04 - Citocinas

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Citoquinas
Dr. Carlos A. Garcia
Las citocinas (citoquinas) son proteínas que regulan la función de las células que las producen sobre otros tipos celulares. 
Son los agentes responsables de la comunicación intercelular, 
inducen la activación de receptores específicos de membrana, 
funciones de proliferación y diferenciación celular,
quimiotaxis, 
crecimiento y modulación de la secreción de inmunoglobulinas. 
Son producidas fundamentalmente por los linfocitos y los macrófagos activados.
Su acción fundamental consiste en la regulación del mecanismo de la inflamación. 
Existe citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias.
Definición
CITOQUINAS:
Proteínas o glicoproteínas que son secretadas por células de la inmunidad innata y adaptativa , de bajo PM, que a través de su interacción con receptores , regulan el desarrollo o función de otras células.
Agrupa a aquellas moléculas secretadas por linfocitos (linfocinas) y a las secretadas por los monocitos y macrófagos (monocinas).
Muchas se denominan Interleuquinas (IL)dado a que son secretadas por leucocitos y que actúan sobre otros leucocitos. (IL-1 a IL -29).
Algunas se denominan atendiendo a su función como interferones ( si intervienen en las infecciones virales), hematopoyétinas si intervienen en los pasos de la hematopoyesis, factores de crecimiento y de transformación o quimiocinas ( si tienen propiedades quimiotácticas). 
Propiedades Generales
Las citocinas son polipéptidos sintetizados en respuesta a microorganismos y otros antígenos.
Medían y regulan reacciones inmunitarias e inflamatorias.
Se sintetizan debido a la transcripción génica nueva ocasionada por la activación celular.
Son pleitrópicas, es decir que tienen la capacidad de actuar sobre diferentes tipos celulares.
Tienen la capacidad de interactuar entre sí mismas ocasionando efectos de antagonismo y agonismo.
Propiedades generales: 
Se producen en respuesta a una reacción inmunitaria o inflamatoria. 
Estimulo Respuesta 
Se producen en forma autolimitada y breve. 
PROPIEDADES GENERALES
• Producción.
• Cualidades.
• Se unen a receptores específicos.
• Producen efectos sobre los receptores 	 respuesta biológica
Características Comunes
• Producción y secreción transitoria: con “Picos de producción” tras el estimulo desencadenante.
Muy Potentes: gran afinidad a su receptor 
Producidas por varios tipos celulares:
CUALIDADES
Pleitropismo: Capacidad de una misma citoquina para actuar sobre diferentes tipos celulares ejerciendo mas de un efecto.
CUALIDADES
Redundancia: varias citoquinas distintas pueden ejercer el mismo efecto.
PROPIEDADES: CUALIDADES
Antagonismo: inhibición o bloqueo mutuo de sus efectos.
PROPIEDADES: CUALIDADES
Sinergismo: dos o más citoquinas producen un efecto que se potencia mutuamente
Acción en Cascada
PROPIEDADES: CUALIDADES
PROPIEDADES: CUALIDADES
Vida media corta efecto local (asegura su actuación en un estrecho margen de tiempo, cercana a la zona donde se produjeron).
Familias estructurales de CITOQUINAS
Citoquinas de Tipo I
IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9,IL-11, IL-12, IL-13, IL-15 y varios factores de crecimiento hematopoyético. 
Citoquinas de Tipo II
IFN (α,β,γ),IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL-28, IL-29.
Familia del TNF
 TNF
Miembros de la Superfamilia de Inmunoglobulinas
IL-1 y Quimiocinas
Clasificación según los Patrones de Secreción 
Citoquinas de la Respuesta Inmune Innata.
Citoquinas de la Respuesta Inmune adaptativa
Factores de crecimiento hematopoyético.
Quimiocinas.
1.-Mediadias por la Inmunidad innata
Sintetizadas principalmente por Monocitos en respuesta a antígenos. 
También los LT y NK producen citocinas durante reacciones inmunes innatas en ocasiones.
Citoquinas de la Rta Innata
	Citoquina	Efecto Biológico	Célula productora
	IL-1a, IL-1b	Proinflamatorias.Inducen la síntesis de RFA.	Monocitos y macrófagos.
	IL-6	Proinflamatorias.Inducen la síntesis de RFA. Estimula secreción de Ig.	Monocitos y macrófagos.
	TNF-α	Proinflamatorias.Responsable del shock endotoxico. Induce la expresión de moléculas de adhesión.	Monocitos, macrófagos y LT.
