Patologia - Lesão e Adaptação Celular

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Aula 1 – Resumo – Lesão e Adaptação Celular 
Uma célula normal que se encontra em homeostasia pode sofrer um processo de estresse o qual leva esta a 
um processo de adaptação que pode se dar sob forma de hipertrofia, hiperplasia, atrofia e metaplasia. 
Além disso, a célula também pode sofrer estímulos nocivos que, junto com a incapacidade de adaptação do 
evento estressor, podem levar a uma lesão celular. Esta, por sua vez, é dividida em lesão reversível, que é 
temporária, ou ainda uma lesão irreversível causadora de necrose ou apoptose celular (morte). Nas altera-
ções reversíveis, podemos citar adaptações sob número, tamanho, fenótipo, atividade metabólica ou função 
celular. 
A hipertrofia é o aumento do tamanho das células que resulta em aumento do tamanho do órgão, podendo 
ser dividida em patológica ou fisiológica, resultando da demanda funcional ou por fatores de crescimento ou 
estimulação hormonal específica. 
Já a hiperplasia é o aumento do número de células devido à proliferação de células diferenciadas e substitui-
ção por células-tronco no tecido. Ocorre simultaneamente com a hipertrofia e sempre em resposta ao mesmo 
estímulo, além disso, também pode ser dividida em fisiológica ou patológica. Na hiperplasia fisiológica, é 
possível citar a hiperplasia hormonal, em resposta a hormônio, que ocorre, por exemplo, na proliferação do 
epitélio glandular da mama feminina na puberdade e durante a gravidez, e a hiperplasia compensatória, em 
que ocorre por perda ou remoção de parte de um órgão, a qual ocorre, por exemplo, quando o fígado é parci-
almente removido, estimulando a atividade mitótica das células restantes. Na hiperplasia patológica há esti-
mulação hormonal excessiva ou fatores de crescimento (envolvidos na hiperplasia associada a certas infecções 
virais, como nos casos de papiloarviroses), essa hiperplasia é um solo fértil para o surgimento posterior de 
proliferação cancerosa. 
Na atrofia há diminuição do tamanho da célula pela perda de substância celular. Representa uma retração da 
célula para um tamanho menor na qual a sobrevivência seja ainda possível, alcançando um novo equilíbrio 
entre o tamanho da célula e a diminuição do suprimento sanguíneo, da nutrição ou da estimulação trófica. 
Pode ser causada por diminuição da carga de trabalho, perda de inervação, atrofia senil, etc. O mecanismo da 
atrofia ocorre pela combinação da síntese proteica diminuída e degradação proteica aumentada. A síntese de 
proteínas diminui por redução do metabolismo, enquanto a degradação das proteínas celulares ocorre pela via 
ubiquitina-proteossoma e a atrofia pode ser acompanhada por aumento da autofagia. 
A metaplasia é uma alteração reversível na qual um tipo celular adulto (epitelial ou mesenquimal) é substi-
tuído por outro tipo celular mais capaz de suportar o ambiente hostil. Um exemplo desse processo são os 
fumantes os quais têm suas células epiteliais normais, colunares e ciliadas da traqueia e brônquios substituídos 
por células epiteliais escamosas estratificadas. O epitélio pavimentoso estratificado, mais resistente, torna-se 
capaz de sobreviver às substâncias químicas do cigarro. Os mecanismos de proteção são perdidos, como a 
secreção de muco e a remoção pelos cílios de materiais particulados. 
Lesão e Morte Celular 
Na lesão celular reversível, há a possibilidade de reversão nas alterações morfológicas e funcionais caso o 
evento estressor ou estímulo for removido/cessado. Nesse estágio, embora existem anomalias estruturais e 
funcionais significativas, a lesão ainda não progrediu para um dano severo à membrana e a dissolução nuclear. 
Já na lesão celular irreversível há, em caso de persistência do dano, a morte celular, que pode ser a necrose 
e a apoptose. Entre elas, é possível citar que a necrose sempre está envolvida em fatores patológicos, enquanto 
a apoptose auxilia em muitas funções normais e não está necessariamente associada à lesão celular patológica. 
Além disso, a apoptose, em certos papéis fisiológicos, não desencadeia uma resposta inflamatória. 
As duas principais características morfológicas da lesão celular são a tumefação celular e a degeneração 
gordurosa. A tumefação celular ocorre como resultado da falência das bombas de íons dependentes de ener-
gia na membrana plasmática, levando a uma incapacidade de manter a homeostasia iônica e líquida. Já a 
degeneração gordurosa ocorre na lesão hipóxica, metabólica ou tóxica e se manifesta com o surgimento de 
vacúolos lipídicos, grandes ou pequenos, no citoplasma. Em lesões potencialmente nocivas, é possível que 
ocorra alteração do retículo endoplasmático liso (agranular) da célula, uma vez que essa organela citoplasmá-
tica está envolvida no metabolismo de agentes químicos, incluindo os danosos, de modo que a exposição 
prolongada pode provocar a hipertrofia do retículo por mecanismo de adaptação. 
Necrose 
A necrose é o tipo de morte celular que está associado à perda da integridade da membrana e extravasa-
mento dos conteúdos celulares, culminando na dissolução das células resultante da ação degradativa de en-
zimas nas células lesadas letalmente. Esses conteúdos celulares que escaparam iniciam uma reação local co-
nhecida como inflamação, com intuito de eliminar as células mortas e iniciar o processo de reparo subse-
quente. As enzimas responsáveis pela digestão da célula são derivadas dos lisossomos das próprias células 
que estão morrendo ou dos lisossomos dos leucócitos que são recrutados na reação inflamatória. 
Células necróticas apresentam aumento da eosinofilia que são atribuídas às proteínas citoplasmáticas desna-
turadas e à perda de RNA citoplasmático, de forma que a célula pode apresentar forma mais homogênea que 
as viáveis, principalmente por perca de glicogênio. Outra alteração é a nuclear, onde ocorre degradação da 
cromatina e do DNA, de forma que a basofilia da cromatina pode esmaecer (cariólise), bem como pela picnose 
que é caracterizado pela retração nuclear e pela cariorrexe que é a fragmentação do núcleo picnótico. 
Mecanismos de Lesões Celulares 
A resposta celular ao estímulo nocivo depende do tipo de lesão, sua duração e sua gravidade. Já as consequên-
cias de um estímulo nocivo dependem do tipo, status, adaptabilidade e fenótipo genético da célula lesada. Os 
alvos mais importantes dos estímulos nocivos são as mitocôndrias, a homeostasia do cálcio, a membrana ce-
lular e o DNA. 
 
