Farmacologia da Histamina

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Histamina
A própria histamina não é usada como um medicamento, o emprego de seus antagonistas (os chamados antihistamínicos) tem grande importância terapêutica em diversas enfermidades. Também está presente como componente de venenos e nas secreções de picaduras de insetos.
Substância endógena, sintetizada e estocada por várias células (principalmente mastócitos e basófilos) → efeitos generalizados. 
✓ um dos mais importantes mediadores da reação de hipersensibilidade
✓ possui quatro receptores
* Os receptores possuem 7 domínios helicoidais e realizam a transdução de sinais por meio da proteína G.
✓h1 , h2 : efeitos periféricos e centrais, os primeiros a serem descobertos. 
✓h3 : inibição da liberação de histamina pré-sináptica, ações no organismo, inibe a liberação da própria histamina, Heterorreceptor- 
✓h4: intimamente associado aos receptor h3 e também a funções do sistema imunológico
Descoberta em 1910, desvendada aos poucos
Surge a partir da histidina, com ação da histidina-descarboxilase (expressa nas células de todo o organismo) há formação da histamina. Vai para dentro da vesícula onde forma complexos. A síntese ocorre no complexo de golgi e vai para o interior de grânulos. 
Armazenamento- Armazenada em grânulos na forma de complexos iônicos com resíduos de glicosaminoglicanos, heparina e proteases →complexos inativos→ em mastócitos e basófilos. No interior da vesícula são inativas, fora é sintetizada e liberada continuamente mas sendo pouco estocada. A substância que está ligada a ela também é liberada. 
A biotransformação pode ser realizado pelo fígado (via hepática) e via enzimática a histaminaze que está presente no plasma convertida em metabólito inativa para ser excretada ou vai até o fígado sofre ação da histamina-N-metil-transferse monoaminooxidase(metilação) com formação de metabólitos inativos para ser excretado. 
Liberação- liberação por rompimento acidental da membrana plasmática: Estímulos mecânicos, fenotiazina, alguns analgésicos narcóticos, etc; 
✓ Liberação por estímulo de receptores de membrana: Ocorre em reação de hipersensibilidade do tipo i, pela imunoglobulina “e”;
✓Juntamente com a histamina, outros constituintes são também liberados (heparina, serotonina, fatores quimiotáticos, prostaglandinas etc). Estarão em forma de complexo. 
* Quando a reação antígeno-anticorpo ocorre com imunoglobulinas já ligadas a mastócitos e basófilos, há ruptura destas célúlas ou a liberação de seu grânulos com liberação de vários mediadores e histamina acarretando em diversos sinais clínicos como edema e hipotensão.
* Histamina é um dos mediadores da inflamação liberada por mastócitos e basófilos causando sensação de prurido e dor, a informação é levada até o SNC com a histamina funcionando como neurotransmissor. Também pode causar vasodilatação e é quimiotática para eosinófilos e neutrófilos. 
Receptor h1: presente em vários tecidos: - cérebro; - retina; - vias aéreas; -trato gastrointestinal; - trato genitourinário; - musculatura lisa; - endotélio vascular; - medula adrenal;- fígado; - linfócitos; - terminações nervosas na pele (prurido). h1 → proteína g → fodfolipase c/ IP3 e DAG 
Receptor h2: presente em tecidos específicos:- mucosa; - glândulas gástricas; - cérebro; - miocárdio; - músculo vascular; - basófilos e neutrófilos. h2 → proteína g → ac (adenilato ciclase)/AMPc
Antihistamínicos- 1) Antagonistas fisiológicos - simpatomiméticos(vasoconstrição sendo que a histamina interagindo com seu próprio receptor tem ação vasodilatadora): adrenalina, isoproterenol, efedrina. Inibidores da fosfodiesterase (quebra AMPc): teofilina, aminofilina (alta concentração de AMPc → Reduz a liberação de histamina) 2) Antagonistas metabólicos → Histaminase 3) Antagonistas competitivos (ou clássico) →a-h clássicos mecanismo de ação - ocupa os receptores sobre a célula efetuadora -Antagonismo competitivo e reversível.
Interagem de maneira reversível mas o antagonismo é do tipo competitivo podendo ser revertido com maior concentração de histamina ou algum agonista.
Anti-H1
A maioria apresenta o seguinte esqueleto:
 Sendo que a molécula etilamina está presente como uma cadeia lateral na maioria dos ah1, mas em outros é parte de uma estrutura de anel, parecendo essencial para sua fixação em alguma estrutura do receptor. * Molécula de etilamina essencial para fixação no receptor. 
 