	IL-10, IL-19, IL-20, IL-22	Inmunosupresoras. Inhiben la secreción de citoquinas y otros mediadores pro inflamatorios y expresión de MHC-II y moléculas de adhesión en monocitos. Estimulan a LB e inducen síntesis de Ig.	Monocitos, macrófagos, LT y LB.
	IL-12	Inductor de diferenciación Th 1. Estimula actividad citotóxica de LT y NK.	Monocitos y macrófagos.
	IL-18	Estimula actividad citotóxica de LT y NK.	
	IL-23	Estimula actividad citotóxica de LT y NK.	
	INF-α, INF-β	Efecto antiproliferativo e inmunomodulador. Actividad antitumoral	
2.-Mediadas por la I. Adaptativa
Principalmente sintetizadas por Linfocitos T al reconocer un antígeno. 
Estas citocinas actúan regulando el crecimiento y diferenciación de linfocitos y células efectoras.
Citoquinas de la Rta Adaptativa
	Citoquina	Efecto Biológico	Célula productora
	IL-2	Proliferación de LT. Activación y proliferación de NK. Proliferación de LB.	Células T
	IL-4	Promueve la diferenciación a Th 2; cambio de isotipo a Ig E.	Células Th 2 y mastocitos
	IL-5	Activación y generación de eosinofilos.	Células Th 2
	TGF-β	Inhibe proliferación de LT y LB. Promueve cambio de isotipo a Ig A. inhibe a los macrófagos.	LT, macrófagos y otros tipos celulares.
	IFN-γ	Activa a macrófagos. Aumenta la expresión de MHC 1 y 2.Incrementa la presentación antigénica	Células Th 1, células T CD8+, NK 
3.- Estimuladores de la hematopoyesis
Son sintetizadas por células de la medula ósea (Leucocitos) que ayudan al crecimiento y diferenciación de los mismos.
Factores de crecimiento hematopoyético
	Citoquina	Efecto biológico	Célula productora
	IL-3	Hematopoyesis en situaciones de stress.	LT activados
	IL-5	Diferenciación, proliferación y activación de eosinofilos.	Linfocitos Th 2 activados
	IL-7	Maduración de LT y LB.	Células estromales de M.O.
	IL-9	Proliferación de precursores eritroides y de células T.	LT activados
	IL-11	Megacariocitopoyesis.	Fibroblastos de M.O.
	GM-CSF	Desarrollo y diferenciación de granulocitos y macrófagos.	LT activados
	G-CSF	Desarrollo y diferenciación de granulocitos .	Fibroblastos, células endoteliales y monocitos.
	M-CSF	Desarrollo y diferenciación de macrófagos.	Monocitos y macrófagos
Modo de acción
Pueden actuar de manera local en la misma célula que secreta la citocina (A. Autócrina) o en una célula próxima (A. Parácrina) y también pueden actuar de manera sistémica al proliferar y alcanzar la circulación (A. Endócrina).
Modo de Acción
Para actuar, las citocinas necesitan unirse a receptores específicos de membrana.
Las respuestas celulares a la mayoría de las citocinas son el cambio de expresión génica que le otorga nuevas funciones a la célula y/o la proliferación y diferenciación de estas.
Receptores de citocinas
Todos los receptores de citocinas son proteínas transmembranarias.
Clasificación
De acuerdo a la clasificación basada en las semejanzas estructurales que existe entre los dominios de unión, se los divide en 5 flias:
Superfamilia de las inmunoglobulinas.
Receptores de Citoquinas tipo I.
Receptores de Citoquinas tipo II.
Receptores del TNF.
Receptores de 7 hélices alfa transmembrana.
Receptores de citoquinas
	Familia de receptores	Ligandos
	Rc de la Superfamilia de las Igs	IL-1, M-CSF, KIT, IL-18
	Rc de Citoquinas clase I	IL-3, IL-5 y GM-CSF: las cuales comparten una cadena común βc o CD131.
IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21: comparten una cadena γc. IL-2 tiene además una subunidad IL-2Rα (CD 25).
IL-6, IL-11, IL-12, IL-13, IL-23, IL-27, GM-CSF, G-CSF, OSM (oncostatina M), LIF (factor inhibidor de leucina), CNTF (factor neutrofilo ciliar), GH, Prolactina.
