Opióides

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Opióides
Desenvolvimento de tolerância para ter o mesmo efeito é necessário mais doses
com o passar do tempo e uso contínuo. Quando deixa de utilizar tem várias
manifestações clínicas, adictos (vício em opióides).
Finalidade dos opióides é analgésica
Dor: mecanismo fisiológico de alerta para uma lesão tecidual ou nervosa que leva a
uma experiência subjetiva, forte componente emocional. Alteração da função neural.
Visão geral do circuito nociceptivo: o processo de percepção da dor tem que
chegar ao córtex somatossensorial. A partir de um estímulo na periferia
(nociceptivos - lesão tecidual ou nervosa) estímulos químicos, mecânico e térmico.
Nociceptores que captam estímulos nociceptivos. Influxo de sódio e cálcio gera
despolarização para atingir o limiar de excitação no neurônio sensorial aferente
primário (transdução do sinal) conduzido até o corno dorsal da medula que faz
sinapse com 2º neurônio (aferente secundário) que leva, transmissão pela via
ascendente da dor até o tronco encefálico e tálamo faz sinapse com 3º neurônio
(aferente terciário) no tálamo e posteriormente vai para o córtex somatossensorial
(percepção do processo doloroso).
Via descendente é inibitória. Diminui o processo de transmissão da via ascendente,
ao diminuir a excitabilidade do neurônio aferente secundário.
Nociceptor é o neurônio sensorial aferente primário.
AINEs: inibem cox que diminui prostaglandinas inflamatórias, diminuindo os
nociceptores. Diminui o processo de transdução
Anestésicos locais : bloqueio de canal de sódio, com isso diminui a despolarização
com o bloqueio do potencial de ação. Não tem condução (processo de transmissão
até o corno dorsal da medula). Canais de sódio no neurônio sensorial aferente
No processo de transmissão atua os opióides (diminuem o processo de transdução
de sinal e liberação de substâncias excitatórias, agem em receptores opióides mi,
delta e kapa), antidepressivos (noradrenalina em alfa 2 diminui liberação de
neurotransmissores excitatórios), anticonvulsivantes (bloqueiam canais de sódio e
também alguns bloqueiam canais de glutamato- se liga em receptores NMDA,
AMPA e cainato).
Anestésicos gerais: No cérebro eles diminuem a percepção da dor. Pois se ligam
em receptores GABA A,
Opióides
→ Diminuem a transmissão do sinal da periferia para o SNC
→ Modulam a percepção central da dor
→ Ativam os neurônios da via inibitória descendente que diminui a transmissão da
via ascendente por um estímulo doloroso.
Associação com AINEs e Opióides, Antidepressivo com anticonvulsivante →
Sinergismo na inibição da via de dor.
Grau para a prescrição de opióides: para não gerar dependência, conforme o
grau de dor do paciente.
Dor leve grau 1: anti-inflamatório não esteroidal (AINES),
Dor moderada degrau 2: associação de opióides fracos (codeína, tramadol) com
AINES.
Dor intensa, degrau 3:
Opióides Fracos em relação aos fortes tem menor afinidade com receptores e uma
menor magnitude de efeito. Codeína e tramadol.
Opióides fortes: morfina, metadona, oxicodona, fentanil, remifentanil, sulfentanil e
alfentanil
Tratamento intervencionista: analgesia espinhal, vertebroplastias, bloqueio de
nervos e plexos
Escala facial ajuda a saber o grau de dor do paciente.
Recomendações do uso de opióides no tratamento da dor
1.Rigor na indicação, prescrição e monitorização do uso de opioides -
estabelecimento de metas terapêuticas;
2.Conhecimento da farmacodinâmica e farmacocinética do opioide; duração do
efeito de analgesia, tipo de aplicação;
3.Titulação da dose: A dose deve ser individualizada devido à variabilidade
individual na metabolização e à tolerância aos opioides;
4.Reavaliar com frequência, para reajuste da dose, via de administração ou troca da
medicação;
5. Avaliar risco de abuso e vício;
6. Assegurar abordagem multimodal para controle da dor em pacientes em uso de
opioide por tempo prolongado ou em altas doses;
7. Promover redução gradual e plano de acompanhamento
‣ Não há esquema padrão específico de redução;
‣ Pacientes dependentes de opioides devem ter a dose reduzida em 10 a 25% a
cada duas a quatro semanas;
OPIOIDES
Ópio: extrato do suco da papoula Papaver somniferum que contém opiáceos -
morfina, codeína e alcaloides relacionados
• Opioide: qualquer substância, endógena ou sintética, que produz efeitos
semelhantes aos da morfina (protótipo do grupo) e que são bloqueados por
antagonistas como a naloxona.
• Analgésicos narcóticos: termo antigo para opioides; refere-se à capacidade de
induzir o sono.
