Farmacologia de antibióticos antifúngicos e antivirais

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Programa de Educação 
Continuada a Distância 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Curso de 
Farmacologia de antibióticos, 
antifúngicos e antivirais 
 
 
 
 
 
 
Aluno: 
 
 
 
EAD - Educação a Distância 
 Parceria entre Portal Educação e Sites Associados 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Curso de 
Farmacologia de Antibióticos, 
Antifúngicos e Antivirais 
 
 
 
 
 
MÓDULO I 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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SUMÁRIO 
 
MÓDULO I 
Introdução 
Bactérias: definição e princípios gerais 
Antibioticoterapia 
Resistência bacteriana aos antibióticos 
 
MÓDULO II 
Farmacologia dos antibióticos 
Agentes que interferem na síntese ou na ação do folato 
Agentes que interferem na síntese de peptidoglicano 
Agentes que afetam a síntese de proteínas bacterianas 
Agentes inibidores da função do DNA 
Agentes que alteram a permeabilidade da membrana celular 
 
MÓDULO III 
Fungos e infecções fúngicas 
Agentes antifúngicos sistêmicos 
Agentes antifúngicos sistêmicos para infecções mucocutâneas 
Agentes antifúngicos tópicos 
Novas terapias antifúngicas potenciais 
 
MÓDULO IV 
Vírus e princípios gerais da virologia 
Farmacologia dos agentes antivirais 
Agentes anti-herpesvírus e anticitomegalovírus 
Agentes anti-influenza 
 
 
 
 
 
 
 
 
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MÓDULO V 
Visão geral da infecção pelo HIV 
Ciclo de vida do HIV 
Princípios da terapia com antirretrovirais 
Fármacos antirretrovirais 
Inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa (INTR) 
Inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa (INNTR) 
Inibidores de protease 
Perspectivas na terapia Anti-HIV 
 
 
 
 
 
 
 
 
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MÓDULO I 
 
Introdução 
 
 Neste curso de Farmacologia dos Antibióticos, Antifúngicos e Antivirais 
abordaremos o mecanismo de ação, as propriedades farmacocinéticas, os efeitos 
colaterais e as contraindicações dos fármacos utilizados no tratamento das infecções 
ocasionadas por micro-organismos. Para tanto, iniciaremos este curso com uma 
breve introdução sobre as principais particularidades destes agentes. 
 Também conhecidos como micróbios ou germes, são as formas de vida que 
originalmente só poderiam ser vistas com auxílio de um microscópio óptico e/ou 
eletrônico. Elas incluem as bactérias, fungos, vírus, protozoários e algas 
unicelulares. Embora microscópios e associados às doenças causadas por eles nas 
plantas e nos animais, os micro-organismos são de extrema importância para a vida 
do planeta. Na verdade uma parcela muito restrita corresponde aos causadores das 
doenças humanas, animais e vegetais. A tabela a seguir mostra alguns dos 
benefícios que os micro-organismos trazem para o homem e para o planeta: 
 
GRUPO IMPORTÂNCIA 
Bactérias 
- Produtores de antibióticos e antifúngicos 
- Fixadoras de nitrogênio 
- Controle biológico 
- Produtores de alimentos: iogurte 
- Produtores de ácidos e vitaminas 
- Sintetizadores de hormônios por engenharia genética 
Algas - Fotossintetizantes 
Vírus - Controle biológico - Engenharia genética (vetores de terapia genética) 
Micro-
organismos 
marinhos 
- Base da cadeia alimentar 
Fungos 
- Produtores de alimentos: queijos, cerveja, pão, vinho, 
rum, uísque. 
- Produtores de antibióticos e antifúngicos 
- Maiores decompositores do planeta 
- Controle biológico 
 
 
 
 
 
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Microbiologia 
 Os micro-organismos são objetos de estudo da Microbiologia (do grego 
mikrós, que significa pequeno + bíos, vida + lógos, estudo). A expansão desta 
ciência se deu pela descoberta do químico francês Louis Pasteur. Por volta de 1850, 
o cientista foi procurado para ajudar a solucionar um problema relacionado à 
qualidade dos vinhos. Analisando amostras de vinhos de alta e baixa qualidade, 
observou que havia micro-organismos diferentes nos lotes. Pasteur acreditava que 
estes eram responsáveis por essas características. Buscou, então, eliminar os 
micro-organismos existentes no suco de uva, que seria usado para a produção do 
vinho através do aquecimento. 
Posteriormente introduziu uma amostra de vinho de boa qualidade e 
consequentemente os micro-organismos nele existentes. O processo de 
aquecimento e imediato resfriamento do suco resultaram na eliminação dos micro-
organismos preexistentes sem perder as características da bebida. Pasteur inoculou 
o suco com o vinho de alta qualidade buscando provê-lo dos micro-organismos que 
transformariam o açúcar em álcool, processo conhecido como fermentação, obtendo 
então um vinho com a mesma qualidade. O método de aquecimento e resfriamento 
ficou conhecido como pasteurização e é amplamente empregado na indústria 
alimentícia até hoje. 
 Pasteur, na mesma época trabalhou com uma doença que dizimava os 
gados na Europa, conhecida como antraz. Para muitos cientistas da época era 
inaceitável a ideia de que as doenças fossem causadas por seres invisíveis. Além de 
Pasteur, o médico alemão Robert Koch acredita que os micro-organismos eram 
causadores de diversas patologias. Koch descobriu que o agente causador do 
antraz era uma bactéria em forma de bastão. O médico também é reconhecido pela 
descoberta do micro-organismo responsável pela tuberculose, doença devastadora 
do século XIX. 
 Utilizando-se das melhorias da microscopia e de técnicas de coloração, visto 
que muitos micro-organismos são incolores, juntamente com suas técnicas de 
inoculações e cultivo em meio de cultura, Koch conseguiu isolar a bactéria 
causadora da doença, vindo a receber o Prêmio Nobel, em 1905, por sua 
 
 
 
 
 
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descoberta. O século XIX e início do século seguinte foram extremamente 
importantes para o avanço da microbiologia. Muitos outros cientistas posteriormente 
contribuíram para a compreensão do universo dos micro-organismos e as 
consequentes aplicações destas descobertas na pesquisa, indústria e medicina. 
 Um nome não menos importante foi o do microbiologista escocês Alexander 
Fleming, que pela sua descoberta quase acidental deu início à produção de drogas 
que combatessem os micro-organismos. A contaminação por bolor em algumas 
placas de Petri, nas quais ele cultivava bactérias, chamou sua atenção – nelas, ao 
redor do fungo, as colônias de bactérias não cresciam. Este estranho fenômeno 
levou a descobrir que o fungo ali instalado, o Penicillium notatum, liberava uma 
substância que inibia o crescimento dos outros micro-organismos. 
Surgia, então, a penicilina. Outros cientistas haviam anteriormente 
identificado e produzido substâncias com ação antibiótica, porém a descoberta de 
Fleming era um grande avanço, pois a produção da penicilina tornou-se rapidamente 
viável a partir de um organismo simples como um tipo de bolor. Muitas doençasde 
origem bacteriana puderam ser combatidas eficientemente com a nova substância. 
 
Micro-organismos e a Saúde Humana 
 
 A primeira ideia que temos em relação aos micro-organismos e a nossa 
saúde são as doenças acarretadas por estes. Porém, é importante saber que nossa 
relação com esses seres é mais do que isso. Em nossa pele, cavidade oral, vias 
aéreas superiores, órgãos genitais e principalmente no aparelho digestivo 
apresentamos uma população ampla e diversificada de micro-organismos. Estima-se 
que na cavidade oral haja pelo menos 800 espécies. Nos intestinos as bactérias 
predominantemente do gênero Staphylococccus e Streptococcus formam a chamada 
flora intestinal, onde se aproveitam do local em que se encontram obtendo proteção 
e nutrientes e nos proporcionam alguns benefícios, como: a síntese de vitaminas K e 
do complexo B e auxílio no metabolismo de fibras e açucares que não somos 
capazes de metabolizar. 
Além disso, a competição com outros micro-organismos danosos ao nosso 
organismo garante a não proliferação nos protegendo de possíveis infecções. 
 
 
 
 
 
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Quando, por alguma razão, os micro-organismos que se encontram harmonicamente 
em determinada região do nosso corpo pare em outra região, podem nos trazer 
problemas sérios. Assim como aqueles provenientes do ambiente externo, trazidos 
pela ingestão de água e alimentos contaminados, pelo ar, pelo contato com fluidos 
corporais de um indivíduo infectado, pela mordida e insetos ou animais. Há inúmeras 
doenças de origem microbiana, como abordaremos no decorrer deste curso. Cada 
grupo possui características e formas de ação diferentes importantes de se conhecer 
para iniciar uma terapia farmacológica eficaz. 
 
GRUPO PRINCIPAIS PATOLOGIAS 
Bactérias 
Cólera (Vibrio cholerae) 
Coqueluche (Bordetella pertussis) 
Escarlatina (Streptococcus pyogenes) 
Febre tifoide (Salmonella typhi) 
Gonorreia ou blenorragia (gonococo de Neisseria 
gonorrhoeae) 
Hanseníase ou Lepra (bacilo Mycobacterium lepra) 
Leptospirose (Leptospira interrogans) 
Meningite meningocócica (Neisseria meningitidis) 
Pneumonia bacteriana (Streptococcus pneumoniae) 
Sífilis (Treponema pallidum) 
Tétano (bacilo Clostridium tetani) 
 Tracoma (Chlamydia trachomatis) 
 Tuberculose (bacilo Mycobacterium tuberculosis) 
Fungos 
Candidíase vulvogenital, urogenital, oral (Candida sp.) 
Pitiríase versicolor (Malassezia spp) 
Vírus 
Hepatite B e C (Hepatitis B e C) 
Varicela (Herpes-zóster) 
Influenza (Influenza vírus) 
Herpes (Herpes simplex) 
AIDS (Vírus da Imunodeficiência Humana) 
Citomegalovírus (Herpes) 
 
 
 
 
 
 
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Bactérias: Definição e Princípios Gerais 
 
 A Bacteriologia é a ciência que estuda a morfologia, ecologia, genética e 
bioquímica das bactérias. As bactérias consistem em micro-organismos procariontes 
unicelulares de dimensões microscópicas de diâmetro de 0,2 a 1,5 µm e 
comprimentos de 1-6 µm. Podem ser divididas de acordo com a sua morfologia em 
formas esféricas (cocos), bastonetes (bacilos) e espiriladas (espirilos). 
 
 
 
 
Figura 1 – Morfologia das bactérias. (A) cocos; (B) bacilos e (C) espirilos. 
 
 
 As bactérias podem estar dispostas entre si como: 
 - cocos isolados; 
 - diplococos = cocos aos pares, 
 - estreptococos = cocos em cadeia 
 - estafilococos = grupos de cocos irregulares 
 A figura abaixo mostra de forma esquemática simplificada as principais 
estruturas de uma célula bacteriana. 
 
Figura 2 – Ilustração de uma célula bacteriana. 
(A) (B) (C) 
 
 
 
 
 
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 A célula bacteriana é circundada pela parede celular, que é essencial para o 
seu crescimento e desenvolvimento normais. O peptidoglicano é um componente 
heteropolimérico da parede celular, que proporciona estabilidade mecânica rígida 
em virtude da sua estrutura entrelaçada com alto índice de ligação cruzada. Esse 
componente é constituído de cadeias de glicano, que consistem em filamentos 
lineares de dois aminoácidos alternados (N-acetilglicosamina e ácido N-
acetilmurâmico) com ligações cruzadas estabelecidas por cadeias peptídicas. A 
biossíntese do peptidoglicano implica cerca de 30 enzimas bacterianas e pode ser 
dividida em três etapas. 
 A biossíntese do peptidoglicano implica cerca de trinta enzimas bacterianas 
e pode ser dividida em três estágios. Na primeira etapa, ocorre a formação do 
precursor difosfato de uridina (UDP)-acetilmuramil-pentapeptídeo, no citoplasma. 
Para completar a formação deste precursor é necessário o acréscimo de um 
dipeptídeo, D-alanil-D-alanina. A síntese deste dipeptídeo implica a recemização 
prévia da L-alanina e condensação catalisada pela D-alanil-D-alanina sintetase. 
 Durante as reações da segunda etapa ocorre ligação do UDP-acetilmuramil-
pentapeptídeo e da UDP-acetilglicosamina, com liberação dos nucleotídeos de 
uridina, formando um longo polímero. A terceira e última etapa consiste no término 
da ligação cruzada. Essa etapa é efetuada através de uma reação de 
transpeptidação que ocorre fora da membrana. A enzima transpeptidase está ligada 
à membrana celular. O resíduo de glicina terminal da fonte pentapeptídica liga-se ao 
quarto resíduo do pentapeptídico (D-alanina) de outro arcabouço, liberando o quinto 
resíduo (também D-alanina). 
 
 
 
 
 
 
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Figura 3 – Reação de transpeptidase no Staphylococcus aureus. 
 
 
 O peptidoglicano é exclusivo das células procarióticas e não tem nenhum 
correspondente nos eucariontes, conferindo à parede celular uma rigidez e proteção 
à célula bacteriana quando em meio hipotônico. Nos micro-organismos Gram-
positivos a parede celular tem uma espessura constituída de 50-100 moléculas, ao 
passo que nas bactérias Gram-negativas é constituída de apenas uma ou duas 
moléculas. A figura a seguir ilustra a estrutura e a composição da parede celular das 
bactérias. 
 
 
 
 
 
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Figura 4 – Comparação da estrutura e da composição das paredes celulares dos micro-organismos 
gram-positivo e gram-negativo. 
 
 
 No interior da parede celular encontra-se a membrana plasmática, que se 
assemelha à da célula eucariótica, consistindo numa dupla camada de fosfolipídios e 
proteínas. Todavia, nas bactérias a membrana plasmática não contém qualquer 
esterol, podendo permitir a penetração diferencial de substâncias químicas. 
Funciona como uma membrana seletivamente permeável, dotada de mecanismos de 
transporte específicos para diversos tipos de nutrientes. A membrana plasmática e a 
parede celular formam, juntas, o envoltório. 
 O citoplasma encontra-se no interior da membrana plasmática. Contém 
todas as proteínas solúveis, a maioria com funções enzimáticas, os ribossomos 
envolvidos na síntese de proteínas, todos os pequenos intermediários moleculares 
contidos no metabolismo e os íons inorgânicos. Ao contrário das células eucariontes, 
as bactérias não possuem núcleo; em vez disso há material genético na forma de 
um único cromossoma que encerra toda a informação genética da célula. Além da 
ausência de núcleo, as bactérias não apresentam mitocôndria e toda a energia 
produzida provém da membrana plasmática. 
 
 
 
 
 
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 Além dessas estruturas essenciais algumas bactérias apresentam outros 
componentes, como uma cápsula e/ou um ou mais flagelos, porém uma estrutura 
adicional importante na terapia com antibióticos consiste na membrana externa, fora 
da parede celular, que é encontrada nas bactérias gram-negativas e que pode 
impedir a penetração de alguns agentes antibióticos. A membrana externa é 
composta por uma dupla camada lipoproteica formada por lipopolissacarídeos, 
lipoproteínas e porinas. 
A porção lipídica do lipopolissacarídeo está inserida na face externa da 
dupla camada e a porção polissacarídica exposta na superfície da célula bacteriana. 
As lipoproteínas contribuem para a fixação da membrana externa ao peptidoglicano 
através de uma ligação covalentemente. As porinas são moléculas de proteínas que 
formam poros de passagem através da membrana externa, envolvidos no transporte 
de moléculas. 
 As reações bioquímicas que ocorrem na célula bacteriana envolvidas na sua 
formação e crescimento constituem alvos potenciais para ataque pelos antibióticos. 
Existem três classes principais de reações: 
 - Classe I = utilização de glicose ou de alguma fonte de carbono alternativa 
para a produção de energia (ATP) e de compostos de carbono simples (como os 
intermediários do ciclo dos ácidos tricarboxílicos), que são utilizados como 
precursores na classe seguintes; 
 - Classe II = a utilização da energia e dos precursores para produzir todas as 
pequenas moléculas necessárias: aminoácidos, nucleotídeos, fosfolipídios, 
aminoaçúcares e fatores de crescimento; 
 - Classe III = organização das pequenas moléculas em macromoléculas: 
proteínas, RNA, DNA, polissacarídeos e peptidoglicano. 
 
 As reações de classe I não representam alvos promissores devido não 
existir diferença significativa entre as bactérias e as células humanas quanto à 
obtenção de energia a partir da glicose, e mesmo que tal via fosse bloqueada, as 
bactérias poderiam utilizar uma grande variedade de outros compostos 
(aminoácidos, lactato, etc) como alternativa. Entretanto, as reações de classe II e III 
 
 
 
 
 
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constituem alvos melhores, visto que algumas vias das reações II não ocorrem nas 
células humanas e das reações III são alvos de toxicidade seletiva, já que cada 
célula deve produzir suas próprias macromoléculas, que não podem ser obtidas no 
meio ambiente e que as vias são exclusivas destes micro-organismos. Ao longo 
deste curso veremos que muitos dos mecanismos de ação dos antibióticos 
consistem nestas reações essenciais à célula bacteriana. 
 
Antibioticoterapia 
 
Seleção do antibiótico 
 
 A seleção ideal e criteriosa dos antimicrobianos 
na terapia das doenças infecciosas exige discernimento 
clínico e um conhecimento detalhado dos fatores 
farmacológicos e microbiológicos. Infelizmente, a 
escolha de um antibiótico é feita de forma sem 
considerar o possível micro-organismo infectante ou as características 
farmacológicas do fármaco. 
 Em geral, os antibióticos são utilizados de três maneiras gerais – como 
terapia empírica, como terapia definitiva e como terapia profilática ou preventiva. 
Quando usado como terapia “empírica” ou inicial, o antibiótico deve oferecer 
“cobertura” contra todos os patógenos prováveis, visto que o micro-organismo ou os 
micro-organismos infectantes ainda não foram identificados. Esse tipo de escolha é 
potencialmente perigoso tendo em vista que o diagnóstico pode ser mascarado se 
não forem obtidas culturas apropriadas antes do início da antibioticoterapia. 
 Várias técnicas laboratoriais simples e rápidas para o exame dos tecidos 
infectados para a identificação imediata de bactérias consistem na análise da 
secreção infectada ou do líquido corporal por coloração pelo método de Gram1. Os 
testes deste tipo auxiliam a reduzir a lista de patógenos potenciais e permitem uma 
seleção mais racional da antibioticoterapia inicial. Uma vez identificado o micro-
organismo infectante deve-se instituir a terapia antimicrobiana definitiva com 
 
 
 
 
 
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esquema de espectro estreito e baixa toxicidade para completar o tratamento. A 
indicação de um antibiótico deve preconizar a seletividade contra o agente infectante 
com menor grau de toxicidade ou reações alérgicas no indivíduo a ser tratado. 
 
