Aula 6 20221

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Universidade de Brasília
Departamento de Biologia Celular
Imunidade Inata
Resposta inflamatória
Profa. Juliana Franco Almeida
2023.1
Resposta inflamatória
Figura 4.14 Resposta inflamatória aguda. As respostas inflamatórias agudas se iniciam 
quando os micróbios transgridem as barreiras epiteliais ou quando o tecido é lesionado (1), 
e então padrões moleculares associados ao patógeno (PAMPs) e padrões moleculares 
associados ao dano (DAMPs) ativam células sentinelas, como macrófagos, células 
dendríticas, mastócitos (2), para secretar citocinas e outros mediadores (3). Alguns desses 
mediadores (p. ex., histamina, prostaglandinas) aumentam a permeabilidade dos capilares 
(4), levando à entrada de proteínas plasmáticas (p. ex., proteínas do complemento) nos 
tecidos (5), enquanto outros mediadores (interleucina-1, fator de necrose tumoral) 
aumentam a expressão de moléculas de adesão endotelial e quimiocinas que promovem o 
movimento de leucócitos das vênulas pós-capilares para os tecidos (6), em que os 
leucócitos destroem os microrganismos, removem células danificadas (7) e promovem 
mais inflamação e reparo.
Secreção de citocinas – evento decisivo para a resposta inflamatória aguda
Citocinas - Imunidade Inata
✓ Principais células secretoras: macrofagos e DCs teciduais.
✓ Ação paracrina e endocrina.
✓ Funções e estabelecimento de cascatas.
✓ Atuam na inflamacao, inibicao da replicacao viral, promocao de respostas de células T e limitacao
das respostas imunes inatas.
Citocinas - Imunidade Inata
Citocinas - Imunidade Inata
TNF: mediador da resposta inflamatória aguda a bactérias e outros 
microrganismos infecciosos
Citocinas - Imunidade Inata
✓ Produzido principalmente por macrofagos (mastocitos e celulas dendriticas).
✓ Receptores: TNFRI e II. Presentes na maioria dos tipos celulares – envolvimento em respostas
imunes inflamatorias. 
✓ Recrutamento de de TRAFs (Fatores associados ao receptor de TNF) – agivam fatores de 
transcrição (NFkb e AP1) – ativação de caspases (apoptose).
✓ A produção de TNF por macrófagos é estimulada por PAMPs e DAMPs. Os TLRs, NLRs, RLRs e 
CDSs podem, todos, induzir a expressão gênica do TNF, em parte por meio da ativação do fator 
de transcrição NF-κB
Citocinas - Imunidade Inata
Figura 4.15 Estrutura do receptor de fator de necrose tumoral (TNF) ligado ao TNF. A 
estrutura em fita ilustra uma vista do topo (A) e uma vista lateral (B) de um complexo de 
três receptores de TNF tipo II (TNFRII) e uma molécula de TNF trimérica ligada, revelada por 
cristalografia de raios X. As três moléculas TNFRII, coloridas em azul, juntas se ligam a um 
homotrímero de TNF, colorido em verde, com cada molécula de receptor interagindo com 
dois monômeros de TNF diferentes no complexo homotrímero. As regiões de ligação de 
uma das três moléculas de TNFRII a dois monômeros de TNF são destacadas na vista 
lateral, com círculos laranja. (Modificada de Mukai Y, Nakamura T, Yoshikawa M et al. 
Solution of the structure of the TNF-TNFR2 complex, Sc Signal. 2010;3:ra83.)
Figura 4.16 Ações locais e sistêmicas das citocinas na inflamação. O fator de necrose 
tumoral (TNF), a interleucina-1 (IL-1) e a IL-6 produzem múltiplos efeitos locais e 
sistêmicos. TNF e IL-1 atuam nos leucócitos e no endotélio induzindo inflamação aguda, e 
ambas induzem expressão de IL-6 em leucócitos e outros tipos celulares. TNF, IL-1 e IL-6 
medeiam os efeitos sistêmicos protetores da inflamação, incluindo a indução de febre, 
síntese de proteínas de fase aguda pelo fígado e produção aumentada de leucócitos pela 
medula óssea. O TNF sistêmico pode causar anormalidades patológicas que levam ao 
choque séptico, incluindo a função cardíaca diminuída, trombose, extravasamento capilar e 
anormalidades metabólicas decorrentes de resistência à insulina.
