DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS- Demências

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UNIVERSIDADE NOVE DE JULHO – OSACO • FISIOPATOLOGIA II • KATIELLE R. BERNARDO 
 
Doenças Neurodegenerativas 
As doenças neurodegenerativas são distúrbios caracterizados pela perda progressiva de neurônios, afetando 
normalmente grupos de neurônios com relações funcionais, mesmo que não sejam imediatamente adjacentes. 
E processo patológico que é comum na maioria das doenças neurodegenerativas é o acúmulo de agregados de 
proteínas, as quais são resistentes à degradação, além de provocar uma resposta de estresse celular e são 
tóxicas para os neurônios. 
Tópicos: 
• Demências 
o Doença de Alzheimer 
o Demência Vascular 
o Degenerações lobares frontotemporais (DLFTs) 
o Demência por Corpúsculo de Lewy 
O QUE É DEMÊNCIA? 
Demência é definida como déficits múltiplos persistentes e progressivos comprometendo a memória e um ou 
mais dos seguintes domínios: 
• Emoção: Estados mentais e fisiológicos que provocam 
muitas reações motoras e glandulares, além de alterar a 
aprendizagem e o comportamento 
• Cognição: Palavra associada ao processo de aprendizado e 
elaboração do conhecimento 
• Capacidade visuoespacial: Capacidades que temos para 
representar, analisar e manipular mentalmente os objetos. 
• Personalidade: Conjunto de características marcantes de 
um indivíduo. 
• Linguagem: Comunicação de ideias em sentimentos, seja 
através da fala, da escrita ou de outros signos convencionais 
 
DOENÇA DE ALZHEIMER (DA) 
• É a causa mais comum de demência no idoso. Representa 75% dos tipos de demência. 
• Dietas mediterrâneas reduz a incidência de DA. 
• Doença é altamente incapacitante, evolui por longo tempo causando deficits de memória, orientação 
visual-espacial, julgamento, personalidade e de linguagem e não há tratamento para curar ou reduzir 
a velocidade de sua progressão. 
• Pode ser consequente da Demência Vascular, e será dita mista. 
• A reserva cognitiva é um fator protetor nos primeiros anos, e nisso, o desenvolvimento será tardio 
• Um dos fatores de risco é a senescência (formação de placas senis, ocorre normalmente, mas com 
MUITA quantidade, pode se desenvolver DA). Bem como, síndromes metabólicas (Diabetes e 
hipercolesterolemia) 
• Marcadores histopatológicos: emaranhados neurofibrilares (com proteína Tau 
hiperfosforilada) e placa do peptídeo beta-amiloide. 
• As representam uma parcela maior da doença de Alzheimer do que os homens e têm um risco maior 
de desenvolver a doença à medida que envelhecem. Devido ao cromossomo X a mais, que possui o 
gente USP 11 (favorece a menos ubiquitinização e também degrada a proteína proteassoma, além de 
acetilar a proteína TAU, dificultando a marcação da Ubiquitina) 
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• Hipótese colinérgica. Na doença de Alzheimer ocorre a queda nos níveis do neurotransmissor 
acetilcolina, uma vez que o neurônio colinérgico é mais sensível a toxicidade. 
Familial: ANTES DOS 65 ANOS,aos 
40-50 anos. Genes relacionados 
mutados: APP, PSEN1, PSEN 2. Menor 
sobrevida que a esporádica (cerca de 6 
anos) 
 
Esporádica: DEPOIS DOS 65 ANOS. 
Multifatorial. Alguns riscos relevantes 
são: o início tardio são a presença do 
alelo ε4 do gene ApoE, história de 
traumatismo craniano com perda de consciência descontrole de fatores de risco cardiovascular (hipertensão, 
diabetes melito, dislipidemia), estilo de vida sedentário e baixa demanda cognitiva ao longo da vida. 
 
FISIOPATOGENIA 
A anomalia fundamental na DA é o acúmulo de duas proteínas (Aβ e TAU) em regiões específicas do cérebro, 
provavelmente como resultado da produção excessiva e remoção defeituosa 
✓ Aβ (proteína amilooide)- Formam placas senis (Extracelular) 
✓ TAU (hiperfosforilada) compõe os emaranhados neurofibrilares (NFTs) (Intracelular). 
 