1
 Técnica de difusão em disco = efetuado aplicando-se discos de papel de filtro 
comercialmente disponíveis, impregnados com uma quantidade específica do 
fármaco, a uma superfície de ágar sobre a qual foi espalhada uma cultura do micro-
organismo. Após 18-24 h de incubação determina-se o tamanho da zona clara de 
inibição ao redor do disco. O diâmetro da zona depende da zona da atividade do 
fármaco contra a cepa do teste. O teste fornece informações qualitativas ou 
semiquantitativas sobre a sensibilidade de determinado micro-organismo a um 
antibiótico específico. 
 Método de Gram = método de coloração de bactérias desenvolvido pelo médico dinamarquês Hans 
Christian Joachim Gram, em 1884, e que consiste no tratamento sucessivo de um esfregaço 
bacteriano, fixado pelo calor, com os reagentes cristal violeta, iodo, etanol-acetona e fucsina básica. 
Essa técnica permite a separação de amostras bacterianas em gram-positivas e gram-negativas e a 
determinação da morfologia e do tamanho das amostras analisadas. Esse método é baseado na 
capacidade das paredes celulares de bactérias gram-positivas de reterem o corante cristal violeta 
durante um tratamento com etanol-acetona enquanto que as paredes celulares de bactérias gram-
negativas não o fazem. É um dos mais importantes métodos de coloração utilizados em laboratórios 
de microbiologia, sendo quase sempre o primeiro passo para a caracterização de amostras de 
bactérias. 
 
 Para efetuar uma escolha apropriada do fármaco é essencial obter 
informações sobre o padrão de sensibilidade do micro-organismo infectante. Haja 
vista a ocorrência ampla de variações na sensibilidade de diferentes cepas da 
mesma espécie bacteriana aos antibióticos. Os testes mais comumente utilizados 
são os testes de difusão em disco, os testes de diluição em ágar ou caldo e os 
sistemas de testes automatizados. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Figura 5 – Teste de difusão em disco utilizando discos de ampicilina e de vancomicina. 
 
 Técnica de diluição = emprega antibióticos em diluições com concentrações 
seriadas em meios de ágar sólido ou caldo contendo uma cultura do micro-
organismo que está sendo testado. A menor concentração do agente capaz de inibir 
um crescimento visível depois de 18-24 h de incubação é conhecida como 
concentração inibitória mínima (CIM). 
 
 Sistemas automáticos = utilizam método de diluição em caldo. A densidade 
óptica de uma cultura do micro-organismo isolado em caldo, com incubação na 
presença de fármaco, é medida por densitometria de absorbância. A CIM é a 
concentração em que a densidade óptica permanece abaixo do limiar 
predeterminado de crescimento bacteriano. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 6 – Materiais utilizados nas técnicas de diluição (esquerda) e sistemas automáticos (direita). 
 
Profilaxia da infecção com antibióticos 
 
 
 
 
 
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 A grande maioria dosantibióticos é administrada mais para prevenir a 
ocorrência de infecção que para tratar alguma doença estabelecida. Essa prática é 
responsável por alguns dos erros mais flagrantes no emprego desses fármacos. A 
antibioticoprofilaxia é altamente eficaz em algumas situações clínicas, ao passo que, 
em outras, é totalmente desprovida de valor e pode, na verdade, ser deletéria. 
 A profilaxia pode ser utilizada para proteger indivíduos sadios contra a 
aquisição ou a invasão de micro-organismos específicos aos quais estão expostos. 
Como exemplos têm o uso da rifampicina para evitar a meningite meningocócica em 
pessoas que têm estreito contato com um caso ou a prevenção da gonorreia ou 
sífilis após contato com uma pessoa infectada. Outro exemplo comum é a profilaxia 
utilizada para evitar uma variedade de infecções em pacientes submetidos a 
transplante de órgãos ou a quimioterapia para o câncer. 
 Existem critérios estabelecidos para a seleção de fármacos específicos, bem 
como dos pacientes que devem receber profilaxia com antibióticos para vários 
procedimentos, como inserção de próteses, cirurgias cardíacas e neurocirurgias. O 
uso mais extenso e mais estudado deste tipo de prática consiste em prevenir as 
infecções da ferida após procedimento cirúrgico. As cefalosporinas são comumente 
empregadas nessa forma de profilaxia. 
 
Fatores farmacocinéticos considerados na antibioticoterapia 
 
Para se atingir a eficácia terapêutica com a utilização dos antibióticos é 
necessário avaliar diversos fatores farmacocinéticos e do hospedeiro. A 
antibioticoterapia deve ter por objetivo produzir concentrações antibacterianas do 
fármaco no local da infecção durante o intervalo entre as doses, objetivo alcançado 
com os princípios da farmacocinética2 e farmacodinâmica3
 A localização da infecção pode, em grande parte, determinar a escolha do 
fármaco e a via de administração. A concentração mínima do fármaco atingida no 
local da infectado deve ser aproximadamente igual à CIM para o micro-organismo 
infectante, embora, na maioria dos casos, seja aconselhável atingir múltiplos dessa 
. 
 
 
 
 
 
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concentração, quando possível. O acesso dos antibióticos aos locais de infecção 
depende de múltiplos fatores. Um exemplo é quando a infecção está localizada no 
líquido cefalorraquidiano (LCR), o fármaco deve atravessar a barreira 
hematoencefálica, e muitos antimicrobianos, que são polares em pH fisiológico, o 
fazem precariamente; sendo necessário a escolha de um fármaco capaz de 
atravessar a barreira para que a infecção seja combatida. 
 Tradicionalmente, a dose e a frequência de administração dos antibióticos 
têm sido selecionadas para obter uma atividade antibacteriana no local da infecção 
durante a maior parte do intervalo entre as doses. Essa atividade pode variar entre 
as diferentes classes de antibióticos. Por exemplo, a atividade antibacteriana dos β-
lactâmicos depende primariamente do tempo, enquanto a dos aminoglicosídeos 
depende da concentração. A atividade pode depender também do micro-organismo 
específico e do local da infecção. 
 
2 Farmacocinética = estuda o movimento dos fármacos no organismo. São consideradas as 
vias de administração, os processos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção. 
3
 Apesar de a administração oral ser preferida sempre que possível, 
recomenda-se habitualmente a administração parenteral de antibióticos a pacientes 
em estado grave, nos quais é preciso atingir concentrações previsíveis do fármaco. 
Os fatores inatos do hospedeiro podem constituir os principais determinantes não só 
para a escolha do fármaco, como também para a via de administração, posologia, 
 Farmacodinâmica = estuda a ação do fármaco e o mecanismo desta ação no organismo. 
 
O conhecimento do mecanismo de eliminação dos fármacos em cada 
paciente também é essencial. Os agentes antimicrobianos e seus metabólitos são, 
na sua maioria, eliminados principalmente pelos rins. É preciso ter muito cuidado ao 
utilizar aminoglicosídeos em pacientes com função renal comprometida, visto que 
esses antibióticos são eliminados exclusivamente por mecanismos renais e sua 
toxicidade está relacionada com as concentrações elevadas no plasma e no tecido. 
Quanto aos fármacos que são metabolizados ou excretados pelo fígado 
(eritromicina, cloranfenicol, clindamicina), pode ser necessário reduzir as doses em 
pacientes portadores de insuficiência hepática. 
 
 
 
 
 
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risco e natureza dos efeitos adversos e da eficácia terapêutica. O estado funcional 
dos mecanismos de defesa do hospedeiro é de suma importância para a eficácia 
terapêutica dos antimicrobianos. A infecção em um hospedeiro imunocompetente 
pode ser simplesmente curada ao interromper a multiplicação dos micro-organismos 
(efeito bacteriostático). 
 Quando as defesas do hospedeiro estão comprometidas, a atividade 
bacteriostática pode ser inadequada, sendo necessário um agente de efeito 
bactericida para se obter a cura. Os exemplos incluem a meningite bacteriana, em 
que as células fagocíticas são ineficazes e pacientes com síndrome de 
imunodeficiência adquirida (AIDS) apresentam respostas imunes celulares 
diminuídas, e a terapia para várias infecções oportunistas nesses pacientes é 
frequentemente supressiva, mas não curativa. 
 A idade do paciente representa um importante determinante das propriedades 
farmacocinéticas dos antimicrobianos. Os mecanismos de eliminação, 
especialmente a excreção renal e a biotransformação hepática, estão pouco 
desenvolvidos no recém-nascido, sobretudo no prematuro. Os pacientes idosos 
também podem apresentar uma depuração menos adequada dos fármacos 
eliminados por excreção renal, devido à depuração reduzida de creatinina. Além 
disso, metabolizam os fármacos com menos rapidez, predispondo as concentrações 
elevadas e potencialmente tóxicas dos fármacos. Com frequência, os pacientes 
idosos têm mais tendência a sofrer toxicidade com concentrações de fármacos que 
normalmente seriam seguras, como no caso da ototoxicidade dos aminoglicosídeos. 
Os fatores de crescimento podem determinar um tipo de resposta ao 
fármaco. As tetraciclinas ligam-se avidamente por dentes e ossos em crescimento, 
acarretando em atraso do crescimento e pigmentação do esmalte dentário. É 
importante considerar certas anormalidades genéticas ou metabólicas quando se 
prescreve um antibiótico. Diversos fármacos (sulfonamidas, cloranfenicol) podem 
induzir hemólise aguda em pacientes com deficiência da enzima glicose-6-fosfato 
desidrogenase. 
 A gravidez pode impor um risco maior de reação a determinados antibióticos 
tanto para a mãe quanto para o feto. Assim, a perda da audição na criança tem sido 
 
 
 
 
 
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associada à administração de estreptomicina à gestante. Além disso, a gravidez 
pode comprometer a farmacocinética de vários antibióticos. A mulher em fase de 
lactação pode transferir os antimicroabianos ao lactente. As sulfonamidas, mesmo 
em pequenas quantidades presentes no leite materno, podem predispor o lactente 
ao desenvolvimento de kernicterus4. 
 Os antibióticos, sobretudo os β-lactâmicos, são notórios por provocarem 
reações alérgicas. Pacientes com histórico de alergia tópica parecem ser 
particularmente suscetíveis ao desenvolvimento dessas reações. As sulfonamidas, o 
trimetoprima e a eritromicina estão associadas a reações de hipersensibilidade, 
sobretudo exantema. Uma história de anafilaxia (reação imediata) ou de urticáriae 
edema de laringe (reação acelerada) impedem o uso do fármaco, a não ser em 
situações extremas e potencialmente fatais. 
 Pacientes com predisposição a convulsões correm os riscos de apresentar 
convulsões motoras graves ou localizadas enquanto estão recebendo altas doses de 
penicilina G. Casos de neurotoxicidade são relatados com o uso de penicilina e 
outros antibióticos β-lactâmicos em altas concentrações no líquido cefalorraquidiano. 
 
4 kernicterus = termo usado patologicamente para descrever aumento de bilirrubina no 
gânglios da base, tronco cerebral e cerebelo; e clinicamente para descrever uma síndrome 
associada com hiperbilirrubina. Os sinais clínicos incluem: espasticidade muscular, olhar fixo 
na vertical, surdez e deficiência. A bilirrubina não-conjugada entra no cérebro e age como 
uma neurotoxina, geralmente em associação com condições que prejudicam a barreira 
hematoencefálica. 
 
 
Uso incorreto dos antibióticos 
 
 A introdução de uma terapia com antibiótico deve ter como objetivo a 
utilização destes agentes com eficácia máxima. Entretanto, devido várias razões 
abaixo comentadas leva ao uso incorreto e excessivo desses fármacos: 
 - Prescrições de antibióticos para tratamento de infecções não tratáveis, em 
que o estado patológico não responde à terapia com esses agentes. Exemplo: 
terapia antimicrobiana do sarampo e da caxumba, infecções de origem viral que não 
respondem a qualquer agente antibiótico disponível; 
 
 
 
 
 
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 - Terapia da febre de origem determinada. O estado febril de duração curta 
(alguns dias a uma semana) na ausência de sinais localizados está geralmente 
associado a infecções virais em que a terapia antimicrobiana é desnecessária. A 
febre que persiste por uma a duas semanas, de origem não determinada, tem uma 
variedade de causas, das quais apenas cerca de 25% consistem em infecções. 
Algumas destas infecções, como a tuberculose, podem exigir tratamento com 
antibióticos que não são utilizados comumente na clínica. Como visto, em vez de 
prescrever uma terapia antimicrobiana empírica para a febre de causa desconhecida 
deve-se investigar a sua causa; 
 - Erros de posologia são comuns e podem persistir com a administração 
incorreta ou no uso de uma dose excessiva ou subterapêutica. A administração 
excessiva de antibióticos pode resultar em toxicidade significativa. O uso de uma 
dose muito pequena pode levar em falha do tratamento e na probabilidade de 
ocorrer seleção de micro-organismos resistentes; 
 - Falta de informação bacteriológica adequada. Metade da terapia 
antimicrobiana iniciada a pacientes hospitalizados é realizada sem dados 
microbiológicos, obtidos por meio de culturas bacterianas e coloração do material 
infectado pelo método de Gram. Tais resultados deveriam ser considerados na 
seleção e na aplicação da terapia farmacológica. Muitos dos agentes 
antimicrobianos prescritos são selecionados mais provavelmente por hábito que para 
indicações específicas, e as posologias utilizadas são rotineiras, e não 
individualizadas com base na situação clínica, na informação microbiológica e nas 
considerações farmacológicas como veremos neste curso. 
 
Resistência Bacteriana aos Antibióticos 
 
 O desenvolvimento de fármacos eficazes e seguros para tratamento de 
infecções bacterianas resultou na redução da morbidade e mortalidade das doenças 
microbianas. Infelizmente, esse avanço dos agentes antimicrobianos tem sido 
acompanhado do aparecimento de micro-organismos resistentes a fármacos. Esse 
fato reflete o princípio evolutivo de que os organismos adaptam-se geneticamente a 
 
 
 
 
 
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mudanças no seu meio ambiente. Como o tempo de duplicação das bactérias pode 
ser de apenas 20 minutos, podem ser produzidas muitas gerações em apenas 
algumas horas, proporcionando uma ampla oportunidade para a ocorrência de 
adaptação evolutiva. O fenômeno da resistência impõe sérias restrições às opções 
disponíveis para o tratamento de muitas infecções bacterianas. 
 A compreensão dos mecanismos envolvidos na resistência a antibióticos é 
importante tanto para o uso criterioso desses fármacos na prática clínica quanto para 
o desenvolvimento de novos agentes antibacterianos para vencer a resistência. 
 A resistência a antibióticos nas bactérias dissemina-se em três níveis: 
 - por transferência de bactérias entre pessoas; 
 - transferência de genes de resistência entre bactérias (geralmente em 
plasmídeos); 
 - por transferência de genes de resistência entre elementos genéticos no 
interior das bactérias. 
 
 A mutação ocorre com a transmissão do caráter verticalmente às células-
filhas. Para que a mutação seja bem sucedida na produção de resistência, não pode 
ser letal e não deve alterar significativamente o potencial infeccioso. Para que seja 
propagado, o mutante original ou a sua progênie devem ser transmitidos 
diretamente. Qualquer população grande de bactérias sensíveis a antibióticos 
provavelmente contém alguns mutantes relativamente resistentes ao fármaco. As 
mutações não constituem o resultado da exposição ao fármaco específico; na 
verdade, são eventos aleatórios que conferem uma vantagem seletiva à célula em 
caso de nova exposição ao fármaco. 
 Em alguns casos, a ocorrência de mutação de uma única etapa resulta em 
elevado grau de resistência. Em outros, o desenvolvimento de mutantes resistentes 
pode exigir várias etapas, em que cada uma delas produz alterações apenas ligeiras 
na sensibilidade. Mais comumente, a resistência resulta por transferência horizontal 
determinantes de resistência de outra espécie bacteriana, por transferência de DNA 
através dos fenômenos de transdução, transformação ou conjugação. Essa 
transferência pode ser disseminada de forma rápida e ampla por propagação clonal 
 
 
 
 
 
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da própria cepa resistente ou por transferências genéticas adicionais da cepa 
resistente para outras cepas sensíveis. 
 A transdução refere-se à aquisição de DNA bacteriano de um bacteriófago 
(um vírus que se propaga em bactérias), que incorporou o DNA de uma bactéria 
hospedeira anterior em seu revestimento proteico externo. Se o DNA bacteriano tiver 
um gene que confere resistência a fármacos, a célula bacteriana recém-infectada 
pode tornar-se resistente ao agente e capaz de transmitir o caráter à sua progênie. 
O método de transferência da informação genético denominado transformação 
envolve a captação e a incorporação do DNA que se encontra livre no ambiente para 
o hospedeiro por meio de recombinação. 
 Os pneumococos resistentes à penicilina produzem proteínas de ligação às 
penicilinas (PLP) alteradas, que exibem baixa afinidade pela penicilina. A análise da 
sequência de nucleotídeos dos genes que codificam essa proteína alterada indica a 
presença de blocos de DNA “estranho” provenientes de uma espécie estreitamente 
relacionada de estreptococo que foram incorporados no gene residente das PLP. A 
passagem de genes de uma célula para outra por contato direto através de um pelo 
ou ponte sexual é denominada conjugação. 
 Trata-se de um mecanismo extremamente importante para a disseminação 
da resistência aos antibióticos, uma vez que o DNA que codifica a resistência a 
múltiplos fármacos pode ser transferido dessa maneira. Esse mecanismo é comum 
entre bacilos gram-negativos e a resistência é conferida a uma célula sensível como 
evento único. Para que um antibiótico seja eficaz, ele deve atingir o alvo, ligar-se a 
ele e interferir nasua função. Entretanto, a instalação de resistência bacteriana 
compromete essa eficácia. A resistência a um antibiótico pode resultar em eventos 
divididos em três categorias gerais: 
 
 O fármaco não atinge seu alvo. A ausência, mutações ou perda dos 
canais proteicos - porinas podem reduzir a taxa de penetração do fármaco na célula 
ou impedir por completo a sua entrada, reduzindo a concentração efetiva do fármaco 
no local-alvo. Se o alvo for intracelular e o fármaco exigir transporte ativo através da 
membrana plasmática, a ocorrência de mutação ou uma condição ambiental capaz 
 
 
 
 
 
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de anular esse mecanismo de transporte podem conferir resistência. A gentamicina 
é ativamente transportada pela membrana plasmática através da energia gerada 
pelas enzimas respiratórias que acoplam o transporte de elétrons e a fosforilação 
oxidativa; a ocorrência de mutações numa enzima dessa via reduz a quantidade do 
fármaco que penetra na célula, resultando em resistência. As bactérias também 
possuem bombas de efluxo que podem transportar fármacos para fora da célula. A 
resistência à tetraciclina e aos antibióticos β-lactâmicos fornece um exemplo do 
mecanismo de bomba de efluxo. 
 
 Inativação do fármaco. Com frequência, a resistência bacteriana aos 
aminoglicosídeos e aos antibióticos β-lactâmicos se deve à produção de enzimas 
modificadoras de aminoglicosídeos e de β-lactamase, respectivamente. Uma 
variedade desse mecanismo consiste na incapacidade da célula bacteriana de 
converter um fármaco inativo em seu metabólito ativo, mecanismo que constitui a 
base do tipo mais comum de resistência do Mycobacterium tuberculosis à isoniazida. 
 
 Alteração do alvo farmacológico pode ser causada por mutação do alvo 
natural (resistência às fluoroquinolonas), modificação do alvo (proteção ribossômica 
na resistência aos macrolídios e às tetraciclinas) ou substituição do alvo nativo por 
um alternativo resistente (resistência à meticilina por estafilococos). Esse 
mecanismo de resistência se deve à ligação reduzida do fármaco ao alvo crítico ou à 
substituição do alvo nativo por um novo alvo que não se liga ao fármaco. 
 