IL-1: mediador da resposta inflamatória aguda e exerce muitas ações similares às 
do TNF.
Citocinas - Imunidade Inata
✓ Fonte: fagócitos mononucleares ativados (neutrófilos, DCs, células epiteliais e endolteliais).
✓ Existem duas formas de IL-1 chamadas IL-1α e IL-1β (menos de 30% de homologia, se ligam aos 
mesmos receptores de superfície celular e exibem as mesmas atividades biológicas).
✓ A produção de IL-1 geralmente requer dois sinais distintos, um que ativa a transcrição de novos 
genes e a produção de um polipeptídio precursor pró-IL-1β de 33 kDa, e um segundo que ativa o 
inflamassomo para clivar proteoliticamente o precursor gerando a proteína IL-1β madura, de 17 
kDa. 
Inflamassomos
Figura 4.6 Inflamassomos. A ativação de três inflamassomos canônicos diferentes usando NLRP3, NLRC4 ou 
AIM2 como sensores e dos inflamassomas não canônicos compostos de caspases 4, 5 ou 11 são mostrados. 
Alguns dos ligantes ou condições celulares que induzem a montagem de cada um desses inflamassomos são 
indicados. Os inflamassomos canônicos se montam como complexos multiméricos, incluindo os sensores 
NLR, proteínas adaptadoras como ASC ou NIAP5 e pró-caspase 1, levando à geração proteolítica de caspase 1 
ativa, que processa pró-IL-1β e pró-IL-18 em IL-1β e IL-18 ativas. A caspase-1 ativada pelo inflamassomo
também pode clivar proteoliticamente a proteína citosólica gasdermina D, gerando um fragmento N-terminal 
que se polimeriza na membrana plasmática, formando um poro que permite a saída de IL-1β para fora da 
célula, e de água e íons para dentro da célula, levando à morte por lise osmótica. Essa via de morte celular é 
chamada piroptose, porque é acompanhada de inflamação devido à liberação de IL-1 das células em processo 
de morte. O LPS citoplasmático induz a montagem de moléculas de pró-caspase-4, -5 ou -11 para formar 
inflamassomos não canônicos que são multímeros de caspase ativa 4, 5 ou 11, as quais também podem clivar 
gasdermina D, levando à formação de poros gasdermina-N e pirotose. AIM2, ausente em melanoma-2; ASC, 
proteína do tipo speck associada à apoptose contendo um CARD; ATP, adenosina trifosfato; DAMPs, padrões 
moleculares associados ao dano; IL-1, interleucina-1; LPS, lipopolissacarídio; NLR, receptor tipo NOD; PAMPs, 
padrões moleculares associados ao patógeno; ROS, espécies reativas de oxigênio; TLR, receptor do tipo Toll.
IL-1: mediador da resposta inflamatória aguda e exerce muitas ações similares às 
do TNF.
Citocinas - Imunidade Inata
✓ TNF pode estimular fagócitos a secretarem IL-1 (cascata de citocinas com atividades similares).
✓ IL-1α e IL-1β não têm uma sequência sinal hidrofóbica para direcionar o polipeptídio nascente 
para a membrana do retículo endoplasmático (secreção através de poros na membrana formados 
por gasdermina D).
✓ Os eventos de sinalização que ocorrem quando IL-1 se liga ao receptor de IL-1 tipo I são 
similares àqueles deflagrados pelos TLRs e resultam na ativação dos fatores de transcrição NF-
κB e AP1 (proteína de ativação 1).
