DENGUE

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DENGUE 
A dengue é doença infecciosa causada por qualquer um dos vírus dengue transmitidos a indivíduos suscetíveis por meio da picada de fêmeas infectadas de mosquitos do gênero Aedes. Para completar o ciclo de transmissão da doença, a fêmea do mosquito deve ingerir o vírus encontrado no sangue de um paciente durante a fase aguda, e o vírus deve ser capaz de se replicar no organismo do mosquito e migrar para as glândulas salivares, para então ser inoculado em indivíduo suscetível e nele induzir a doença.
Os vírus dengue (DENV) são transmitidos por mosquitos do gênero Aedes (principalmente o Aedes aegypti e o Aedes albopictus), sorologicamente classificados, com base em ensaios de neutralização, em quatro sorotipos: DENV-1, DENV-2, DENV-3 e DENV-4. Os sorotipos são antigenicamente distintos, mas apresentam a mesma epidemiologia e causam doenças similares, não havendo imunidade protetora cruzada permanente entre eles, ainda que evidências indiquem que, imediatamente após a infecção por um dos sorotipos, o indivíduo estará imune à infecção pelos outros sorotipos por período variável (3 a 6 meses).
Os DENV pertencem à família Flaviviridae e ao gênero Flavivirus, e a maioria deles é transmitida por mosquitos e carrapatos, embora não se saiba o mecanismo de transmissão de alguns deles.
- EPIDEMIOLOGIA 
Doença viral sistêmica, ocorre em áreas tropicais e subtropicais em mais de 125 países. O principal vetor responsável pela transmissão viral são mosquitos do gênero Aedes, encontrados em ambientes urbanos e peridomiciliares. Até o momento, o Aedes aegypti é o principal transmissor do vírus dengue nas Américas – embora introduzido nas Américas, o Aedes albopictus, por motivos desconhecidos, mantém sua importância epidemiológica como transmissor da dengue restrita ao continente asiático.
- PATOGÊNESE 
Ocorre a inoculação pela picada do mosquito, o vírus se replica inicialmente nas células dos linfonodos locais (células de Langerhans) residentes locais ou nas células musculares esqueléticas produzindo viremia.
No sangue, o vírus penetra nos monócitos, onde sofre a segunda onda de replicação. No interior dessas células ou livre no plasma, ele se dissemina por todo o organismo. 
Seu tropismo celular predomina sobre o macrófago/monócito e, em segundo lugar, sobre as células musculares esqueléticas – justificando a intensa mialgia.
Esses vírus estimulam a produção de anticorpos IgM que se tornam detectáveis, em média, a partir do quarto dia após o início dos sintomas, atingindo os níveis mais elevados por volta do sétimo ou oitavo dias e declinando lentamente, a ponto de não serem mais detectáveis após alguns meses. Os anticorpos da classe IgG, que são observados em níveis baixos a partir da primeira semana do início dos sintomas elevam-se gradualmente atingindo altos valores em duas a três semanas e mantêm-se detectáveis por vários anos, conferindo imunidade contra o sorotipo infectante, provavelmente por toda a vida
Os linfócitos T CD8+ citotóxicos são capazes de destruir as células infectadas pelo vírus, por intermédio da ação de anticorpos específicos (citotoxicidade anticorpo-dependente). Os vírus também podem ser neutralizados diretamente pelos anticorpos. 
Diversas hipóteses já foram propostas para explicar a patogênese da infecção por dengue, mas até hoje nenhuma é capaz de, isoladamente, esclarecer todos os mecanismos envolvidos. A FHD é resultado de complexos mecanismos entre o vírus, a resposta imune do hospedeiro, aspectos epidemiológicos e comorbidades. Dentre os fatores próprios do vírus, o sorotipo, a variação genotípica e o inóculo viral parecem influir no seu determinismo.
· TEORIA DA FACILITAÇÃO DEPENDENTE DE ANTICORPOS – TEORIA DE HALSTEAD
A hipótese de maior aceitação se refere a fenômeno denominado aumento da infecção mediado pelos anticorpos, que preconiza a associação entre infecções secundárias e o aparecimento de FHD (febre hemorrágica da dengue/síndrome de choque da dengue). O fato de as infecções secundárias levarem ao aumento da viremia e a maior risco de doença grave, em comparação com as infecções primárias, sugere que a imunidade preexistente ao DENV é fator de risco para FHD.