 
 
 
 
 
------------------FIM DO MÓDULO I----------------- 
 
 
 
 
 
 
 
Curso de 
Farmacologia de antibióticos, 
antifúngicos e antivirais 
 
 
 
 
 
 
 
 
MÓDULO II - A 
 
 
 
 
 
 
Atenção: O material deste módulo está disponível apenas como parâmetro de estudos para 
este Programa de Educação Continuada. É proibida qualquer forma de comercialização do 
mesmo. Os créditos do conteúdo aqui contido são dados aos seus respectivos autores 
descritos nas Referências Bibliográficas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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MÓDULO II-A 
 
Farmacologia dos Antibióticos 
 
 Os antibióticos podem ser definidos como substâncias produzidas por diversas 
espécies de micro-organismos (bactérias, fungos, actinomicetos), que suprimem o 
crescimento de outros micro-organismos. O termo antibiótico inclui os agentes 
antimicrobianos sintéticos. Esses fármacos diferem acentuadamente nas suas 
propriedades físicas, químicas e farmacológicas, no espectro antibacteriano e nos 
mecanismos de ação. Os agentes antibacterianos podem atuar sobre os micro-
organismos da seguinte maneira: inibindo a síntese da parede celular bacteriana; atuando 
diretamente sobre a membrana celular bacteriana; afetando a síntese de proteínas e o 
metabolismo de ácidos nucleicos e como antimetabólitos. Neste curso, a fim de facilitar a 
compreensão do conteúdo, iremos agrupar os diferentes fármacos desta classe de acordo 
com sua ação. 
 
I) Agentes que Interferem na Síntese ou na Ação do Folato 
 
 Sulfonamidas 
 
As sulfonamidas foram os primeiros agentes antimicrobianos eficazes a serem 
utilizados por via sistêmica na prevenção e na cura de infecções bacterianas em seres 
humanos. Surgiram a partir da década de 30, quando o pesquisador Domagk demonstrou 
que um agente quimioterápico era capaz de influenciar a evolução de uma infecção 
bacteriana. A substância utilizada era o prontosil, um corante que demonstrou ser um pró-
fármaco inativo in vitro, exigindo o seu metabolismo in vivo para produzir o produto ativo – 
a sulfanilamida. Desde então foram desenvolvidas numerosas sulfonamidas, que 
continuam sendo úteis. O termo sulfonamida refere-se ao grupo de substâncias derivadas 
da para-aminobenzenossulfonamida. A figura a seguir mostra as fórmulas estruturais de 
algumas substâncias dessa classe. 
 
 
 
 
 
 
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Figura 7 – Fórmulas estruturais de sulfonamidas selecionadas e do ácido para-aminobenzoico. 
 
 
 As sulfonamidas possuem ampla faixa de atividade antimicrobiana contra 
bactérias gram-positivas e gram-negativas. Entretanto, nos últimos anos, tornou-se 
comum o desenvolvimento de cepas resistentes, de modo que a utilidade desses 
fármacos declinou correspondentemente. Em geral, as sulfonamidas só exercem efeito 
bacteriostático. Os micro-organismos que podem ser sensíveis in vitro às sulfonamidas 
incluem Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemophylus influenzae, 
Haemophylus ducreyi e Chlamydia trachomatis. 
 Embora as sulfonamidas tenham sido utlizadas com sucesso no tratamento de 
infecções meningocócicas durante muitos anos, a maioria das cepas isoladas de 
Neisseria meningitidis existentes atualmente tornaram-se resistentes. Esses antibióticos 
foram por muito tempo fármacos de primeira escolha para a terapia das infecções no trato 
urinário, principalmente por Escherichia coli. 
 As sulfonamidas são análogos estruturais e antagonistas competitivos do ácido 
para-aminobenzoico (PABA), impedindo assim a formação do ácido di-idrofólico 
necessário para posterior síntese de purinas e ácidos nucleicos pelos micro-organismos. 
Mais especificamente, as sulfonamidas competem com o PABA pela enzima bacteriana, 
di-idropteroato-sintase – responsável pela incorporação do PABA no ácido di-idropteroico, 
 
 
 
 
 
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precursor imediato do ácido fólico. Dessa forma, as sulfonamidas apenas inibem o 
crescimento bacteriano, e não as mata, tratando-se de um efeito bacteriostático, que pode 
ser anulado competitivamente pela adição de PABA em excesso. Esses fármacos não 
afetam as células dos mamíferos por esse mecanismo, visto que obtêm o ácido fólico em 
sua dieta, enquanto que as bactérias precisam sintetizá-lo. 
 A ação bacteriostática das sulfonamidas pode ser cancelada pela presença de 
pus e produtos de degradação tecidual, por conter timidina e purinas, que são utilizadas 
pelas bactérias para escapar da necessidade de ácido fólico. 
 
 
Figura 8 – Ação das sulfonamidas e da trimetoprima sobre a síntese bacteriana de folato. 
 
 
 As sulfonamidas são bem absorvidas, cerca de 70-100% de uma dose oral. O 
intestino delgado constitui o principal local de absorção. Os níveis plasmáticos máximos 
são alcançados em 2-6 h após administração oral, dependendo do fármaco. Todas as 
sulfonamidas ligam-se em graus variáveis às proteínas plasmáticas, sobretudo à 
 
 
 
 
 
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albumina. Distribuem-se por todos os tecidos do corpo. As sulfonamidaspenetram 
facilmente nos líquidos pleural, peritoneal, sinovial, ocular e outros líquidos corporais 
semelhantes. Atravessam rapidamente a placenta e alcançam a circulação fetal. As 
concentrações obtidas nos tecidos fetais são suficientes para causar efeitos 
antibacterianos e tóxicos. 
 As alterações metabólicas in vivo das sulfonamidas ocorrem no fígado. O principal 
metabólito formado pela acetilação é a sulfonamida-N4-acetilada. A biotransformação não 
é vantajosa, tendo em vista que os metabólitos da sulfonamida carecem de atividade 
antimicrobiana, mas retém as potencialidades tóxicas da substância original. 
 A eliminação das sulfonamidas do organismo se dá parte na sua forma inalterada 
e em parte como produtos do metabolismo. A maior fração é excretada na urina, de forma 
que a meia-vida do fármaco depende da função renal. Pequenas quantidades são 
eliminadas nas fezes e na bile, bem como no leite e em outras secreções. Na urina ácida, 
algumas sulfonamidas são insolúveis e podem precipitar, produzindo depósitos cristalinos 
passíveis de causar obstrução urinária. 
 A seguir são descritas as principais propriedades farmacocinéticas e uso clínico 
de alguns fármacos desta classe: 
 
Sulfissoxazol: rápida absorção e excreção; tempo de meia-vida de 5-6 h; excelente 
atividade antibacteriana, menor toxicidade renal devido à sua alta solubilidade; cerca de 
95% de uma dose única são excretados pelos rins em 24 h. Sulfissoxazol diolamina está 
disponível para uso ocular tópico; sulfissoxazol + fenazopiridina combinação utilizada 
como antisséptico e analgésico das vias urinárias. 
 
Sulfametoxazol: absorção entérica e excreção urinária mais lenta; tempo de meia-vida 
de 11 h; administração oral para o tratamento de infecções sistêmicas e do trato urinário; 
alto risco de provocar cristalúria. Encontra-se disponível em combinações com 
fenazopiridina, como antisséptico e analgésico e trimetropima (ver adiante). 
 
Sulfadiazina: rápida absorção pelo trato gastrintestinal por via oral; tempo de meia-vida 
de 10 h; facilmente excretada pelos rins. 
 
 
 
 
 
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Sulfassalazina: baixa absorção pelo trato gastrintestinal, sendo utilizada para tratamento 
da colite ulcerativa e da enterite regional; o fármaco é degradado pelas bactérias 
intestinais em sulfapiridina, uma sulfonamida ativa absorvida e posteriormente excretada 
na urina, e 5-aminossalicilato, que atinge altas concentrações nas fezes. Este último é 
responsável pela ação anti-inflamatória, sendo a sulfapiridina o componente tóxico. As 
reações tóxicas incluem anemia, náuseas, febre, artralgia e erupções cutâneas. A 
sulfassalazina ainda pode causar infertilidade aos homens, por alterar a morfologia e o 
número de espermatozoides. 
 
Sulfacetamida: derivado acetilado da sulfanilamida; uso tópico na forma de soluções de 
sais de sódio em infecções oftálmicas. Penetra nos líquidos e tecidos oculares em altas 
concentrações. 
 
Sulfadiazina de prata: utilizada topicamente para reduzir a colonização microbiana e a 
incidência de infecções de feridas decorrentes de queimaduras. Inibe o crescimento in 
vitro de quase todas as bactérias e fungos patogênicos, incluindo algumas espécies 
resistentes à sulfonamidas. A prata é liberada da preparação lentamente, em 
concentrações que se mostram seletivamente tóxicas para os micro-organismos. As 
reações adversas são raras e incluem queimadura, erupção cutânea e prurido. A 
sulfadiazina de prata é considerada um fármaco de escolha na prevenção de infecções 
decorrentes de queimaduras. 
 
Mafenida: comercializada na forma de acetato de mafenida é utilizada topicamente para 
a prevenção da colonização de queimaduras por uma variedade de bactérias Gram-
negativas e Gram-positivas. É rapidamente absorvida pela circulação sistêmica sendo 
convertida em para-carboxibenzenossulfonamida. Os efeitos adversos consistem em dor 
intensa nos locais de aplicação, reações alérgicas e perda de líquido por evaporação da 
superfície queimada. 
 
 
 
 
 
 
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Sulfadoxina: apresenta longa ação; tempo de meia-vida de 7-9 dias; disponível 
comercialmente em combinação com pirimetamina para profilaxia e tratamento da malária 
causada por cepas de Plasmodium falciparum resistentes à mefloquina. Devido à 
ocorrência de reações graves e até fatais, o fármaco só deve ser utilizado para a profilaxia 
quando o risco de malária resistente for elevado. 
 
 Os efeitos adversos leves a moderados das sulfonamidas são decorrentes da 
toxicidade do fármaco ativo e seus metabólitos. Consistem em anorexia, náuseas e 
vômitos, cefaleia e depressão mental. Pode ocorrer raramente cianose em decorrência da 
metehemoglobinemia. Além de outros distúrbios hematopoéticos, como anemia 
hemolítica, granulocitopenia e trombocitopenia. Os efeitos graves que exigem a 
interrupção do tratamento incluem hepatite, reações de hipersensibilidade (exantemas, 
febre, reações anafiláticas), depressão da medula óssea e cristalúria. 
 As interações medicamentosas mais importantes das sulfonamidas incluem as 
observadas com o uso concomitante com os anticoagulantes orais, hipoglicemiantes da 
sulfonilureia e os anticonvulsivantes do tipo hidantoína. Em cada caso, as sulfonamidas 
podem potencializar os efeitos dos outros fármacos por mecanismos que parecem 
envolver primariamente a inibição do metabolismo, e possivelmente, o deslocamento do 
fármaco da albumina. Pode ser necessário rever a posologia quando se administra 
concomitantemente uma sulfonamida. 
 A resistência às sulfonamidas representa, provavelmente, a consequência de uma 
constituição enzimática alterada da célula bacteriana. A alteração pode ser caracterizar-se 
por (a) menor afinidade da enzima que utiliza PABA, a di-idropteroato sintase, pelas 
sulfonamidas; (b) diminuição da permeabilidade bacteriana ou do efluxo ativo do fármaco; 
(c) via metabólica alternativa para a síntese de um metabólito essencial; ou (d) produção 
aumentada de um metabólito essencial ou de um antagonista do fármaco. Presume-se 
que tal resistência tenha se originado por mutação ou por transferência da resistência 
através de plasmídio. 
 
 
 
 
 
 
 
 
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 Sulfametoxazol-Trimetoprima 
 A introdução da trimetoprima em combinação com o sulfametoxazol constitui um 
importante avanço no desenvolvimento de antimicrobianos eficazes clinicamente e 
representa a aplicação prática de um princípio teórico, quando dois fármacos atuam sobre 
etapas sequenciais na via de determinada reação enzimática obrigatória nas bactérias, o 
resultado de sua combinação é sinérgico. Essa combinação bactericida é conhecida como 
co-trimoxazol. A trimetoprima também está disponível na forma de preparação isolada. 
 A trimetoprima, uma diaminopirimidina, assemelha-se, na sua estrutura, ao 
componente pteridina do folato. A semelhança é estreita o bastante para confundir a 
enzima bacteriana – di-idrofolato redutase. 
 
Figura 9 – Efeito da combinação cotrimoxazol versus fármacos isolados sobre o crescimento bacteriano. 
 
 A trimetoprima, administrada por via oral, sofre absorção completa pelo trato 
gastrintestinal e distribui-se amplamente em todos os tecidos e líquidos corporais. Alcança 
altas concentrações nos pulmões e nos rins e concentrações bastante elevadas no líquido 
cefalorraquidiano. Os perfis farmacocinéticos do sulfametoxazol e trimetoprima diferem 
em alguns pontos. Após uma dose única oral desta combinação, a trimetoprima é 
absorvida mais rapidamenteque o sulfametoxazol. A administração concomitante parece 
retardar a absorção do sulfametoxazol. Em geral, são obtidas concentrações sanguíneas 
 
 
 
 
 
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máximas de trimetoprima em 2 h na maioria dos pacientes, enquanto as concentrações 
máximas de sulfametoxazol são alcançadas 4 h após uma dose única por via oral. As 
meias-vidas do trimetoprima e sulfametoxazol são de cerca de 11 e 10 h, 
respectivamente. 
 Geralmente são administrados na relação convencional de 5:1 (800: 160 mg ou 
400: 80 mg de sulfametoxazol:trimetoprima). Essa combinação é utilizada 
terapeuticamente na infecção do trato urinário por bactérias da família 
Enterobacteriaceae; na prostatite bacteriana, pelo fato da trimetoprima também ser 
encontrada na secreção prostática em concentrações terapêuticas; nas infecções 
bacterianas do trato respiratório (otite, sinusite) acometidas por H. influenzae e S. 
pneumoniae; nas infecções gastrintestinais por Shigella, E. coli enteropatogênicas e 
Samonella typhi e infecções por Pneumocystis carinii em pacientes com AIDS e 
profilaticamente em pacientes neutropênicos. A tabela abaixo mostra resumidamente o 
uso clínico desta combinação: 
 
 
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
 Não há evidências de que o sulfametoxazol-trimetoprima, quando administrado 
nas doses terapêuticas, possa induzir o desenvolvimento de deficiência de folato em 
indivíduos normais. Entretanto, pacientes com deficiência de folato podem apresentar 
megaloblastose, leucopenia ou trombocitopenia. Na rotina clínica, a combinação parece 
exercer pouca toxicidade. A maior parte dos efeitos adversos afeta a pele. Efeitos típicos 
das sulfonamidas, como dermatite esfoliativa e erupções cutâneas. Náuseas e vômitos 
constituem as principais reações gastrintestinais. Os distúrbios hematopoéticos incluem 
anemias, problemas de coagulação, granulocitopenia e agranulocitose. 
 A resistência bacteriana à combinação sulfametoxazol-trimetoprima representa 
um problema cada vez maior, embora seja menor do que a observada com cada um 
desses agentes isoladamente. Com frequência, a resistência se deve à aquisição de um 
plasmídio que codifica uma di-idrofolato redutase alterada. O desenvolvimento de 
resistência constitui um problema para o tratamento de muitas infecções bacterianas 
diferentes. 
 
II) Agentes que Interferem na Síntese de Peptidoglicano 
 
 Penicilinas 
 
 As penicilinas constituem um dos grupos mais importantes entre os antibióticos. 
Apesar da produção de numerosos outros agentes antimicrobianos desde a introdução da 
primeira penicilina, elas continuam sendo antibióticos importantes e amplamente 
utilizados, e novos derivados ainda estão sendo produzidos. Em 1928, Alexandre Fleming 
em sua pesquisa com variantes de Staphylococcus observou que um bolor que 
contaminara uma de suas culturas havia causado lise das bactérias presentes na 
vizinhança. O caldo no qual o fungo havia crescido inibia acentuadamente muitos micro-
organismos. Como o bolor pertencia ao gênero Penicillium, Fleming deu o nome de 
penicilina à substância bacteriana. 
 Uma década depois, a penicilina foi desenvolvida como agente terapêutico 
sistêmico em decorrência de uma grande pesquisa coordenada. Em 1940, constatou-se 
que a substância extraída provocava efeitos terapêuticos impressionantes quando 
 
 
 
 
 
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administrados por via parenteral a camundongos com infecções estreptocócicas induzidas 
experimentalmente. Durante o ano de 1942, um amplo programa de pesquisa coordenado 
por Florey e Chain foi iniciado nos EUA onde foram produzidos 122 milhões de unidades 
de penicilina, e os primeiros estudos clínicos foram conduzidos com resultados notáveis. 
 O procedimento de fermentação profunda para a biossíntese da penicilina 
representou um avanço decisivo na produção do antibiótico em larga escala. De uma 
produção total inicial de algumas centenas de milhões de unidades por mês, a quantidade 
fabricada atingiu mais de 200 trilhões de unidades em 1950. Em 1945, Fleming, Florey e 
Chain receberam o Prêmio Nobel de Medicina por este trabalho. A penicilina salvou 
milhares de vidas de soldados na Segunda Guerra Mundial. 
 A estrutura básica da penicilina consiste em um anel de tiazolidina (A) ligado a um 
anel -lactâmico (B) ao qual se fixa uma cadeia lateral (R). O próprio núcleo da penicilina 
constitui um requisito para a atividade biológica; a transformação metabólica ou a 
ocorrência de uma alteração química nessa porção da molécula levam à perda de toda a 
atividade bacteriana significativa. A cadeia lateral determina as características 
antibacterianas e farmacológicas de um tipo particular de penicilina. Podem ser 
produzidas várias penicilinas naturais, dependendo da composição química do meio de 
fermentação utilizado na cultura do Penicillium. A penicilina G (benzilpenicilina) é, entre 
essas penicilinas, a que tem maior atividade antimicrobiana, sendo a única penicilina 
natural utilizada clinicamente. 
 
Figura 10 – Estrutura das penicilinas e produtos de sua hidrólise enzimática. 
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
 A descoberta de que era possível obter o ácido 6-aminopenicilânico a partir de 
culturas de Penicillium chrysogenum com depleção dos precursores das cadeias laterais 
levou ao desenvolvimento das penicilinas semissintéticas. Podem-se acrescentar cadeias 
laterais que alteram a sensibilidade dos compostos resultantes às enzimas de inativação 
(-lactamases) e que modificam tanto a atividade bacteriana quanto as propriedades 
farmacológicas do fármaco. Atualmente, o ácido 6-aminopenicilânico é produzido em 
grandes quantidades com o auxílio de uma amidase do fungo P. chrysogenum. Essa 
enzima cliva a ligação peptídica através da qual a cadeia lateral da penicilina está ligada 
ao ácido penicilânico. 
 As penicilinas e as cefalosporinas compartilham uma estrutura química (presença 
do anel -lactâmico) e um mecanismo de ação comum (inibição da síntese do 
peptidoglicano da parede celular), sendo denominados antibióticos -lactâmicos. Esses 
agentes possuem a capacidade de matar as bactérias sensíveis. Esse efeito se dá pela 
inibição da etapa de transpeptidação. Além da transpeptidase, os antibióticos -
lactâmicos apresentam um alvo adicional, as proteínas de ligação da penicilina (PBP). 
Todas as bactérias têm várias entidades desse tipo; as afinidades com os diferentes 
antibióticos -lactâmicos variam. A inibição das transpeptidases leva à rápida ocorrência 
de lise. Entretanto, a inibição das atividades das outras PBP pode causar lise tardia ou a 
produção de longas formas filamentosas de bactéria. A ação letal da penicilina sobre as 
bactérias parece implicar mecanismos líticos e não-líticos. 
 
