Anatomia e Fisiologia do Pâncreas

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Pancreas Encodrino
OBJETIVO 1: ENTENDER A ANATOMIA, FISIOLOGIA E HISTOLOGIA DO PÂNCREAS
A: O pâncreas é uma glândula acessória da digestão, alongada, retroperitoneal, situada sobrejacente e transversalmente aos corpos das vértebras L I e L II (o nível do plano transpilórico) na parede posterior do abdome. Situa-se atrás do estômago, entre o duodeno à direita e o baço à esquerda. O mesocolo transverso está fixado à sua margem anterior. Mede cerca de 12,5 a 15 cm de comprimento. O pâncreas produz:
•Secreção exócrina (suco pancreático produzido pelas células acinares) que é liberada no duodeno através do ducto pancreático e do ducto acessório
•Secreções endócrinas (glucagon e insulina, produzidos pelas ilhotas pancreáticas [de Langerhans]) que passam para o sangue.
 A cabeça do pâncreas é a parte expandida da glândula que é circundada pela curvatura em forma de C do duodeno à direita dos vasos mesentéricos superiores logo abaixo do plano transpilórico. Está firmemente fixada à face medial das partes descendente e horizontal do duodeno. A cabeça do pâncreas está apoiada posteriormente na VCI, artéria e veia renais direitas, e veia renal esquerda. 
 O colo do pâncreas é curto (1,5 a 2 cm) e está situado sobre os vasos mesentéricos superiores, que deixam um sulco em sua face posterior.
 O corpo do pâncreas é o prosseguimento do colo e situa-se à esquerda dos vasos mesentéricos superiores, passando sobre a aorta e a vértebra L II, logo acima do plano transpilórico e posteriormente à bolsa omental. 
 A cauda do pâncreas situa-se anteriormente ao rim esquerdo, onde está intimamente relacionada ao hilo esplênico e à flexura esquerda do colo, é relativamente móvel.
 O ducto pancreático começa na cauda do pâncreas e atravessa o parênquima da glândula até a cabeça do pâncreas: aí ele se volta inferiormente e tem íntima relação com o ducto colédoco. O ducto pancreático e o ducto colédoco geralmente se unem para formar a ampola hepatopancreática (de Vater) curta e dilatada, que se abre na parte descendente do duodeno, no cume da papila maior do duodeno.
Em virtude da proximidade entre o pâncreas e o duodeno, seus vasos sanguíneos são os mesmos, no todo ou em parte. 
 A irrigação arterial do pâncreas provém principalmente dos ramos da artéria esplênica, que é muito tortuosa. Várias artérias pancreáticas formam diversos arcos com ramos pancreáticos das artérias gastroduodenal e mesentérica superior. Até 10 ramos da artéria esplênica irrigam o corpo e a cauda do pâncreas. As artérias pancreaticoduodenais superiores anterior e posterior, ramos da artéria gastroduodenal, e as artérias pancreaticoduodenais inferiores anterior e posterior, ramos da AMS, formam arcos anteriores e posteriores que irrigam a cabeça do pâncreas.
 A drenagem venosa do pâncreas é feita por meio das veias pancreáticas correspondentes, tributárias das partes esplênica e mesentérica superior da veia porta; a maioria delas drena para a veia esplênica.
 Os nervos do pâncreas são derivados dos nervos vago e esplâncnico abdominopélvico que atravessam o diafragma. As fibras parassimpáticas e simpáticas chegam ao pâncreas ao longo das artérias do plexo celíaco e do plexo mesentérico superior. Além das fibras simpáticas que seguem para os vasos sanguíneos, fibras simpáticas e parassimpáticas são distribuídas para as células acinares e ilhotas pancreáticas. As fibras parassimpáticas são secretomotoras, mas a secreção pancreática é mediada principalmente por secretina e colecistocinina, hormônios secretados pelas células epiteliais do duodeno e parte proximal da túnica mucosa intestinal sob o estímulo do conteúdo ácido do estômago.
F: O pâncreas é um órgão que contém ambos os tipos de epitélio secretor: endócrino e exócrino. A secreção endócrina é proveniente de agrupamentos de células, chamadas de ilhotas, e inclui os hormônios insulina e glucagon. As secreções exócrinas incluem enzimas digestórias e uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, NaHCO. A porção exócrina do pâncreas consiste em lóbulos,
chamados de ácinos, similares àqueles das glândulas salivares. Os ductos dos ácinos esvaziam no duodeno. As células acinares secretam enzimas digestórias, e as células do ducto secretam solução de NaHCO3. Mais de 95% da massa pancreática corresponde a células exócrinas, agrupadas em lóbulos (ácinos). As células acinares sintetizam enzimas digestivas, em sua forma inativa, tais como amilases, proteases, lipases e nucleases. Posteriormente, essas enzimas são secretadas nos ductos pancreáticos e transportadas até o duodeno, onde são ativadas. As células dos ductos produzem mucina e fluidos ricos em bicarbonato, úteis na neutralização do conteúdo ácido estomacal. Elas são responsáveis pela digestão no intestino delgado. Os principais exemplos são a amilase pancreática (para carboidratos), lipase pancreática (para gordura), tripsinogênio e quimiotripsinogênio (para proteínas). A maioria das enzimas é armazenada na forma inativa (pré-enzimas) nos grânulos de secreção das células acinosas, sendo ativada no lúmen do intestino delgado após a secreção. Esse fato é muito importante para a proteção do pâncreas contra a atividade dessas enzimas.