Segundo essa hipótese, anticorpos resultantes de infecção prévia por determinado sorotipo do vírus não seriam neutralizantes ou teriam títulos muito baixos para neutralizar um sorotipo diferente, responsável pela infecção secundária. Assim, esses anticorpos se ligariam ao sorotipo responsável pela infecção secundária, mas não o neutralizariam, formando complexos vírus-anticorpo que, ao serem reconhecidos e internalizados por fagócitos mononucleares, através dos receptores dirigidos à porção Fc das imunoglobulinas, facilitariam a penetração do vírus em células monocitárias, o que resultaria em maior carga viral e maior intensidade da resposta imune, com maior liberação de citocinas e mediadores inflamatórios que representam o substrato fisiopatológico de disfunção endotelial, acarretando extravasamento de líquido intravascular para o interstício, fenômeno obrigatório para a forma hemorrágica do dengue.
· TEORIA DA VIRULÊNCIA VIRAL 
Parece existir uma relação complexa entre as variantes genéticas do DENV e a resposta imune do hospedeiro, que determinaria o destino das infecções primárias e secundárias. As extensas variações genéticas observadas dentro do mesmo sorotipo de DENV possibilitaram a classificação em grupos, denominados genótipos.
· RESPOSTA IMUNE E TEMPESTANDE DE CITOCINAS 
Independentemente do mecanismo fisiopatológico responsável pelas formas mais graves da dengue, existem evidências de que há profundo desarranjo na homeostase das citocinas que governam a resposta imune induzida pela infecção pelos vírus dengue. Alguns estudos mostram que nas formas brandas da doença há resposta predominantemente do tipo Th1, e nos casos graves do padrão Th2, com níveis aumentados de interleucina (IL)-4, IL-6 e IL-10, e níveis reduzidos de IFN-γ e IL-12 nos pacientes graves. A supressão da resposta Th1 estaria relacionada à imunoamplificação (ou amplificação da infecção mediada por anticorpos) a partir da infecção heterotípica e à supressão da produção de IFN-γ. 
- QUADRO CLÍNICO 
Após um período de incubação variável de 4 a 8 dias, a infecção por qualquer um dos sorotipos dos vírus dengue resulta em amplo espectro de doença, com parcela considerável de infecções assintomáticas. A maioria dos pacientes se recupera depois de uma doença autolimitada, enquanto alguns evoluem para doença grave, cuja característica fisiopatológica predominante é o extravasamento de líquido para o interstício.
À parte das infecções assintomáticas, as manifestações clínicas da dengue são muito variáveis, podendo se manifestar principalmente como quadros de febre indiferenciada (síndrome viral) ou das manifestações clássicas da dengue (DC). Quadros mais graves como a FHD e a síndrome de choque da dengue (SCD), e manifestações clínicas menos usuais, como o acometimento hepático, cardíaco e do sistema nervoso central (SNC) são menos frequentes. 
· DENGUE CLÁSSICA 
A DC tem início abrupto, apresentando temperaturas de 39 a 40°C, cefaleia intensa, dor retro-ocular, mialgias, artralgias e manifestações gastrintestinais, como vômito e anorexia. Pode surgir exantema intenso no terceiro ou quarto dia de doença, no qual se salientam pequenas áreas de pele sã. O aparecimento do exantema é geralmente acompanhado de prurido, muitas vezes de difícil controle, e alguns casos podem apresentar fenômenos hemorrágicos discretos (epistaxe, petéquias, gengivorragias), que não caracterizam caso de dengue hemorrágico. A febre costuma ceder em até 6 dias, iniciando-se a convalescença, que pode durar semanas, com astenia e depressão. 
Na avaliação dos pacientes com DC, é importante procurar sinais de alarme que apontem para quadro mais grave; pacientes apresentando tais sinais devem ser internados e avaliados frequentemente. Os sinais de alerta/alarme mais frequentemente observados na dengue são: dor abdominal, vômitos persistentes, evidência clínicade acúmulo de fluidos (p. ex., derrame pleural), letargia/irritabilidade, sangramento de mucosas, hepatomegalia maior do que 2 cm e aumento do hematócrito associado a trombocitopenia. Normalmente ocorre no final da fase febril -> entre o 5º dia!!!!!
MNEMÔNICO PARA DENGUE!!!!!
Cefaleia
Orbitária (dor retro)
Mialgia
Exantema
Temperatura (febre)
Artralgia
· DENGUE HEMORRÁGICA 
O quadro costuma iniciar-se abruptamente, similar à forma clássica da dengue, com febre alta, náuseas e vômitos, mialgias e artralgias. Fenômenos hemorrágicos surgem próximo ao período de defervescência da doença, por volta do quarto ou quinto dia, com petéquias na face, véu palatino, axilas e extremidades. Se inadequadamente tratado, o quadro pode evoluir para o aparecimento de púrpuras e grandes equimoses na pele, epistaxes, gengivorragias, metrorragias e hemorragias digestivas moderadas. Ao exame físico, observa-se fígado palpável e doloroso, 2 a 4 cm abaixo do rebordo costal, e, em alguns casos, esplenomegalia. Hepatomegalia, hematêmese e dor abdominal indicam mau prognóstico, com provável evolução para choque. 