 
 
 
 
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Figura 11 – Diagrama esquemático de uma camada única de peptidoglicano de uma célula bacteriana, 
mostrando o local de ação dos antibióticos -lactâmicos. 
 
 
 As primeiras penicilinas foram as benzilpenicilinas de ocorrência natural e seus 
congêneres. A benzilpenicilina mostra-se ativa contra uma variedade de micro-
organismos e constitui o fármaco de escolha para muitas infecções. Devido à sua baixa 
absorção pelo trato gastintestinal, implicando na necessidade por administraçãopor 
injeção, e na sua suscetibilidade às -lactamases bacterianas foram preparadas diversas 
penicilinas semissintéticas a partir da adição de diferentes cadeias laterais ao núcleo -
lactâmico. Dessa maneira foram produzidas as penicilinas resistentes à -lactamases e as 
penicilinas de amplo espectro. 
 Foram ainda desenvolvidas penicilinas de espectro ampliado com atividade 
antipseudomonas, que propiciaram algum avanço no tratamento das infecções causadas 
por P. aeruginosa. A seguir veremos as principais penicilinas utilizadas na prática clínica e 
suas características farmacocinéticas e farmacológicas. 
 
 
 
 
 
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a) Penicilinas naturais 
 
 Penicilina G (Benzilpenicilina): derivado benzílico do ácido 6-aminopenicilânico 
apresentado na forma de sal alcalino sódico ou potássico. Os sais apresentam-se como 
um pó cristalino, branco e inodoro, sendo também conhecida como penicilina cristalina. 
Em solução aquosa é instável devido o anel -lactâmico e em meio acentuadamente 
ácido ou alcalino sofre rápida inativação. 
 Entretanto, é estável e aumenta sua atividade em meios ligeiramente ácidos, 
como os encontrados nos processos inflamatórios. Cerca de 1/3 da dose administrada por 
via oral é absorvida ao nível do duodeno, os 2/3 restantes sendo inativados pelas 
bactérias intestinais e secreções digestivas. A absorção é rápida e são obtidas 
concentrações máximas no sangue dentro de 30-60 minutos. Tendo em vista a pequena e 
irregular absorção por via oral, a penicilina G praticamente não é utilizada por esta via, 
sendo administrada por via parenteral. Por via intramuscular, a penicilina G cristalina é 
rapidamente absorvida, atingindo níveis sanguíneos máximos em cerca de meia hora. 
Esse valor declina rapidamente, visto que o tempo de meia-vida da penicilina G é de 30 
minutos. 
 O fármaco é amplamente distribuído por todo o corpo, mas as concentrações 
observadas em vários líquidos e tecidos diferem bastante. Cerca de 60% da penicilina G 
ligam-se reversivelmente à albumina. Aparecem quantidades significativas do antibiótico 
no fígado, na bile, nos rins, no sêmen, no líquido articular, na linfa e no intestino. A 
penicilina não penetra facilmente no líquido cefalorraquidiano quando as meninges estão 
normais. Entretanto, quando ocorre inflamação aguda das meninges, a penicilina G 
penetra com mais facilidade. 
 Em condições normais é rapidamente eliminada do corpo, pelos rins. Cerca de 
60-90% de penicilina G de uma dose intramuscular são extintas pela urina. Muitos meios 
de prolongar a permanência do antibiótico no corpo foram explorados, com maior 
frequência são utilizadas preparações de depósito de penicilina G. Os dois compostos 
atualmente preferíveis são a penicilina G procaína e a penicilina G benzatina. Esses 
 
 
 
 
 
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agentes liberam lentamente a penicilina G da área na qual foram injetados e produzem 
concentrações sanguíneas do antibiótico relativamente baixo, porém persistentes. 
 Ao se administrar grandes doses de penicilina G procaína deve-se ter cuidado em 
não alcançar níveis tóxicos de procaína. A ação anestésica da procaína é responsável 
pelo fato das injeções serem praticamente indolores. A suspensão de penicilina G 
benzatina apresenta persistência prolongada no sangue após administração IM reduzindo 
assim o custo, a necessidade de injeções repetidas e o traumatismo local. A sua duração 
média da atividade antimicrobiana é de 26 dias. A penicilina G benzatina e procaína 
podem ser encontradas comercialmente em suspensão para uso injetável nas 
concentrações de 150.000- 1.200.000 Ul/frasco. 
 
 
Figura 12 – Comparação das propriedades farmacocinéticas das diferentes apresentações de penicilina G. 
 
 
 Penicilina V (Fenoximetilpenicilina): é o derivado biossintético do ácido 6-
amino-penicilânico, resultante da adição de fenoxiacetamida aos meios de cultura de P. 
chrysogenum. Apresenta maior estabilidade em meio ácido do que a penicilina G e, por 
tanto, é mais bem absorvida pelo trato gastrintestinal. É utilizada somente por via oral. O 
nível sérico mais elevado é alcançado em 3-60 minutos. Em doses orais equivalentes, a 
 
 
 
 
 
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penicilina V provoca concentrações plasmáticas 2-5 vezes maiores que as obtidas com a 
penicilina G. Uma vez absorvida, a penicilina V distribui-se pelo organismo e é excretada 
pelos rins de modo semelhante à penicilina G. Pode ser encontrada comercialmente nas 
apresentações farmacêuticas: oral 500.000 UI/comprimido e suspensão 400.000 UI/5 mL. 
 
b) Penicilinas resistentes à -lactamases 
 
 Isoxazolilpenicilinas (Oxacilina, Cloxacilina, Dicloxacilina, Flucloxacilina): 
constituem o grupo de penicilinas resistentes à ação das -lactamases produzidas por 
estafilococos e outros agentes microbianos. Caracterizam-se pela presença de uma 
cadeia lateral isoxazolil no núcleo 6-aminopenicilânico, com um radical fenil preso à 
estrutura isoxazolil. A presença do radical fenilisoxazolil é responsável pela resistência 
destas penicilinas à ação das -lactamases, provavelmente através do bloqueio no ponto 
de ligação destas enzimas com a penicilina. 
 Embora não tenham ação contra os micro-organismos gram-negativos, mostram-
se resistentes à inativação por -lactamases produzidas por alguns destes. A oxacilina foi 
a primeira isoxazolilpenicilina a ser sintetizada, pela ligação do ácido 
metilfenilisoxazolilcarboxílico. Em seguida surgiu o derivado clorado da oxacilina, a 
cloxacilina. A dicloxacilina é o derivado da oxacilina contendo dois átomos de cloro. 
Enquanto que a flucloxacilina consiste no derivado contendo um átomo de cloro e um de 
flúor. A oxacilina e seus derivados apresentam propriedades físicas e químicas 
semelhantes, da mesma maneira que a atividade antimicrobiana, variando apenas em 
aspectos farmacocinéticos. 
 São apresentadas em formulações para uso oral e parenteral sob a forma de sal 
sódico. As apresentações injetáveis devem ser utilizadas até 12 horas após a 
reconstituição das soluções. Esses agentes por via oral sofrem absorção variável, sendo 
a dicloxicilina com absorção mais regular com. A dicloxicilina é a que produz níveis 
sanguíneos mais elevados, atingindo concentração duas vezes maior que a cloxacilina e 
quatro vezes maiores que a oxacilina, com a mesma dose por via oral. Este fármaco é a 
penicilina isoxazólica que mantêm níveis séricos mais prolongados tanto por via oral 
quanto parenteral. 
 
 
 
 
 
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 A meia-vida da oxacilina e da cloxacilina é de 30 minutos, enquanto que a da 
dicloxicilina é de cerca de 45 minutos. Esses agentes ligam-se em alto percentual às 
proteínas plasmáticas, o que é uma desvantagem. A oxacilina e seus derivados 
distribuem-se amplamente pelos tecidos e líquidos orgânicos, atingindo concentrações 
terapêuticas nos pulmões, rins, fígado, intestinos, ossos, líquidos pleural, pericárdio, 
ascítico e articular. As isoxazolilpenicilinas são excretadas rapidamente pelos rins. 
 Normalmente ocorre excreção da metade da dose de qualquer um destes 
fármacos na urina durante as primeiras horas após a dose oral convencional. Esses 
fármacos não sofrem acúmulo em pacientes com insuficiência renal devido os 
mecanismos extrarrenais de eliminação e metabolização. A oxacilina é metabolizada em 
maior grau que os seus derivados; a flucloxacilina é a menosmetabolizada do grupo. A 
oxacilina está disponível comercialmente em frasco contendo 500 mg para reconstituição 
em água estéril ou cloreto de sódio 0,9% para administração parenteral. 
 Nafcilina: é o antibiótico mais ativo dentre as penicilinas resistentes às -
lactamases, porém não mais potente do que a penicilina G. Apresenta-se inativada em 
meio ácido, sendo sua absorção após administração oral irregular. A concentração 
plasmática máxima é atingida 60 minutos após administração intramuscular. Cerca de 
90% da nafcilina ligam-se às proteínas plasmáticas. As concentrações máximas do 
fármaco na bile são bem superiores às encontradas no plasma. 
 
c) Penicilinas de amplo espectro 
 
 Ampicilina: primeira penicilina semissintética que mostrou atividade sobre micro-
organismos gram-negativos, abrindo o campo para as penicilinas de amplo espectro. 
Após sua introdução, surgiram vários análogos que se comportam como pró-fármaco, isto 
é, sofrem biotransformação no organismo liberando a ampicilina, que é o princípio ativo. A 
ampicilina é o isômero dextrógiro da -aminobenzilpenicilina, estável em meio ácido por 
longo tempo. É encontrada sob a forma ampicilina-benzatina (combinação de duas 
moléculas de ampicilina com uma de diacetato de N-N-dibenzildiacetildiamina), tri-
hidratada e sódica. 
 
 
 
 
 
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 As diferentes formas não apresentam vantagens terapêuticas significativas de 
uma forma para outra. A absorção por via oral é semelhante nas três apresentações. Para 
uso parenteral utiliza-se apenas a ampicilina sódica. As formas tri-hidratada e ampicilina-
benzatina são usadas somente por via intramuscular. A concentração plasmática máxima 
é atingida 2 horas após administração oral. Uma vez absorvida, a ampicilina é 
amplamente distribuída pelos tecidos e líquidos orgânico. Apresenta baixa ligação às 
proteínas plasmáticas, entre 10-30%. Atravessa a barreira hematoencefálica em 
pacientes com meningoencefalite, dando concentrações terapêuticas contra bactérias 
Gram-positivas e cocos Gram-negativos. 
 A eliminação se dá por via urinária e biliar. A via urinária é a principal, eliminando 
o fármaco por secreção tubular; cerca de 70% da dose administrada por via parenteral é 
eliminada em 6 horas e, em 12 horas, cerca de 30% da dose administrada por via oral. 
Indivíduos com comprometimento renal apresentam prolongamento da permanência de 
ampicilina no plasma. Encontra-se disponível comercialmente nas apresentações de 500-
1000 mg/ cápsulas, 250 mg/5 ml suspensão oral e 250-1000 mg/ ampola. 
 
 Amoxicilina: obtida pela hidroxilação da cadeia fenólica lateral da ampicilina, 
formando a amino-hidroxibenzilpenicilina. Está estreitamente relacionada com a 
ampicilina do ponto de vista químico e farmacológico, diferindo apenas pela sua melhor e 
mais rápida absorção por via oral. É utilizada sob a forma anidro e tri-hidratada por via 
oral e sob a forma de sal sódico por via parenteral. Apresentam-se na forma de pós- 
cristalinos brancos ou ligeiramente amarelados, estáveis à temperatura ambiente. As 
concentrações plasmáticas máximas de amoxicilina são 2-2,5 vezes maiores que as da 
ampicilina após administração oral de uma dose idêntica. As concentrações máximas são 
atingidas dentro de 2 horas. Cerca de 20% da amoxicilina ligam-se às proteínas 
plasmáticas. 
 Por via intramuscular, a amoxicilina atinge os níveis plasmáticos mais elevados 
em 30 minutos. A maior parte de uma dose deste antibiótico é excretada por secreção 
tubular sob a forma ativa na urina. A amoxicilina é encontrada em nosso país nas doses 
de 250 e 500 mg/cápsulas e de 125, 250 mg/5 mL suspensão oral, isolada ou associada 
ao ácido clavulânico. 
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
 
d) Penicilinas de espectro ampliado 
 
 Carbenicilina: resultante de uma intensa investigação a agentes capazes de agir 
contra Pseudomonas aeruginosa, que se mostrava resistente à ampicilinas e análogos. A 
carbenicilina (1--carboxibenzilpenicilina) resultante da reação do ácido carboxílico com o 
ácido 6-aminopenicilânico sensível à penicilinase. Foi o primeiro antibiótico penicilínico 
ativo contra Pseudomonas e certas espécies de Proteus indol-positivas. É apresentada 
sob a forma de sal dissódico. Devido à sua instabilidade em meio ácido, não é absorvida 
por via oral. A carbenicilina só é bem absorvida por via parenteral. Após a injeção de 1 g 
via intravenosa são atingidos níveis sanguíneos máximos em 15 minutos. 
 O fármaco liga-se às proteínas plasmáticas em cerca de 50%. Atinge elevadas 
concentrações no líquido pleural, bile e rins. A eliminação se faz principalmente pela via 
renal, por filtração glomerular e secreção tubular, eliminando-se em 95% e 85%, 
respectivamente, como fármaco ativo. Os congêneres disponíveis para a administração 
oral consistem na indanil carbenicilina e carfecilina. Ambos os ésteres são estáveis em 
meio ácido e são pró-fármaco da carbenicilina, liberando o ativo após absorção por via 
oral através da hidrólise da ligação éster. 
 
 Ticarcilina: derivado da carbenicilina constitui quimicamente a 
carboxitienilmetilpenicilina. Apresenta propriedades antimicrobianas e farmacocinéticas 
semelhantes à carbenicilina, diferindo-se desta por sua potência antimicrobiana contra 
Pseudomonas aeruginosa, duas vezes maior. É também apresentada sob a forma de sal 
dissódico. 
 
 Piperacilina: pertence à classe de ureidopenicilinas, antibióticos semissintéticos 
originados da ampicilina pela ligação à cadeia lateral de radicais acila derivados de uma 
molécula de ureia. São conhecidas como “penicilinas da quarta geração”. Apresenta 
espectro de ação amplo, mostrando potência antimicrobiana 4 a 16 vezes maior que a 
carbenicilina sobre as enterobactérias e 16 a 32 vezes maior contra Pseudomonas 
aeruginosa. É inativada por -lactamases produzidas por micro-organismos Gram-
 
 
 
 
 
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negativos. Disponível na forma de sal monossódico. São absorvíveis apenas por via 
parenteral. Após a injeção intramuscular de 1 g destes antibióticos são obtidos níveis 
séricos máximos em 30-60 minutos. 
 Difundem-se pelo organismo de maneira semelhante à penicilina G. Possui baixa 
ligação a proteínas plasmáticas, em torno de 20 a 40%. A eliminação ocorre 
principalmente por via renal, através de secreção tubular e filtração glomerular, em sua 
maior parte como produto ativo. Apresenta elevada concentração na bile, devido à parte 
da eliminação ocorrer por via biliar. 
 A respeito do uso clínico as penicilinas na maior parte dos casos são utilizadas 
empiricamente quando se acredita ser possível o micro-organismo causador ser sensível 
ao fármaco. Nas infecções graves são administradas por via intravenosa, frequentemente 
combinada com outros antibióticos. Os principais usos clínicos são: 
 - Meningite bacteriana (por exemplo, causada por Neisseria meningitidis, 
Streptococcus pneumoniae): benzilpenicilina; 
 - Infecções ósseas e articulares (por exempplo, por Staphylococcus aureus): 
flucloxacilina; 
 - infecções cutâneas e dos tecidos moles (por exemplo, causadas por 
Streptococcus pyogenes ou S. aureus): benzilpenicilina, flucloxacilina; 
 - faringite (por S. pyogenes): fenoximetilpenicilina; 
 - otite média (por exemplo, causadas por Streptococcus pyogenes, Haemophylus 
influenzae): amoxicilina; 
 - bronquite (infecções mistas comuns): amoxicilina; 
 - pneumonia: amoxicilina; 
 - infecções do trato urinário (por exemplo, por E. coli): amoxicilina; 
 - gonorreia: amoxicilina (maisprobenecida); 
 - sífilis: benzilpenicilina procaína. 
 
 As reações de hipersensibilidades são os efeitos adversos mais comuns 
observados com as penicilinas, e é provável que esses agentes constituam a causa mais 
comum de alergia a fármacos. As manifestações da alergia a penicilina incluem erupções 
na pele, urticária, febre, broncospasmo, vasculite, dermatite esfoliativa, síndrome de 
 
 
 
 
 
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Stevens-Johnson e anafilaxia. As reações de hipersensibilidade podem ocorrer com 
qualquer forma posológica da penicilina. O determinante da alergia à penicilina é o 
componente peniciloil, produto gerado pela abertura do anel -lactâmico. 
 Os determinantes secundários peniciloato e a própria penicilina são formados in 
vivo e também podem ser encontrados nas soluções das preparações de penicilina. As 
reações anafiláticas às penicilinas costumam ser mediadas por anticorpos IgE dirigidos 
contra os determinantes secundários. A alergia a uma determinada penicilina expõe o 
paciente a maior risco de reação em caso da administração de outra penicilina. Em alguns 
casos é necessário proibir o uso futuro de penicilina, devido ao risco de morte e o 
paciente deve ser alertado quanto a este fato. Embora a eliminação do fármaco 
geralmente resulte no rápido desaparecimento das manifestações alérgicas, elas podem 
persistir por 1-2 semanas ou mais após a interrupção da terapia. 
 Outros efeitos não relacionados à hipersensibilidade incluem depressão da 
medula óssea e granulocitopenia. A hepatite, um efeito raro, é mais comumente 
observada após a administração de oxacilina e nafcilina. A administração da penicilina G, 
carbenicilina, piperacilina ou ticarcilina está associada a um defeito na hemostasia, 
disfunção causada pela interferência na ligação de agentes agregadores aos receptores 
plaquetários. As respostas irritativas à penicilina consistem em dor e reações inflamatórias 
no local da aplicação intramuscular, onde há grande concentração do fármaco. 
 Em indivíduos tratados com penicilina por via intravenosa nota-se o 
desenvolvimento de flebite ou tromboflebite. Muitas pessoas que fazem uso de penicilinas 
por via oral apresentam náuseas, vômitos, e algumas têm diarreia leve à intensa. A 
administração parenteral de grandes doses de penicilina G, principalmente em indivíduos 
com insuficiência renal, pode levar à letargia, confusão, contrações espasmódicas, crises 
convulsivas localizadas ou generalizadas. A injeção de penicilina G procaína pode resultar 
em uma reação imediata, caracterizada por tontura, zumbido, cefaleia, alucinações e 
convulsões. Isso se deve à rápida liberação de concentrações tóxicas de procaína. 
 Embora a maioria das bactérias contenha PBP, os antibióticos -lactâmicos são 
incapazes de inibir todas as bactérias, devido vários mecanismos atuantes de resistência 
bacteriana a esses agentes. As diferenças estruturais nas PBP que constituem os alvos 
desses fármacos representam um destes mecanismos. A recombinação entre genes de 
 
 
 
 
 
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PBP de diferentes espécies bacterianas leva as alterações nas estruturas PBP resultando 
em proteínas com maior alto peso molecular e afinidade reduzida pelo antibiótico. Outro 
caso de resistência bacteriana aos antibióticos -lactâmicos decorre da incapacidade do 
agente de penetrar no local de ação. Nos microrganismos Gram-positivos, como o 
polímero de peptidoglicano localiza-se próximo à superfície as moléculas de antibióticos 
-lactâmicos podem penetrar mais facilmente na camada externa da membrana 
plasmática e alcançar as PBP. 
 As bactérias Gram-negativas que apresenta uma superfície mais complexa, na 
qual a membrana interna é recoberta pela membrana externa, por lipopolissacarídeos e 
por uma cápsula, constitui uma barreira impenetrável para alguns antibióticos. O sistema 
de efluxo presente em algumas bactérias como as P. aeruginosa, E. coli e Neisseria 
gonorrhoeae representa um importante mecanismo de resistência capaz de bombear o 
antibiótico e expulsá-lo da bactéria antes que ele possa atuar. As bactérias são capazes 
de destruir os antibióticos -lactâmicos enzimaticamente, através das -lactamases. 
Diferentes micro-organismos elaboram diversas -lactamases distintas. As 
especificidades de substrato de algumas dessas enzimas são estreitas, e, com 
frequência, são descritas como penicilinases ou cefalosporinases. 
 A densidade da população bacteriana e a duração da infecção influenciam a 
atividade dos antibióticos -lactâmicos. Muitos fatores estão envolvidos, e, entre eles, 
destacam-se o maior número de micro-organismos relativamente resistentes em uma 
grande população, a quantidade de -lactamase produzida e a fase de crescimento da 
cultura. Esses antibióticos mostram-se mais ativos contra bactérias na fase logarítmica de 
crescimento e exercem pouco efeito sobre os micro-organismos que se encontram na 
fase estacionária, quando não há necessidade de sintetizar componentes da parede 
celular. 
 
