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AAPS PharmSciTech (2021) 22: 263 https://
doi.org/10.1208/s12249-021-02114-7
Artigo de Pesquisa
Tema: Novos avanços na tecnologia de impressão 3-D na entrega de medicamentos
Estudos de pré-formulação para orientar a produção de medicamentos por modelagem 
de deposição fundida e impressão 3D
Ludmila AG Pinho1· Ana Luiza Lima1· Lívia L. Sa‑Barreto2· Tais Gratieri1· Guilherme M. Gelfuso1
·Ricardo Neves Marreto3· Marcílio Cunha‑Filho1,4
Recebido: 28 de junho de 2021 / Aceito: 9 de agosto de 2021; publicado on-line em 2 de novembro de 2021
AbstratoA impressão 3D de modelagem por deposição fundida (FDM) demonstrou alto potencial para 
a produção de medicamentos personalizados. Contudo, o aquecimento a altas temperaturas inerente 
a este processo acarreta riscos desconhecidos à estabilidade do medicamento. O presente estudo teve 
como objetivo avaliar o uso de um protocolo de pré-formulação personalizado envolvendo 
características físico-químicas. avaliações cal, incluindo os perfis reológicos das amostras, para 
orientar o desenvolvimento de medicamentos por impressão 3D FDM. Para isso, foram avaliados 
polímeros comumente utilizados em impressão FDM, ou seja, poliestireno de alto impacto (HIPS), 
ácido polilático (PLA) e álcool polivinílico (PVA), e seus plastificantes comuns (óleo mineral, citrato de 
trietila e glicerol, respectivamente). usando o medicamento modelo termolábil isoniazida (INH). As 
amostras foram analisadas por ensaios químicos e físicos. Os resultados mostraram que embora o 
fármaco possa produzir polimorfos sob processamento térmico, a matriz polimérica pode ser um 
elemento protetor, e nenhuma transformação polimórfica foi observada. No entanto, 
incompatibilidades entre materiais podem afetar o seu desempenho químico, térmico e reológico. De 
fato, misturas ternárias de INH, PLA e TEC apresentaram grande alteração em seu comportamento 
viscoelástico além das alterações químicas. Por outro lado, o uso de plastificantes para HIPS e PVA 
apresentou consequências positivas na solubilidade do fármaco e no comportamento reológico, 
provavelmente melhorando a capacidade de impressão da amostra. Assim, a otimização da impressão 
3D FDM baseada em estudos de pré-formulação pode auxiliar na escolha de componentes compatíveis 
e buscar condições de processamento adequadas para obtenção de produtos farmacêuticos.
PALAVRAS-CHAVEfabricação aditiva · extrusão por fusão a quente · compatibilidade medicamento-excipiente · análise térmica · reologia
INTRODUÇÃO Os intensos investimentos em pesquisas farmacêuticas e os 
inúmeros registros de patentes nesta área nos últimos anos 
mostraram que a fabricação aditiva pode ser popularizada, 
principalmente pelo potencial de personalização da terapia e 
pela sua perfeita inserção na telemedicina (2).
A modelagem por deposição fundida (FDM) é uma das tecnologias 3D 
mais proeminentes para elaboração de medicamentos com diversas 
vantagens como baixo custo de impressoras, melhor uniformidade do 
medicamento nos objetos impressos e possibilidade de controle de liberação 
do medicamento de acordo com métodos de fácil manuseio. ajustar os 
parâmetros de impressão (2). Além disso, sua combinação ideal com a 
extrusão por fusão a quente (HME) torna essa tecnologia ainda mais 
promissora. Por meio do HME, o polímero fabricado industrialmente 
filamentos contendo drogas alimentariam as impressoras 3D FDM
A manufatura aditiva, popularmente conhecida como impressão 3D, 
está envolvida em uma ampla gama de setores industriais. Ainda assim, 
apenas recentemente, foi introduzido na área farmacêutica com o 
lançamento do primeiro medicamento impresso em 3D em 2015 (1).
1Laboratório de Alimentos, Medicamentos e Cosméticos (LTMAC), Faculdade de Saúde
Ciências, Universidade de Brasília, Brasília, DF 70910-900, Brasil
2Faculdade de Ceilândia, Universidade de Brasília, Brasília, DF 72220-900, 
Brasil
3Laboratório de Nanossistemas e Dispositivos de Administração de Medicamentos 
(NanoSYS), Faculdade de Farmácia, Universidade Federal de Goiás, Goiânia, GO 74605-170, 
Brasil
4Para quem a correspondência deve ser endereçada. (e-mail: m@hotmail.com )
1530-9932/21/0800-0001/0© 2021 Associação Americana de Cientistas Farmacêuticos
Vol.:(0123456789)
Traduzido do Inglês para o Português - www.onlinedoctranslator.com
http://crossmark.crossref.org/dialog/?doi=10.1208/s12249-021-02114-7&domain=pdf
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em farmácias e hospitais para produzir medicamentos 
individualizados (3).
Apesar do enorme potencial para a produção de medicamentos, 
a impressão 3D FDM ainda apresenta alguns desafios que precisam 
ser superados, que envolvem a lenta velocidade de impressão de 
objetos, as dificuldades de reciclagem de materiais plásticos e a 
baixa precisão da regulação da temperatura no bico da impressora. 