IL-6: importante citocina nas respostas inflamatórias agudas, com efeitos locais e 
sistêmicos
Citocinas - Imunidade Inata
✓ Induz a síntese de reagentes de fase aguda pelo fígado e promove a diferenciação de células T 
auxiliares produtoras de IL-17.
✓ Fonte: fagócitos mononucleares, DCs, células endoteliais vasculares, fibroblastos e outras células 
em resposta aos PAMPs e DAMPs e também à IL-1 e ao TNF. 
✓ O receptor de IL-6: cadeia polipeptídica ligante de citocina e uma subunidade transdutora de sinal 
(gp130) que também constitui o componente de sinalização dos receptores de outras citocinas. 
IL-6: importante citocina nas respostas inflamatórias agudas, com efeitos locais e 
sistêmicos
Citocinas - Imunidade Inata
✓ A subunidade gp130 é amplamente expressa em muitos tipos celulares, mas a cadeia de ligação 
a IL-6 é somente expressa por leucócitos e hepatócitos, como uma proteína transmembrana em 
associação com a gp130. 
✓ A forma solúvel de cadeia de ligação à IL-6 é gerada por clivagem proteolítica da forma de 
membrana, e está presente no sangue e líquidos teciduais. Essa forma solúvel pode se ligara IL-
6, e então o complexo pode se associar à porção extracelular da gp130 em muitos tipos celulares 
e iniciar a sinalização - transinalização. 
✓ O receptor de IL-6 engaja uma via de sinalização que ativa o fator de transcrição STAT3. 
✓ Artrite reumatoide. 
Citocinas - Imunidade Inata
Citocinas - Imunidade Inata
As respostas inflamatórias agudas são iniciadas quando células sentinela, 
incluindo mastócitos, macrófagos tecido residentes e DCs, que estão presentes em 
tecidos normais antes da infecção, usam TLRs e receptores de reconhecimento de 
padrão inatos citosólicos para detectar microrganismos e células lesionadas 
Eventos da inflamação
Eventos da inflamação
✓ Mastócitos respondem aos PAMPs e DAMPs: secretam histamina e prostaglandinas 
(vasodilatação e elevação da permeabilidade capilar - que aumenta o fluxo sanguíneo através 
dos tecidos e o movimento de proteínas plasmáticas como proteínas do complemento, 
pentraxinas, colectinas e anticorpos para fora dos vasos sanguíneos.
✓ Recrutamento de neutrófilos, monócitos.
✓ Vasodilatação (histamina e prostaglandinas derivadas dos mastócitos): aumento do numero de 
leucociots nos tecidos, alteração do fluxo sanguíneo.
Eventos da inflamação
PAMPs e 
DAMPs
Mastócitos, DCs, 
macrófagos
Histamina e 
prostaglandinas IL-1, TNF
Mol. de adesão 
endotelial e 
quimiocinas
Figura 3.3 Interações de múltiplos passos leucócito-endotélio que medeiam o recrutamento de leucócitos para os 
tecidos. 1. Produção de citocinas no local da infecção e lesão tecidual. 2. Rolamento de leucócitos mediado pelas 
selectinas. 3. Aumento da afinidade das integrinas. 4. Firme adesão dos leucócitos ao endotélio mediada pelas 
integrinas. 5. Transmigração dos leucócitos através do endotélio. 6. Migração dos leucócitos para o local da infecção e 
lesão tecidual.
Ingesta e Killing de microrganismos
✓ Processo dependente de energia e ativo de englobamento de particulas grandes no interior de 
vesiculas. 
✓ Vesículas fagociticas se fundem aos lisossomos e das particulas sao destruidas.
Os neutrófilos e macrófagos recrutados para os sítios de infecção ingerem 
microrganismos que são contidos em vesículas, pelo processo de fagocitose, e os 
destroem. 