 Inibidores da -lactamase 
 Algumas moléculas são capazes de ligar-se às -lactamases e de inativá-las, 
impedindo, assim, a destruição dos antibióticos -lactâmicos que são substratos destas 
enzimas. Utilizado clinicamente a fim de preservar a atividade de antibióticos -lactâmicos 
da ação destrutiva da enzima produzida por micro-organismos resistentes. Os inibidores 
 
 
 
 
 
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de -lactamases podem agir de maneira competitiva e não-competitiva e sua ação pode 
causar uma inibição reversível ou irreversível à enzima. A inibição é competitiva quando o 
inibidor fixa-se no mesmo à enzima no ponto onde esta se liga ao antibiótico -lactâmico. 
 A inibição não-competitiva ocorre quando o inibidor liga-se à enzima em local 
diferente do antibiótico. Na inibição reversível, após haver a ligação do inibidor com a 
enzima, o complexo formado desfaz-se, havendo regeneração da enzima. As substâncias 
que agem desta forma não possuem valor prático. Na inibição irreversível não há 
regeneração da enzima após ocorrer a interação com o inibidor após ocorrer a formação 
do complexo; algumas destas substâncias destroem a -lactamase e ao mesmo tempo 
são destruídas. Estas substâncias são denominadas inibidores suicidas de -lactamases. 
 Na década de 70, pesquisas específicas levaram ao descobrimento dos primeiros 
inibidores naturais de -lactamases, isolados de espécies de Streptomyces. Tais 
substâncias não tiveram desenvolvimento para uso terapêutico apesar da capacidade de 
inibir as -lactamases, por serem imunologicamente ativas. O desenvolvimento das 
pesquisas sobre agentes inibidores de -lactamases conduziu, em seguida, à descoberta 
do ácido clavulânico e seus análogos, do sulbactam, do tazobactam, de derivados 
halogenados do ácido penicilânico, das azetidinonas e de outros inibidores. Destas 
substâncias, o ácido clavulâncio, o sulbactam e o tazobactam revelam-se úteis para o 
emprego na clínica e serão discutidos em maiores detalhe. 
 
 Ácido Clavulânico: antibiótico descoberto em culturas do Streptomyces 
clavuligerus, constituído por um anel -lactâmico, sem cadeias laterais, ligado a um anel 
oxazolidina. 
 
 
Figura 13 – Fórmula estrutural do ácido clavulânico (B = anel -lactâmico). 
 
 
 
 
 
 
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 O ácido clavulânico exibe pouca atividade antimicrobiana intrínseca, mas atua 
comoinibidor suicida das -lactamases produzidas por uma ampla variedade de micro-
organismos Gram-positivos e Gram-negativos. O fármaco só exerce ação antimicrobiana 
significativa em altas concentrações. Embora seja um potente inibidor de -lactamases, o 
grau de inibição conseguido pelo ácido clavulânico pode variar entre as cepas de micro-
organismos, na dependência da quantidade de -lactamase produzida. 
 O ácido clavulânico penetra facilmente através da parede celular das bactérias, 
atingindo alta concentração no espaço citoplasmático, onde interage com as -
lactamases. A ação inibitória resulta da ligação da -lactamase sobre o anel -lactâmico 
do ácido clavulânico, causando sua hidrólise. Ao mesmo tempo em que o ácido 
clavulânico é destruído, a enzima permanece ligada aos produtos resultantes da hidrólise, 
sendo desta maneira inativada. É utilizado sob a forma de sal sódico ou potássico. Na 
prática clínica utiliza-se o clavulanato de potássio. 
 O antibiótico e seus sais são administrados por via oral e intravenosa, mas não 
por via intramuscular. Após administração oral, o ácido clavulânico aparece na circulação 
sanguínea em 15-30 minutos. Apresenta baixa ligação às proteínas plasmáticas, cerca de 
22%. O tempo de meia-vida é de aproximadamente 2,5 horas. Atinge concentrações 
elevadas nas vias respiratórias e urinárias, na pele e tecido subcutâneo, no líquido pleural 
e secreção brônquica, na bile e urina. Sofre intensa metabolização nos tecidos, 
eliminando-se por via urinária somente 30% como forma ativa. 
 Na prática clínica, o ácido clavulânico encontra-se associado com a amoxicilina, 
que pode ser administrada por via oral e por via intravenosa (caso de infecções graves); 
com a ticarcilina e com a cefpiroma, administrados por via intravenosa. Em geral, o ácido 
clavulâncio é bem tolerado. Os efeitos adversos das associações com amoxicilina ou 
ticarcilina incluem reações de hipersensibilidade, náuseas, vômitos, diarreia, flebite, 
neutropenia, plaquetopenia e elevação discreta de transaminases. Atenção especial deve 
ser dada à administração da ticarcilina associada ao ácido clavulânico a pacientes 
cirróticos, cardíacos e renais em relação ao aporte de sódio e potássio. 
 
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
 Sulbactam: antibiótico inibidor de -lactamase com estrutura semelhante à do 
ácido clavulânico. Também é um inibidor do tipo suicida, ligando-se irreversivelmente às 
enzimas, sendo destruído à medida que inativa a -lactamase. Entretanto, é menos 
potente que o ácido clavulânico, o que exige maior quantidade do fármaco para exercer a 
ação inibitória. O sulbactam não é absorvido por via oral de maneira adequada. Por isso, 
por via oral é utilizado sob a forma de seu pró-fármaco, o pivaloiloximetil-sulbactam, que 
após absorção no intestino é hidrolisado e produz níveis séricos satisfatórios do 
sulbactam. 
 Por via intravenosa ou intramuscular o sulbactam é absorvido com boa tolerância 
local. Distribui-se pelos líquidos e tecidos orgânicos, sendo capaz de atravessar a barreira 
hematoencefálica de pacientes com meningoencefalites. O fármaco é pouco 
metabolizado, eliminando-se por via renal, através de secreção tubular. A utilidade clínica 
do sulbactam reside em sua ação sinérgica com antibióticos -lactâmicos, restaurando a 
eficácia destes fármacos contra micro-organismos produtores de -lactamases. Este 
agente é encontrado em preparações farmacêuticas em associação a ampicilina e 
amoxicilina. 
 
Tazobactam: derivado sulfônico do ácido penicilânico da -lactamase. É um inibidor 
competitivo, suicida, de -lactamases, tendo maior atividade inibitória que o sulbactam e 
apresenta potência semelhante à do ácido clavulânico. Sua ação antibacteriana intrínseca 
é desprezível. Foi desenvolvido em associação com a piperacilina como preparação 
parenteral, sendo utilizada para tratamento de infecções causadas por micro-organismos 
Gram-negativos e anaeróbicos produtores de -lactamases. Esta associação possui 
excelente atividade contra hemófilos, moraxela, estreptocococs, estafilococos, listéria, 
pseudomonas e grande número de enterobactérias. 
 O tempo de meia-vida do tazobactam e da piperacilina é de 1 hora. O tazobactam 
sofre metabolização parcial a um produto inativo, enquanto que a piperacilina é 
metabolizada a um derivado que mantém a atividade antibacteriana. Os fármacos e seus 
metabólitos são eliminados por via urinária, por secreção tubular, eliminando-se 60% da 
dose administrada na urina. Uma pequena quantidade é eliminada na bile. 
 
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
 Cefalosporinas 
 
 As cefalosporinas constituem uma classe de antibióticos de amplo espectro de 
ação, pertencente ao grupo dos -lactâmicos. A descoberta das cefalosporinas tem início 
durante a Segunda Guerra Mundial, quando o professor Brotzu, do Instituto de Higiene da 
Universidade de Cagliari, na Itália, desenvolvia uma pesquisa à procura de fungos que, à 
semelhança do Penicillium, fossem dotados da capacidade de produzir substâncias 
antibacterianas. Em 1945, após experimentar centenas de micro-organismos, Brotzu 
isolou das águas marítimas da costa da Sardenha, próximo a um cano de esgoto, um 
fungo identificado como Cephalosporium acremonium. Os extratos de culturas deste 
fungo apresentaram propriedades antimicrobianas e foram até utilizados no tratamento de 
infecções estafilocócicas e da febre tifoide. Posteriormente foram identificados na cultura 
do fungo três substâncias antimicrobianas distintas, que foram denominadas 
cefalosporina P, N e C. 
 As cefalosporinas são aparentadas quimicamente com as penicilinas, contendo 
como núcleo central o ácido 7-aminocefalosporânico, constituído de dois anéis, um dos 
quais é -lactâmico e o outro é a di-hidrotiazina. A estrutura bicíclica central das 
cefalosporinas constitui o grupo cefém ou cefema, formada pelo anel -lactâmico ao qual 
se liga a um anel hexacíclico não saturado. Na família das cefalosporinas este hexaciclo 
contém um átomo de enxofre na posição 1. Ademais, o núcleo central das cefalosporinas 
possui uma função ácido na posição 4 e um radical amino na posição 7. 
 Com o isolamento do núcleo ativo da cefalosporina C, o ácido 7-
aminocefalosporânico, e com o acréscimo de cadeias laterais, tornou-se possível produzir 
compostos semissintéticos com atividade antibacteriana maior que a substância original. 
Em geral, as modificações na cadeia lateral ligada ao carbono 3 do ácido 7-
aminocefalosporânico afetam as características farmacológicas do antibiótico, ao passo 
que substituições no anel -lactâmico, ou próximas a ele, levam a uma maior ou menor 
resistência à -lactamases bacterianas. As cefamicinas são semelhantes à 
cefalosporinas, mas contém um grupo metoxi na posição 7 do anel -lactâmico do núcleo 
7-aminocefalosporânico. O mecanismo de ação das cefalosporinas e das cefamicinas é 
semelhante ao da penicilina, ou seja, inibem a síntese de parede celular bacteriana. 
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
 
Figura 14 – Estrutura dos componentes das cefalosporinas e penicilinas. 
 
 A primeira cefalosporina de uso clínico foi a cefalotina, introduzida em 1962. Logo 
se seguiram a cefaloridina, cefaloglicina, cefaloxina, cefacetrila e cefadrina, apresentando 
características antimicrobianas comuns e com algumas diferenças farmacocinéticas entre 
si. Com o crescimento explosivo das cefalosporinas durante a última década estabeleceu-
se um sistema de classificação da cefalosporinas por gerações baseado nascaracterísticas gerais da atividade antimicrobiana. 
 
Cefalosporinas de primeira geração 
 As cefalosporinas deste grupo são todas derivadas da cefalosporina C. A 
cefalotina é o antibiótico representativo da atividade antimicrobiana deste grupo e, para 
efeitos práticos, a sensibilidade dos germes a ela, determinada por testes in vitro, 
corresponde à dos demais componentes do grupo com pequenas diferenças de espectro 
em relação a alguns deles. Os componentes deste grupo são divididos em dois grandes 
subgrupos, de acordo com sua propriedade de serem ou não absorvidos por via oral. As 
cefalosporinas absorvidas somente por via parenteral são a cefalotina, cefazolina, 
cefaloridina, cefapirina, cefacetrila, cefazaflur, cefanona, ceftezol e cefazedona, das quais 
as duas primeiras estão disponíveis atualmente no Brasil. As cefalosporinas deste grupo 
absorvidas por via oral são cefalexina, cefradina, cefadroxil, cefaloglicina, cefatrizina e 
cefroxadina. As três primeiras são comercializadas no Brasil. 
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
Figura 15 – Fórmula estrutural de algumas cefalosporinas de primeira geração. 
O = suspensão oral; I= injeção. 
 
 Cefalotina: primeira cefalosporina semissintética utilizada para o tratamento de 
infecções bacterianas. Não absorvida por via oral e só é disponível para administração 
parenteral. Por via intramuscular provoca dor no local da injeção, sendo necessário 
dissolver o fármaco em uma solução de anestésico local (lidocaína). Por esse motivo a via 
intravenosa é preferencial. Possui um amplo espectro de ação, mostrando-se ativa contra 
micro-organismos gram-positivos e gram-negativos, inclusive a maioria de cepas de 
estafilococos produtores de -lactamases. A cefalotina está disponível sob a forma de 
cefalotina sódica. Após administração intramuscular alcança níveis séricos em 30 
minutos. A cefalotina liga-se às proteínas plasmáticas em 65%. Seu tempo de meia-vida é 
de 30-60 minutos. 
 Difunde-se rapidamente pelo organismo, atingindo concentrações ativas no 
fígado, baço, rins, intestino, pulmões, pele, miocárdio, pericárdio, útero, líquido ascítico, 
sinovial e pericárdio e secreção brônquica. Cerca de 20% a 40% da cefalotina 
administrada é metabolizada no fígado, sofrendo desacetilação e passando a 
desacetilcefalotina, a qual apresenta potência 25% do antibiótico original. O antibiótico e 
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
seus metabólitos são eliminados em maior parte pelos rins, principalmente por secreção 
tubular. 
 
Cefazolina: seu espectro antimicrobiano assemelha-se ao da cefalotina. A 
cefazolina também não é absorvida por via oral e sua injeção intramuscular é dolorosa, 
preferindo-se utilizá-la por via intravenosa. É apresentada sob a forma de sal sódico. Só é 
empregada por via parenteral e diferencia-se farmacologicamente da cefalotina pela 
manutenção elevada e prolongada da concentração sérica. Após injeção intramuscular ou 
intravenosa são atingidos níveis sanguíneos cerca de 4 vezes maiores que os otidos com 
cefalotina empregada na mesma dose. 
A cefazolina liga-se em alto percentual (86%) às proteínas plamáticas, fato que 
diminui em parte o valor de sua elevada concentração sérica. Distribui-se pelo fígado, 
rins, pulmões e é eliminada sob a forma ativa pelos rins e em parte pela bile, sem sofrer 
metabolização. Sua meia-vida média é de 2 horas. Em geral, a cefazolina é preferida 
entre as cefalosporinas de primeira geração, visto que pode ser administrada com menos 
frequência em virtude da sua meia-vida mais longa. 
 
 Cefalexina: antibiótico introduzido em 1967, disponível para uso oral sob a forma 
de ácido livre. Pode ser utilizada sob a forma de sal sódico ou potássico para 
administração via parenteral. O espectro de ação é semelhante ao da cefalotina. Testes in 
vitro indicam que inibem os micro-organismos Gram-positivos, inclusive o estafilococo 
produtor de penicilinase, e micro-organismos Gram-negativos, incluindo E. coli, 
Salmonella, Klebsiella, Proteus mirabilis e alguns Enterobacter. Apresenta a vantagem de 
agir sobre várias cepas de E. coli, Proteus e Klebsiella produtores de -lactamases 
capazes de inativar as cefalosporinas referidas acima. 
 A cefalexina caracteriza-se pela excelente absorção por via oral, que constitui sua 
principal via de administração. As concentrações máximas no sangue são alcançadas em 
1 hora. Apresenta boa difusão pelo organismo, atingindo concentrações no intestino, 
fígado, pulmão, pele, bile, músculos, rins e humor aquoso. O antibiótico liga-se pouco às 
proteínas plasmáticas (cerca de 15%) e é eliminada por via renal, tanto por filtração 
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
glomerular como por secreção tubular. Seu tempo de meia-vida é de 0,9 hora. O fármaco 
não é metabolizado e cerca de 70-100% são excretados na urina. 
 
 Cefadroxil: é o análogo para-hidroxi da cefalexina introduzida a partir de 1977. 
Seu espectro e potência de ação são similares ao da cefalexina, assim como sua 
farmacodinâmica. É absorvido por via oral, apresentando nível sérico semelhante à 
cefalexina. Tem como vantagem a manutenção dos níveis sanguíneos por tempo mais 
prolongado que a cefalexina, o que permite sua administração fracionada de 8/8 ou 12/12 
horas. O cefadroxil é completamente absorvido por via oral, apresentando meia-vida de 
1,6 hora. Após administração oral de uma dose de 500 mg o nível sérico é alcançado em 
torno de 1,5 hora. A presença de níveis significativos do cefadroxil no sangue por tempo 
mais prolongado resulta de sua absorção intestinal mais demorada e de sua eliminação 
por via renal mais lenta. Distribui-se pelos tecidos e líquidos orgânicos de maneira 
semelhante à da cefalexina, eliminando-se por via urinária por secreção tubular. Sua 
ligação às proteínas plasmáticas é de 10%. 
 
Cefalosporinas de segunda geração 
 A atividade antibacteriana das cefalosporinas de primeira geração apresenta 
como principal deficiência a incapacidade de combater os micro-organismos produtores 
de -lactamases, que as inativam. Até mesmo algumas espécies de Escherichia coli e 
Klebsiella podem mostrar-se resistentes às cefalosporinas de primeira geração. As 
cefalosporinas da segunda geração constituem o resultado de pesquisas destinadas à 
busca de novos compostos com espectro de ação mais amplo que as anteriores e que se 
mostrem resistentes à hidrólise enzimática pelas cefalosporinases. As cefalosporinas 
deste grupo têm ação contra bactérias gram-positivas, cocos Gram-negativos, hemófilos e 
enterobactérias, mas não são ativas contra Pseudomonas aeruginosa. 
 Alguns representantes do grupo mostram-se ativos contra o Bacteroides fragilis. 
As cefalosporinas da segunda geração são compostas por cefamicinas (cefoxitina e 
cefmetazol), cefamandol, cefuroxima, axetil cefuroxima, cefonicida, cefaclor, cefotiano, 
hexetil cefotiano, ceforanida e cefprozila. A seguir discutiremos alguns representantes 
desta geração. 
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
 
 
 
Figura 16 – Fórmula estrutural de algumas cefalosporinas de segunda geração. 
C= comprimido; O = suspensão oral; I= injeção. 
 