	Rc de Citoquinas clase II	INF-α, INF-β, INF-γ, INF-λ, IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL-26,IL-28, IL-29
	Rc del TNF	TNF-α, TNF-β, CD-27L, CD-30L, CD-40L, NGF (factor de crecimiento neural), FAS.
	Rc de quimiocinas	IL-8, RANTES, MIP-1, PF-4, MCAF,NAP-2
Tipo 1
Receptores de eritropoyetina
Tipo 2
Solo varía la cadena de A.A.
Posee distintos grados de afinidad por su Rc, según este formado por una, dos o las tres cadenas, regulando de esta manera la intensidad del efecto.
Receptores de la familia IL-1
Transcripción génica
Receptor del TNF (factor necrosis tumoral)
Sus señales Inducen la apoptosis y la expresión génica
Receptor con 7 H-alfa 
Receptores acoplados a la proteína G y participan en respuestas inflamatorias.
Receptores Solubles
Se unen a sus ligandos con la misma afinidad que los Rc de membrana.
Se forman por rotura proteolítica del Rc de membrana o a través de un proceso alternativo.
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Funciones
Pueden antagonizar a los Rc de membrana .
Facilitan la señalización.
PROPIEDADES: EFECTOS SOBRE LOS RECEPTORES
Las citoquinas "controlan" el organismo de varias formas, que podemos agrupar de la siguiente manera:
						
Regulando (activando o inhibiendo) la activación,
proliferación y diferenciación de varios
tipos de células.
Regulando la secreción
de anticuerpos y de
otras citoquinas.
Citocinas que Median y Regulan la Inmunidad Innata
Durante la respuesta inmune innata ante virus y bacterias se secretan citocinas que median muchas de las funciones efectoras de este tipo de inmunidad.
Factor de Necrosis Tumoral TNF
Es el principal mediador de la respuesta inflamatoria aguda frente a las bacterias gram negativas y a otros microorganismos infecciosos.
En infecciones graves ,el TNF se produce en grandes cantidades y causa alteraciones histológicas y clínicas sistémicas.
Son principalmente sintetizadas por fagocitos mononucleados activados
Factor de Necrosis Tumoral TNF
Estimula la atracción de leucocitos, principalmente neutrófilos y monocitos a los focos de infección activándolos para erradicar esos microbios con sus capacidades microbicidas
Factor de Necrosis Tumoral TNF
Cuando existen cantidades inadecuadas de TNF frente la infección, no podrá ser contenida 
El aumento progresivo del estímulo puede llevar desde una inflamación local, hasta una fiebre y en extremos causa alteraciones metabólicas donde se inhibe la contractibilidad miocárdica ocasionando un shock séptico.
Interleucina -1 IL-1
También sintetizada por fagocitos mononucleares activados pero también por neutrófilos que son multinucleados.
Sus acciones biológicas son muy similares a las del TNF, puede actuar sobre el sistema nervioso ocasionando sueño y falta de apetito.
En bajas concentraciones actúa como mediador de la inflamación local pero a altas concentraciones entra en circulación y ejerce efectos endocrinos.
IL-6
Actúa en la inmunidad innata y la adaptativa.
Es sintetizada principalmente por macrófagos y células endoteliales.
En la inmunidad innata estimula la síntesis de RFA (reactantes de la fase aguda) en los hepatocitos.
En la inmunidad adaptativa estimula el crecimiento de los linfocitos B que se han diferenciado en productores de Ac.
Actúa como factor de crecimiento para las células plasmáticas neoplasicas,y muchas células de mieloma que crecen de forma autónoma secretan IL-6 como factor de crecimiento autocrino.
IL-10
Es un inhibidor de los macrófagos activados y, por tanto interviene en el control homeostático de las reacciones de la inmunidad innata y adaptativa.
Inhibe la producción de las citoquinas IL-12 y TNF de los macrófagos activados.
Inhibe la expresión de coestimuladoras y moléculas MHC II en los macrófagos.
Interleucina-12 IL-12
Principalmente secretada por células dendríticas y fagocitos
La IL-12 estimula a los LT y NK para que estos produzcan IFN-γ que a su vez activa a los macrófagos para que destruyan a los microorganismos fagocitados
Interferones Tipo 1 IFN
Son una familia muy extensa de citocinas aunque considerablemente homólogas, producidas por muchas células donde destacan las células dendríticas plasmocitoides .
Su característica principal es que medían la respuesta innata frente a infecciones víricas.
Interferones Tipo 1 IFN
Para evitar la infección vírica, los INF-1 transducen señales en las células no infectadas de manera Parácrina para que estas sinteticen enzimas que interfieren con la transcripción de ADN/ARN vírico.
