FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS

Prévia do material em texto

INTRODUÇÃO 
Os transtornos envolvendo ansiedade 
são os distúrbios mentais mais 
comuns. A ansiedade é um estado 
desagradável de tensão, apreensão e 
inquietação, um temor que se origina 
de fonte conhecida ou desconhecida. 
Os sintomas físicos da ansiedade 
grave são similares aos do medo 
(como taquicardia, sudoração, 
tremores e palpitações) e envolvem a 
ativação simpática. 
Episódios de ansiedade leve são 
experiências comuns na vida e não 
justificam tratamento. Contudo, a 
ansiedade intensa, crônica e debilitante 
pode ser tratada com fármacos 
ansiolíticos (ou antiansiedade) e/ou 
com alguma forma de psicoterapia. 
Como muitos dos fármacos 
ansiolíticos causam alguma sedação, 
eles podem ser usados clinicamente 
como ansiolíticos e como hipnóticos 
(indutores do sono). 
BENZODIAZEPÍNICOS 
Os benzodiazepínicos são os 
ansiolíticos mais usados. Eles são 
fármacos que diminuem a atividade 
cerebral, o que pode evoluir a efeitos 
tranquilizantes, hipnóticos, sedativos e 
comatosos, em que há perda de 
reflexos básicos 
 
 
OBS: Eles substituíram os barbitúricos 
e o meprobamato no tratamento da 
ansiedade e da insônia por serem 
fármacos considerados mais seguros 
e eficazes 
MECANISMO DE AÇÃO 
Os alvos para as ações dos 
benzodiazepínicos são os receptores 
do ácido γ-aminobutírico tipo A 
GABA 
A fixação do GABA ao seu receptor 
inicia a abertura do canal iônico 
central, permitindo a entrada de cloro 
através do poro. O influxo do íon 
cloreto causa hiperpolarização do 
neurônio e diminui a 
neurotransmissão, inibindo a formação 
de potenciais de ação. Os 
benzodiazepínicos modulam os efeitos 
do GABA ligando-se a um local 
específico de alta afinidade (distinto do 
local de ligação do GABA) 
Por meio disso, os benzodiazepínicos 
aumentam a frequência da abertura 
dos canais produzida pelo GABA. 
Assim, estes não são considerados 
agonistas do canal GABA A, apenas 
seu facilitador e modulador, já que, 
em sua presença, uma menor 
quantidade de GABA do que a usual, 
sem os benzodiazepínicos, permite a 
abertura do canal 
FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS 
 
OBS: Se há benzodiazepínico próximo 
ao canal, mas não há GABA, o canal 
não abre. Isso traz uma segurança ao 
fármaco, já que impede o 
rebaixamento brusco e exacerbado 
do paciente 
OBS: A intoxicação exclusiva por 
benzodiazepínicos em vista do auto-
extermínio é improvável. Isso ocorre, 
pois, quando há saturação dos canais 
por eles, os próprios neurônios 
diminuem a liberação de GABA, o 
que faz com que os canais sejam 
impedidos de abrir e com que o 
estado comatoso não seja ocasionado 
OBS: Quanto mais se usa 
benzodiazepínico, menos canais 
GABA A são produzidos pelo corpo, 
de maneira a se criar uma tolerância 
farmacocinética. Isso leva à 
necessidade de se aumentar a dose 
farmacológica para que seja possível 
se ter um efeito medicamentoso 
OBS: Ainda, há uma possibilidade do 
efeito paradoxal em uso de 
benzodiazepínicos em certos 
indivíduos por variação genética do 
canal, o que leva à excitação do SNC 
 
AÇÕES 
Todos os benzodiazepínicos 
apresentam, em alguma extensão, 
certas as ações, listadas abaixo. 
REDUÇÃO DA ANSIEDADE 
Em doses baixas, os 
benzodiazepínicos são ansiolíticos. A 
redução da ansiedade é atribuída à 
potenciação seletiva da transmissão 
gabaérgica 
EFEITO HIPNÓTICO/SEDATIVO 
Todos os benzodiazepínicos têm 
propriedades sedativa e calmante, e 
alguns podem produzir hipnose (sono 
produzido “artificialmente”) em doses 
mais elevadas. 
AMNÉSIA ANTERÓGRADA 
A perda temporária da memória com 
o uso de benzodiazepínicos também 
é mediada pelos receptores α1-
GABAA. A capacidade de aprender e 
formar novas memórias também é 
reduzida. 
OBS: Este efeito de amnésia ocorre 
durante o período de ação da droga, 
mas não afeta a memória pregressa 
EFEITO ANTICONVULSIVANTE 
Vários benzodiazepínicos têm 
atividade anticonvulsivante 
OBS: Eles são usados apenas para 
conter uma possível crise convulsiva, 
e não para preveni-las, já que, com 
este fim, poderia ser criado um efeito 
sedativo intenso não desejado 
 