 Cefoxitina: pertence ao grupo das cefamicinas, antibiótico extraído de culturas de 
amostras de Streptomyces (S. clavuligerus, S. griseus, S. lactamdurans), conhecendo-se 
as cefamicinas A, B e C. A cefoxitina é um derivado da cefamicina C. Sua característica 
principalé amplo espectro de ação, devido à resistência à inativação por b-lactamases 
produzidas por micro-organismos Gram-positivos e Gram-negativos. Sua atividade 
antimicrobiana engloba as bactérias do gênero Serratia e o Bacteroides fragilis. A 
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
cefoxitina tem a capacidade de induzir a produção de -lacatamases por determinados 
bacilos Gram-negativos, especialmente Enterobacter, Serratia e Pseudomonas 
aeruginosa. 
 Apresenta estabilidade no organismo, não sofrendo metabolização por esterases 
teciduais. É apresentada sob a forma de sal sódico. Não é absorvida por via oral e por via 
intramuscular causa dor no local da injeção, sendo preferencialmente utilizada por via 
intravenosa. Difunde-se pelos tecidos e líquidos orgânicos, atingindo concentrações 
terapêuticas no fígado, pulmões, rins, bile, líquidos sinovial e pericárdico e secreção 
brônquica. Liga-se às proteínas plasmáticas em cerca de 65%. A meia-vida da cefoxitina 
é de aproximadamente 40 minutos. Por não sofrer metabolização, o fármaco é eliminado 
pela urina sob a forma ativa em 6 a 12 horas. Esta cefalosporina desempenha um papel 
importante nas infecções anaeróbicas e aeróbicas-anaeróbicas mistas, como doença 
inflamatória pélvica e o abscesso pulmonar. 
 
 Cefamandol: apresenta atividade antimicrobiana abrangente contra micro-
organismos Gram-negativos e Gram-positivos, resistindo à inativação por -lactamases 
elaboradas por bacilos Gram-negativos e capazes de hidrolisar as cefalosporinas de 
primeira geração. Possui excelente atividade contra Haemophylus e enterobactérias. 
Possui o grupo metil-tetrazol-tiometil na posição 3 do anel 7-aminocefalosporânico. É 
preparado sob a forma de sal sódico e de um éster naftato. Este éster é estável, sendo 
utilizado na clínica. O éster transforma-se rapidamente no cefamandol sódico por hidrólise 
nos tecidos. O cefamandol não é absorvido por via oral. Quando administrado por via 
intramuscular provoca dor no local da injeção, devendo ser utilizado associado com 
lidocaína. 
 Difunde-se por todo o organismo, atingindo concentrações terapêuticas no fígado, 
rins, pele, pulmão, vias aéreas e líquido sinovial, pleural, pericárdico e peritoneal. O 
fármaco liga-se às proteínas plasmáticas em cerca de 70%. O tempo de meia-vida é de 
45 minutos. É excretado pelos rins, principalmente por secreção tubular, eliminando-se 
90% da dose administrada em 6 horas. Mostra-se eficaz na pneumonia, nas infecções 
urinárias e do tecido subcutâneo, nas peritonites e septicemias causadas por bactérias 
gram-negativas. 
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
 
 Cefuroxima: é uma cefalosporina de amplo espectro de ação, com elevada 
estabilidade frente às -lactamases produzidas por micro-organismos Gram-negativos. 
Sua resistência à inativação pelas -lactamases deve-se à presença de um radical 
metoximina na cadeia lateral. É mais estável que cefamandol frente às -lactamases e 
mostra-se ativa contra diversas cepas de Enterobacter. É apresentada sob a forma de 
sal sódico, solúvel em água, para a administração por via parenteral. 
 Apresenta tempo de meia-vida mais longo que o cefamandol, de 1,7 horas, 
podendo ser administrado em doses de 8 em 8 horas. Difunde-se por todo o organismo, 
atingindo concentrações terapêuticas no fígado, rins, pulmão, baço, osso, bile, secreção 
brônquica, líquidos peritoneal e pleural. Administrada em pacientes com meningite atinge 
níveis liquóricos que podem ser ativos contra meningococo, peneumococo e hemófilo, 
inclusive as cepas ampicilina-resistentes. O fármaco apresenta baixa ligação às proteínas 
plasmáticas (33%). É estável nos tecidos, não sofrendo metabolização. É eliminada nos 
rins, sob a forma ativa, recuperando-se na urina em 8 horas 90% da dose administrada 
por via intravenosa. 
 
 Axetil cefuroxima: cefalosporina desenvolvida devido ao fato da cefuroxima 
sódica só ser absorvida por via parenteral; funciona como pró-fármaco, o 1-acetiloxietil 
éster da cefuroxima, que é absorvido por via oral, liberando a cefuroxima na corrente 
sanguínea. A esterificação da molécula de cefuroxima torna o fármaco lipofílico, capaz de 
ser absorvido por via oral. A axetil cefuroxima não possui atividade antimicrobiana, porém 
ao sofrer ação das esterases presentes na parede intestinal e no fígado, libera o fármaco 
ativo. Esta cefalosporina é utilizada nas infecções das vias aéreas superiores, da pele e 
das vias urinárias em adultos na dose de 250 mg de 12 em 12 horas. 
 
 Cefonicida: assemelha-se ao cefamandol na sua estrutura e na atividade 
antimicrobiana; entretanto, é menos ativa contra cepas de Haemophylus influenzae. 
Caracteriza-se por apresentar alta ligação às proteínas plasmáticas (90-98%) e meia-vida 
prolongada de 3 a 5 horas. Isto permite sua administração por via intravenosa ou 
intramuscular em intervalos de 12 ou 24 horas. Tem sido utilizada em infecções causadas 
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
por micro-organismos Gram-negativos, especialmente infecções urinárias, dermatológicas 
e respiratórias em pacientes ambulatoriais, devido à facilidade de administração em doses 
a cada 12 ou 24 horas. 
 
 Cefaclor: uma cefalosporina clorada semissintética derivada da cefalexina, com 
potência antimicrobiana similar a esta contra Streptococcus pyogenes, S. pneumoniae, 
estreptococos do grupo viridans, Staphylococcus aureus, S. epidermidis, S. saprophyticus 
e gonococos. É mais ativo contra Haemophylus influenzae e Moraxella catarrhalis que as 
cefalosporinas orais da primeira geração, embora algumas cepas produtoras de -
lactamases desses micro-organismos possam ser resistentes. O cefaclor é bem absorvido 
por via oral, atingindo concentração plasmática máxima 1 hora após administração por 
esta via. Distribui-se pelo organismo, atingindo níveis terapêuticos nas vias aéreas 
superiores e inferiores, tecido subcutâneo e vias urinárias. Liga-se às proteínas 
plasmáticas em cerca de 25%. Possui tempo de meia-vida curto, de 40 minutos, 
eliminando-se por via urinária após 6 a 8 horas. É uma ferramenta terapêutica útil nas 
pneumonias e otite média e sinusite bacteriana em crianças e nas bronquites agudas e 
crônicas. 
 
 Ceforanida: apresenta atividade antimicrobiana semelhante ao cefamandol, porém 
com capacidade inibitória sobre o Haemophylus influenzae menor. Também é menos 
ativa contra estafilococos. A principal vantagem clínica é a sua meia-vida prolongada, de 
3 horas, que permite um maior espaçamento entre as doses. Liga-se às proteínas 
plasmáticas em 80%. É administrada por via intramuscular e intravenosa com excelente 
tolerância, não provocando dor importante no local da injeção. O fármaco é administrado 
por via parenteral a cada 12 horas. 
 
 Cefprozila: é a mais recente cefalosporina de segunda geração de uso oral. 
Apresenta estabilidade frente às -lactamases e tem propriedades antimicrobianas 
semelhantes às do cefaclor, porém com potência 2 a 4 vezes maior contra micro-
organismos Gram-positivos. Assim, mostra-se ativa contra estreptococos, Staphylococos 
aureus, S. epidermidis e clostrídios. O fármaco é bastante ativo contra os Haemophylus 
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
influenzae, Neisseria gonorrohoeae e Moraxella catarrhalis, inclusive cepas produtoras de 
-lactamases. Por outro lado, sua atividade contra enterobactérias é menos expressiva. 
 A cefprozila é bem absorvidapor via oral, com biodisponibilidade superior de 
80%. A concentração plasmática máxima é atingida em 2 horas após administração oral. 
Sua meia-vida é de 1,4 horas e a ligação às proteínas plasmáticas é de 42%. É eliminado 
por via renal sem sofrer metabolização. Está indicada no tratamento de infecções 
respiratórias, urinárias e dermatológicas. A cefprozila tem mostrado eficácia similar ou 
superior ao cefaclor e à associação amoxicilina/ácido clavulânico no tratamento de 
faringoamigdalites purulentas, otite média, sinusite aguda, bronquite aguda, pneumonia, 
piodermites e infecções urinárias. Pode ser administrada em adultos na dose de 500 mg a 
cada 12 horas. 
 
Cefalosporinas de terceira geração 
 As substâncias pertencentes a este grupo caracterizam-se por apresentar elevada 
atividade contra bactérias gram-negativas, inclusive as resistentes às cefalosporinas de 
primeira e segunda geração. Apresentam grande estabilidade frente às -lactamases, não 
sendo inativadas pela maioria destas enzimas produzidas por micro-organismos Gram-
negativos. Diversas destas novas cefalosporinas constituem o grupo das aminotiazolil-
cefalosporinas, caracterizando-se pela existência de um radical aminotiazolilacetil ligado à 
cadeia lateral do carbono 7 do ácido 7-aminocefalosporânico. A presença deste radical 
confere ao antibiótico marcado aumento de sua atividade antibacteriana, traduzido pela 
ação em baixas concentrações contra bacilos Gram-negativos. 
 Além da estabilidade aumentada frente às -lactamases. As aminotiazolil-
cefalosporinas contendo o radical metoximino são as cefotaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, 
cefodizima e cefmenoxima. A ceftazidima é também uma aminotiazolil-cefalosporina, mas 
contém outro grupamento oximino. Posteriormente, foram sintetizadas novas moléculas 
com radicais aminotiazolil e oximino com a propriedade de serem absorvidas por via oral, 
dentre as quais se destacam a cefixima e o cefdinir. Além deste grupo de moléculas, 
outras cefalosporinas contendo novos radicais realçam-se por sua atividade e estabilidade 
às -lactamases. Assim, a cefoperazona e a cefsulodina são também cefalosporinas de 
terceira geração. 
 
 
 
 
 
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Figura 17 - Fórmula estrutural de algumas cefalosporinas de terceira geração. I= injeção. 
 
 
 Cefotaxima: é uma aminotiazolil-cefalosporina semissintética que apresenta amplo 
espectro de ação, com atividade inibitória sobre micro-organismos Gram-positivos e 
Gram-negativos, mas não possui ação contra Pseudomonas aeruginosa. Caracteriza-se 
pela elevada potência antimicrobiana contra as enterobactérias, sendo 1.000 a 1.600 
vezes mais ativa do que a cefazolina contra Serratia, Morganella, Enterobacter e Proteus 
indol-positivos. A cefotaxima tem sido utilizada com eficácia na meningite causada por H. 
influenzae, S. pneumoniae sensível à penicilina e N. meningitidis. É apresentada na forma 
de sal sódico para administração parenteral. 
 Sua meia-vida é de 1,5 horas. Atinge elevada concentração nos pulmões, 
secreção brônquica, líquido ascítico, bile, ouvido médio, osso, líquido pericárdico e na 
sinóvia. A cefotaxima sofre metabolização por esterases do tecido hepático, eliminando-
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
se em 49% sob a forma de seu metabólito, a desacetilcefotaxima, que mantém a atividade 
antimicrobiana, porém é oito vezes menos ativo. Liga-se às proteínas plasmáticas em 
50%. A cefotaxima e seu metabólito são suprimidos por via renal, principalmente por 
secreção tubular, atingindo altas concentrações no trato urinário. 
 
 Ceftizoxima: aminotiazolil-cefalosporina semissintética de espectro de ação similar 
ao da cefotaxima. É resistente à hidrólise por -lactamases produzidas por micro-
organismos Gram-negativos e Gram-positivos, mas tem menor potência contra as 
bactérias gram-positivas. É pouco ativa contra pseudomonas; o enterococo é resistência à 
sua ação. Entretanto, é mais ativa do grupo contra o Bacteroides fragilis, o que permite 
sua utilização como fármaco de escolha para infecções abdominais e pélvicas. É 
administrada por via parenteral, apresentando tempo de meia-vida de 1,8 horas, o que 
permite a administração a cada 8-12 horas no caso de infecções graves. A ceftizoxima 
não é metabolozada, e 90% do fármaco são recuperados na urina. 
 
 Ceftriaxona: apresenta-se sob a forma de sal dissódico. Possui atividade 
antimicrobiana muito semelhante à da ceftizoxima e à da cefotaxima. A característica 
notável está na sua meia-vida de cerca de 8 horas. A ceftriaxona é administrada por via 
intramuscular e intravenosa, não sendo absorvida por via oral. Difunde-se pelos líquidos e 
tecidos orgânicos. Sofre metabolização nos tecidos, sendo eliminada como fármaco ativo 
na urina pelos rins (2/3 da dose) e pela bile (1/3 da dose). Liga-se às proteínas 
plasmáticas em 95%. A administração de ceftriaxona 1-2 vezes/dia tem sido eficaz para 
pacientes com meningites. Uma dose única de ceftriaxona (125-250 mg) é eficaz no 
tratamento da gonorreia uretral, cervical, retal ou faríngea, incluindo a doença causada 
por micro-organismos produtores de penicilinase. 
 
 Ceftazidima: trata-se de uma cefalosporina semissintética com elevada potência 
antimicrobiana contra bactérias Gram-negativas, inclusive Pseudomonas aeruginosa. É 
também ativa contra estreptococos e hemófilos, mas sua ação contra estafilococos é 
pequena. A ceftazidima é uma aminotiazolil-cefalosporina que apresenta um grupamento 
carboxilpropil-oximino em lugar do grupamento metoximino. Além disso, apresenta um 
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
radical piridino na posição 3. Esta estrutura química provoca alguma perda de atividade 
contra micro-organismos Gram-positivos e anaeróbicos, mas aumenta a atividade contra 
os micro-organismos Gram-negativos, em particular contra a P. aeruginosa. 
 É apresentada sob a forma de ceftazidima penta-hidratada associada ao 
carbonato de sódio para facilitar sua dissolução. É absorvida apenas por via parenteral; a 
meia-vida é de 1,8 horas e sua ligação às proteínas plasmáticas é pequena, de 17%. Este 
antibiótico difunde-se pelos líquidos orgânicos, atingindo concentrações terapêuticas nos 
músculos, coração, útero, ossos, vias respiratórias, pele e tecido subcutâneo, fígado, vias 
urinárias, peritôneo, bile e humor aquoso. Não sofre metabolização, eliminando-se por via 
renal, por filtração glomerular, 80-90% do fármaco. Tem sido empregada com bons 
resultados no tratamento de infecções causadas por micro-organismos gram-negtivos, 
especialmente as infecções hospitalares determinadas por estes agentes. 
 
 Cefixima: constitui a primeira cefalosporina de terceira geração absorvida por via 
oral em uso clínico. Trata-se de uma aminotiazolil-oximino-cefalosporina, com 
características antimicrobianas semelhantes às da cefotaxima, mostrando-se ativa contra 
micro-organismos Gram-negativos e estreptococos, mas sem ação contra estafilococos, 
enterococos, pseudomonas e bacteroides. É bastante resistente à ação de -lactamases 
produzidas por bacilos Gram-negativos. A absorção da cefixima se dá por via oral, tendo 
a biodisponibilidade de 40 a 50%. Após a administração de 400 mg por via oral, em 
adultos, a concentraçãoplasmática máxima é alcançada em 4 horas. 
 A meia-vida é de 3 a 4 horas e sua ligação às proteínas plasmáticas de 70%. O 
fármaco não sofre metabolização, eliminando-se principalmente pela urina. Cerca de 10% 
da dose absorvida são suprimidas pela bile. A cefixima distribui-se pelos líquidose tecidos 
orgânicos. É um antibiótico disponível em diversos países para o tratamento de infecções 
urinárias por enterobactérias e de infecções respiratórias como as bronquites agudas, 
pneumonias, otites média e sinusite bacteriana aguda. Ademais, este antibiótico constitui 
uma nova opção terapêutica para a gonorreia causada pela N. gonorrhoeae produtora de 
-lactamase, apresentando índice de cura de 98% em uma única dose. 
 
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
 Cefoperazona: é uma cefalosporina menos estável à ação das -lactamases do 
que a cefotaxima, sendo por isso menos ativa que este antibiótico contra bacilos Gram-
negativos. É bastante ativa contra o hemófilo e exerce atividade contra Pseudomonas 
aeruginosa. É absorvida por via parenteral, sendo seu tempo de meia-vida de 2 horas. 
Não sofre metabolização, eliminando-se principalmente pela bile (em 80% da dose). Fixa-
se às proteínas plasmáticas em cerca de 90%. Atinge elevadas concentrações em 
secreções brônquicas, líquido ascítico, endométrio, urina e bile. 
 
Cefalosporinas de quarta geração 
 
 As cefalosporinas de quarta geração caracterizam-se por conservarem a ação 
contra micro-organismos Gram-negativos, incluindo a ação antipseudomonas, e que 
tivessem elevada potência contra tais agentes Gram-positivos, especialmente 
estafilococos. A obtenção de substâncias com estas características deu origem à 
cefpiroma, o primeiro representante do grupo, seguindo-se a cefepima e a cefquinoma. 
Além de suas propriedades antimicrobianas, os representantes deste grupo são pouco 
indutores de -lactamases e resistem à inativação por estas enzimas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Figura 18 - Fórmula estrutural da cefepima. I= injeção 
 
 
 Cefpiroma: uma cefalosporina contendo os radicais aminotiazolil e oximino 
encontrados em diversas cefalosporinas da terceira geração e que lhes confere elevada 
potência contra micro-organismos Gram-negativos e resistência à inativação por -
lactamases. Ademais, a cefpiroma contém um grupamento bicíclico piridino no carbono 3 
do núcleo cefém. Esta característica química permite a cefpiroma agir contra bacilos 
Gram-negativos de maneira similar à cefotaxima, ser ativa contra Pseudomonas 
aeruginosa de modo comparável à ceftazidima, atuar contra estafilococos de modo 
semelhante à cefalotina e, ainda, mostrar-se ativa contra enterococos em concentrações 
pouco elevadas. 
 A cefpiroma só é absorvida quando administrada por via parenteral. Seu tempo de 
meia-vida é de 2 horas. É baixa sua ligação às proteínas plasmáticas, inferior a 10%. O 
fármaco é eliminado em 80% por via renal, por filtração glomerular, sem sofrer 
metabolização. Pequena quantidade é eliminada pela bile. A cefpiroma é recomendada 
para o tratamento de infecções urinárias, respiratórias, da pele e tecido subtcutâneo, de 
ossos e articulações e de septicemias determinadas por micro-organismos Gram-
negativos e pseudomonas, especialmente quando estes patógenos são produtores de b-
lactamases, como no caso de infecções hospitalares. 
 