A secreção pancreática exócrina é controlada principalmente por meio de dois hormônios – secretina e colecistoquinina – que são produzidos por células enteroendócrinas da mucosa intestinal (duodeno e jejuno).
A porção endócrina do pâncreas: Mergulhados no interior dos ácinos, encontram-se pequenos grupos altamente vascularizados de células endócrinas denominados ilhotas de Langerhans.
 Existem pelo menos 6 tipos de células pancreáticas descritas: α, δ, β, células PP (ou células Ƴ), G e ε.
Células α: Correspondem a cerca de 15-20% das células das ilhotas. Localizam-se na periferia, juntamente com as células δ e PP. Sintetizam e secretam glucagon, glicentina, GRPP (peptídeo pancreático relacionado com glicentina), GLP
1 e GLP 2 (peptídeo tipo glucagon 1 e 2).
Células β: São as mais numerosas, correspondendo a aproximadamente 70 – 80% das células das ilhotas pancreáticas. Localizam-se no centro da ilhota (“medula”) e são responsáveis pela síntese e pela secreção, principalmente, da insulina e peptídeo C
Células δ: Representam 5-10% das células. Produzem principalmente somatostatina, um eficiente supressor da secreção de insulina, glucagon e hormônio de crescimento.
Células PP: Constituem 1% das células. Sintetizam o polipeptídeo pancreático, encontrado exclusivamente no pâncreas. Parece ser liberado durante alimentação e outros estímulos vagais, mas seus efeitos metabólicos ainda não são tão bem esclarecidos.
Células G: Representam 1% das células da ilhotas. Elas produzem gastrina.
Células ε: São as menos numerosas, respondendo por 0,5-1%. Responsáveis pela produção de grelina.
 - Ilhotas pancreáticas (Ilhotas de Langerhans)
A visão microscópica permite constatar que as células mais evidentes das ilhotas são as células alfa e beta. As células alfa secretam o hormônio glucagon, e as células beta secretam a insulina.
As células alfa secretam o glucagon em resposta à queda da glicemia. O glucagon estimula o fígado a hidrolisar o glicogênio em glicose (glicogenólise), causando elevação da glicemia. Esse efeito representa o término de um circuito de retroalimentação negativa. O glucagon também estimula a hidrólise da gordura armazenada (lipólise) e a conseqüente liberação de ácidos graxos livres no sangue. Esse efeito ajuda a prover substratos energéticos para o corpo durante o jejum, quando a glicemia diminui. O glucagon, juntamente com outros hormônios, também estimula a conversão de ácidos graxos em corpos cetônicos, que podem ser secretados pelo fígado na corrente sanguínea e utilizados por outros órgãos como fonte de energia. Por essa razão, o glucagon é um hormônio que ajuda a manter a homeostasia durante períodos de jejum, quando as reservas energéticas do corpo devem ser utilizadas. As células beta secretam insulina em resposta à elevação da glicemia. Ainsulina promove a entrada da glicose nas células teciduais e a conversão da mesma em moléculas armazenadoras de energia (glicogênio e gordura). A insulina também auxilia a entrada de aminoácidos nas células e a produção de proteínas celulares. Portanto, a insulina promove a deposição de moléculas armazenadoras de energia (sobretudo glicogênio e gordura) após as refeições, quando a glicemia aumenta. Essa ação é antagônica à do glucagon, e a secreção deste normalmente diminui quando a de insulina aumenta. Por outro lado, durante períodos de jejum, a secreção de insulina diminui enquanto a de glucagon aumenta.
H: O pâncreas é uma glândula mista exócrina e endócrina, que produz enzimas digestivas e hormônios. As enzimas são armazenadas e secretadas por células da porção exócrina, arranjadas em ácinos. Os hormônios são sintetizados em grupamentos de células epiteliais endócrinas conhecidos como ilhotas pancreáticas (ilhotas de Langerhans). A porção exócrina do pâncreas é uma glândula acinosa composta, similar à glândula parótida em estrutura. Em cortes histológicos, a distinção entre essas duas glândulas pode ser feita com base na ausência de ductos estriados e na existência das ilhotas pancreáticas no pâncreas. Outro detalhe característico do pâncreas é a penetração das porções iniciais dos ductos intercalares no lúmen dos ácinos. Núcleos circundados por citoplasma claro pertencem às células centroacinosas, que constituem a porção intra-acinosa dos ductos intercalares. Essas células são encontradas apenas nos ácinos pancreáticos, e os ductos intercalares são tributários de ductos interlobulares maiores revestidos por epitélio colunar. O ácino pancreático exócrino é constituído por várias células serosas que circundam um lúmen, as quais são polarizadas, com um núcleo esférico, sendo típicas células secretoras de proteínas. A quantidade de grânulos de secreção (grânulos de zimogênio) existentes em cada célula varia de acordo com a fase digestiva, sendo máxima em animais em jejum.