Opióides endógenos
• Encefalinas - distribuição ampla por todo o SNC
• Endorfinas - hipotálamo, núcleo do trato solitário e lobo anterior da hipófise
• Dinorfinas: hipotálamo, células superiores do lobo da hipófise
✓ Inibem a transmissão sináptica e são liberados em vários locais do SNC em
resposta a estímulos nocivos
Receptores Opioides
Distribuem-se amplamente no cérebro e medula
Mecanismos de ação
Receptores acoplados a Gi/o → proteína G que inibe a adenilato ciclase.
No corno dorsal da medula espinhal, sinapse entre neurônio aferente primário e
secundário (leva informação pro tálamo, transmitir impulso pela via ascendente da
dor). Mi e alfa 2 são receptores acoplados à proteína Gi, quando ativada, fecha
canal de cálcio para regular neurotransmissores. Influxo de cálcio diminuído, diminui
a exocitose de neurotransmissores excitatórios na fenda e com isso diminui a
despolarização. A nível pós sináptico, a ação é sobre canal de potássio, levando à
hiperpolarização que diminui excitabilidade (diminui transmissão do impulso
doloroso para o tálamo)
Efeitos celulares:
✓ Inibem a abertura de canais cálcio (↓neurotransmissão)
✓ Induzem a abertura canais de potássio (↓ excitabilidade pós sináptica)
Via inibitória descendente
Ativam neurônios inibitórios na via descendente → inibição da transmissão para
corno dorsal
Glutamato principal excitatório
Regulação inibitória da neurotransmissão A norepinefrina, o GABA e os opioides,
que são liberados por neurônios inibitórios descendentes e/ou de circuito local,
atuam em nível tanto pré sináptico quanto pós-sináptico, inibindo a
neurotransmissão.
GABA A E C são canais iônicos quando abertos entra cloreto
GABA B receptor metabotrópico acoplado a proteína Gi
Ativação do opioide diminui influxo de sódio e cálcio (Diminui despolarização)
Efluxo de potássio + influxo de cloreto + menos cálcio entrando = diminui
excitabilidade do aferente secundário
1) os opióides fazem o fechamento de canais de cálcio (nível pré-sináptico)
2) isso gera menos exocitose dos neurotransmissores excitatórios
3) menos influxo de sódio e cálcio
4) mais difícil de despolarizar a célula
5) os opióides induzem a abertura dos canais de potássio (nível pós-sináptico)
6) efluxo de potássio
7) hiperpolarização (diminui excitabilidade)
AGONISTA E ANTAGONISTAS
Agonista: se liga ao receptor e faz ação farmacológica semelhantes ao que os
endógenos fazem.
Codeína e morfina diferem por presença de grupo metil na molécula da codeína
(opióide fraco)
Metadona tempo de meia vida maior
Derivados fenil piridínicos tempo de meia vida menor
Modifica farmacocinética, afinidade no receptor e diferença na aplicação
Se liga nos receptores e estabiliza em conformação ativas e inativa
Naloxona tem início rápido e duração curta.
Naltrexona inicio demorado e duração maior, diferença no ponto de vista de
aplicação
Efeitos Farmacológicos
Além da analgesia há outros efeitos.
Efeitos no SNC como:
-Analgesia (u) mediada do receptor do tipo mi, mas se o fármaco tiver afinidade com
outro receptor favorece a analgesia.
Ação no cérebro, tronco encefálico, medula espinal e terminações periféricas dos
neurônios aferentes primários • Efeitos na maioria dos tipos de dores agudas e
crônicas • Morfina também reduz o componente afetivo da dor • Menos eficazes na
dor neuropática
-Euforia pela ativação dos receptores mi no sistema límbico, contentamento e bem
estar.
A morfina causa intensa sensação de contentamento e bem-estar
• Morfina e heroína IV: ímpeto súbito (“onda”), pronunciada em pacientes
angustiados• Ocorre menos com codeína
-Depressão respiratória também vinda da ativação dos receptores mi, • Pode ocorrer
com doses terapêuticas • Ocasiona a diminuição da sensibilidade do centro
respiratório à pCO2 e inibição da geração do ritmo respiratório • Causa mais comum
de óbito.
Depende da dose, via de administração.
d. Depressão do reflexo da tosse
• Mecanismo não relacionado com as ações analgésicas • Codeína suprime a tosse
em doses subanalgésicas; porém causam constipação como efeito adverso.
e. Nauseas e vômitos
Ocorrem em até 40% dos pacientes que utilizam a morfina (ação na zona
quimiorreceptora do gatilho); geralmente são transitórios e desaparecem com a
repetição da administração.
f. Constrição pupilar (miose)
• Estimulação do núcleo do nervo oculomotor (receptores μ e κ) • Pupilas
puntiformes são características importantes para diagnóstico na intoxicação por
opióides.