Ingesta e killing de microrganismo
Figura 4.17 Fagocitose e destruição intracelular de microrganismos. Os microrganismos podem ser ingeridos 
por meio de diferentes receptores de membrana existentes nos fagócitos. Alguns se ligam diretamente aos 
microrganismos, enquanto outros se ligam a microrganismos opsonizados. Os microrganismos são 
internalizados em fagossomos, os quais se fundem aos lisossomos para formar fagolisossomos, em que os 
microrganismos são mortos por espécies reativas de oxigênio e nitrogênio e enzimas proteolíticas. IgG, 
imunoglobluna G; iNOS, óxido nítrico sintase induzível; NO, óxido nítrico; ROS, espécies reativas de oxigênio.
Consequências da inflamação
✓ Processo dependente de energia e ativo de englobamento de particulas grandes no interior de 
vesiculas. 
✓ Vesículas fagociticas se fundem aos lisossomos e das particulas sao destruidas.
TNF, IL-1 e IL-6 produzidos durante a resposta imune inata a infecções ou dano 
tecidual exercem efeitos sistêmicos que contribuem para a defesa do hospedeiro e 
são responsáveis por muitas das manifestações clínicas de infecção e doença 
inflamatória.
Consequências da inflamação
✓ TNF e IL-1 são pirogenos endógenos.
✓ Aumendo da síntese de prostaglandinas nas células hipotalâmicas - produção de 
neurotransmissores que “redefinem” a temperatura de estado basal do corpo para um nível mais 
alto, reduzindo a perda de calor (via vasoconstrição) e aumentando a geração de calor (através 
de efeitos no músculo esquelético e gordura). 
✓ Os inibidores da síntese de prostaglandina - reduzem a febre bloqueando essa ação das 
citocinas. 
✓ Papel da febre na defesa do hospedeiro - funções metabólicas intensificadas nas células imunes, 
funções metabólicas comprometidas em microrganismos, e alterações no comportamento do 
hospedeiro febril que diminuem o risco de piora das infecções e da lesão. 
Febre
Consequências da inflamação
✓ TNF, a IL-1 e a IL-6 - circulam até a medula óssea e promovem a liberação de neutrófilos e 
monócitos, enquanto outras citocinas, chamadas fatores estimuladores de colônia estimulam a 
produção dessas células, levando à elevação do número de leucócitos no sangue (leucocitose). 
✓ Aumento da migração de leucócitos para os tecidos - auxilia na defesa antimicrobiana, embora 
possa também contribuir para o dano inflamatório aos tecidos.
Leucocitose
Consequências da inflamação
✓ TNF, a IL-1 e a IL-6 - induzem os hepatócitos a produzirem proteínas de fase aguda (CRP, SAP e 
fibrinogênio).
✓ Níveis plasmáticos elevados dessas proteínas são comumente usados na clínica como sinais de 
infecção ou outros processos inflamatórios. 
✓ As pentraxinas CRP e SAP exercem papéis protetores nas infecções, o fibrinogênio (precursor da 
fibrina) contribui para a homeostasia e o reparo tecidual.
Resposta de fase aguda
Consequências da inflamação
✓ Inibe a contratilidade miocárdica e o tônus da musculatura lisa vascular, resultando em acentuada 
diminuição da pressão arterial ou em choque.
✓ Causa trombose intravascular - estimula a expressão do fator tecidual (ativador da coagulação), e 
inibe a expressão de trombomodulina (inidor da coagulação). As alterações endoteliais são 
exacerbadas pela ativação dos neutrófilos, levando à formação de tampão vascular.
✓ Causa o desgaste das células musculares e adiposas, chamado caquexia - Supressão do apetite 
e da síntese diminuída da lipoproteína lipase (enzima necessária para liberar ácidos graxos das 
lipoproteínas circulantes).
Nas infecções graves, o TNF pode ser produzido em grandes quantidades e causar 
anormalidades patológicas e clínicas sistêmicas.
Consequências da inflamação
✓ ROS e NO - se acumulam no sítio de infecção - podem lesionar as células do hospedeiro e 
degradar a matriz extracelular. 