 Uma cápsula delgada de tecido conjuntivo reveste o pâncreas e envia septos para o seu interior, separando-o em lóbulos. Os ácinos são circundados por uma lâmina basal, que é sustentada por uma bainha delicada de fibras reticulares. O pâncreas também tem uma rede capilar extensa, essencial para o processo de secreção.
ILHOTAS DE LANGERHANS
As ilhotas de Langerhans são micro-órgãos endócrinos localizados no pâncreas, onde são vistos ao microscópio como grupos arredondados de células de coloração menos intensa, incrustados no tecido pancreático exócrino.
A maioria das ilhotas mede 100 a 200 μm de diâmetro e contém centenas de células, embora haja também agrupamentos menores de células endócrinas entremeadas entre as células exócrinas do pâncreas. Pode haver mais de 1 milhão de ilhotas no pâncreas humano, e há uma pequena tendência para ilhotas serem mais abundantes na região da cauda do pâncreas.
As ilhotas são constituídas por células poligonais, dispostas em cordões, em volta dos quais existe uma abundante rede de capilares sanguíneos com células endoteliais fenestradas. Há uma fina camada de tecido conjuntivo que envolve a ilhota e a separa do tecido pancreático restante.
Junções comunicantes existentes entre as células das ilhotas provavelmente servem para transferir, entre as células, sinais originados dos impulsos da inervação autonômica. Além disso, há influência mútua entre células por meio de substâncias solúveis que agem a curta distância (controle parácrino de secreção).
OBJETIVO 2: ENTENDER O MECANISMO DE AÇÃO DOS HORMONIOS SECRETADOS PELO PANCREAS
Insulina
A secreção de insulina está associada à abundância de energia. Ou seja, quando a dieta de uma pessoa inclui uma abundância de alimentos que fornecem energia, principalmente quantidades excessivas de carboidratos, aumenta a secreção de insulina. Por sua vez, a insulina desempenha um papel importante no armazenamento do excesso de energia. No caso do excesso de carboidratos, a insulina faz com que eles sejam armazenados sob a forma de glicogênio, principalmente no fígado e nos músculos. Além disso, todo o excesso de carboidratos que não pode ser armazenado na forma de glicogênio é convertido sob o estímulo da insulina em gorduras e armazenado no tecido adiposo. No caso das proteínas, a insulina exerce efeito direto na promoção da captação de aminoácidos pelas células e na sua conversão em proteínas. Além disso, inibe o catabolismo das proteínas que já se encontram nas células.
QUÍMICA E SÍNTESE DE INSULINA
A insulina humana, que tem um peso molecular de 5.808, é composta por duas cadeias de aminoácidos. Estão conectadas por ligações dissulfeto. Quando as duas cadeias de aminoácidos se separam, a atividade funcional da insulina é perdida. A insulina é sintetizada nas células beta pelo maquinário normal para a síntese de proteínas, começando com a tradução do RNA da insulina pelos ribossomos ligados ao retículo endoplasmático para formar uma pré-proinsulina. Essa pré-proinsulina inicial apresenta peso molecular de cerca de 11.500, sendo então clivada no retículo endoplasmático, para formar a proinsulina, cujo peso molecular é de cerca de 9 mil, e consiste em três cadeias de peptídios: A, B e C. A maior parte da proinsulina é novamente clivada no complexo de Golgi, para formar a insulina, que é composta pelas cadeias A e B, conectadas por ligações dissulfeto, e o peptídio da cadeia C, chamado de peptídio conector (peptídio C). A insulina e o peptídio C são revestidos nos grânulos secretores e secretados em quantidades equimolares. Aproximadamente de 5 a 10% do produto final secretado se encontra ainda na forma de proinsulina. A proinsulina e o peptídio C praticamente não têm atividade insulínica. No entanto, o peptídio C se liga a uma estrutura da membrana, mais provavelmente a um receptor da membrana acoplado à proteína G, e induz a ativação de pelo menos dois sistemas enzimáticos, sódio-potássio trifosfatase de adenosina e óxido nítrico sintase endotelial. Apesar de ambas as enzimas terem múltiplas funções fisiológicas, a importância do peptídio C na regulação dessas enzimas é ainda incerta.
 Os níveis de peptídio C podem ser medidos por radioimunoensaio nos pacientes diabéticos tratados com insulina, para determinar quanto de sua insulina natural ainda está sendo produzida. Pacientes com diabetes tipo 1, incapazes de produzir a insulina, têm normalmente níveis muito reduzidos de peptídio C.
 Quando a insulina é secretada na corrente sanguínea, ela circula quase inteiramente em sua forma livre. Uma vez que a sua meia-vida plasmática é de, em média, apenas cerca de 6 minutos, ela é, em sua maior parte, removida da circulação dentro de 10 a 15 minutos. Exceto pela porção da insulina que se liga a receptores nas células-alvo, o restante é degradado pela enzima insulinase, principalmente no fígado, em menor quantidade nos rins e músculos, e, menos ainda, na maioria dos outros tecidos. Essa rápida remoção do plasma é importante, pois, às vezes, sua rápida desativação bem como sua ativação são fundamentais para o controle das funções da insulina.