En cuanto a las células que ya están infectadas las INF-1 se unen a sus receptores membranales para inducir señales en ellas para ser destruidas por los LTC - 8
Citocinas que Median y Regulan la Inmunidad Adaptativa
Cuando los linfocitos reconocen un antígeno, una de las principales respuestas es la síntesis de citocinas que medían la proliferación y diferenciación de los linfocitos.
Citocinas implicadas….
Interleucina 2 IL-2
Se sintetiza por los linfocitos T tras su activación y son secretados hacia la sinapsis Linfocito-CPA.
La IL-2 actúa sobra la misma célula que la produjo (Autócrina) y también sobre células adyacentes (Parácrina) actuando como un factor de crecimiento.
Interleucina 2 IL-2
También estimula la supervivencia, proliferación y diferenciación de los Linfocitos T activados.
Se debe principalmente a que actúa junto con la proteína antiapoptósica y estimula la síntesis de ciclinas que retardan el ciclo celular.
Interleucina-4 IL-4
Sintetizada por los Linfocitos T CD4; esta citocina ayuda a la diferenciación de dichos Linfocitos.
La IL-2 es el principal estímulo para la producción de anticuerpos IgE debido que estimula el cambio del isotipo de los Linfocitos B al isotipo IgE.
La IgE y los Linfocitos participan en la defensa mediada por eosinófilos frente a infecciones por helmintos o artrópodos.
Interleucina 5 IL-5
La sintetiza el subgrupo de Linfocitos Th2 y los mastocitos activados
Su función es la de activar a los eosinófilos maduros para destruir helmintos así como estimular el crecimiento y diferenciación de los eosinófilos.
Interleucina 13 IL-13
Es prácticamente homóloga a la IL-4 en cuanto a su función anti-parasitaria 
Sin embargo presenta efectos adversos propios como favorecer la fibrosis por la sobre estimulación de fibroblastos.
Factor Transformador del crecimiento β TFG- β
Producida principalmente por Linfocitos T y macrófagos.
Actúa como antagonista de las citocinas anteriores ya que inhibe la proliferación y diferenciación de los Linfocitos Th1 y Th2 así como la activación de macrófagos por lo que puede ocasionar efectos anti-inflamatorios.
Factor Transformador del crecimiento β TFG- β
Es capaz de inducir a los linfocitos B a sintetizar IgA, responsables de la inmunidad de mucosas, así regula la reparación tisular después de reacciones inflamatorias locales.
Citocinas que Medían y Regulan la Hematopoyesis
La hematopoyesis es el proceso de formación, desarrollo y maduración de los elementos de la sangre (eritrocitos, leucocitos y plaquetas) 
Las reacciones inmunitarias e inflamatorias que consumen leucocitos, también activan la producción de estos.
Los leucocitos se diferencian a partir de las células pluripotenciales en la médula ósea cuando son estimuladas por citocinas que se denominan factores estimuladores de las colonias (CSF).
La influencia del CSF sobre los leucocitos los hace diferenciarse a su vez en linajes específicos como granulocitos, fagocitos, linfocitos etc.)
Citocinas del CSF importantes para la aparición de linfocitos.
Factor de células progenitoras (Ligando c-Kit)
Las células pluripotenciales expresan un receptor denominado c-Kit al cual una citocina llamada factor de células progenitoras o ligando c-Kit se une.
Este factor es producido por células del estroma de la médula ósea y se cree que este factor es necesario para sensibilizar las células pluripotenciales a diferenciarse en otras colonias.
 
Interleucina 7 IL-7
Producida por el estroma de múltiples tejidos como la medula ósea y el timo.
La IL-7 estimula la diferenciación de las células pluripotenciales en células progenitoras linfoides (Linfoblastos), de esta forma se da la expansión de los precursores de los Linfocitos T y B.Interleucina 3 IL-3
Es un producto de los linfocitos T CD4 y se le conoce como factor estimulador de colonias de múltiples linajes (multi-CSF)
Actúa sobre los progenitores inmaduros de la medula ósea siendo capaz de diferenciarlas en todos los tipos de células hematopoyéticas.
Eritropoyetina (Epo)
Es una citocina secretada principalmente por el riñón como respuesta a una respuesta parcial de oxígeno baja.
Su principal efecto es la estimulación de células progenitoras eritroides para la diferenciación en eritrocitos.
Gracias