 
 
 
 
 
 
Depleção de ATP 
As principais causas da depleção de ATP são a redução do suprimento de oxigênio e nutrientes, dano mito-
condrial e as ações de algumas toxinas (ex: cianeto). As consequências da depleção afetam a bomba de sódio 
da membrana plasmática, reduzindo sua eficácia, aumentando a concentração de sódio intracelular e o efluxo 
de potássio, de forma que a célula ganha água pelo processo osmótico, causando tumefação celular e dilatação 
do retículo endoplasmático. Além disso, para tentar manter a energia celular, há o aumento compensatório 
da glicólise anaeróbica, reduzindo a quantidade de glicogênio intracelular e acúmulo de ácido lático, redu-
zindo o pH intracelular e, por consequência, a atividade de enzimas. Também pode ocorrer o falecimento na 
bomba de cálcio, levando ao influxo desse íon. A depleção prolongada ou crescente de ATP leva ainda ao 
rompimento estrutural do aparelho de síntese proteica, havendo o desprendimento dos ribossomos do 
complexo do retículo endoplasmático granular. 
Danos e Disfunções Mitocondriais 
As mitocôndrias são sensíveis a vários tipos de estímulos nocivos, incluindo a hipóxia, toxinas químicas e 
radiação. Os danos mitocondriais podem afetar a fosforilação oxidativa, levando a depleção progressiva de 
ATP, culminando na necrose da célula. Essa anormalidade também pode levar à formação de espécies rea-
tivas de oxigênio. A lesão mitocondrial pode levar a formação de um canal de alta condutância na mem-
brana mitocondrial, chamado de poro de transiçãode permeabilidade mitocondrial. Esse canal compromete 
o potencial de membrana mitocondrial, de modo a alterar o pH interno que, por sua vez, compromete a fosfo-
rilação oxidativa. As mitocôndrias também possuem várias proteínas que, quando extravasadas para o citosol 
por conta de uma lesão, ativam a via de apoptose celular. 
Influxo de Cálcio 
Normalmente, o cálcio é encontrado de forma mais concentrada no meio extracelular, sendo essa concentração 
controlada pelas bombas de cálcio da célula. Quando ocorre uma lesão, inicialmente, há a liberação do cálcio 
armazenado internamente pelo retículo endoplasmático e, posteriormente, há o influxo de cálcio através da 
membrana celular. O acúmulo desse íon ativa diversas enzimas, causando efeitos celulares indesejáveis, 
como as fosfolipases que causam dano à membrana, proteases que clivam proteínas do citoesqueleto e de 
membrana ou ainda as endonucleases que fragmentam a cromatina e o DNA, e a ativação de ATPases que 
aceleram a depleção de ATP. Outra consequência do acúmulo de cálcio intracelular é a indução da apoptose 
através da ativação direta das caspases e aumento da permeabilidade mitocondrial. 
Acúmulo de Radicais Livres Derivados do Oxigênio 
Os radicais livres são instáveis e reativos, de modo que quando ocorrem nas células, atacam os ácidos nuclei-
cos, assim como uma variedade de proteínas e lipídios celulares. Além disso, os radicais livres iniciam rea-
ções autocatalíticas, reagindo com moléculas que, por sua vez, são convertidas também em radicais livres, 
propagando o dano. As espécies reativas de oxigênio são produzidas em pequenas quantidades em todas as 
células durante as reações de oxidação e redução e pelas células de defesa. Dessa forma, o dano causado por 
essas moléculas é determinado pela diferença nas taxas de produção e remoção. Portanto, quando a remoção 
é menor que a produção, o excesso causa um estresse oxidativo que é responsável pela clivagem das ligações 
duplas dos fosfolipídios de membrana, lesionando esta, além de promover ligações cruzadas entre prote-
ínas, degradando ou perdendo a atividade enzimática, ou a fragmentação de polipeptídios. Outra ocorrência 
é a lesão do DNA pela quebra do filamento único. 
Defeitos na Permeabilidade da Membrana 
O aumento da permeabilidade da membrana é uma característica consistente na maioria das formas de lesão 
celular que culmina em necrose. A membrana celular pode ser danificada por isquemia, várias toxinas micro-
bianas e por agentes químicos e físicos. O dano na membrana ocorre por diminuição da síntese de fosfolipí-
dios que ocorre pela redução na produção de ATP, por aumento na degradação de fosfolipídios pela ação 
de fosfolipases endógenas ativadas pelo aumento da concentração de cálcio intracelular, por ação das espécies 
reativas de oxigênio que fazem a peroxidação lipídica, por alterações no citoesqueleto também causadas 
pela ativação de enzimas pelo cálcio ou ainda por produtos de degradação de lipídios que possuem efeito 
detergente sobre as membranas.