ATIVAÇÃO DOS RECEPTORES DAS CÉLULAS-ALVO PELA INSULINA E OS EFEITOS CELULARES RESULTANTES
Para iniciar seus efeitos nas células-alvo, a insulina, primeiramente, liga-se e ativa um receptor proteico de membrana com peso molecular de cerca de 300 mil. É o receptor ativado que causa os efeitos subsequentes.
 O receptor de insulina é uma combinação de quatro subunidades unidas por ligações dissulfeto: duas subunidades alfa, que se situam inteiramente ao lado externo da membrana celular, e duas subunidades beta, que penetram através da membrana, projetando-se no citoplasma celular. A insulina se liga às subunidades alfa do lado externo da célula; mas, por causa das ligações com as subunidades beta, as porções das subunidades beta que se projetam para o interior da célula se tornam autofosforiladas. Por isso, o receptor de insulina é um exemplo de receptor ligado à enzima. A autofosforilaçãodas subunidades beta do receptor ativa uma tirosinoquinase local, que, por sua vez, causa a fosforilação de diversas outras enzimas intracelulares, inclusive do grupo chamado de substratos do receptor de insulina (IRS). O efeito global é a ativação de algumas dessas enzimas e, ao mesmo tempo, a inativação de outras. Dessa forma, a insulina direciona a maquinaria metabólica intracelular para produzir os efeitos desejados no metabolismo de carboidratos, lipídios e proteínas. Os principais efeitos finais da estimulação da insulina são os seguintes:
 1. Alguns segundos após a insulina se ligar a seus receptores de membrana, as membranas de cerca de 80% das células do corpo aumentam significativamente sua captação de glicose. Essa ação é especialmente verdadeira para as células musculares e adiposas, mas não para a maioria dos neurônios no cérebro. A glicose transportada nas células é imediatamente fosforilada e torna-se um substrato para todas as funções metabólicas usuais dos carboidratos. 
 2. A membrana celular fica mais permeável a muitos dos aminoácidos, íons potássio e fosfato, levando a um aumento do transporte dessas substâncias para a célula.
 3. Efeitos mais lentos ocorrem durante os 10 a 15 minutos seguintes, para modificar os níveis de atividade de muitas das enzimas metabólicas intracelulares. Esses efeitos resultam, principalmente, da alteração do estado de fosforilação das enzimas.
 4. Efeitos ainda mais lentos continuam a ocorrer por horas e até vários dias. Eles resultam da variação da velocidade de tradução dos RNAs mensageiros nos ribossomos, para formar novas proteínas e de efeitos ainda mais lentos devido à variação da transcrição do DNA no núcleo celular. Dessa forma, a insulina remodela muito da maquinaria enzimática celular até atingir seus efeitos metabólicos.
MECANISMOS DE SECREÇÃO DE INSULINA
A Figura 79.7 mostra os mecanismos celulares básicos da secreção de insulina pelas células beta pancreáticas em resposta ao aumento da concentração de glicose no sangue, que é o controlador primário da secreção de insulina. As células beta têm um grande número de transportadores de glicose que permitem o influxo de glicose que é proporcional à concentração plasmática na faixa fisiológica. Uma vez nas células, a glicose é fosforilada pela glicoquinase em glicose-6-fosfato. Essa fosforilação parece ser a etapa limitante para o metabolismo da glicose nas células beta e é considerada como o principal mecanismo de detecção de glicose e de ajuste da quantidade de insulina secretada, em relação aos níveis de glicose plasmática.
A glicose-6-fosfato é subsequentemente oxidada de modo a formar trifosfato de adenosina (ATP), que fecha canais de potássio inibidos por ATP da célula. O fechamento dos canais de potássio despolariza a membrana celular, abrindo, assim, os canais de cálcio controlados por voltagem, que são sensíveis às mudanças na voltagem da membrana. Esse efeito produz um influxo de cálcio, que estimula a fusão das vesículas contendo insulina com a membrana celular e a secreção da insulina no líquido extracelular por exocitose.
 Outros nutrientes, tais como certos aminoácidos, também podem ser metabolizados pelas células beta para aumentar os níveis de ATP intracelular e estimular a secreção de insulina. Alguns hormônios, tais como glucagon e a acetilcolina, aumentam os níveis de cálcio intracelular por meio de outras vias de sinalização e aumentam o efeito da glicose, embora não apresentem grandes efeitos na secreção de insulina na ausência de glicose. Outros hormônios, incluindo a somatostatina e a noradrenalina (por meio da ativação de receptores alfa-adrenérgicos), inibem a exocitose da insulina.
 Os fármacos da classe das sulfonilureias estimulam a secreção de insulina por meio da ligação com os canais de potássio sensíveis ao ATP, bloqueando sua atividade. Esse mecanismo resulta em um efeito despolarizante, que desencadeia a secreção de insulina, o que torna esses medicamentos úteis para estimular a secreção de insulina em pacientes com diabetes tipo 2, como discutiremos mais adiante. 
CONTROLE DA SECREÇÃO DE INSULINA.
Aumento de secreção de insulina
Aumento da glicose sanguínea, de ácidos graxos livre no sangue, de aminoácidos no sangue
Hormônios gastrointestinais (gastrina, colecistoquinina), Glucagon, hormônio de crescimento, cortisol, Estimulação parassimpática; acetilcolina, beta-adrenérgica, Resistência à insulina; obesidade.