RELAXAMENTO MUSCULAR 
Em doses elevadas, os 
benzodiazepínicos diminuem a 
espasticidade do músculo esquelético, 
provavelmente aumentando a inibição 
pré-sináptica na medula espinal 
 
OBS: Na imagem, mostra-se o GAT, 
transportador do GABA às células 
gliais, em vista da destruição deste 
neurotransmissor. A Tiagabina é um 
fármaco que impede esta receptação 
pelo GAT, de forma a potencializar a 
ação gabaérgica 
USOS TERAPÊUTICOS 
DISTÚRBIOS DE ANSIEDADE 
Esses fármacos devem ser 
reservados para a ansiedade grave, e 
não devem ser usados para lidar com 
o estresse da vida diária. Devido ao 
potencial de viciar, eles devem ser 
usados somente por pouco tempo. 
Os benzodiazepínicos de ação mais 
longa, como clonazepam, lorazepam e 
diazepam, são preferidos nos 
pacientes com ansiedade que pode 
exigir tratamento por tempo 
prolongado. 
 
DISTÚRBIOS DO SONO 
Poucos benzodiazepínicos são úteis 
como hipnóticos. Eles diminuem a 
latência para dormir e aumentam o 
estágio II do sono não REM, parte 
revigorante do sono que leva ao 
bem-estar 
 
O de longa ação (flurazepam) é 
raramente usado devido a sua longa 
meia-vida, que pode resultar em 
sedação excessiva durante o dia e 
acúmulo do fármaco, especialmente 
em idosos 
 
OBS: Em geral, compostos de ação 
curta, como Triazolam, são utilizados 
como agente hipnótico 
 
AMNÉSIA 
Em geral, os fármacos de ação curta 
são empregados como pré-
medicação para procedimentos 
desconfortáveis e que provocam 
ansiedade, como endoscopias e 
procedimentos odontológicos e 
angioplastia. Eles causam uma forma 
de sedação consciente, permitindo ao 
paciente atender certas instruções 
durante esses procedimentos. 
Midazolam é o benzodiazepínico 
usado para facilitar amnésia e causar 
sedação antes da anestesia 
CONVULSÕES 
Clonazepam é usado ocasionalmente 
como tratamento adjunto contra 
certos tipos de convulsões, e 
lorazepam e diazepam são fármacos 
de escolha no controle do estado 
epilético 
DISTÚRBIOS MUSCULARES 
Diazepam é útil no tratamento de 
espasmos dos músculos esqueléticos, 
como os que ocorrem no 
estiramento, e no tratamento da 
espasticidade devida a doenças 
degenerativas, como esclerose 
múltipla e paralisia cerebral. 
OBS: Regiões mais corticais são mais 
sensíveis ao GABA 
FARMACOCINÉTICA 
ABSORÇÃO E DISTRIBUIÇÃO 
Os benzodiazepínicos são lipofílicos. 
São rápida e completamente 
absorvidos após administração oral, 
distribuem por todo organismo e 
entram no SNC. 
DURAÇÃO DE AÇÃO 
A meia-vida dos benzodiazepínicos é 
importante clinicamente, pois a 
duração da ação pode determinar a 
utilidade terapêutica. Os 
benzodiazepínicos podem ser 
divididos em grupos de curta, média e 
longa ação. Os benzodiazepínicos de 
ação mais longa formam metabólitos 
ativos com meias-vidas longas 
DESTINO 
A maioria dos benzodiazepínicos, 
incluindo o clordiazepóxido e o 
diazepam, é biotransformada pelo 
sistema microssomal hepático para 
compostos que também são ativos. 
Para esses benzodiazepínicos, a meia-
vida aparente representa a soma das 
ações do fármaco principal e seus 
metabólitos. Os efeitos terminam não 
só por excreção, mas também por 
redistribuição 
DEPENDÊNCIA 
Pode-se desenvolver dependência 
física e psicológica aos 
benzodiazepínicos se doses elevadas 
forem administradas por longos 
períodos. Todos os benzodiazepínicos 
são fármacos controlados. A 
interrupção abrupta resulta em 
sintomas de abstinência, incluindo 
confusão, ansiedade, agitação, 
intranquilidade, insônia, tensão e 
(raramente) convulsões. 
 
