatores modificam a biotransformação?
Espécie, raça
Genético
Dose e frequência
Sexo
Idade
Indução e inibição enzimática
EXCREÇÃO
Via Respiratória
Se pressão parcial do ar alveolar estiver menor que pressão do sangue capilar 
ocorre eliminação pulmonar.
Via Renal
Hidrossolúveis são eliminados enquanto lipossolúveis são reabsorvidos.
Produtos ácidos são eliminados em caráter básico — na forma ionizada.
O que interfere na depuração renal?
pH da urina, fluxo sanguíneo, idade, patologias.
Via Digestiva
Produtos livres ou conjugados vão para corrente sanguínea e bile.
Compostos altamente polares vão para bile
Compostos hidrossolúveis e conjugados vão para as fezes
Compostos lipossolúveis tem reabsorção intestinal.
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Saliva e suor
Drogas e íons metálicos
Toxicantes não-eletrolíticos
Leite
Metais, solventes, praguicidas
Pelos e cabelos
Metais pesados