Todas essas desvantagens podem ser resolvidas com uma melhor 
adaptação das impressoras FDM à área farmacêutica; no entanto, 
as preocupações com a estabilidade podem ser o calcanhar de 
Aquiles desses produtos (2,4). A produção dos filamentos pela HME 
e a posterior impressão 3D do medicamento que o utiliza envolve, 
em ambos os processos, o aquecimento dos materiais a altas 
temperaturas, necessariamente acima de 100°C. Além disso, a 
impressão 3D FDM requer excipientes pouco utilizados em sistemas 
sólidos, como polímeros termoplásticos e plastificantes (5).
Entre os filamentos FDM com viabilidade para uso farmacêutico 
produtos científicos, vale destacar o ácido polilático (PLA; transição 
vítrea 60°C; temperatura de impressão 195°C) usado para produzir 
sistemas de administração de medicamentos inertes e 
personalizados, o poliestireno de alto impacto (HIPS; transição 
vítrea 100°C; temperatura de impressão 230°C) usada para imprimir 
dispositivos médicos, e o álcool polivinílico (PVA; transição vítrea 
40°C; temperatura de impressão 210°C) útil na fabricação de 
medicamentos de liberação imediata (4,6–8).
Além disso, o tratamento térmico tanto na extrusão como na 
impressão 3D FDM implica frequentemente a fusão e recristalização 
do fármaco incorporado na matriz polimérica, potencialmente 
promovendo novas fases cristalinas até então não identificados em 
processos de produção convencionais. Literatura recente A 
natureza mostrou o alto impacto do polimorfismo cristalino do 
medicamento na solubilidade, biodisponibilidade e estabilidade dos 
medicamentos (9). Neste contexto, é bastante exigida a criação de 
novas protocolos para estudos de pré-formulação projetados 
especificamente para esta tecnologia que rastreia a integridade 
química do medicamento e a compatibilidade com o excipiente, 
além de identificar o aparecimento de novas fases cristalinas.
Além da avaliação física e química usual, uma avaliação reológica 
cuidadosa deve ser realizada para determinar a viscoelasticidade dos 
componentes da formulação já que o duplo tratamento térmico pode 
afetar esta propriedade. Em Na verdade, o comportamento reológico da 
formulação desempenha um papel central em ambos os processos 
porque determina a viscosidade da matriz durante o processamento, 
bem como a distribuição do fármaco e a capacidade de impressão do 
polímero (4,10). Na impressão 3D FDM, o o comportamento elástico do 
filamento precisa garantir fluxo adequado ao bocal da impressora para 
permitir o processo de impressão; por isso, alterações nas propriedades 
viscoelásticas podem prejudicar a construção da forma farmacêutica ou 
mesmo prejudicar o seu desempenho como um sistema de entrega 
modificado (11).
Embora muitos artigos tenham explorado o comercial 
filamentos para produzir medicamentos (12), e alguns 
estudaram a compatibilidade entre materiais (13–15), para
até onde sabemos, não existem estudos que envolvam uma 
avaliação abrangente capaz de identificar não apenas 
alterações físico-químicas no fármaco, mas tambémalterações 
viscoelásticas na matriz polimérica. Tais eventos podem 
parecer dissociados, exigindo a utilização de um protocolo de 
pré-formulação que seja sensível a qualquer uma destas 
alterações. Além disso, é necessário concatenar instrumentos 
analíticos capazes de percebendo as modificações reológicas 
resultantes da relação complexa entre a matriz polimérica e seu 
plastificante após o estresse térmico dos processos de 
impressão 3D HME e FDM.
Assim, este estudo levantou a hipótese de que as ferramentas 
analíticas usualmente empregadas em estudos de pré-formulação 
convencionais deveriam estar associadas ao uso de avaliações de 
reologia oscilatória para apoiar o desenvolvimento de 
medicamentos por impressão 3D FDM. Nesta abordagem, térmica, 
morfológica, avaliações difratométricas, espectroscópicas e 
reológicas foram usados para testar os polímeros HIPS, PVA e PLA, 
juntamente com seus plastificantes regulares óleo mineral (MO), 
citrato de trietila (TEC) e glicerol (GLY), respectivamente.
A isoniazida (INH) foi selecionada como medicamento modelo. 
Esta molécula termolábil apresenta fusão a uma temperatura 
inferior às utilizadas na cadeia produtiva da impressão 3D FDM (16). 
Essa característica aumenta a possibilidade de ocorrência de 
decomposição e/ou alterações no estado físico do medicamento e, 
portanto, corrobora com sua escolha como medicamento modelo 
para desafiar o novo processo de produção no pior cenário. Além 
disso, o INH tem um alto potencial para a fabricação de impressão 
3D, uma vez que é amplamente utilizado em tubérculos. 
tratamento da culose em pacientes de diferentes idades e 
geralmente em combinação com rifampicina, que não é compatível 
com INH (17). Na verdade, medicamentos HME e impressos em 3D 
contendo este medicamento foram explorados recentemente (17–
19), reforçando a necessidade de estudos exploratórios de pré-
formulação envolvendo este IFA.