• PAPEL DA Aβ 
A proteína precursora de amiloide (PPA), é uma proteína transmembranar 
abundante no SN. Fisiologicamente, esta proteína é clivada 
(preferencialmente) pela enzima α-secretase e NÃO terá formação da Aβ 
(Via não amiloidogênica). Contudo, se a PPA for clivada pela β- secretase 
e gama-secretase formará a sequência de 48 peptídeos com porção Aβ (a 
beta amiloide), um fragmento insolúvel, que, uma vez gerado, se agregam 
em oligômeros e fibrilas amiloides, chamadas de placas seninis. (Via 
amiloidogênica). 
*Região que codifica a PPA está localizada no cromossomo 21 (Por isso, existe a relação de DA com síndrome 
de Down) 
• PAPEL DA TAU 
A proteína Tau está associada ao 
microtúbulo dos axônios, responsável em 
manter a estabilidade, favorece o transporte 
de nutrientes por meio de vesículas e a 
homeostase neuronal. Com a formação dos 
emaranhados na DA, a TAU se torna 
hiperfosforilada e passa a ser encontrada no 
corpo neuronal e nos dendritos, perdendo a 
sua capacidade de se ligar aos 
microtúbulos. Além de levar a uma cascata 
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de eventos neuronais que provocam a morte do neurônio. 
*neurônios fantasmas: morre neurônio e resta resquícios da Tau que estava intracelularmente. 
• PSI E PS2 (presenilinas) BOGLIOLO 
o Responsável pela maior parte dos casos da DA familiares de ínicio precoce. 
o Mutação com ganho de função, que levará ao aumento da quantidade de Aβ 
 
 
FATOR ADITIVO (não é determinante): Apolipoproteína E 
(ApoE) com locus gênico no cromossomo 19 
A APO E reduz o clearance da proteína beta. 
Há possibilidade de três alelos (E2, E3 e E4). E se a pessoa tiver a 
isoforma do ApoE com E4 E4, aumenta-se o risco ,de DA e reduz 
a sua atividade de início, uma vez que, ocasiona a geração e 
depósito de peptídeo Aβ. 
 
 
 
 
Observação: Papel da inflamação → Tanto os pequenos agregados como os grandes 
depósitos de Aβ podem levar a disfunção mitocondrial, aumento do estresse oxidativo e 
desencadear uma resposta inflamatória da micróglia e dos astrócitos. Essa resposta 
provavelmente auxilia na eliminação do peptídio agregado, mas pode também estimular a 
secreção de mediadores que provocam danos. Consequências adicionais da ativação dessas 
cascatas inflamatórias podem incluir alterações na fosforilação de tau, juntamente com lesão 
oxidativa para os neurônios. Além de reduzir a neuroplasticidade e neurogênese, apoptose 
e disfunção do metabolismo de cálcio. 
Biomarcadores da DA: 
✓ Marcador intracelular: Proteína Tau Fosforilada aumentada (elevada no líquor após morte neuronal) 
✓ Marcador extracelular: Peptídeo beta- amiloide (Aβ) elevado no cérebro e reduzido no LCR (menos 
remoção no SN pelos astrócitos) 
Obs: Tau não é marcador EXCLUSIVO na DA, porque está presente também nas 
TAUPATIAS. 
ALTERAÇÕES FISIOPATOLÓGICAS 
Atrofia cortical difusa, bilateral e simétrica. 
Predominando na parte medial do lobo temporal e nas áreas de associação dos lobos 
frontal e parietal, caracterizada por estreitamento dos giros e alargamento dos sulcos. 
Redução do volume da substância branca cerebral e dilatação dos ventrículos laterais e 
do III ventrículo e hipocampo. 
 
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TESTE DO RELÓGIO 
Trata-se de um teste simples para avaliar funções executivas e habilidades 
visuo-especiais. 
 
 
 
 
Em vermelho representa: atividade cerebral, que no Alzheimer, está reduzida. Além de apresentar aumento 
dos ventrículos, perda da estrutura cortical e hipocampo está desaparecendo. 
 
SÍNDROME DE DOWN E DOENÇA DE ALZHEIMER 
• Chance de quase 100% de ter DA antes dos 40. 
• Com 25 anos, já apresenta sinal de demências. Entretanto, se tiver reserva cognitiva, será aos 35 anos, 
idade na qual já apresenta redução de beta amiloide no líquor (que quer dizer que está acumulando no 
cérebro) 
• Como a S. Down tem a trissomia do 21 ou o mosaicismo (onde fica a APP), há maior possibilidade da 
formação das placas beta-amiloide. 
• Há um envelhecimento exagerado as células quefavorece a via amiloidogênica. 
• Redução de 30% da massa cerebral 
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• Sistema imunológico deficiente = + processo inflamatório e degeneração 
adrenérgica, e sobretudo, colinérgica. 
• Desbalanço energético e estresse oxidativo → envelhecimento precoce que 
favorece DA, 
 