A SCD costuma surgir entre o quinto e o sétimo dia de doença, quando a plaquetopenia também tende a ser mais acentuada, mantendo-se este estado crítico por 12 a 24 h. O choque é decorrente do aumento de permeabilidade vascular, seguido de extravasamento plasmático (evidenciado pela hemoconcentração, presença de derrames cavitários e hipoalbuminemia) e falência circulatória.  Os pacientes se mostram agitados e em alguns casos referem dor abdominal. Posteriormente, tornam-se letárgicos, afebris e com sinais de insuficiência circulatória: pele fria e pegajosa, cianose perioral, pulso rápido e sudorese fria.
Os parâmetros clínicos da FHD são doença febril com sintomas característicos da dengue e duração de aproximadamente 1 semana, e manifestações hemorrágicas, sejam elas provocadas, como no caso da prova do laço, ou espontâneas, como as petéquias, equimoses ou hemorragias de grande monta. Como critério laboratorial de FHD/SCD utilizam-se dois importantes parâmetros: o hematócrito deve estar 20% ou mais acima do nível habitual do paciente ou diminuir em 20% ou mais após hidratação vigorosa, e a plaquetopenia (observada em 70 a 80% dos casos) deve apresentar níveis abaixo de 100.000/mm3. A hemoconcentração encontrada nos casos de dengue hemorrágica está geralmente em níveis acima de 45%. Outras alterações laboratoriais incluem hipoproteinemia, elevação dos níveis séricos de transaminases e ureia, hiponatremia e redução da fração C3 do complemento.
PROVA DO LAÇO: Realizar a insuflação de um esfigmomanômetro até a média aritmética entre as pressões arterial sistólica e diastólica, mantendo-se essa pressão por cinco minutos e buscando-se a presença de petéquias, sob o torniquete ou abaixo – o teste é considerado positivo quando se encontram 20 petéquias ou mais, em área de uma polegada quadrada, isto é, em um quadrado cujos lados tenham aproximadamente 2,5 cm.
- DIAGNÓSTICO 
1. Hemograma 
Eritrograma – estudo da série vermelha, tem na determinação do hematócrito (Ht) fundamental ferramenta para demonstrar extravasamento plasmático, com a comprovação de seu aumento durante a evolução da doença: 
— crianças até 15 anos de idade: Ht igual ou superior a 45% (este resultado corresponde a 20% acima do limite superior normal de 38%);
— adulto sexo feminino: Ht igual ou superior a 48% (este resultado corresponde a 20% acima do limite superior normal de 40%); 
— adulto sexo masculino: Ht igual ou superior a 54% (este resultado corresponde a 20% acima do limite superior normal de 45%).
2. Leucograma – estudo da série branca, variável de acordo com a gravidade do quadro, costuma estar normal ou leucopênico nos casos de febre dengue; o diferencial tende a revelar linfocitose relativa, muito embora, nas primeiras 24-48 horas de doença, possa mostrar pequena neutrofilia. Embora seja uma virose, a ocorrência de atipia linfocitária é discreta.
3. Plaquetograma – a contagem plaquetária no dengue é normal ou diminuída. A plaquetopenia pode associar-se a alterações na megacariocitopoiese, decorrente da infecção de células hematopoiéticas e insuficiente crescimento da célula progenitora;
4. Hipoalbuminemia;
5. Enzimas hepáticas: aminotransferases (transaminases) encontram-se normais, levemente aumentadas ou até bastante elevadas, dependendo do grau de acometimento do parênquima hepático.
6. Proteínas plasmáticas: a hipoalbuminemia é reflexo do extravasamento de plasma para o terceiro espaço.
7. Imagens: a radiografia simples é passível de revelar derrames cavitários, assim como a ultrassonografia abdominal, identificando espessamento das paredes da vesícula biliar, constitui indício precoce de derrame cavitário.
8. O isolamento viral, realizado por amostragem em qualquer local com transmissão da doença, identifica o sorotipo circulante, devendo ser colhido no período de viremia - 4 primeiros dias da doença.
9. As reações sorológicas que detectam anticorpos específicos contra o vírus dengue são disponíveis na rotina clínica diária em nosso meio SOLICITADO A PARTIR DO 5º DIA PREFERENCIAL 7º DIA; testes de neutralização, inibição da hemaglutinação e, em especial, imunoenzimáticos (nossa rotina maior) ou como são chamados ELISA, identificam anticorpos específicos, tanto da classe IgM – de detecção a partir do 6o dia de doença e que desaparecem após alguns meses – como da classe IgG, de aparecimento mais tardio (após 1 semana), mas que persistem por muitos anos..