MATERIAL E MÉTODOS
Material
Foram utilizados filamentos comerciais de impressão FDM 
com 1,75 mm, ou seja, PVA (lote 15.654.718) fornecido pela 
DDDrop (São Paulo, Brasil), PLA (lote 217.187.012) fornecido 
pela 3DFila (Belo Horizonte, Brasil), e HIPS (lote 18I24) 
fornecido pela Faz3D (São Paulo, Brasil). TEC (lote 15.728) foi 
fornecido por Ashland Speciality Ingredients (Covington, LA, 
EUA), e GLY (lote 58.591) foi adquirido da Dinâmica (São 
Paulo, Brasil). MO (lote MKBX4524V) e INH (99,5% de 
pureza, lote MKBQ8553V) foram fornecidos pela Sigma 
Aldrich (St. Louis, MO, EUA).
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Preparação de amostra atmosfera de nitrogênio a um fluxo de 50 mL min−1. A cristalinidade 
do fármaco (em cada mistura foi calculada com base na entalpia de 
fusão DSC de INH conforme fornecido em porcentagem seguindo a 
equação (25):
Os filamentos foram moídos usando um moinho de facas, e o par- a 
faixa de tamanho do bloco foi definida entre 355 e 250 µm. O 
tamanho de partícula de INH estava entre 500 e 355 µm. Misturas 
físicas binárias (PM) foram preparadas em proporção de massa 
igual usando o medicamento modelo INH e os polímeros 
selecionados (PVA, PLA ou HIPS) em um almofariz e pistilo. Todas as 
misturas apresentaram vazão adequada com compressibilidade < 
20% e aspecto homogêneo. Além disso, ter- misturas físicas simples 
de INH:polímero:plastificante no proporção 5:4:1 foram preparadas 
usando um plastificante diferente de acordo com o polímero, com 
base na literatura (20,21). Concretamente, HIPS mais MO; PLA mais 
TEC e PVA mais GLY. A quantidade de plastificante foi selecionada 
dentro da faixa de concentração normalmente necessária para o 
processamento de HME.22). Esses plastificantes têm sido utilizados 
com sucesso em misturas com polímeros, a fim de reduzir a 
temperatura de processamento. turas, evita quebras de filamentos 
produzidos, permite enrolamento, e melhorar a capacidade de 
impressão (23).
PM foi submetido a um aquecimento de 5 min a 160°C para simular a 
produção de filamento por extrusão hot-melt, seguido por um 
resfriamento à temperatura ambiente e depois um segundo 
aquecimento a 210°C por 2 min para simular a impressão FDM. As 
amostras foram fixadas em vidro de relógio e colocadas em estufa com 
temperatura estabilizada SP-100/30-A (SPLabor, Presidente Prudente, 
Brasil). As temperaturas selecionadas para os experimentos estavam 
dentro da faixa normalmente empregada para os polímeros escolhidos 
em cada caso (8). Essas amostras termicamente tensionadas foram 
denominadas misturas aquecidas (HM).
cristalinidade do tapete = ΔHM∕ΔHINH×100,
onde ΔHMé a entalpia de fusão do INH nas misturas, e 
ΔHINHé a entalpia de fusão da matéria-prima INH.
A análise termogravimétrica (TGA) foi realizada por um 
DTG-60H (Shimadzu, Kyoto, Japão) a uma taxa de aquecimento 
de 10°C min.−1de 25 a 400°C usando amostras de 3–6 mg em 
panelas de platina. A integração dos eventos foi realizada de 
acordo com a primeira derivada das curvas de perda de massa 
da TGA. O perfil teórico foi calculado com base no soma dos 
componentes individuais (26).
Análise Morfológica
As características morfológicas das amostras foram avaliadas 
por microscopia óptica utilizando um estereoscópio acoplado a 
um câmera de vídeo (Laborana/SZ–SZT, São Paulo, Brasil). O 
componentes individuais e misturas foram fotografados 
usando uma ampliação de 4,5 × para avaliar possíveis 
alterações na cor, tamanho e forma das amostras.
Difração de Pó de Raios X (XRPD)
Os espectros de XRPD foram obtidos por um difratômetro de 
raios X Rigaku Ultima IV ou Bruker D8 Discover (Rigaku, Tóquio, 
Japão) de amostras individuais, PM e HM. A velocidade de 
varredura foi de 2° min−1, e o tamanho do passo foi 0,02ó. A 
dificuldade padrões de fração foram obtidos em ângulos entre 
5óe 60° (θ–2θ).
Análise térmica
A pureza do INH foi avaliada de acordo com a equação de Van't 
Hoff usando calorimetria diferencial de varredura (DSC). Amostras 
(cerca de 3 mg) colocados em panelas de alumínio foram analisados 
por um DSC-60 (Shimadzu, Kyoto, Japão) a uma taxa de 
aquecimento de 2°C min−1de 25 a 200°C sob atmosfera de 
nitrogênio (50 mL min−1), e a pureza foi calculada pelo software do 
equipamento (24). Além disso, o fármaco modelo foi analisado por 
DSC acoplado à microscopia óptica em um sistema de 
aquecimento-resfriamento- ciclo de aquecimento, de 25 a 180°C, 
depois de 180 a 0°C, e finalmente de 0 a 180°C a uma taxa de 10°C 
min−1a fim de examinar a possível ocorrência de polimorfos do INH. 