Diminuição da secreção de insulina
Diminuição da glicose sanguínea, Jejum, Somatostatina, Atividade alfa-adrenérgica, Leptina.
Glucagon
 O glucagon, um hormônio secretado pelas células alfa das ilhotas pancreáticas quando a concentração de glicose sanguínea cai, apresenta diversas funções diametralmente opostas às da insulina. A mais importante delas é aumentar a concentração de glicose sanguínea, um efeito que é oposto ao da insulina. Ele sai das células pancreáticas por exocitose a partir de grânulos secretores. Os principais efeitos do glucagon são opostos aos da insulina. Dessa forma, ele estimula a degradação das reservas de glicogênio, lipídeos e proteínas, elevando o nível de glicose sanguínea durante períodos de déficit energético.
 Assim como a insulina, o glucagon é um grande polipeptídio. Tem peso molecular de 3.485 e é composto por uma cadeia de 29 aminoácidos. Após a injeção de glucagon purificado em um animal, ocorre um profundo efeito hiperglicêmico. Somente 1 μg/kg de glucagon já pode elevar a concentração de glicose no sangue em torno de 20 mg/100 mℓ de sangue (25% aumento) em cerca de 20 minutos. Por essa razão, o glucagon é também chamado de hormônio hiperglicêmico.
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DE GLUCAGON
 O aumento da glicose sanguínea inibe a secreção de glucagon. A concentração de glicose no sangue é, sem dúvida, o fator mais potente que controla a secreção de glucagon. Observe especificamente, no entanto, que o efeito da concentração de glicose sanguínea sobre a secreção de glucagon está exatamente na direção oposta do efeito da glicose na secreção de insulina.
 Pode-se observar que a redução da concentração de glicose sanguínea do seu nível normal de jejum, de cerca de 90 mg/100 mℓ de sangue, até níveis hipoglicêmicos, pode aumentar em várias vezes a concentração plasmática do glucagon. Por outro lado, o aumento da glicose sanguínea para níveis hiperglicêmicos diminui a concentração do glucagon plasmático. Assim, na hipoglicemia, o glucagon é secretado em grandes quantidades e, então, aumenta muito a saída de glicose do fígado, realizando a importante função de corrigir a hipoglicemia.
 [ ] aminoácidos secreção de glucagon
(como ocorrem no sangue após (A importância do estímulo da secreção do glucagon pelos aminoácidos
Uma refeição contendo proteína – decorre do fato de que o glucagon promove a conversão rápida
Especialmente os aminoácidos rápida dos aminoácidos em glicose, deixando ainda mais glicose 
Alanina e arginina) disponível para os tecidos).
 Exercícios físicos exaustivos [ ] plasmática de glucagon (4 - 5x)
é o aumento dos aminoácidos circulantes, o estímulo beta-adrenérgico nas ilhotas pancreáticas.
Um efeito benéfico do glucagon é que ele previne a diminuição da glicose sanguínea.
Somatostatina
A somatostatina é um hormônio sintetizado pelas células δ das ilhotas pancreáticas, formado por uma sequência de 14 aminoácidos, em cadeia única. O gene que codifica o seu hormônio precursor, a pró-somatostatina, está transcrito em órgãos, como pâncreas, sistema nervoso central e musculatura lisa intestinal; assim como o pró-glucagon, pode gerar duas moléculas de somatostatina, biologicamente ativas: SS-14 e SS-28. O pâncreas e o sistema nervoso central secretam exclusivamente a SS-14, mais potente em inibir o glucagon e a insulina, enquanto o intestino, a SS-28, mais potente em inibir o hormônio de crescimento.A somatostatina inibe praticamente todas as funções gastrointestinais e pâncreáticas. O efeito inibitório na secreção de insulina é associado à diminuição do AMPc, hiperpolarização da membrana e diminuição da concentração intracelular de cálcio. A liberação da somatostatina é estimulada pelas refeições ricas em gorduras, carboidratos e proteínas.
Polipeptideo Pacreatico(PP)
É um polipeptídeo formado por 36 resíduos de aminoácidos, produzido pelas células Ƴ das ilhotas pancreáticas. Tem como efeitos regular funções gastrointestinais como contração e esvaziamento da vesícula biliar, inibir secreção pancreática
exócrina, modular o esvaziamento e secreção de ácidos gástricos e diminuir a motilidade gastrointestinal. Pode elevar-se em diversas condições, incluindo etilismo, insuficiência renal crônica, hipoglicemia, insulnomas, gastrinomas e estados
inflamatórios.
Grelina
A forma ativa da grelina é um peptídeo constituído por 28 aminoácidos, produzido por células endócrinas na mucosa gástrica e pelas células ε das ilhotas pancreáticas. Seu precursor, a pré-pró-grelina, é codificada pelo gene GRELINA. Porém, alguns tecidos já foram implicados na produção do hormônio, incluindo hipofisário, hipotalâmico, cardíaco e renal. A grelina estimula a secreção do hormônio do crescimento tanto pela produção do GHRH hipotalâmico, quanto pelos seus receptores nos somatotrofos hipofisários. Além disso induz o aumento do apetite, secreção ácida gástrica, aumenta o esvaziamento gástrico e ajuda a regular o balanço energético. A grelina está relacionada com o aumento da glicemia plasmática, tanto pelo aumento da secreção de GH quanto pela redução dos níveis de insulina.