 Cefepima: é uma aminotiazolil-metoximino-cefalosporina que se revela ativa contra 
enterobactérias, pseudomonas e bactérias gram-positivas, por apresentar em seu 
 
 
 
 
 
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carbono 3 do núcleo cefém um radical metilpirrolidino. A atividade antimicrobiana da 
cefepima contra os bacilos Gram-negativos é semelhante à da ceftazidima. O fármaco é 
ativo contra micro-organismos anaeróbicos de modo semelhante à cefquinoma. A 
absorção é feita somente por via parenteral. Sua meia-vida é de 2 horas e sua ligação às 
proteínas plasmáticas é pequena, de 15%. 
 A cefepima mantém concentração terapêutica nos líquidos e nos tecidos 
orgânicos, ativa contra a maioria dos micro-organismos sensíveis, por 10 a 12 horas. 
Elimina-se por via renal, por filtração glomerular, na maior parte sem sofrer metabolização 
(somente 10% são metabolizados). Esta cefalosporina tem mostrado índice de cura em 
torno de 95% utilizada na dose de 1 g de 12/12 horas por via intravenosa no tratamento 
de pacientes hospitalizados com infecções respiratórias, urinárias, ginecológicas e da pele 
e tecido subcutâneo. Em casos de maior gravidade, como nas osteomielites, endocardites 
e septicemias é indicado na dose de 2 g de 8/8 horas ou 12/12 horas, em adultos. 
 
 Cefquinoma: outro representante das aminotiazolil-oximino-cefalosporina, 
apresentando no carbono 3 do núcleo cefém um grupo bicíclico piridínico. A cefquinona 
só é absorvida por via parenteral. Após sua administração por via intravenosa distribui-se 
rapidamente pelos líquidos e tecidos orgânicos. Sua ligação às proteínas plasmáticas é 
de somente 10% e sua meia-vida é de cerca de 1 hora. A eliminação se faz por via renal 
em 80%, excretando-se na urina como substância não metabolizada. Por suas 
características antimicrobianas e farmacocinéticas, a cefquinoma constitui-se uma nova 
alternaltiva terapêutica para infecções determinadas por micro-organismos Gram-
negativos entéricos, Pseudomonas aeruginosa e estafilococos. 
 As reações de hipersensibilidade às cefalosporinas são os efeitos adversos mais 
comuns, e não há evidências significativas que uma cefalosporina cause mais ou menos 
sensibilidade. As reações são similares àquelas causadas pelas penicilinas, isto pode 
estar relacionado pela presença do anel -lactâmico na estrutura destes antibióticos. 
Reações imediatas como anafilaxia, broncoespasmos e urticária são observadas. 
Frequentemente há desenvolvimento de erupções maculopaular que aparecem após 
vários dias de terapia, acompanhada ou não de febre e eosinofilia. 
 
 
 
 
 
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 Devido à similaridade na estrutura das penicilinas e cefalosporinas, pacientes 
alérgicos a um destes agentes pode manifestar reações cruzadas quando administrado 
um destes antibióticos. Estudos de imunológicos mostraram que 20% dos pacientes 
alérgicos à penicilina apresentaram reação cruzada quando tratados com cefalosporina. 
As cefalosporinas podem provocar raramente depressão da medula óssea, caracterizada 
por granulocitopenia. 
 As cefalosporinas têm sido implicadas potencialmente como agentes nefrotóxicos, 
entretanto essa nefrotoxicidade é menos significativa do que a relatada com a utilização 
de aminoglicosídeos ou polimixinas. A administração de doses maiores que 4 g/dia de 
cefaloridina leva a necrose renal tubular. O mesmo tem sido relatado quando a 
administração de cefalotina é maior que as doses habituais (8-12 g/ dia) em pacientes 
com doença renal preexistente. Indivíduos fazendo uso de cefalosporina, especialmente 
cefoperazona, podem apresentar quadros de diarreia, devido à excreção biliar destes 
fármacos. As cefaloporinas que possuem em sua estrutura o grupamento metil-tetrazole-
tiometil, como cefamandol e cefoperazona, estão relacionadas a casos de 
hipotrombinemia, decorrente de trombocitopenia e/ou disfunção plaquetária. 
 A resistência às cefaloporinas pode se dá pela incapacidade do antibiótico em 
chegar ao local de ação; por alterações nas proteínas de ligação de penicilina, que 
constitui o alvo de ação das cefalosporinas, afetando sua afinidade com o alvo; pela 
inativação do fármaco por -lactamases. O principal mecanismo de resistência às 
cefalosporinas é a destruição do fármaco por hidrólise do anel -lactâmico. As 
cefalosporinas apresentam umavariabilidade na sensibilidade frente às -lactamases. Por 
exemplo, entre os agentes de primeira geração, a cefazolina é mais susceptível à 
hidrólise por -lactamases de Streptococos aureus que a cefalotina. 
 
 Outros antibióticos -lactâmicos 
Importantes agentes terapêuticos com anel -lactâmico em sua estrututa foram 
desenvolvidos além das penicilinas e das cefalosporinas. 
 
 Carbapenens: são antibióticos originalmente naturais produzidos por diferentes 
espécies de Streptomyces. Atualmente, substâncias desta classe vêm sendo produzidas 
 
 
 
 
 
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por via sintética, em laboratório. Esses compostos contêm um anel -lactâmico fundido e 
um sistema de anel de 5 membros que difere quimicamente das penicilinas pela 
insaturação e pelo carbono no lugar do átomo de enxofre do ácido 6-aminopenicilânico. 
Esses antibióticos apresentam espectro de ação maior que outros agentes -lactâmicos. 
Os agentes deste grupo são imipenem/cisplatina, meropenem e azetreonam. 
 
 
Figura 19 – Núcleo de compostos do tipo carbapenem. Anel B fundido ao anel pentagonal. 
 
 O imipenem é produzido em combinação com a cilastatina, um fármaco que inibe 
a degradação do imipenem. O imipenem é derivado N-formidoil da tienamicina, um 
composto instável produzido por Streptomyces cattleya. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 20 – Fórmula estrutural do imipenem. 
 Esse antibiótico, quando administrado isoladamente, sofre grande metabolização 
pela desidropeptidase-1, enzima que existe na borda em escova das células dos túbulos 
renais proximais. Essa degradação produz baixas concentrações do fármaco na urina. A 
 
 
 
 
 
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cilastatina atua como inibidor específico desta enzima e, assim, evita o metabolismo do 
imipenem, aumentando a concentração do antibiótico na urina e protegendo os rins contra 
a nefrotoxicidade. Por via oral, nem o imipenem nem a cilastatina são absorvidos, motivo 
pelo qual são administrados por via parenteral. O imipenem se liga às proteínas 
plasmáticas na taxa de 20%, distribuindo-se amplamente na maioria dos tecidos e fluidos 
corporais. 
 A eliminação renal envolve tanto a filtração glomerular quanto a secreção tubular 
renal. O restante eliminado por inativação metabólica. As meias-vidas do imipenem e da 
cilastatina são de aproximadamente 1 hora. A resistência adquirida ao 
imipenem/cilastatina pode ser observada na Pseudomonas aeruginosa, estando 
relacionada principalmente a modificações no canal porínico que permite a penetração do 
antibiótico na célula bacteriana. Entretanto, o antibiótico é resistente à degradação pela 
quase totalidade de -lactamases, se mantendo estável na presença destas enzimas 
provenientes de estafilococos, gonococos, hemófilos e Gram-negativos entéricos que se 
mostram resistentes às penicilinas e cefalosporinas. 
 Essa associação tem sido utilizada em inúmeras infecções graves causadas por 
cocos Gram-positivos, bacilos aeróbicos Gram-negativos e bactérias anaeróbicas, com 
índice de cura de 90% em pacientes com infecções respiratórias, urinárias, ginecológicas, 
osteoarticulares e intra-abdominais, compreendendo peritonites, colecistites, abscessos 
hepático, pancreático e perirretais e septicemias. A administração do imipenem/cilastatina 
habitualmente é bem tolerada, mas sua infusão intravenosa rápida pode causar náuseas 
e vômitos. Hipotensão, tonteiras, febre, diarreia e manifestações alérgicas foram 
observadas em pacientes que receberam a medicação. Indivíduos predispostos a quadro 
convulsivo e indivíduos idosos podem apresentar crises convulsivas. 
 O meropenem é outro representante da classe dos carbapenens, partilhando com 
o imipenem a presença de um radical hidroxietil no carbono 4, mas diferindo em 
apresentar novas cadeias nos carbonos 2 e 3, as quais lhe conferem maior atividade 
contra bacilos Gram-negativos e aneróbicos. Ademais, a presença de um grupamento 
metila no carbono 1 dá uma excelente estabilidade frente à ação das de-hidropeptidases 
renais, dispensando a coadministração com inibidores desta enzima. 
 
 
 
 
 
 
 
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Figura 21 – Fórmula estrutural do meropenem. 
 
 O meropenem apresenta o mesmo espectro de ação antimicrobiana do imipenem. 
Entretanto, tem maior potência contra bacilos Gram-negativos, inclusive a Pseudomonas 
aeruginosa. É 8 a 32 vezes mais ativo que o imipenem contra o Haemophylus influenzae. 
A absorção só ocorre por via parenteral e sua meia-vida é de 1,1 hora. Distribui-se pelos 
líquidos e tecidos orgânicos. O fármaco é eliminado pela urina, 70% da dose nas 
primeiras quatro horas, por filtração glomerular e excreção tubular. Esse antibiótico é 
indicado como monoterapia no tratamento de septicemias e de infecções respiratórias, 
urinárias, ginecológicas e intra-abdominais graves, adquiridas em hospitais ou em 
pacientes imunocomprometidos, apresentando resultados favoráveis em mais de 80% dos 
casos. Sua administração é bem tolerada por via intravenosa. Raramente é causa de 
diarreia, náuseas, vômitos, leucopenia, trombocitopenia, elevação de transaminases 
séricas, eosinofilia e reações alérgicas. O meropenem possui menor potencial 
epileptogêncio que o imipenem. 
 O aztreonam é um composto -lactâmico monocíclico – denominado de 
monobactâmico, isolado de Chromobacterium violaceum. Interage com proteínas de 
ligação da penicilina de micro-organismos sensíveis e induz a formação de longas 
estruturas bacterianas filamentosas. O composto mostra-se resistente a muitas das -
lactâmicoproduzidas pela maioria das bactérias Gram-negativas. A atividade do 
aztreonam difere a dos outros antibióticos -lactâmicos, exibindo maior semelhança com 
a de um aminoglicosídeo. As bactérias Gram-positivas e os micro-organismos 
 
 
 
 
 
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anaeróbicos são resistentes. Entretanto, a sua atividade contra as Enterobacteriaceae é 
excelente, da mesma maneira que contra Pseudomonas aeruginosa. É também altamente 
ativo in vitro contra Haemophylus influenzae e gonococos. É administrado por via 
intramuscular e intravenosa. 
 Seu tempo de meia-vida é de 1,7 horas, e a maior parte do fármaco é recuperada 
de forma inalterada na urina. A dose habitual de aztreonam para infecções graves é de 2 
g a cada 6-8 horas. É importante assinalar sua característica notável na pouca reatividade 
cruzada alérgica com antibióticos -lactâmicos, fato observado que pacientes alérgicos às 
penicilinas ou às cefalosporinas parecem não reagir ao antibiótico. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 22 – Estrutura do anel monolactâmico à esquerda (1= grupo sulfônico: ativação do anel b-lactâmico, 
2= grupo metil: estabilidade frente às b-lactamases, 3= grupo aminotiazolil: atividade contra Gram(-) e grupo 
aminocarboxipropil: atividade antipseudomonas) e fórmula estrutural do aztreonam à direita. 
 
 Vancomicina 
 Antibiótico produzido pelo Streptococcus orientalis, um actinomiceto isolado de 
amostras de solo obtidas na Indonésia e na Índia. É um glicopeptídeo tricíclico complexo 
e incomum, que torna esses agentes resistentes à ação de enzimas proteolíticas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Figura 23 – Fórmula estrutural da vancomicina. 
 
 
Esteantibiótico possui atividade contra micro-organismos Gram-positivos, 
gonococo e alguns anaeróbicos. A vancomicina é indicada especificamente para o 
tratamento de infecções estafilocócicas sistêmicas em pacientes alérgicos às penicilinas 
ou para infecções por estafilococos resistentes às isoxazolilpenicilina e às cefalosporinas. 
Tem indicação, ainda, nas infecções por estreptococos e pneumococos toleráveis às 
penicilinas. 
 A vancomicina inibe a síntese da parede celular de bactérias sensíveis por meio 
de sua ligação de alta afinidade à extremidade terminal D-alanil-D-alanina de unidades 
precursoras da parede celular; inibe a liberação da unidade precursora do transportador e, 
por conseguinte, impede a síntese de peptidoglicanos. O fármaco é bactericida para os 
micro-organismos em divisão. A resistência à vancomicina resulta de uma alteração do 
alvo D-alanil-D-alanina em D-alanil-D-lactato ou D-alanil-D-serina, que exibem ligação 
precária ao agente, devido à ausência de um local crítico para a ponte de hidrogênio, 
através da expressão de uma enzima modificadora do precursor da parede celular. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Figura 24 – Inibição da síntese da parede celular em bactérias sensíveis à vancomicina. 
 
 Sua absorção por via oral é mínima e ocorre excreção de grandes quantidades 
nas fezes. A vancomicina por via oral é uma alternativa para tratamento da enterocolite 
pelo Clostridium difficile, sendo o metronidazol o fármaco de escolha nesta situação 
clínica. Na terapia parenteral, o fármaco deve ser administrado por via intravenosa, e 
nunca intramuscular devido à sua ação irritante. Para injeções intravenosas o fármaco 
deve estar diluído em solução glicosilada ou salina. Após administração de 0,5 g em 
adultos, por via intravenosa, são atingidos níveis plasmáticos máximos em 1 hora. 
 A vancomicina possui tempo de meia-vida de 6 horas. Cerca de 30% liga-se às 
proteínas plasmáticas. Aparece em vários líquidos corporais, incluindo o líquido 
cefalorraquidiano quando as meninges estão inflamadas, a bile, e os líquidos pleural, 
pericárdico, sinovial e ascítico. Cerca de 90% de uma dose injetada são excretados por 
filtração glomerular. 
 A vancomicina provoca diversos efeitos colaterais devido às suas propriedades 
irritantes, tóxicas e alergizantes. Por via intravenosa causa dor e flebite, motivo pelo qual 
deve ser empregada diluída em grandes volumes de soluções e aplicada em gotejamento 
lento. Febre, calafrios e sensação de formigamento pelo corpo podem acontecer se a 
infusão do fármaco for rápida. Um efeito colateral frequente com a infusão rápida é 
chamado de angioedema do pescoço e tórax e, raramente, choque. Se ocorrer a 
síndrome o fármaco deve ser suspenso e aplicado um anti-histamínico. Eventualmente, 
pode ser necessário o uso de um vasoconstritor, se houver hipotensão grave. Os efeitos 
adversos mais importantes são a nefrotoxicidade e a ototoxicidade, podendo levar à 
insuficiência renal e à surdez permanente. Tais efeitos estão associados com a utilização 
da vancomicina em altas doses por tempo prolongado. A vancomicina é apresentada sob 
a forma de cloridrato em ampolas para uso intravenoso. Para administração oral, o 
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
conteúdo das ampolas deve ser diluído em 30 ml de água e oferecido ao paciente para 
beber ou ser administrado por sonda nasogástrica. 
 
 Teicoplanina 
Antibiótico glicopeptídico obtido a partir da fermentação de produzido pelo 
Actinoplanes teichomyetius. A teicoplanina consiste, na verdade, em uma mistura de 3 
compostos estreitamente relacionados: um composto tem hidrogênio terminal no oxigênio 
indicado por um asterístico; cinco compostos apresentam um substituinte R de um ácido 
decanoico ou de um ácido nonanoico. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 25 – Fórmula estrutural da teicoplanina. 
 
 
 A teicoplanina assemelha-se à vancomicina quanto à sua estrutura química, ao 
mecanismo de ação, ao espectro de atividade e à via de eliminação. Diferencia-se da 
vancomicina principalmente por sua farmacocinética mais favorável, apresentando meia-
vida sérica mais longa (de até 10 horas em pacientes com função renal normal), o que 
permite sua administração em dose única diária. Também apresenta menor toxicidade 
que a vancomicina, podendo ser administrada por via intramuscular. Liga-se 
estreitamente às proteínas plasmáticas (90-95%). Praticamente não é metabolizada, 
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
eliminando-se como fármaco ativo. Sua excreção se faz por via renal, de maneira lenta, 
25% sendo eliminado em 24 horas, 48% em 96 horas e 59% após oito dias. 
 Tal como a vancomicina, é um inibidor da síntese da parede celular, que exibe 
atividade apenas contra bactérias Gram-positivas. Trata-se de um bactericida confiável 
contra cepas sensíveis, exceto contra enterococos. As indicações da teicoplanina são as 
mesmas da vancomicina, sendo comparável a eficácia de ambos os fármacos, exceto nas 
infecções meníngeas, onde a teicoplanina não é indicada por não atravessar a barreira 
hematoencefálica. Seu principal emprego clínico são as infecções estafilocócicas, 
incluindo pneumonias, celulites, osteomielites, endocardites e septicemias em pacientes 
alérgicos às penicilinas. A dose recomendada para adultos é de 6-30 mg/kg/dia, sendo as 
porções mais elevadas reservadas para infecções estafilocócicas graves. 
 A teicoplanina apresenta boa tolerabilidade tanto por via intravenosa quanto 
intramuscular. Os efeitos adversos têm sido relatados em menos de 5% dos pacientes, 
surgindo sob a forma de erupção maculopapular transitória, exantema urticariforme, febre, 
leucopenia transitória e diminuição da audição para sons de alta frequência. O fármaco 
possui potencial de nefrotoxicidade e ototoxicidade menor que a vancomicina. 
O mecanismo de resistência à teicoplanina é igual ao da vancomicina: alteração 
do alvo da parede celular, de modo que não ocorre ligação do glicopeptídeo. As bactérias 
gram-negativas são naturalmente resistentes à teicoplanina, embora algumas cepas de 
Neisseria gonorrhoeae mostram-se sensíveis. Este tipo de resistência está relacionado à 
incapacidade do antibiótico de penetrar as membranas externas lipídicas destes micro-
organismos. Entre as bactérias gram-positivas, a resistência ocorre em cepas de 
enterococos que contém gene de resistência para este antibiótico. 
A teicoplanina é apresentada sob a forma de frascos-ampolas com 200 e 400 mg, 
para uso intramuscular e intravenoso. Estas administrações são também administradas 
por via oral nos casos de colite pseudomembranosa. 
 
 
------------------FIM DO MÓDULO II-A----------------- 
 
 
 
 
 
 
 
Curso de 
Farmacologia de antibióticos, 
antifúngicos e antivirais 
 
 
 
 
 
 
 
 
MÓDULO II - B 
 
 
 
 
 
 
Atenção: O material deste módulo está disponível apenas como parâmetro de estudos para 
este Programa de Educação Continuada. É proibida qualquer forma de comercialização do 
mesmo. Os créditos do conteúdo aqui contido são dados aos seus respectivos autores 
descritos nas Referências Bibliográficas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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MÓDULO II-B 
 
 Bacitracina 
É um antibiótico polipeptídeo produzido pela cepa Tracy-I do Bacillus subtilis, 
isolado em 1943 do tecidolesado oriundo de uma fratura composta em uma menina 
chamada Tracy; daí o nome bacitracina. A bacitracina inibe a síntese da parede celular 
bacteriana. 
 