EFEITOS ADVERSOS 
Sedação e confusão são os efeitos 
adversos mais comuns dos 
benzodiazepínicos. Ocorre ataxia em 
doses elevadas, impedindo as 
atividades que exigem coordenação 
motora fina, como dirigir automóvel. 
Pode ocorrer comprometimento 
cognitivo(diminuição da evocação de 
memória e da retenção de novos 
conhecimentos) com o uso dos 
benzodiazepínicos 
Álcool (agonista do receptor GABA A) 
e outros depressores do SNC 
potencializam seus efeitos 
hipnoticossedativos. Os 
benzodiazepínicos são, contudo, 
consideravelmente menos perigosos 
do que os ansiolíticos e hipnóticos 
mais antigos. Como resultado, as 
doses excessivas raramente são letais, 
a menos que outros depressores do 
SNC, como etanol, sejam ingeridos 
simultaneamente. 
 
ANTAGONISTAS DE 
RECEPTORES 
BENZODIAZEPÍNICOS 
O Flumazenil é um antagonista do 
sítio benzodiazepínico do receptor 
GABA que pode rapidamente 
reverter os efeitos dos 
benzodiazepínicos. 
O início de ação é rápido, mas a 
duração é curta, com meia-vida de 
cerca de uma hora 
Os efeitos adversos mais comuns são 
tonturas, náusea, êmese e agitação. 
OBS: Existem, também, antagonistas 
do sítio de ligação ao GABA, o que 
leva à superexcitação do SNC e à 
possível convulsão, último estágio de 
superdespolarização. Esta pode vim, 
ainda, associada à liberação de radicais 
livres e à intoxicação do sistema 
nervoso 
BARBITÚRICOS 
Os barbitúricos foram, no passado, a 
base do tratamento usado para sedar 
o paciente ou para induzir e manter o 
sono. Com o tempo, foram 
amplamente substituídos pelos 
benzodiazepínicos, principalmente 
porque os barbitúricos induzem à 
tolerância e à dependência física e 
estão associados a sintomas de 
abstinência graves. Todos os 
barbitúricos são substâncias 
controladas 
MECANISMO DE AÇÃO 
A ação hipnoticossedativa dos 
barbitúricos se deve à sua interação 
com os receptores GABAA, 
potencializando a transmissão 
gabaérgica, a partir da ação agonista 
direta destes. O local de ligação dos 
barbitúricos no receptor GABA é 
diferente daquele dos 
benzodiazepínicos. Os barbitúricos 
potenciam a ação do GABA na 
entrada de cloreto no neurônio, 
prolongando o tempo de abertura do 
canal de cloreto. Além disso, os 
barbitúricos podem bloquear os 
receptores excitatórios glutamato. 
Atualmente, eles são usados ou para 
reverter um quadro de epilepsia 
(Fenobarbital) ou para anestesia geral 
(Tiopental), e são capazes de causar 
depressão completa do SNC. Assim, 
são menos seguros do que os 
benzodiazepínicos e criam maior 
tolerância e dependência do que eles 
São drogas com estreita janela 
terapêutica, cuja dose é estritamente 
controlada 
AÇÕES 
Os barbitúricos são classificados de 
acordo com sua duração da ação. Por 
exemplo, o tiopental, de ação 
ultracurta, atua dentro de segundos e 
tem uma duração de cerca de 30 
minutos. Em contraste, o fenobarbital 
tem duração de ação maior que um 
dia. Pentobarbital, secobarbital, 
amobarbital e butalbital são 
barbitúricos de ação curta. 
DEPRESSÃO DO SNC 
Em doses baixas, os barbitúricos 
produzem sedação (têm um efeito 
calmante e reduzem a excitação). Em 
doses crescentes, eles causam 
hipnose, seguida de anestesia (perda 
das sensações) e, finalmente, coma e 
morte. Assim, qualquer grau de 
depressão do SNC é possível, 
dependendo da dosagem. Os 
barbitúricos não aumentam o limiar da 
dor e não têm propriedades 
analgésicas; eles podem inclusive 
exacerbar a dor. O seu uso crônico 
leva à tolerância. 
DEPRESSÃO RESPIRATÓRIA 
Os barbitúricos suprimem as 
respostas à hipóxia e aos 
quimiorreceptores ao dióxido de 
carbono (CO2). A dosagem excessiva 
é seguida de depressão respiratória e 
morte 
USOS TERAPÊUTICOS 
ANESTÉSICO 
Os barbitúricos de ação ultracurta, 
como o tiopental, são usados por via 
IV para induzir anestesia, mas foram 
amplamente substituídos por outros 
fármacos. 
ANTICONVULSIVANTE 
O fenobarbital tem atividade 
anticonvulsiva específica que se 
diferencia da depressão inespecífica 
do SNC. Ele é usado por longos 
períodos no controle das convulsões 
tônico-clônicas. Contudo, o fenobarbital 
pode deprimir o desenvolvimento 
cognitivo em crianças e diminuir o 
desempenho cognitivo em adultos; 
portanto, deve ser usado apenas se 
outros tratamentos falharem. 
De modo similar, o fenobarbital pode 
ser usado no tratamento do estado 
epilético refratário. 
 