✓ Parte do processo patológico associado às infecções é devido às respostas inflamatórias, e não 
aos efeitos tóxicos diretos dos microrganismos. 
✓ A inflamação aguda também causa lesão tecidual no contexto das doenças autoimunes, em que 
os neutrófilos e os macrófagos se acumulam e são ativados como resultado da estimulação do 
sistema imune adaptativo por antígenos próprios (TNF, IL-1, IL-6 e IL-12 são indutores-chave).
A inflamação aguda pode causar lesão tecidual, porque os mecanismos efetores 
usados pelos leucócitos para matar os microrganismos também são tóxicos para os 
tecidos do hospedeiro. 
Resposta antiviral
✓ TLRs, NLRs, RLRs e CDSs - geram sinais que estimulam a expressão dos genes de IFN-α e 
IFN-β em muitos tipos celulares diferentes. 
✓ IFNs do tipo I secretadas pelas células atuam em outras células prevenindo a disseminação da 
infecção viral. Nesta seção, descreveremos as propriedades das IFNs do tipo I e as ações 
antivirais. 
A principal forma pela qual o sistema imune inato bloqueia as infecções virais é a 
indução da expressão de IFNs do tipo I, cuja ação mais importante é inibir a 
replicação viral.
Resposta antiviral
✓ Dentre IFNs do tipo I, as mais importantes na defesa antiviral são a IFN-α (13 proteínas 
estreitamente relacionadas), e a IFN-β, que é uma proteína única. 
✓ DCs plasmacitoides - principais fontes de IFN-α (fagócitos mononucleares).
✓ IFN-β é produzida por muitos tipos celulares em resposta à infecção viral. 
✓ Os estímulos mais potentes para a síntese de IFN do tipo I são os ácidos nucleicos virais. 
A principal forma pela qual o sistema imune inato bloqueia as infecções virais é a 
indução da expressão de IFNs do tipo I, cuja ação mais importante é inibir a 
replicação viral.
TLRs – Localização e ativação
Figura 4.3 Vias de sinalização e funções de receptores do tipo Toll. Os TLRs 1, 2, 5 e 6 usam a proteína 
adaptadora MyD88 e ativam os fatoresde transcrição NF-κB, que induz a expressão de genes inflamatórios. O 
TLR3 usa a proteína adaptadora TRIF, que ativa o fator de transcrição IRF3 e promove a expressão de IFN-β e 
NF-κB. TLR4 usa tanto MyD88 quanto TRIF, levando à ativação de vias de ativação de NF-κB e IRF3, 
respectivamente. Os TLRs 7, 8 e 9 no endossomo usam MyD88, levando à ativação de NF-κB e IRF7, 
promovendo a expressão de genes cujos produtos medeiam inflamação e defesa antiviral. dsRNA, RNA de 
dupla fita; IFN, interferona; IRFs, fatores reguladores de interferona; NF-κB, fator nuclear kappa B; ssRNA, DNA 
de fita simples; TIR, receptor Toll/IL-1; TLRs, receptores do tipo Toll, TRIF, adaptador indutor de interferona β 
contendo domínio TIR.
Resposta antiviral
✓ Ativa fatores de transcrição STAT1, STAT2 e IRF9 - induzem expressão de vários genes 
diferentes cujos produtos proteicos contribuem para a defesa antiviral.
✓ Estado antiviral.
O receptor para IFNs do tipo I(IFN-α e à IFN-β), é um heterodímero composto de 
dois polipeptídios estruturalmente relacionados (IFNAR1 e IFNAR2), expressos em 
todas as células nucleadas. 