Esta análise foi realizada utilizando cerca de 1 mg para melhorar a 
visualização dos cristais de INH. Além disso, foi gravado um vídeo e 
capturadas fotomicrografias quando ocorreu alguma alteração 
morfológica na amostra.
As misturas de PM e HM, bem como cada composto separadamente, 
foram examinadas por DSC a uma taxa de aquecimento de 10°C min−1de 
25 a 300°C usando amostras de 3–6 mg colocadas em panelas de 
alumínio. Todas as análises foram realizadas sob um
Espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier (FTIR)
As análises FTIR foram realizadas em um espectrômetro FTIR 
Varian 640 usando uma imagem de reflexão total atenuada 
(ATR). acessório (Agilent Technologies, Santa Clara, CA, EUA). Os 
espectros foram registrados entre 4000 e 600 cm−1com uma 
resolução óptica de 4 cm−1. O coeficiente de correlação entre 
misturas frescas e aquecidas (27) foi calculado usando o 
software FTIR Essential (Operant LLC, Madison, WI, EUA).
Análise Reológica
Estudos reológicos foram realizados com os polímeros e as 
misturas (PM e HM) utilizando um reômetro DHR-2 
(instrumentos TA, New Castle, DE, EUA) equipados com um
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Placa Peltier e geometria de placa paralela de 40 mm, com folga altura 
fixada em 750 μm. Cisalhamento oscilatório de pequena amplitude foi 
realizado para garantir que os testes fossem realizados em a faixa 
viscoelástica linear definida por uma varredura oscilatória de amplitude 
na deformação (γ)varia de 0,001 a 1% em uma con- frequência angular 
constante de 1 Hz. Todas as amostras mostraram um linear resposta em 
γ = 0,01%; portanto, esta amplitude de deformação foi escolhido para 
realizar a análise subsequente.
Uma rampa de temperatura determinada de 20 a 200°C a uma 
taxa de aquecimento de 3°C min−1com 1 Hz foi usado para 
determinar a transição vítrea (Tg), viscosidade complexa (η*), 
armazenamento (G′), perda (G″) e módulos complexos (G*). Tg foi 
reconhecido pelo ponto de inflexão de tan (δ) e calculado pelo 
seguinte equação (28):
resfriamento, dois picos de recristalização foram observados em
62,0°C (ΔH = 17,3 Jg−1) e 50,2°C (ΔH = 49,2 J g−1), correspondendo 
aos eventos de cristalização das formas polimórficas II e III, 
respectivamente (30). No segundo aquecimento, um evento 
exotérmico menor ocorreu a 153,9°C (ΔH = 3,4 J g−1), provavelmente 
correspondendo a uma transição de fase para a forma
I, seguido pela fusão do INH a 168,8°C (ΔH = 136,4 J g−1) (Figo.1). 
Esses achados comprovam a ocorrência de poli- INH morfos 
resultantes do tratamento térmico do fármaco e a importância 
do monitoramento da fase cristalina de um fármaco em 
estudos de pré-formulação voltados para impressão FDM, que 
envolve processos de aquecimento e cristalização.
Assim, a primeira fase do estudo de pré-formulação pré- aqui 
enviado teve como objetivo avaliar se o tratamento térmico 
aplicado às misturas levou à formação de poli- INH se transforma. 
Para isso foram utilizados microscopia óptica e XRPD avaliar 
possíveis alterações físicas das amostras após o duplo aquecimento 
simulando os processos de extrusão e impressão. Não foram 
observadas alterações morfológicas nos cristais característicos em 
forma de prisma do INH (forma I) para as misturas contendo PLA e 
HIPS (Fig.2). Porém, amostras de HM contendo PVA aparecem com 
alteração perceptível nos cristais do fármaco que parecem 
micronizados, sugerindo algum nível de interação entre os 
materiais devido ao tratamento térmico.
O perfil XRPD da forma I de INH, que mostra os principais 
picos de difração em 11,9, 14,3,15,5, 19,6 e 24,1ó2θ (32–34), 
pôde ser reconhecido em todas as misturas, mostrando a 
manutenção da fase cristalina original do fármaco mesmo após 
duplo aquecimento (35) (Figo.3). Além disso, não há evidências 
de o padrão de difração das formas polimórficas II ou III em 
tais amostras (fig.3) (30).
Na etapa seguinte, foram utilizadas medidas de análise 
térmica e espectroscopia para avaliar a interação do 
fármaco com os materiais e possíveis incompatibilidades 
químicas entre eles. Nas curvas DSC (Fig.4), o pico de fusão 
do INH a 170°C foi utilizado para medir o grau de interação 
deste fármaco com o veículo polimérico. Em
um (δ) = G
e η*foi determinado por
∗=G∗∕
��∕G�
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Embora o INH tenha sido descrito como um cristal monomórfico (29
), dois novos polimorfos obtidos a partir de procedimentos de 
aquecimento foram descritos recentemente (formas II e III). A 
forma II ocorre devido à geração de formação de dímeros ligados a 
hidrogênio. formam-se cristais com longos flocos. Em contraste, a 
forma III (pequenas esferulitas) ainda não possui estrutura descrita 
devido à sua rápida transformação na forma I (30). Para avaliar a 
possível ocorrência de formas metaestáveis de INH devido ao 
estresse térmico, foi realizado um ciclo aquecimento-resfriamento-
aquecimento utilizando DSC acoplado à microscopia.