OBJETIVO 3: ENTENDER COMO OS TECIDOS UTILIZAM A GLICOSE E OUTRAS FONTES DE ENERGIA NAS SUAS FUNÇÕES – IPAD
OBJETIVO 4 (EXTRA): DIFERENCIAR A DIABETES INSIPIDUS (CASO 8) DA DIABETES MELLITUS (CASO 10)
RESUMO DA REGULAÇÃO DA GLICOSE SANGUÍNEA
 A concentração de glicose no sangue, no indivíduo normal, está estritamente controlada, geralmente entre 80 e 90 mg/100 mℓ de sangue na pessoa em jejum, todas as manhãs, antes do café da manhã. Essa concentração aumenta para 120 a 140 mg/100 mℓ durante a primeira hora depois de uma refeição, mas os sistemas de feedback para controlar a glicose no sangue reestabelecem rapidamente sua concentração de volta aos níveis de controle, geralmente dentro de 2 horas após a última absorção de carboidratos. Por outro lado, na ausência de alimentação, a função da gliconeogênese do fígado produz a glicose necessária para manter o nível sérico de glicose no sangue no período de jejum.
 Os mecanismos para atingir esse alto grau de controle foram apresentados neste capítulo e se resumem do seguinte modo:
 1.O fígado funciona como um importante sistema tampão da glicose sanguínea. Assim, quando a glicose no sangue sobe a uma concentração elevada após uma refeição, e a secreção de insulina também aumenta, até cerca de dois terços da glicose absorvida pelo intestino são rapidamente armazenados como glicogênio no fígado. Então, durante as horas seguintes, quando tanto a concentração de glicose sanguínea quanto a secreção de insulina caem, o fígado libera a glicose de volta no sangue. Dessa forma, o fígado diminui as flutuações da concentração de glicose sanguínea para cerca de um terço do que ocorreria de uma outra forma. Na verdade, em pacientes com doença hepática grave, torna-se quase impossível manter uma faixa estreita de concentração de glicose no sangue.
 2.Tanto a insulina quanto o glucagon funcionam como importantes sistemas de controle de feedback para manter a concentração normal de glicose no sangue. Quando a concentração de glicose aumenta muito, a secreção aumentada de insulina faz com que a concentração de glicose no sangue diminua em direção a valores normais. Por outro lado, uma diminuição na glicose sanguínea estimula a secreção de glucagon; o glucagon então age na direção oposta para aumentar a glicose até o normal. Na maioria das condições normais, o mecanismo de feedback da insulina é mais importante do que o mecanismo do glucagon, mas, em alguns casos de falta de ingestão ou utilização excessiva de glicose durante o exercício e outras situações de estresse, o mecanismo do glucagon também se torna valioso.
 3.Na hipoglicemia grave, o efeito direto dos baixos níveis de glicose sanguínea no hipotálamo estimula o sistema nervoso simpático. A adrenalina secretada pelas glândulas adrenais aumenta ainda mais a liberação de glicose pelo fígado, o que também ajuda a proteger contra uma hipoglicemia grave.
 4.Finalmente, ao longo de um período de horas e dias, tanto o GH como o cortisol são secretados em resposta à hipoglicemia prolongada, e ambos diminuem a utilização de glicose pela maioria das células do corpo, convertendo-a, então, para maior utilização de gordura. Esse processo também ajuda a concentração de glicose sanguínea a retornar ao normal.
 A resposta é que a glicose é o único nutriente que normalmente pode ser usado pelo cérebro, pela retina e pelo epitélio germinativo das gônadas em quantidade suficiente para supri-los de forma otimizada com a energia requerida. Portanto, é importante manter a concentração da glicose sanguínea em níveis suficientes para fornecer essa nutrição necessária.
 A maior parte da glicose formada pela gliconeogênese durante o período interdigestivo é utilizada no metabolismo neural. Na verdade, é importante que o pâncreas não secrete insulina durante esse tempo; caso contrário, os escassos suprimentos de glicose disponíveis iriam para os músculos e outros tecidos periféricos, deixando o cérebro sem uma fonte nutritiva.
Diabetes Insipidus
A anormalidade mais comum associada à disfunção da neuro-hipófise é o diabetes insípido (DI). Este distúrbio é decorrente de defeitos nos receptores do hormônio antidiurético ou da incapacidade de secretar hormônio antidiurético. O diabetes insípido neurogênico resulta da hipossecreção de hormônio antidiurético, em geral causada por tumor encefálico, traumatismo cranioencefálico ou cirurgia craniana que danifica a neuro-hipófise ou o hipotálamo. No diabetes insípido nefrogênico, os rins não respondem ao hormônio antidiurético. O funcionamento dos receptores de hormônio antidiurético pode não estar apropriado ou os rins podem estar lesados. Uma manifestação comum das duas formas de DI é a excreção de grandes volumes de urina, com consequentes desidratação e sede. É comum a ocorrência de enurese nas crianças. Como se perde muita água na urina, a pessoa com DI pode morrer de desidratação se ficar privada de água por apenas 1 dia ou dois.