Estado antiviral
Figura 4.18 Ações biológicas das interferonas do tipo I. As interferonas do tipo I (IFN-α e IFN-β) são produzidas 
por células infectadas por vírus em resposta à sinalização de receptor do tipo Toll (TLR) intracelular e outros 
sensores de RNA viral. As IFNs do tipo I se ligam a receptores presentes nas células vizinhas não infectadas e 
ativam as vias de sinalização JAK-STAT, que induzem expressão de genes cujos produtos interferem na 
replicação viral. As IFNs do tipo I também se ligam a receptores existentes nas células infectadas e induzem 
expressão de genes cujos produtos intensificam a suscetibilidade da célula ao killing mediado por linfócitos T 
citotóxicos (CTLs). dsRNA, RNA de dupla fita; PKR, proteinoquinase ativada por RNA de dupla fita.
Resposta inata – Resposta adaptativa
Figura 4.19 Estimulação da imunidade adaptativa por respostas imunes inatas. O reconhecimento do antígeno 
pelos linfócitos fornece o sinal 1 para sua ativação, e as moléculas induzidas nas células hospedeiras durante 
as respostas imunes inatas aos microrganismos fornecem o sinal 2. Nessa ilustração, os linfócitos são células 
B, porém os mesmos princípios se aplicam aos linfócitos T. A natureza dos segundos sinais difere para as 
células B e T, e é descrita em capítulos posteriores.
Inibicao da RI inata
✓ Lesão tecidual e doença.
✓ estímulos para a iniciação de muitos desses mecanismos de controle incluem os mesmos PAMPs
e DAMPs indutores de inflamação
A magnitude e a duração das respostas imunes inatas são reguladas por vários 
mecanismos inibidores que limitam o potencial dano aos tecidos. 
Inibicao da RI inata
✓ Produzida por macrófagos e DCs e que inibe sua ativação. 
✓ Inibe a produção de várias citocinas inflamatórias por macrófagos e DCs ativadas, incluindo IL-1, 
TNF e IL-12. 
✓ Regulador por feedback negativo. 
✓ As mutações com “perda de função” envolvendo o receptor de IL-10 resultam no desenvolvimento 
de colite grave durante a infância.
IL-10
Inibicao da RI inata
✓ Inibidor competitivo da IL-1 (antagonista do receptor de IL-1 (IL-1RA)). 
✓ A síntese de IL-1RA é induzida por muitos dos mesmos estímulos que induzem a produção de IL-
1. 
✓ Camundongos deficientes de IL-1RA sugerem que essa citocina inibidora é requerida para 
prevenir doenças inflamatórias das articulações e outros tecidos, e uma doença rara causada 
pela deficiência genética de IL-1RA em humanos é caracterizada por inflamação grave dos ossos 
e da pele. 
✓ O IL-1RA recombinante foi desenvolvido como fármaco para uso no tratamento da artrite 
reumatoide e das síndromes febris familiares em que a produção de IL-1 está desregulada
Antagonista de IL-1
Inibicao da RI inata
✓ Proteínas supressoras da sinalização de citocina (SOCS; do inglês, suppressors of cytokine
signaling) - inibidores das vias de sinalização JAK-STAT associadas aos receptores de citocinas. 
A sinalização de TLR em macrófagos e DCs induz a expressão das proteínas SOCS, e isso limita 
as respostas dessas células a citocinas exógenas, como as IFNs do tipo I. 
✓ Respostas pró-inflamatórias das células à sinalização de TLR são negativamente reguladas por 
SHP-1 - proteína fosfatase intracelular que regula negativamente numerosas vias de sinalização 
dependentes de tirosinoquinase em linfócitos. 
✓ Há muitos outros exemplos de quinases e fosfatases que inibem a sinalização de TLR, NLR e 
RLR, bem como pequenos RNAs inibidores que inibem a produção de muitos mediadores da 
imunidade inata.