Os resultados mostraram que a forma I da INH fundiu a 170,8°C 
(ΔH = 210,6 Jg−1) (31) no primeiro aquecimento. Durante o
Figura 1Curva DSC do INH em um 
ciclo aquecimento-resfriamento-
aquecimento junto com óptico 
micrografias (3,5 ×) obtidas quando 
ocorreram alterações morfológicas 
na amostra
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Figura 2Microscopia óptica (4,5 
×) de misturas físicas (PM) e 
misturas aquecidas (HM) 
contendo INH; os polímeros 
PVA, PLA e HIPS; e a 
plastificantes GLY, TEC e MO
Figura 3XRPD de INH conforme fornecido, bem como suas misturas físicas (PM) e misturas aquecidas (HM) contendo INH; os polímeros PVA, PLA e 
HIPS; e os plastificantes GLY, TEC e MO. Os reflexos característicos da forma I do INH estão sombreados
em particular, a redução da cristalinidade do INH na amostra 
mostra um maior nível de interação, o que poderia ocorrer em 
amostras de PM devido ano localinterações durante a análise.
Notavelmente, a maioria das amostras aquecidas (HM) apresentou 
uma diminuição nessa interação, resultando em níveis mais elevados de 
cristalinidade do fármaco do que o seu PM correspondente. Em termos 
práticos, isto indica que existe uma possibilidade razoável de
recristalização após a impressão, o que poderia modificar facilmente, 
por exemplo, o perfil de dissolução do medicamento, e 
conseqüentemente, sua biodisponibilidade (36). Mesmo para um 
medicamento solúvel em água como o INH (37), a recristalização do 
fármaco reduz a influência da matriz polimérica na sua taxa de 
dissolução do medicamento 3D, resultando em farmacocinética 
imprevisível. Além disso, tais alterações na cristalinidade do fármaco
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Figura 4Curvas DSC de misturas físicas (PM) e misturas aquecidas (HM) contendo INH; os polímeros PVA, PLA e HIPS; e os plastificantes GLY, TEC e MO. O pico de 
fusão do INH está sombreado e seu valor é mostrado. A cristalinidade do medicamento (% INHcrystal) é apresentada em negrito
pode ser causada por alterações na mobilidade da cadeia polimérica ou 
por instabilidades químicas que possam ser investigadas.
Nas misturas com PLA, a interação fármaco-veículo é 
fortemente reduzida nas amostras de HM, especialmente na 
mistura binária INH:PLA (Fig.4). Nesta amostra, a alta interação 
entre os materiais observada na amostra sem o tratamento 
térmico anterior (PM), que apresentava quase 40% do fármaco 
em estado amorfo, passou a aparecer 100% cristalino após o 
estresse térmico (HM). Além disso, este polímero semicristalino 
apresentou eventos de fusão a 140°C e 135°C para PM INH:PLA 
e INH:PLA:TEC, respectivamente ativamente, que quase 
desapareceu após o duplo aquecimento (Fig.4), sugerindo que 
o tratamento térmico alterou a grau de cristalinidade deste 
polímero, influenciando sua reo- propriedades lógicas e de 
solubilidade e tornando-o menos capaz de dissolver o 
medicamento (38,39).
Os resultados da TGA mostraram que embora os polímeros selecionados 
sejam projetados para impressão FDM em temperaturas acima de 200°C, 
todos eles apresentaram perda de massa em temperaturas inferiores a essa, 
indicando que sua decomposição química pode ocorrer mesmo em condições 
normais de impressão. Apesar disso, o tempo de permanência do material no 
bico da impressora em altas temperaturas é bastante curto, explicando por 
que não há resultados mensuráveis danos químicos são verificados nos 
objetos impressos. Na verdade, os espectros infravermelhos aqui obtidos 
corroboram esta descoberta por não apresentar decomposição química 
apreciável após o tratamento térmico dos materiais isolados utilizados neste 
estudo, uma vez que as bandas características dos grupos funcionais de cada 
material permaneceram inalteradas. No entanto, no que diz respeito
uso farmacêutico, o estresse térmico das amostras, embora breve, 
pode impactar a vida útil dos medicamentos impressos.
Os estudos de TGA do PM e do HM fornecem uma avaliação da 
estabilidade acelerada destas amostras, destacando possíveis 
incompatibilidades entre os componentes do medicamento (40). 
Nos resultados de TGA apresentados na Fig.5, o a linha tracejada 
representa o perfil teórico TGA da amostra obtido pela soma dos 
compostos individuais. A maioria das amostras, mesmo as misturas 
não tratadas (PM), apresentaram perda de massa inicial prematura 
em relação à curva teórica, sugerindo que o prazo de validade das 
formas farmacêuticas impressas utilizando esses materiais pode ser 
inferior ao esperado. Aindaassim, ambos Perfis de decomposição 
das amostras PM e HM, ou seja, decomposição etapas de operação 
e porcentagem de perda de massa, são consistentes com o perfil 
teórico esperado para PVA e HIPS. Este resultado indica que as 
reações químicas nessas amostras são as mesmas de quando cada 
componente está sozinho, sugerindo compatibilidade entre os 
materiais.