O tratamento do diabetes insípido neurogênico envolve reposição hormonal, em geral para o resto da vida. A injeção subcutânea ou spray nasal de análogos do hormônio antidiurético é efetiva. O tratamento do DI nefrogênico é mais complexo e depende da natureza da disfunção renal. A restrição de sal na dieta e, paradoxalmente, o uso de certos medicamentos diuréticos são úteis.
Diabetes Mellito
O diabetes melito é uma síndrome do metabolismo defeituoso de carboidratos, lipídios e proteínas causada pela ausência de secreção de insulina ou pela diminuição da sensibilidade dos tecidos à insulina. Existem dois tipos gerais de diabetes melito:
 1.Diabetes tipo 1, também chamado de diabetes melito insulinodependente, causado pela ausência de secreção de insulina.
 2.Diabetes tipo 2, também chamado de diabetes melito não insulinodependente, causado pela diminuição da sensibilidade dos tecidos-alvo ao efeito metabólico da insulina. Essa sensibilidade reduzida à insulina é frequentemente chamada de resistência insulínica.
 Em ambos os tipos de diabetes melito, o metabolismo de todos os principais nutrientes está alterado. O efeito básico da ausência de insulina ou da resistência a ela no metabolismo da glicose é impedir a captação eficiente e a utilização da glicose pela maioria das células do corpo, exceto as do cérebro. Como resultado, aumenta a concentração de glicose sanguínea, a utilizaçãocelular da glicose cai cada vez mais, e a utilização dos lipídios e das proteínas aumenta.
Diabetes tipo 1: deficiência de produção de insulina pelas células beta do pâncreas
 Lesões das células beta do pâncreas ou doenças que prejudiquem a produção de insulina podem levar ao diabetes tipo 1. As infecções virais ou doenças autoimunes podem estar envolvidas na destruição das células beta em muitos pacientes portadores de diabetes tipo 1, embora a hereditariedade também desempenhe um papel importante na determinação da suscetibilidade das células beta à sua destruição, em consequência dessas agressões. Em alguns casos, as pessoas podem ter uma tendência hereditária para a degeneração das células beta, mesmo sem apresentar infecções virais ou doenças autoimunes.
 No entanto, o diabetes tipo 1 pode ocorrer em qualquer idade, incluindo a idade adulta, após a manifestação de distúrbios que levam à destruição das células beta pancreáticas. O diabetes tipo 1 pode se desenvolver abruptamente, ao longo de um período de alguns dias ou semanas, com três sequelas principais: (1) aumento dos níveis de glicose sanguínea, (2) aumento da utilização dos lipídios como fonte de energia e para a formação de colesterol pelo fígado, e (3) depleção das proteínas do organismo. Aproximadamente 5 a 10% das pessoas com diabetes melito apresentam o tipo 1 da doença.
· A ausência de insulina reduz a eficiência da utilização periférica de glicose e aumenta a produção de glicose, elevando a glicose plasmática para cerca de 300 a 1.200 mg/100 mℓ. O aumento da glicose plasmática, então, apresenta vários efeitos adversos por todo o corpo.
· O aumento da glicose sanguínea provoca perda de glicose na urina. Os altos níveis de glicose no sangue fazem com que mais glicose chegue aos túbulos renais em quantidades maiores do que aquela que pode ser reabsorvida, e o excesso de glicose é eliminado na urina.
· O aumento da glicose sanguínea causa desidratação. Essa desidratação ocorre, em parte, porque a glicose não se difunde facilmente através dos poros das membranas celulares, e o aumento da pressão osmótica nos líquidos extracelulares causa transferência osmótica de água para fora das células.
· Além do efeito direto de desidratação celular devido ao excesso de glicose, a perda de glicose na urina causa diurese osmótica, isto é, o efeito osmótico da glicose nos túbulos renais reduz muito a reabsorção tubular de líquidos. O efeito geral é a perda maciça de líquido na urina, ocasionando desidratação do líquido extracelular, que, por sua vez, causa desidratação compensatória do líquido intracelular. Por isso, a poliúria (excreção excessiva de urina), as desidratações intra e extracelular e o aumento da sede (polidipsia) são sintomas clássicos do diabetes.
· A alta concentração crônica de glicose causa lesão tecidual – vasos sanguíneos 
· O diabetes melito causa o aumento da utilização dos lipídios e a acidose metabólica
· O diabetes causa depleção das proteínas do organismo. A incapacidade de utilização da glicose como fonte de energia leva ao aumento da utilização e à diminuição do armazenamento de proteínas e lipídios. Portanto, uma pessoa portadora de diabetes melito grave não tratada apresenta perda de peso rápida e astenia (falta de energia), apesar de comer grandes quantidades de alimentos (polifagia). 