DEMÊNCIA VASCULAR 
Quadro demencial súbito. 
Hemorragia e isquemia cerebral = menor aporte de nutrientes e 
oxigênio 
1/3 dos pacientes que sobrevivem ao AVC, embora que tenha sido 
tratado, após 3 meses já aparece quadros demenciais que já configura 
o DA. Evoluindo para uma demência mista (começou com quadro 
vascular e que evoluiu para DA) 
Demência vascular: Lesão Unilateral, não tem aumento dos 
ventrículos. Mas com micros AVC e hemorragia há lesões vasculares 
que favorecem o processo inflamatório persistente, propiciando 
acúmulo de beta amiloide e Tau, chegando, portanto, ao Alzheimer (Lesão bilateral) 
 
• Pacientes com transtorno cognitivo leve e com demência plenamente estabelecida. 
• Especialmente nos indivíduos acima de 80 anos (demência vascular associada a DA)-Demência Mista. 
• Fatores de risco: hipertensão arterial, fibrilação atrial, idade avançada, gênero masculino, cardiopatia 
isquêmica, diabetes, tabagismo, hiperlipidemia, baixo nível educacional, falta de atividade física e 
história pregressa de acidente vascular cerebral. 
 
DEMÊNCIA COR CORPOS DE LEWY (DCL) 
• Demência flutuante, alucinações visuais e parkinsonismo em 90% dos casos, embora em geral menos 
intensos do que na doença de Parkinson. 
• Não existe critério diagnóstico (neuropatológico), se faz por exclusão. 
• Acomete tronco encefálico, parte transicional da área límbica e neocortical difuso. 
Tem alteração motora que está ausente nos outros tipos supracitados. Devido a perda da substância negra e 
algumas partes do tronco encefálico. Parece com Parkinson, entretanto, é mais leve. E possui maior 
quantidade estruturas acometidas que o Alzheimer. 
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Há alteração da proteína do núcleo celular que favoerece a transcrição e tradução, a alfa sinucleína. Essa 
proteína, se agrega como fibrilas até se formar em corpos de Lewy – fibrilas fechadas. 
 
 
 
 
O agregado de alfa sinucleína reduz a proteólise, e a formação de ubiquitina - proteassoma. 
DIFERENÇA: Tau toma todo o corpo do neurônio, só o núcleo “ fica salvo”. Enquanto a alfa em uma 
PARTE do corpo do neurônio (bolinha densa desenhada acima) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Lewy X Alzheimer 
DEMÊNCIA FRONTO-TEMPORAL 
• A partir dos 65 anos 
• É caracteriza por: 
o Transtorno de comportamento → frontal 
Agregado protéico em uma 
parte do corpo do neurônio 
(fora do núcleo). Focal em uma 
parte, estrutura bem redonda. 
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• Transtorno de linguagem → fronto-temporal 
Marcadores: 
➔ Tau: mata neurônio (fica hiperfosforilada, causando emaranhados fibrilares) 
➔ TDP-43 elevada,que se agrega junto com a Tal 
➔ Negativo para A-beta 
 
• Pode evoluir para Alzheimer 
• NÃO TEM TANTA alteração de ubiquitina 
Sintomas: 
o Depravação. Desenvolve uma conduta sexual inadequada. 
o Impulsividade. Faz gastos malucos, vira presa fácil de golpes financeiros e xinga com 
frequência. 
o Desinibição. 
o Obsessão. 
o Dificuldade de julgar emoções. 
Diagnóstico: Tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (RM) e tau liquórica 
 
DEMÊNCIA PUGILÍSTICA → DOENÇA VASCULAS → ALZHEIMER 
 
• Lesão cerebral persistente 
• Fator de risco: jogador de futebol americano 
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• Se uma criança abaixo dos 12 anos vive cabeçeando a bola: menina → tem disfunção na fala e 
menino → alteração visoespacial 
Caracterizada por: 
• Declínio cognitivo, alterações de comportamento e sinais parkinsonianos. 
• O achado mais marcante é o de numerosos emaranhados neurofibrilares no córtex cerebral. 
Sintomas iniciais da demência pugilística tipicamente incluem ≥ 1 dos seguintes: 
• Perturbação do humor: depressão, irritabilidade e/ou desesperança 
• Anomalias comportamentais: impulsividade, explosividade e/ou agressão 
• Comprometimento cognitivo: perda de memória, disfunção executiva e/ou demência 
• Anormalidades motoras: parkinsonismo, ataxia e/ou disartria 
Os critérios para o diagnóstico clínico da encefalopatia traumática crônica incluem: 
• História de traumatismo craniano 
• Sinais e sintomas consistentes com encefalopatia traumática crônica 
• Ausência de uma explicação mais provável dos resultados clínicos