No caso de misturas contendo PLA, existe uma marca 
marcada mudança no perfil de decomposição em PM e HM 
amostras (fig.5), mostrando que reações químicas inesperadas 
ocorrem na presença simultânea dos componentes da mistura. 
Este resultado indica uma incompatibilidade nas misturas 
contendo INH e PLA. Na verdade, um estudo utilizando 
métodos computacionais para prever a ligação e a dinâmica 
entre INH e PLA revelou que esta composição pode ser instável. 
ble como resultado da baixa afinidade do fármaco-polímero 
devido a o alto caráter hidrofílico do INH (41).
Os coeficientes de correlação dos espectros infravermelhos 
obtidos para comparar as amostras antes e depois do aquecimento
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Figura 5Termogravimétrico 
curvas da perda de massa 
primeiro derivado de misturas 
físicas (PM), misturas aquecidas 
(HM) contendo INH; os polímeros 
PVA, PLA e HIPS; e a plastificantes 
GLY, TEC e MO; e o perfil teórico 
obtidos a partir dos compostos 
individuais. A temperatura inicial 
de decomposição das amostras e 
as etapas de perda de massa das 
amostras são mostradas
tratamento concorda com os achados da TGA (Fig.6). Espectros FTIR 
apresentaram as faixas características do medicamento, sem alteração. 
Além disso, valores de coeficiente de correlação próximos de 1 foram 
observado para as amostras binárias PVA e HIPS, indicando que a 
estabilidade química do INH foi preservada mesmo após
processamento em alta temperatura (42). Nas misturas de INH com PLA, 
pequenas alterações espectrais reduzem o nível de correlação para 
valores abaixo de 0,9.
No entanto, as bandas espectrais correspondentes aos principais 
grupos funcionais do INH, nomeadamente, N – H estendem-se em 3302
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Figura 6Espectros de FTIR das misturas físicas (PM) e amostras 
aquecidas (HM) contendo INH; os polímeros PVA, PLA e HIPS; e os 
plastificantes GLY, TEC e MO. Picos relacionados à função INH
grupos nacionais estão sombreados nos espectros e correlacionados com sua 
estrutura química
e 1634 centímetros−1, grupo amida secundário em 3102 cm-−1, C=O 
dobrando em 1661 cm−1, e alongamento C – C da piridina em 1411 
cm−1(32,43–45) mostrado na Fig.6são reconhecidos em todas as 
amostras analisadas, incluindo amostras contendo PLA, indicando 
que a decomposição química nesta fase ocorreu em uma pequena 
fração desta amostra.
Em HM INH:PVA:GLY, o pico do grupo amida secundário não é 
visível devido a uma sobreposição com o grupo álcool de GLY em 
3303 cm-−1. Da mesma forma, a flexão NH em 1634 cm−1e o 
estiramento C-C dos carbonos do anel não são visíveis para PM 
INH:HIPS:MO, o que pode ser devido a um sobreposição com pico 
MO em 1655 cm−1e 1434 centímetros−1, qual explica o baixo 
coeficiente de correlação para esta amostra. Apesar disso, os outros 
resultados apresentados acima sugerem que essas misturas 
preservam a estabilidade química do medicamento.
É importante saber se a incompatibilidade entre 
materiais, como ocorreu entre INH e PLA, com possível 
instabilidade do sistema poderá ter alguma repercussão no
comportamento reológico do material, característica fundamental 
para o processo produtivo da indústria farmacêutica envolvendo 
impressão HME e FDM.
Com o objetivo de ampliar os estudos de pré-formulação dedicados à 
impressão FDM, a terceira etapa do estudo consistiu em avaliação do 
perfil viscoelástico das misturas, especialmente através do 
monitoramento da Tg e G* das misturas poliméricas em diferentes 
momentos, ou seja, na Tg e na temperatura de extrusão (160°C), 
conforme mostrado na TabelaEU.
A Tg das misturas binárias frescas é praticamente a igual aos 
polímeros sozinhos (HIPS 118,25°C, PLA 69,38°C, e PVA 41,14°C). 
Para as misturas contendo plastificantes houve diminuição da Tg, 
conforme esperado. As misturas contendo HIPS, que apresentam 
Tg em altas temperaturas, apresentaram redução mais acentuada 
neste parâmetro (em torno de 20°C). Em contrapartida, as misturas 
de PVA, que apresentam Tg em baixas temperaturas, exibiram uma 
diminuição de cerca de 2°C. O plastificante rompe ligações de 
valência secundária ou força de van der Waals
Tabela ITemperatura de 
transição vítrea (Tg) e 
complexo módulo (G*) 
Medições em Tg e a 160°C 
(para simular Processo HME) 
Definido por Análise Reológica 
Entre Misturas Físicas (PM) e 
Aquecidas (HM)
Amostra Tg (°C)
PM
G*at Tg (kPa)
PM
G*a 160°C (kPa)
PMHM HM HM
INH:QUADRIS:MO
INH:QUADRIS
INH:PLA:TEC
INH:PLA
INH:PVA:GLY
INH:PVA
99,45
120,31
54,54
104,63
121,69
323,40
721.13
89,59
702.20
80.150
380.085
49.817
1.033.000
63,98
68,99
36.04
38,55
527,72
768,30
283,40
603.10
1017.36 2229.760 1073.220
68,81
33,51
43,34
1290.18
256,80
630,40
1228.05
51,49
579,31
2.489,71
53,68
1923,53
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Volume(0123456789)
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entre as moléculas do polímero, aumentando a cadeia de mobilidade e 
diminuindo os módulos, a temperatura de transição vítrea e a dureza (46
). Nas amostras de PVA, a baixa afinidade do polímero com o fármaco 
produziu um sistema heterogêneo devido ao fármaco permanecer no 
estado cristalino, dificultando uma abordagem mais inci- efeito 
plastificante significativo na Tg (47).
