Como o vírus Epstein-Barr transforma as células

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Como o vírus Epstein-Barr transforma as células
Novo estudo mostra como o vírus Epstein-Barr transforma as células B
As células B ou linfócitos B são uma parte importante do sistema imunológico do corpo. Quando as
células B saudáveis são infectadas com o vírus Epstein-Barr (EBV), elas passam por transformação do
crescimento, um processo que imortaliza as células B, levando à sua proliferação descontrolada.
A indução de células B imortalizadas é o primeiro passo no desenvolvimento do distúrbio
linfoproliferativo pós-transplante (PTLD), que pode evoluir para linfoma e outros distúrbios
linfoproliferativos. Uma característica fundamental da transformação do crescimento de células B é o
aumento das células e núcleos. No entanto, a grande questão permanece – quais são os mecanismos
moleculares exatos que regulam a transformação do crescimento de células B induzidas pelo EBV?
Um estudo recente de pesquisadores japoneses, publicado on-line no Microbiology Spectrum em 6 de
julho de 2023, já forneceu a resposta. Usando células B primárias de doadores saudáveis em vez de
linhas celulares, a equipe descobriu a maquinaria genética responsável por induzir a transformação do
crescimento após a infecção pelo EBV. Explicando a lógica por trás do estudo, o investigador principal
https://journals.asm.org/doi/10.1128/spectrum.00440-23
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Prof. Takayuki Murata comentou: “As insights da pesquisa do EBV que usam linhas celulares têm sido
limitadas, porque as linhas celulares já estão em um estado imortalizado. Para superar esse obstáculo,
usamos células B primárias de doadores saudáveis e depois as infectamos com EBV. Isso nos permitiu
monitorar a transformação de crescimento passo a passo das células B e analisar os mecanismos
envolvidos”.
O primeiro passo envolveu a observação cuidadosa de células B primárias infectadas com EBV do tipo
selvagem usando microscopia eletrônica e imunomarcação. Já dois dias após a infecção, a morfologia
das células B apresentou alterações significativas. Observou-se um alargamento do nucleolo (uma
região dentro do núcleo que produz ribossomos, maquinaria produtora de proteínas da célula),
juntamente com um aumento no número de nucléolos. Curiosamente, o aumento nucleolar foi seguido
por um alargamento de ambos os núcleos e as células.
Para entender as alterações transcricionais ocorridas nas células B infectadas, foi realizado o
sequenciamento de RNA. “Entre os genes que apresentaram níveis de expressão significativamente
alterados, um chamado IMPDH2 se destacou, pois já havia sido associado a alterações morfológicas
semelhantes no glioblastoma (outro tipo de câncer). Análises cuidadosas mostraram que os níveis do
IMPDH2 atingiram o pico dois dias após a infecção – coincidindo com o momento do aumento do
nucleolar. Isso sugeriu que estávamos no caminho certo”, explicou o Dr. Atsuko Sugimoto, da Escola de
Medicina da Universidade de Saúde de Fujita, que também fazia parte da equipe de pesquisa.
Curiosamente, alterações como a indução do IMPDH2 e o aumento do nucleolar puderam ser
observadas quando as células B primárias foram ativadas usando sinais inflamatórios, mesmo na
ausência de infecção por EBV. Finalmente, a inibição do IMPDH2 usando RNAs silenciadores e o
medicamento ácido micofenólico (MPA) impediu a transformação do crescimento de células B primárias
após a infecção pelo EBV, produzindo núcleolíolos, núcleos e células menores. Isso confirmou que a
indução IMPDH2 desempenhou um papel fundamental na transformação do crescimento de células B
infectadas por EBV.
O próximo passo envolveu a compreensão de como o EBV ativa a expressão Três genes virais-chave –
EBNA2 e LMP1 – foram testados por causa de seu papel conhecido na transformação de células B
induzidas pelo EBV. Curiosamente, quando a falta de EBV EBNA2 foi usada para infecção, a indução
após infecção primária pelo EBV foi bloqueada. Este efeito não foi observado com nocaute LMP1. “ Isso
demonstrou muito claramente que o EBV induz a expressão IMPDH2 via EBNA2- - Aoprei-lo,
amecanismos dependentes. Além disso, o fator de transcrição celular MYC também esteve envolvido na
indução do IMPDH2”, esclareceu o Dr. O Sugimoto.
Com várias peças-chave de evidência em seu prato, os pesquisadores finalmente se proponham a
encontrar a peça final do quebra-cabeça. Para destacar o significado clínico de seus achados, eles
examinaram se o medicamento micofenolato de mofetil (MMF) poderia impedir a transformação de
células B e PTLD. - O professor. Murata elaborou: “Como o MPA, que testamos na primeira parte do
nosso estudo, o MMF é um inibidor do IMPDH2. Mais importante ainda, o MMF já é um imunossupressor
clinicamente aprovado. É por isso que foi útil testar se poderia ser aplicado para a prevenção clínica da
PTLD. Como esperado, a administração de MMF em um modelo pré-clínico de xenoenxerto de
camundongo levou a uma melhor sobrevivência e redução da esplenomegalia (alargamento do baço,
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indicando redução da proliferação de células B). Estas observações confirmaram que o uso de MMF
pode inibir o desenvolvimento de PTLD.
Este estudo é o primeiro a demonstrar que a ativação e a hipertrofia nucleolar são essenciais para a
transformação da célula B induzida pelo EBV e que a inibição do IMPDH2 pode suprimir a PTLD. Isso
poderia levar à adoção do MMF como agente para a prevenção da PTLD EBV positiva, proporcionando
alívio significativo aos pacientes transplantados.