Vias de sinalização reguladoras negativas
O sistema imune inato fornece a primeira linha de defesa do hospedeiro contra microrganismos, antes de as 
respostas imunes adaptativas terem tempo suficiente para se desenvolver. Os mecanismos da imunidade inata 
existem antes da exposição aos microrganismos. Os componentes celulares do sistema imune inato incluem as 
barreiras epiteliais e os leucócitos (neutrófilos, macrófagos, células natural killer [NK], linfócitos com receptores 
antigênicos invariáveis e mastócitos)
■O sistema imune inato usa receptores de reconhecimento de padrão associados à célula, presentes nas 
membranas plasmática e endossômica, bem como no citosol, para reconhecer estruturas chamadas padrões 
moleculares associados ao patógeno (PAMPs), que são compartilhadas pelos microrganismos, estão ausentes 
nas células dos mamíferos e frequentemente são essenciais para a sobrevivência dos microrganismos, 
limitando assim a capacidade destes de escaparem da detecção por meio de mutação ou da perda de 
expressão dessas moléculas. Em adição, esses receptores reconhecem moléculas produzidas pelo hospedeiro, 
mas cuja expressão ou localização indica dano celular – os chamados padrões moleculares associados ao dano 
(DAMPs)
■Os receptores do tipo Toll (TLRs), presentes na superfície celular e nos endossomos, constituem uma 
importante família de receptores de reconhecimento de padrão, identificando uma ampla variedade de ligantes 
que incluem componentes de parede celular bacteriana e ácidos nucleicos microbianos. Existem receptores de 
reconhecimento de padrão citosólicos que reconhecem moléculas microbianas. Esses receptores incluem os 
receptores do tipo RIG (RLRs), que identificam RNA viral; os sensores de DNA citosólicos (CDSs), que 
reconhecem DNA microbiano; e os receptores do tipo NOD (NLRs), que reconhecem constituintes de parede 
celular bacteriana e também atuam como componentes de reconhecimento de muitos inflamassomos
Os receptores de reconhecimento de padrão, incluindo os TLRs, NLRs e RLRs, sinalizam para ativar o fator de 
transcrição NF-κB, que estimula a expressão de citocinas, coestimuladores e outras moléculas envolvidas na 
inflamação, bem como os fatores de transcrição fator de resposta à interferona (IRF), que estimulam a 
expressão de genes de interferona (IFN) do tipo I antiviral
■O inflamassomo, um complexo enzimático especializado contendo caspase-1 que se forma em resposta a uma 
ampla variedade de PAMPs e DAMPs, inclui estruturas de reconhecimento frequentemente pertencentes à 
família de proteínas NLR, um adaptador e a enzima caspase-1, cuja principal função é produzir formas ativas 
das citocinas inflamatórias interleucina-1 (IL-1) e IL-18
■O processamento proteolítico da proteína citosólica gasdermina, mediado pelo inflamassomo, gera poros na 
membrana, que são um conduto para a liberação de IL-1 a partir da célula e também causam a morte osmótica 
da célula, chamada piroptose
■Moléculas efetoras solúveis da imunidade inata são encontradas no plasma e incluem as pentraxinas (p. ex., 
proteína C reativa [CRP]), colectinas (p. ex., lectina ligante de manose [MBL]) e ficolinas. Essas moléculas se 
ligam a ligantes microbianos e intensificam sua depuração por mecanismos dependentes e independentes de 
complemento
■As células linfoides inatas são células com morfologia de linfócitose funções similares àquelas dos linfócitos T, 
mas que não expressam os receptores antigênicos da célula T clonalmente distribuídos. Três subpopulações 
auxiliares de ILCs secretam as mesmas citocinas que as células T auxiliares Th1, Th2 e Th17
As células NK têm funções citotóxicas e secretam interferona-γ (IFN-γ), de modo similar aos linfócitos T 
citotóxicos (CTLs). As células NK promovem a defesa contra microrganismos intracelulares, matando células 
infectadas e fornecendo uma fonte da citocina ativadora de macrófagos IFN-γ. O reconhecimento pela célula 
NK das células infectadas é regulado por uma combinação de receptores ativadores e inibidores. Os receptores 