Efeitos dos Anti H1- 
1) SNC Leva a um processo de sedação - sonolência, ação depressora sinérgica com barbitúricos ou álcool, excitação - via iv é a mais comum - doses elevadas - convulsões.
2) Anticolinérgica similar ao efeito da atropina- secreções salivar e brônquica, midríase, visão turva, taquicardia, retenção urinária, constipação - efeitos adversos no tratamento da asma brônquica pelo da viscosidade das secreções do trato respiratório também previnem a cinetose (enjôo ou doença do movimento) - ação sobre a zona quimiorreceptora do gatilho (zqrg), bloqueando impulsos excitatórios do labirinto em sinapses colinérgicas do núcleo vestibular - ação tipo escopolamina e drogas semelhantes à atropina (usadas também na labirintite).
 
3) Propriedade anestésica local → aplicação tópica como agente antiprurido. - efeito antiarrítmico em doses elevadas iv - devido ação anestésica local 
4) Efeito tipo cocaína na captação de catecolaminas (impede a recaptação da noradrenalina).
5) Pertubações gi → anorexia, náuseas, vômitos, constipação, diarréia (via oral por longo tempo)
6) Efeitos teratogênicos→precaução na gravidez (prejuízo na formação do feto) – piperazínicos
São úteis- rinite alérgica, urticária, alguns tipos de asma,cinetose, prurido, dermatite, picadas de inseto, enfizema pulmonar de cavalos. Na emergência anafilática aguda - adrenalina (+ útil) absorção - bem absorvidos por via oral - geralmente efeito sistêmico em menos de 30 minutos monogástrico (1-6h) e 20 a 45 minutos nos poligástricos (3-12h) metabolizados por hidroxilação pelo fígado e excretados pela urina em 24 horas. A adrenalina é usada ao invés do anti-histamínico por ter uma ação mais rápida e o anti-histamínico vai ser utilizado depois para manutenção e estabilização do quadro. Não há antídoto para anti-histamínicos. 
Classificação dos anti H1 
1) Etanol aminas → x = o. Ex: difenidramina, dimenidrinato, carbinoxamina o dramin também que muitas vezes é usado não como anti-histamínico mas como sedativo. Ações - anticolinérgica, sedação, anestésico local, anti- cinetose
2) Etilenodiaminas → x = n. Ex: pirilamina, tripelenamina, metapirileno ações - sedação, anestésico local
3) Alquilaminas (alcoilaminas) → x = c. Ex: feniramina,clorfeniramina, bromfeniramina. -efeitos colaterais envolvendo o snc (estimulação) são mais comuns nesta classe 
4) Piperazinas → x = estrutura cíclica ex: ciclizina, meclizina, clorciclizina- usados principalmente para cinetose hidroxizina → prurido e alterações comportamentais 
5) Fenotiazinas → x = cadeia aromática ex: prometazina - ações - anticolinérgica, sedação forte, anestésico local, anti-cinetose 
6) Piperidinas → ex: terfenadina, astemizol - como os demais, são antialérgicos, mas não interferem no snc (dificuldade de atravessar a barreira hemato-encefálica), nem são antimuscarínicos
Anti H2 
Burimamida – 1a droga altamente efetiva bloqueadora h2, mas possuía pobre absorção oral. Metiamida - melhor absorção e maior atividade, clinicamente efetivo. Foi retirado do mercado quando se observou causar granulocitopenia e por ser nefrotóxico. Cimetidina - sem este efeito tóxico: inibe estímulos histamínicos e também os induzidos pela ➢gastrina, ➢ insulina, ➢ acetilcolina, ➢ alimentos e demais estímulos da secreção gástrica causa efeitos colaterais (uso prolongado) por ligar se a receptores androgênicos e estimular a secreção de prolactina, o que pode explicar os casos de impotência e ginecomastia. Atualmente no mercado produtos mais potentes como a ranitidina, famotidina e nizatidina. 
Reduz secreção gástrica (induzido pela histamina) no tratamento de gastrite e úlceras, diminuindo a acidez e acelerando a cicatrização.Usos - na hipersecreção gástrica que pode levar à úlcera péptica ou duodenal. 
Obs - os anti-h2, geralmente, são substâncias, menos lipossolúveis do que os anti-h1, por isso não atravessam a barreira hematoencefálica, não causando depressão do snc (sedação).
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