HIPNÓTICOSSEDATIVO 
Os barbitúricos são usados como 
sedativos leves para aliviar ansiedade, 
tensão nervosa e insônia. Quando 
usados como hipnóticos, eles 
suprimem o sono REM mais do que 
outros estágios. Contudo, o uso dos 
barbitúricos contra insônia de modo 
geral não é mais aceito, devido aos 
efeitos adversos e ao potencial para 
tolerância 
FARMACOCINÉTICA 
Os barbitúricos são bem absorvidos 
por administração oral e distribuem 
por todo o organismo. Todos os 
barbitúricos se redistribuem do SNC 
para as áreas esplâncnicas, para o 
músculo esquelético e, finalmente, 
para o tecido adiposo. Esse 
movimento é importante por causar a 
curta duração de ação do tiopental e 
derivados de ação curta similar. Os 
barbitúricos atravessam facilmente a 
placenta e podem deprimir o feto. 
Eles são biotransformados no fígado, 
e os metabólitos inativos são 
excretados na urina. 
EFEITOS ADVERSOS 
Os barbitúricos causam sonolência, 
dificuldade de concentração e 
preguiça mental e física. Os efeitos 
depressores do SNC são 
potencializados com os do etanol. 
A retirada abrupta dos barbitúricos 
pode causar tremores, ansiedade, 
fraqueza, intranquilidade, náuseas e 
êmese, convulsões, delírio e parada 
cardíaca. A abstinência é muito mais 
grave do que aquela associada ao 
opioide e pode resultar em morte. 
OUTROS HIPNÓTICOS 
ZOLPIDEM 
O hipnótico zolpidem não é 
relacionado aos benzodiazepínicos 
estruturalmente, mas se fixa 
seletivamente ao receptor 
benzodiazepínico do subtipo BZ1. O 
zolpidem não tem propriedades 
anticonvulsivantes ou miorrelaxantes. 
Ele apresenta poucos efeitos de 
abstinência e provoca insônia de 
rebote mínima. Com o uso 
prolongado, ocorre pouca tolerância. 
O zolpidem é rapidamente absorvido 
no trato gastrintestinal (TGI), tem 
rápido início de ação e meia-vida de 
eliminação curta (cerca de 2-3 horas). 
Produz efeito hipnótico por cerca de 
5 horas 
Os efeitos adversos do zolpidem 
incluem pesadelos, agitação, amnésia 
anterógrada, cefaleia, distúrbios 
gastrintestinais, tonturas e sonolência 
diurna. Diferentemente dos 
benzodiazepínicos, nas dosagens 
hipnóticas usuais, os fármacos não 
benzodiazepínicos zolpidem, zaleplona 
e eszopiclona não alteram 
significativamente os vários estágios 
do sono e, assim, costumam ser os 
hipnóticos preferidos 
OBS: Os efeitos clínicos do Zolpidem 
são iguais ao de benzodiazepínicos, 
porém possuem baixa meia-vida. Mas, 
provavelmente, eles agem em outros 
locais que não somente o receptor 
GABA, já que seus efeitos 
comportamentais não são presentes 
em benzodiazepínicos 
DRAMIN 
Os antagonistas de receptores 
histaminergicos como o Dimenindrato 
(Dramim) podem ser utilizados como 
sedativos.