Notavelmente, o duplo aquecimento das amostras promoveu 
alterações nos parâmetros viscoelásticos para a maioria das misturas 
estudadas. Em particular, a mistura binária HM INH:PVA apresentou 
uma aumento em G*, que é o parâmetro reológico representa- a 
resistência dos materiais à deformação. Esta mudança no 
comportamento viscoelástico está relacionada ao aumento da energia 
armazenamento (altos valores de G'; dados não mostrados), o que indica 
um redução na mobilidade da cadeia polimérica, uma vez que não há 
sinais de degradação química ou perda de estabilidade nesta amostra 
com base nos ensaios realizados anteriormente. Além disso, o aumento 
em G* pode estar associado a uma mudança em interação 
droga:polímero após aquecimento, o que se somou à redução do 
tamanho das partículas observada por microscopia (Fig.2), e o alto 
estado cristalino do sistema de acordo com DSC (Fig.4) levando a um 
sistema polimérico com um volume livre mínimo entre as moléculas e 
consequentemente uma alta viscosidade complexa (Fig.7) (36). O mesmo 
aumento na viscosidade complexa foi relatado para outros sistemas com 
comportamento reológico semelhante a dispersão (48).
Em relação à amostra INH:PVA:GLY, apesar da ligeira redução na Tg 
devido à adição do plastificante, houve uma melhoria na capacidade de 
deformação da mistura observado devido à diminuição do G* (TabelaEU
). O plastificante reduziu o módulo complexo melhorando a estabilidade 
reológica mesmo após duplo aquecimento. Em particular, um módulo 
de armazenamento elevado significa uma amostra mais rígida, 
prejudicando o fluxo do bico durante a impressão FDM, de modo que o 
uso de um plastificante, neste caso, é importante para evitar 
entupimento durante impressão. Medidas reológicas durante estudos 
de pré-formulação Essas medidas poderiam ajudar a determinar a 
quantidade adequada de plastificante para garantir que o módulo de 
armazenamento não seja muito baixo, fazendo com que o polímero se 
desfaça durante a oscilação da impressão, nem muito alto para evitar o 
travamento da impressora (4).
Em geral, a diminuição da temperatura Tg está associada 
com aumento da interação entre as moléculas; entretanto, para 
HM INH:PLA:TEC, a possível causa para A redução de Tg é 
diferente. A Tg desta amostra ainda era inferior às misturas 
binárias e ao polímerosozinho. No entanto, a capacidade de 
deformação da cadeia polimérica foi danificada (alto G* em Tg) 
em comparação com seu PM (MesaEU). De facto, as alterações 
na mobilidade do polímero prejudicaram a interacção 
molecular fármaco-polímero como observado na DSC (Fig.4), 
que nesta amostra específica foi causada por incompatibilidade 
química, conforme sugerido por
Figura 7Viscosidade complexa de misturas físicas (PM) e aquecidas 
amostras (HM) contendo INH; os polímeros PVA, PLA e HIPS; e os 
plastificantes GLY, TEC e MO. Valores de viscosidade no vidro
temperatura de transição da amostra e 160°C para simular o processo 
HME estão destacadas em cinza e azul, respectivamente
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TGA (Fig.5). Esta incompatibilidade química pode envolver 
os grupos amino do INH e os grupos éster do TEC (49). Na 
verdade, sabe-se que a INH é vulnerável à hidrólise, 
oxidação e interação com outros compostos para formar 
hidrazonas.50).
Esta alteração viscoelástica também foi observada em HM 
INH:PLA, que apresentou o maior valor de G* entre todas as 
misturas, indicando um aumento na rigidez e viscosidade da 
amostra, o que leva a uma interação mínima droga-polímero e 
a altos níveis de cristalização da droga. Na verdade, o DSC Os 
resultados mostraram uma mudança significativa no perfil 
amorfo do fármaco para esta mistura binária, de 61,8% de INH 
cristalina em PM para 100% em HM (Fig.4).
Para misturas HIPS, o uso de plastificante é quase 
obrigatório para fins farmacêuticos, uma vez que este polímero 
apresenta alta Tg. Além disso, há uma queda drástica no 
Valores G* em HM INH:HIPS:MO em comparação com a 
mistura sem aquecimento prévio (TabelaEU). Nesta amostra a 
presença do plastificante aumentou a homogeneidade do 
sistema, formado por frações cristalinas e dissolvidas 
melhorando a interação polímero:droga:plastificante e 
consequentemente reduzindo G*. Este efeito é um grande 
aprimoramento do sistema capacidade de impressão do tema 
devido à redução de Tg e viscosidade complexa (51).