Efeitos no TGI (mi, delta e kapa)
↑espasmos no intestino delgado
↓ peristaltismo no intestino grosso
• Constipação, que pode ser grave
• Diminuição do esvaziamento gástrico (altera absorção)
• Aumento da pressão no trato biliar (contração do esfíncter biliar, aumenta pressão
no trato biliar) = aumenta dor em pacientes com cálculo biliar.
Outras ações dos opioides
• A morfina libera histamina dos mastócitos (ação não relacionada com os
receptores opioides).
• Urticária e prurido no local da injeção, broncoconstrição (não deve ser
administrada em asmáticos), hipotensão e bradicardia (doses elevadas)
• Efeitos imunossupressores complexos (uso abusivo)
USO CLÍNICO
Tratar e prevenir dor
• No pré e no pós-operatório
• Em afecções dolorosas comuns, incluindo dismenorreia, trauma, queimaduras
• Em muitas emergências clínicas e cirúrgicas (p. ex., infarto do miocárdio e cólica
renal)
• Em doença terminal (especialmente câncer metastático)
‣ A escolha e a via de administração dos analgésicos
dependem da natureza e da duração da dor.
‣ Uso direcionado pela escala analgesia
Anestesia
Agente pré-anestésico, coadjuvante de outros agentes
Reduzir dor durante trabalho de parto (meperidina produz menos depressão
respiratória neonatal)
Supressão da tosse
Com doses menores que as necessárias para analgesia (Codeína,
Dextrometorfano)
Diarreia
Com doses menores que as necessárias para analgesia • Difenoxina (+ atropina);
Loperamida; Elixir paregórico (Papaver somniferum)
Farmacocinética
• Via oral (incluindo liberação prolongada), parenteral, intratecal, peridural,
dispositivos de analgesia controlada (I.V, S.C)
• Absorção oral variável (exceto codeína)
• Grande metabolismo de primeira passagem
• 1⁄2 vida em torno de 3-6h
O pico de concentração plasmática é que leva a euforia. Metadona em
concentrações plasmáticas constantes, mas não deixa chegar ao pico por via oral.
Por conta do tempo de meia vida prolongado.
Remifentanil - Meia vida curta dá pra controlar a infusão, preservando a estabilidade
cardíaca.
SUPERDOSAGEM
Sintomas clínicos primários: “Tríade de sinais”
- Letargia ou coma
- Depressão respiratória - causa da morte
- Pupilas puntiformes
Secundários - hipotensão - hipotermia com pele úmida ou fria - edema pulmonar -
convulsões (principalmente em crianças)
Tratamento
• Assistência respiratória e a outras funções vitais
• Administração de antagonista Naloxona I.V (meia-vida curta ~ 30 a 80 min) - início
de ação muito rápida. E tempo de meia vida curto pode ter uma re-sedação,
- Pode precipitar síndrome aguda de abstinência, de maneira abrupta.
• Se determinado que outras drogas foram também usadas , trata-se também a
superdosagem dessas drogas.
Tolerância
• Pode ser detectada em poucos dias • Estende-se à maioria dos efeitos
farmacológicos, mas afeta muito menos as ações constipantes e constritora da
pupila • Dessensibilização dos receptores de opioides μ e alterações adaptativas em
níveis celular e sináptico • Necessário↑dose para obter analgesia.
Dependência
✓Caracteriza-se por síndrome de abstinência
✓Habituação cerebral e comportamental
✓Grupos de maior risco: usuários de heroína, pacientes com
dor crônica e profissionais de saúde
✓Sinais menos intensos se a retirada do opioide for gradual
✓Dura dias ou semanas
Mecanismos:
‣ Ativação do sistema dopaminérgico mesolímbico
‣ Hiperexcitabilidade reflexa espinhal
Adição
• Busca patológica por recompensa e alívio • Dependência física acompanhada do
uso abusivo • Caracterizada por: ✓ incapacidade de abstinência consistente ✓
comprometimento no controle comportamental ✓ fissura (desejo intenso) ✓
Reconhecimento diminuído dos problemas associados aos comportamentos e
relações interpessoais
Tratamento da dependência
Metadona
• É usada para evitar a síndrome de abstinência e bloquear os efeitos de euforia do
consumo de opioides
• Pode causar arritmia ventricular e aumento de morte associada a esse opioide
• Potencial de dependência
Buprenorfina
• É um agonista parcial μ bem tolerado, utilizado no tratamento de manutenção, com
baixo risco de sobredose e de abuso
• Ação longa duração
• Normalmente associada com naltrexona (antagonista)
• A dissociação a partir dos receptores é lenta com menos sinais e sintomas de
abstinência em relação a outros opioides