Diabetes tipo 2: resistência aos efeitos metabólicos da insulina. O diabetes tipo 2 é muito mais comum do que o diabetes tipo 1, sendo responsável por cerca de 90 a 95% de todos os casos de diabetes melito. Na maioria dos casos, ocorre o aparecimento de diabetes tipo 2 depois dos 30 anos, geralmente entre 50 e 60 anos, e a evolução da doença é gradual. Portanto, essa síndrome é frequentemente descrita como diabetes do adulto
A obesidade, a resistência à insulina e a “síndrome metabólica” geralmente precedem o desenvolvimento do diabetes tipo 2. O diabetes tipo 2, em contraste com o diabetes tipo 1, está associado ao aumento da concentração plasmática de insulina. A hiperinsulinemia ocorre como uma resposta compensatória das células beta do pâncreas à resistência à insulina, uma sensibilidade diminuída dos tecidos-alvo aos efeitos metabólicos da insulina. A diminuição da sensibilidade à insulina prejudica a utilização e o armazenamento de carboidratos, aumentando o nível da glicose sanguínea e estimulando o aumento compensatório da secreção de insulina.
O desenvolvimento da resistência à insulina e do metabolismo alterado da glicose é geralmente um processo gradual, começando com excesso de ganho de peso e obesidade. Alguns estudos sugerem que indivíduos obesos têm menos receptores de insulina, especialmente no músculo esquelético, no fígado e no tecido adiposo. No entanto, a maior parte da resistência à insulina parece ser causada por anormalidades nas vias de sinalização que ligam a ativação do receptor a diversos efeitos celulares. As alterações da sinalização da insulina podem estar intimamente relacionadas aos efeitos tóxicos do acúmulo de lipídios nos tecidos, como músculo esquelético e fígado, como resultado do ganho de peso excessivo.
A resistência insulínica faz parte de uma cascata de distúrbios que frequentemente é chamada de “síndrome metabólica”. Algumas das características da síndrome metabólica incluem (1) obesidade, especialmente acúmulo de gordura abdominal; (2) resistência à insulina; (3) hiperglicemia em jejum; (4) anormalidades lipídicas, tais como aumento dos triglicerídios no sangue e diminuição da lipoproteína de alta densidade; e (5) hipertensão. Todas as características da síndrome metabólica estão intimamente relacionadas ao acúmulo em excesso de tecido adiposo na cavidade abdominal ao redor das vísceras.
O papel da resistência insulínica em contribuir para alguns dos componentes da síndrome metabólica é incerto, embora seja claro que a resistência à insulina seja a principal causa do aumento da concentração de glicose no sangue. A principal consequência adversa da síndrome metabólica é a doença cardiovascular, incluindo aterosclerose e lesões em diversos órgãos do corpo. Vários das anormalidades metabólicas associadas à síndrome aumentam o risco de doença cardiovascular, e a resistência à insulina predispõe ao desenvolvimento de diabetes melito tipo 2, que também é uma das principais causas de doenças cardiovasculares.
como resultado de outras condições genéticas ou adquiridas que prejudicam a sinalização da insulina nos tecidos periféricos 
 A síndrome do ovário policístico (SOP), por exemplo, está associada ao aumento marcante na produção de androgênios ovarianos e à resistência à insulina. É um dos distúrbios endócrinos mais comuns em mulheres, afetando aproximadamente 6% de todas as mulheres durante sua vida reprodutiva. Embora a patogênese da SOP permaneça incerta, a resistência à insulina e a hiperinsulinemia são encontradas em aproximadamente 80% das mulheres afetadas. As consequências a longo prazo incluem aumento do risco de diabetes melito, aumento da concentração lipídica no sangue e doenças cardiovasculares.
 A formação excessiva de glicocorticoides (síndrome de Cushing) ou de hormônio de crescimento (acromegalia) também diminui a sensibilidade de vários tecidos aos efeitos metabólicos da insulina e pode levar ao desenvolvimento de diabetes melito. As causas genéticas da obesidade e da resistência insulínica, se forem bastante graves, também podem levar ao diabetes tipo 2, assim como a muitas outras características da síndrome metabólica, incluindo a doença cardiovascular.
 Desenvolvimento de diabetes tipo 2 na vigência de resistência insulínica prolongada. Nos casos de resistência insulínica prolongada e grave, até mesmo os níveis aumentados de insulina não são suficientes para manter a regulação normal da glicose. Como consequência, encontra-se uma hiperglicemia moderada após a ingestão de carboidratos, nos estágios iniciais da doença.
 Nos estágios mais avançados do diabetes tipo 2, as células beta pancreáticas tornam-se “exauridas” ou lesadas, e são incapazes de produzirinsulina suficiente para impedir a hiperglicemia mais grave, especialmente depois que a pessoa ingere uma refeição rica em carboidratos.
 Hálito cetônico. Conforme ressaltado no Capítulo 69, pequenas quantidades de ácido acetoacético no sangue, que aumenta muito no diabetes grave, são convertidas em acetona. A acetona é volátil e é vaporizada no ar expirado. Consequentemente, pode-se frequentemente estabelecer um diagnóstico de diabetes melito tipo 1 simplesmente sentindo o cheiro de acetona no hálito de um paciente. Além disso, os cetoácidos podem ser detectados por meios químicos na urina, e sua quantificação ajuda na determinação da gravidade do diabetes. Nos estágios iniciais do diabetes tipo 2, no entanto, os cetoácidos geralmente não são produzidos em uma quantidade excessiva. Porém, quando a resistência à insulina se torna grave e há um grande aumento da utilização de gorduras como fonte de energia, os cetoácidos são produzidos em pessoas com diabetes tipo 2.