Figura7mostra a viscosidade complexa das misturas de acordo com 
uma rampa de temperatura. A viscosidade complexa é um parâmetro 
reológico essencial para determinar as condições de processamento 
para impressão HME e FDM, uma vez que descreve a resistência ao fluxo 
relacionada ao estresse. Enquanto o processo HME aplica um alto 
cisalhamento à mistura dos componentes, a impressão FDM utiliza uma 
força diferente à medida que o filamento é empurrado pela engrenagem 
motriz para dentro do bico aquecido. A viscosidade não pode ser tão 
baixa que o filamento derretido flua como um líquido dificultando a 
construção do objeto, nem tão alto para evitar encravamento da 
impressora (4).
Para amostras preparadas com PVA e HIPS, o complexo a viscosidade 
foi significativamente menor para misturas contendo plastificante, o que 
facilitaria a extrusão na temperatura selecionada para o estudo (160ºC). 
Além disso, a viscosidade complexa alcançada utilizando estes polímeros 
e seus correspondentes plastificantes estão de acordo com as 
recomendações da literatura para impressão FDM. Na verdade, alguns 
autores recomendaram uma viscosidade complexa em torno de 8 kPa·s
−1
promover um bom fluxo e um correto funcionamento do 
impressora (52,53). Por último, as misturas destes polímeros 
com plastificantes podem ser processadas a temperaturas 
inferiores à fusão do fármaco modelo aqui utilizado, o que 
evitaria o risco de transformação e degradação polimórfica.
No caso do PLA, as misturas binárias e ternárias exibiram um 
aumento considerável na visibilidade do complexo polimérico. 
viscosidade (a viscosidade do complexo PLA a 160°C foi de 5,19 kPa·s−1), 
enfatizando a inadequação deste polímero para a produção de produtos 
impressos em FDM contendo INH (Fig.7).
CONCLUSÃO
A moderna tecnologia de impressão FDM prevê rein- desabafar a área 
farmacêutica; no entanto, existem muitos desafios desafios a superar, 
especialmente relacionados à estabilidade do medicamento. Neste 
contexto, protocolos de pré-formulação precisam ser adaptados para 
avaliar o comportamento viscoelástico da matriz polimérica e os 
impactos do estresse térmico durante a produção, além dos aspectos 
físico-químicos do fármaco.
Assim, a pré-formulação de medicamento para impressão FDM 
proposta reunir análise térmica, espectroscopia, XRPD, mor- 
filologia e reologia para traçar um quadro completo da viabilidade 
das matrizes poliméricas usando um modelo de medicamento 
termolábil. Especificamente, as incompatibilidades entre INH, PLA e 
Os TEC também têm um impacto notável na viscoelasticidade do 
material. Observou-se também que embora as misturas de INH e 
PVA não envolvam processos de degradação da amostra, o 
aquecimento destes sistemas implica alterações no seu 
comportamento viscoelástico que podem ser minimizadas 
utilizando um plastificante. No caso do HIPS, a presença de um 
plastificante foi importante para melhorar o comportamento 
viscoelástico melhorando a printabilidade desta matriz e 
contribuindo para a uniformidade da mistura.
Por fim, observou-se que embora as temperaturas de 
processamento incluam o intervalo de decomposição dos 
materiais, o conceito proposto nos estudos de pré-formulação 
pode apoiar a escolha racional de componentes compatíveis 
em processos com fusão como HME e FDM, bem como buscar 
condições de processamento mais adequadas. com o propósito 
de obter produtos farmacêuticos que atendam à eficácia 
exigida e requisitos de segurança.
RECONHECIMENTOSEsta pesquisa foi apoiada pelas agências 
brasileiras FAP-DF (193.001.741/2017) e Conselho Nacional de 
Desenvolvimento Científico e Tecnológico – CNPq (408291/2018-4).
CONTRIBUIÇÕES DOS AUTORESLudmila AG Pinho: conceituação, 
investigação, metodologia, análise formal, redação – rascunho 
original. Ana Luiza Lima: investigação, metodologia, análise formal, 
redação – rascunho original. Livia L. Sa-Barreto: conceituação, 
recursos, redação – revisão e edição. Tais Gratieri: conceituação, 
recursos, redação – revisão e edição. Guilherme M. Gelfuso: 
conceituação, recursos, redação – revisão e edição. Ricardo Neves 
Marreto: conceituação, investigação, análise formal, redação – 
revisão e edição. Marcílio Cunha-Filho: conceituação, recursos, 
supervisão, administração do projeto, investigação, análise formal, 
recursos, redação – revisão e edição. Todos os autores leram e 
aprovou o manuscrito final.
DECLARAÇÕES
Interesses competitivosOs autores declaram não ter interesses 
conflitantes.
AAPS PharmSciTech (2021) 22: 263 
Volume(0123456789)
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Nota do editorA Springer Nature permanece neutra em relação a 
reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
	Preformulation Studies to Guide the Production of Medicines by Fused Deposition Modeling 3D Printing
	Abstract 
	 
	INTRODUCTION
	MATERIAL AND METHODS
	Material
	Sample Preparation
	Thermal Analysis
	Morphological Analysis
	X-ray Powder Diffraction (XRPD)
	Fourier Transform Infrared Spectroscopy (FTIR)
	Rheological Analysis
	RESULTS AND DISCUSSION
	CONCLUSION
	ACKNOWLEDGEMENTS 
	References