inibidores reconhecem moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) de classe I, porque as 
células NK normalmente não matam as células normais do hospedeiro, mas matam as células com expressão 
diminuída de MHC de classe I, como as células infectadas por vírus
■O sistema complemento inclui várias proteínas plasmáticas que são ativadas de maneira sequencial, por 
clivagem proteolítica, para a geração de fragmentos das proteínas C3 e C5. Esses fragmentos promovem 
inflamação ou opsonizam e promovem fagocitose de microrganismos. A ativação do complemento também 
gera poros na membrana que matam alguns tipos de bactérias. O sistema complemento é ativado nas 
superfícies microbianas e não nas células normais do hospedeiro, uma vez que os microrganismos não 
expressam as moléculas reguladoras que inibem o complemento. Nas respostas imunes inatas, o complemento 
é ativado principalmente de forma espontânea, nas superfícies celulares microbianas, e pela MBL, para iniciar 
as vias alternativa e da lectina, respectivamente
■As duas funções efetoras principais da imunidade inata são induzir inflamação, que envolve a distribuição de 
leucócitos destruidores de microrganismos, bem como de moléculas efetoras solúveis, do sangue para os 
tecidos; e bloquear a infecção viral das células principalmente pelas ações antivirais das IFNs do tipo I. Ambos 
os tipos de mecanismos efetores são induzidos por PAMPs e DAMPs
Várias citocinas produzidas principalmente por macrófagos, células dendríticas (DCs) e outras células imunes 
inatas medeiam a inflamação. Fator de necrose tumoral (TNF) e IL-1 ativam as células endoteliais, estimulam a 
produção de quimiocinas e aumentam a produção de neutrófilos na medula óssea. IL-1 e TNF induzem, ambos, 
a produção de IL-6 e, juntas, essas três citocinas medeiam efeitos sistêmicos, incluindo febre e síntese de 
proteínas de fase aguda pelo fígado. IL-12 e IL-18 estimulam a produção da citocina ativadora de macrófagos, 
IFN-γ, por células NK e células T. Essas citocinas atuam nas respostas imunes inatas a diferentes classes de 
microrganismos, e algumas (IL-1, IL-6, IL-12, IL-18) modificam as respostas imunes adaptativas que se seguem à 
resposta imune inata
■Neutrófilos e monócitos (precursores dos macrófagos teciduais) migram do sangue para os sítios inflamatórios 
durante as respostas imunes inatas, devido aos efeitos das citocinas e quimiocinas produzidas pelas células 
teciduais estimuladas por PAMPs e DAMPs
■Neutrófilos e macrófagos fagocitam microrganismos e os matam produzindo espécies reativas de oxigênio, 
óxido nítrico e enzimas nos fagolisossomos. Os macrófagos também produzem citocinas que estimulam a 
inflamação e promovem reparo tecidual em sítios de infecção. Os fagócitos reconhecem e respondem aos 
produtos microbianos através de vários tipos distintos de receptores, entre os quais TLRs, lectinas tipo C, 
receptores scavenger e receptores de N-formilmet-leu-phe
Moléculas produzidas durante as respostas imunes inatas estimulam a imunidade adaptativa e influenciam a 
natureza das respostas imunes adaptativas. As DCs ativadas por microrganismos produzem citocinas e 
coestimuladores que intensificam a ativação das células T e sua diferenciação em células T efetoras. 
Fragmentos do complemento gerados pela via alternativa fornecem os segundos sinais para ativação da célula 
B e produção de anticorpos
■As respostas imunes inatas são reguladas por mecanismos de feedback negativo que limitam o potencial dano 
aos tecidos. A IL-10 é uma citocina produzida por macrófagos e DCs, e que inibe a ativação destas mesmas 
células. A secreção de citocinas inflamatórias é regulada por produtos de genes de autofagia. As vias de 
sinalização negativa bloqueiam os sinais de ativação gerados pelos receptores de reconhecimento de padrão e 
citocinas inflamatórias.
Universidade de Brasília
Departamento de Biologia Celular
Imunidade inata
Resposta inflamatória
Profa. Juliana Franco Almeida
2023.1
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