Figura 26 - Fórmula estrutural da bacitracina. 
A bacitracina foi por muito tempo utilizada por via parenteral, seu uso atual limita-
se principalmente à aplicação tópica. Está disponível na forma de pomadas oftamológicas 
e dermatológicas. O antibiótico também se encontra disponível em pó para preparação de 
solução tópica. As pomadas são aplicadas diretamente na superfície afetada, uma ou 
mais vezes ao dia. Dispõe-se de diversas formulações tópicas de bacitracina, às quais 
são adicionadas neomicina ou polimixina, e algumas contêm os três mais hidrocortisona. 
O uso parenteral desse antibiótico resulta em nefrotoxicidade grave. A aplicação tópica 
provoca reações de hipersensibilidade, embora sua ocorrência seja rara. 
 Vários cocos e bacilos Gram-positivos, Neisseria, H. influenzae e Treponema 
pallidium são sensíveis à bacitracina. As Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Candida 
spp. e Nocardia mostram-se resistentes ao fármaco. 
 
II) Agentes que Afetam a Síntese de Proteínas Bacterianas 
 Cloranfenicol 
Antibiótico produzido pelo fungo Streptomyces venezuelae, isolado pela primeira 
vez em 1947 de uma amostra de solo coletada na Venezuela. Após o estabelecimento da 
 
 
 
 
 
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estrutura do material cristalino, o antibiótico passou a ser sintetizado. Em 1948, o 
cloranfenicol tornou-se disponível para o uso clínico, principalmente em casos de tifo. 
Entretanto, em 1950 tornou-se evidente que o fármaco podia provocar discrasias 
sanguíneas graves e fatais. Por este motivo, o uso do cloranfenicol é reservado a 
pacientes com infecções graves, como meningite, tifo e febre tifoide, que não podem 
utilizar outros fármacos mais seguros devido a problemas de resistência ou alergias. 
 O cloranfenicol é um derivado do propanodiol que pode ser sintetizado facilmente, 
o que torna seu custo baixo. Sua molécula é dividida em três porções: a base, constituída 
pelo propanol, contendo duas hidroxilas alcoólicas (propanodiol); um grupo nitrobenzeno; 
e um radical amida ligado a um derivado do ácido dicloroacético. A hidroxila alcoólica 
primária do propanol é essencial para a atividade biológica do antibiótico. É encontrado 
sob diferentes configurações estereoquímicas, sendo a forma levorrotatória 
biologicamente ativa. 
 O mecanismo bactericida do cloranfenicol consiste na inibição da síntese proteica 
nas bactérias. O fármaco penetra rápido nas células bacterianas, provavelmente por 
difusão facilitada. Atua primariamente através da sua ligação reversível com a subunidade 
ribossômica 50S. Dessa forma, a interação entre a peptidiltransferase e seu substrato 
aminoácido (reação de transpeptidação) não pode ocorrer, havendo inibição da formação 
de ligação peptídica. A ligação do RNA mensageiro ao ribossoma através da fixação na 
subunidade 30S sofre competição com o cloranfenicol. 
 O antibiótico também pode inibir a síntese de proteína mitocondrial nas células de 
mamíferos, talvez pelo fato de os ribossomos mitocondriais assemelharem-se mais aos 
ribossomos bacterianos (ambos são 70S) do que os ribossomos citoplasmáticos de 80S 
nas células de mamíferos. As células eritropoiéticas dos mamíferos parecem ser 
particularmente sensíveis ao fármaco. 
 O cloranfenicol apresenta amplo espectro de ação. Sua atividade se manifesta 
para os estreptococos, inclusive os do grupo viridans, os enterococos, pneumococos, 
Staphylococcus aureus, S. epidermidis, listéria, bacilo diftérico, treponemas e leptospiras, 
neissérias, Haemophylus influenzae, enterobactérias dos gêneros Salmonella, Shigella, E. 
coli, Proteus, Citrobacter, Klebsiella e outros bacilos Gram-negativos. O fármaco é 
bastante ativo sobre os anaeróbios, particularemente os clostrídios e o Bacteroides 
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
fragilis. A Pseudomonas aeruginosa é, em geral, resistente, mas o Campylobacter jejuni e 
o Campylobacter fetus são muito sensíveis. 
 Clinicamente o cloranfenicol é utilizado para o tratamento de diversos quadros 
infecciosos por micro-organismos Gram-positivos e Gram-negativos. É o antibiótico de 
escolha para o tratamento do abscesso cerebral e constitui uma dos principais fármacos 
para a terapêutica das febres tifoide e paratifoide e da meningite por hemófilos. Situa-se 
como medicamento de primeira escolha nas riquetsioses, da bartonelose (verruga 
peruana ou doença de Carion) e das infecções pelo Bacteroides fragilis. É um fármaco 
alternativo para o tratamento das meningites por pneumococo e meningococo em 
pacientes alérgicos aos β-lactâmicos. A terapia com cloranfenicol deve limitar-se às 
infecções para as quais o benefício do fármaco ultrapassa os riscos de toxicidade 
potencial. Quando se dispõe de outros antimicrobianos igualmente eficazes e 
potencialmente menos tóxicos do que o cloranfenicol, deve-se utilizá-los. 
Figura 27 – Mecanismo de inibição da síntese proteica bacteriana pelo cloranfenicol. O RNA mensageiro 
fixa-se à subunidade 30S do RNA ribossômico bacteriano. O local P (peptidil) da subunidade 50S do RNA 
ribossômico contém a cadeia polipeptídica nascente; normalmente, o RNA transportador aminoacil que 
transporta o próximo aminoácido (aa) ao ser adicionado à cadeia migra para o local A (aceptor), com o 
emparelhamento da base complementar entre a sequência de anticódons do RNA transportador e a 
sequência do códon do RNA mensageiro. O cloranfenicol se liga à subunidade 50S do ribossomo 
bacteriano. 
 
 O cloranfenicol é apresentado em duas formas para administração oral: o próprio 
fármaco na forma ativa e o pró-fármaco, o palmitato de cloranfenicol. A preparação para 
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
uso parenteral é o succinato sódico do pró-fármaco inativo e hidrossolúvel (succinato de 
cloranfenicol). O cloranfenicol é rápido e completamente absorvido pelo trato 
gastrintestinal e são observadas concentrações plamáticas máximas após 2-3 h após a 
administração de uma dose de 1g. Outras vias de administração podem ser utilizadas, 
como a via retal, aerossol, subcutânea, porém não são recomendadas. O uso tópico sob a 
forma de pomadas, colírios e óvulos vaginais deve ter indicação precisa. 
 O cloranfenicol distribui-se adequadamente nos líquidos corporais, devido ao 
pequeno tamanho de sua molécula, o que facilita sua solubilidade em lípídios; atinge 
rapidamente concentrações terapêuticas no líquido cefalorraquidiano. Apresenta ligação 
às proteínas plasmáticas um pouco elevada (25 a 50%). Sofre metabolização no fígado, 
excretando-se em cerca de 90% como metabólitos inativos. A principal via de 
metabolização é a conjugação de sua hidroxila alcoólica com o ácido glicurônico, através 
de ação enzimática da glicuroniltransferase. 
 Isto tem por consequência o acúmulo do fármaco não metabolizado, 
principalmente se houver concomitantemente imaturidade renal, resultando em um quadro 
de intoxicação grave conhecido como síndrome cinzenta. Além da glicuronidação, o 
cloranfenicol é metabolizado em seu radical dicloroacético, sofrendo oxidação pela 
citocromo P-450 microssomal e hidrólise por amidases hepáticas, formando produtos 
inativos. O grupo nitro do antibiótico sofre a ação de nitrorredutases hepáticas e de 
enzimas semelhantes produzidas pela flora bacteriana intestinal formando metabólitos 
nitrosos, hidroxilamino e aminoderivados. 
 Há relatos que o metabólito hidroxilamino seja responsável pela origem doefeito 
adverso mais grave do cloranfenicol, a aplasia medular. A eliminação do cloranfenicol 
ocorre principalmente nos rins, por filtração glomerular, somente 5% a 10% da dose 
administrada é encontrada na urina sob a forma ativa. O principal efeito adverso do 
cloranfenicol é representado pela ação sobre o sistema hematopoiético, provocando 
anemia, agranulocitose, trombocitopenia e aplasia medular. Esses quadros são 
decorrentes da ação tóxica do fármaco ao inibir a síntese de proteínas da membrana 
mitocondrial levando à supressão da respiração mitocondrial e comprometimento na 
síntese e proliferação celular. 
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
 Estes efeitos tóxicos estão relacionados à dose e tempo de uso. Além dos efeitos 
hematológicos, o cloranfenicol, em tratamento muito prolongado, é tóxico para o sistema 
nervoso periférico provocando polineurites e um tipo de neurite óptica, com fotofobia e 
diminuição da acuidade visual. Tais efeitos em geral só ocorrem em tratamentos 
prolongados por meses. A utilização do cloranfenicol em dose igual ou superior a 50 
mg/kg/dia em recém-nascidos e prematuros provoca a síndrome cinzenta, intoxicação 
caracterizada por distensão abdominal, vômitos, taquipneia, coloração esverdeada das 
fezes, letargia, hipotermia, hipotonia, cianose, coloração acinzentada da pele, choque e 
até morte. Cardio e hepatomegalia podem ser observadas em alguns casos. 
 Geralmente essa intoxicação ocorre em recém-nascidos, sendo também 
conhecida como síndrome do bebê cinzento; entretanto pode ocorrer em crianças maiores 
e até adultos que recebem doses excessivas do cloranfenicol e/ou que tenham o seu 
funcionamento hepático alterado. A síndrome resulta da deficiência na metabolização do 
antibiótico pelo fígado e da eliminação renal inadequada. Devido à sua eliminação pela 
saliva e ao sabor amargo, alguns pacientes queixam-se de gosto amargo na boca. 
Intolerância digestiva, com náusea e vômitos, pode ocorrer. Manifestações alérgicas são 
pouco frequentes. 
 Embora no geral as bactérias se mostrem sensíveis à ação do cloranfenicol, a 
resistência ao fármaco é observada usualmente com Pseudomonas aeruginosa, Serratia 
marcescens, Providencia e Proteus rettgeri. O principal mecanismo de resistência 
consiste na sua inativação enzimática, sendo o mecanismo mais importante a acetilação 
enzimática do antibiótico devido à presença de acetiltransferase nos micro-organismos 
resistentes. Essa enzima na presença de acetilcoenzima A como fonte acetiladora, 
catalisa a acetilação do cloranfenicol, levando à formação de metabólitos inativos. O 
segundo mecanismo de resistência reside na impermeabilidade do micro-organismo ao 
fármaco. É observado principalmente entre os hemófilos e coliformes, causando a 
impossibilidade do fármaco atingir seu receptor. A resistência ao cloranfenicol é variável 
de acordo com o micro-organismo e varia em frequência de local para local. 
 
 Tetraciclinas 
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
As tetraciclinas foram descobertas em consequência da pesquisa sistemática de 
amostras de solo em muitas partes do mundo à procura de micro-organismos produtores 
de antibióticos. O primeiro desses compostos, a clortetraciclina, foi introduzida em 1948. 
Constatou-se serem as tetraciclinas altamente eficazes contra riquétsias, contra diversas 
bactérias Gram-positivas e Gram-negativas e contra Chlamydia, motivo pelo qual se 
tornaram conhecidas como antibióticos de “amplo espectro”, sendo extremamente úteis 
na terapêutica. A clortetraciclina e a oxitetraciclina são sintetizadas pelo Streptomyces 
aureofaciens e pelo Streptomyces rimosus, respectivamente. A tetraciclina é um 
antibiótico semissintético produzido a partir da clortetraciclina. A demeclociclina é o 
produto de uma cepa mutante do Streptomyces aureofaciens, e a metaciclina, a 
doxiciclina e a minociclina são todas derivados semissintéticos. As tetraciclinas são 
congêneres próximos da naftacenocarboxamida policíclica. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 28 – Fórmulas estruturais das tetraciclinas. 
 
 
 As tetraciclinas inibem a síntese de proteínas bacterianas através de sua ligação 
com o ribossomo 30S da bactéria, impedindo o acesso do aminoacil-RNA transportador 
ao local aceptor (A) no complexo RNA mensageiro-ribossoma. Penetram nas bactérias 
gram-negativas por difusão passiva, através de canais hidrofílicos formados pelas 
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
proteínas porinas da membrana celular externa, e por transporte ativo através de um 
sistema dependente de energia que bombeia todas as tetraciclinas através da membrana 
citoplasmática. 
 Em concentrações elevadas, esses compostos comprometem a síntese de 
proteínas nas células de mamíferos. Entretanto, como as células de mamíferos carecem 
do sistema de transporte ativo encontrado nas bactérias, e o alvo ribossômico é menos 
sensível, as tetraciclinas são seletivamente ativas contra bactérias. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 29 – Inibição da síntese proteica bacteriana pelas tetraciclinas. 
 
 
 Os micro-organismos que se tornam resistentes a uma tetraciclina geralmente 
exibem resistência às demais. Os três principais mecanismos e resistência são: 
diminuição do acúmulo da tetraciclina em consequência de uma redução do influxo do 
antibiótico ou da aquisição de uma via de efluxo dependente de energia; acesso reduzido 
das tetraciclinas ao ribossoma, devido à presença de proteínas que protegem o 
ribossoma; e inativação enzimática das tetraciclinas. 
 Essa classe de antibiótico é ativa contra uma ampla variedade de bactérias Gram-
positivas e Gram-negativas aeróbicas e anaeróbicas. Além disso, mostram-se eficazes 
contra micro-organismos resistentes aos agentes antimicrobianos ativos contra a parede 
celular, como Rickettsia, Coxiella burnetti, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp., 
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
Legionella spp., Ureaplasma, algumas micobactérias atípicas e Plasmodium spp. As 
tetraciclinas não são ativas contra fungos. O quadro abaixo representa o amplo espectro 
de ação das tetraciclinas: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Esses agentes bacteriostáticos apresentam a propriedade de se difundirem para o 
interior das células, o que os torna antibióticos de excelente ação contra bactérias de 
localização intracelular. Além disso, devido à sua ação se fazer sobre o metabolismo 
proteico no interior da bactéria, sua atividade se faz sentir por vários micro-organismos 
ausentes de parede celular e, portanto, são insensíveis às penicilinas e cefalosporinas. A 
minociclina e a doxiciclina, que são os fármacos mais lipofílicos, costumam ser as mais 
ativas por peso, seguidas pela tetraciclina. 
 As tetraciclinas são absorvíveis por via oral, entretanto apresentam absorção 
variável de acordo com a quantidade do fármaco, com o indivíduo e pela administração na 
presença ou não de alimentos. A tetraciclina, clortetraciclna e oxitetraciclina são 
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
incompletamente absorvidas por via oral (entre 60% e 70%). As que apresentam melhor 
absorção são doxiciclina (95%) e minociclina (100%). A absorção das tetraciclinas se faz 
no estômago e intestino delgado, sendo maior quando os fármacos são administrados 
fora das refeições.Distribuem-se amplamente por todo o organismo. Acumulam-se nas células 
reticuloendoteliais do fígado, do baço e da medula óssea, bem como no osso, na dentina 
e no esmalte dos dentes que ainda não irromperam. A penetração desses fármacos na 
maioria dos outros líquidos e tecidos é excelente. As tetraciclinas atravessam a placenta e 
penetram na circulação fetal e no líquido amniótico, atingindo concentrações na circulação 
do cordão umbilical de 60% da concentração sanguínea materna. A tetraciclina e a 
oxitetraciclina possuem tempo de meia-vida curto (8-9 horas), a demeclociclina de meia-
vida intermediária (16 horas) e a doxiciclina e minociclina de meia-vida prolongada (16-18 
horas). As tretraciclinas ligam-se às proteínas plasmáticas em quantidades variáveis, de 
30-90%, sendo a doxiciclina a mais ligada. 
 A metabolização das tetraciclinas ocorre no fígado, onde sofrem conjugação com 
o ácido glicurônico e o ácido acético. Parte destes fármacos é eliminada pela bile. A 
minociclina, em particular, é eliminada em 90% pela bile, enquanto que a doxiciclina tem 
pequena eliminação biliar. Em pacientes com insuficiência hepática e redução do fluxo 
biliar, as tetraciclinas têm sua meia-vida aumentada e sofrem acúmulo se mantida sua 
administração, principalmente a minociclina. Isto não ocorre com a doxiciclina, devido à 
sua excreção pela mucosa intestinal. Os rins constituem a principal via de eliminação da 
maioria das tetraciclinas, embora estas também se concentrem no fígado e sejam 
excretadas através da bile no intestino, onde são parcialmente reabsorvidas através da 
recirculação enteroepática. 
 Ocorre eliminação pelo trato gastrointestinal mesmo quando os fármacos são 
administrados por via parenteral, devido à sua excreção na bile. A doxixiclina é eliminada 
sob a forma de um quelato inativo através do trato gastrointestinal. A depuração renal 
desses fármacos ocorre por filtração glomerular, a sua excreção é acentuadamente 
afetada ela função renal do paciente. São excretados de 20-55% após 24 horas de uma 
dose oral. Em virtude de sua circulação enteroepática, as tetraciclinas podem permanecer 
no organismo por um longo período após o término do tratamento. 
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
 Estes agentes estão disponíveis em uma ampla variedade de formas 
farmacêuticas para administração oral, parenteral e tópica. A dose oral apropriada de 
tetraciclinas varia de acordo com a natureza e a gravidade da infecção a ser tratada: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 As tetraciclinas, como os outros antibióticos, podem causar problemas alérgicos 
que são dependentes do indíviduo. A intolerância gastrointestinal é muito frequente, 
surgindo em até 10% dos pacientes, manifestando-se como queimação e desconforto 
epigástrico, irritação, náuseas e diarreia. As superinfecções intestinais ocorrem em geral 
entre o 3º e 5º dia de tratamento, sendo os agentes mais comuns cândidas, estafilococos 
resistentes e Clostridium difficile. 
 Quando administrado por via intramuscular provocam dor, eritema e induração 
local, o que limita seu uso por esta via, especialmente em tratamentos prolongados. 
Reações de fotossensibilidade leves a graves podem ocorrer na pele de indivíduos 
tratados com demeclociclina e doxiciclina quando expostos à luz solar. Tais reações 
aparecem como onicólise e pigmentação das unhas. A hepatotoxicidade desenvolve-se, 
na maioria dos casos, em pacientes que recebem 2 g/dia ou mais do fármaco por via oral. 
Esse efeito hepatotóxico parece ser menos frequente com a oxitetraciclina e a tetraciclina. 
As gestantes parecem ser mais sensíveis à lesão hepática grave induzida por 
tetraciclinas. As tetraciclinas podem agravar a uremia em pacientes com doença renal ao 
inibir a síntese de proteínas e ao provocar um efeito catabólico. Dentre as tetraciclinas, a 
Fármaco Dose oral 
Tetraciclina 1-2 g/dia para adultos e 25-50 mg/kg/dia em crianças acima de 8 anos 
Demeclociclina 150 mg de 6/6 horas ou 300 mg de 12/12 horas em adultos 
Doxiciclina 100 mg de 12/12 horas em adultos no primeiro dia de tratamento, seguido de 100 
mg/dia 
Minociclina 
200 mg início, seguida de 100 mg de 12/12 
horas; em crianças dose de 2-4 mg/kg de 
12/12 horas 
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
doxiciclina tem menos efeitos colaterais renais. Observou-se a ocorrência de diabetes 
insípido nefrogênico em alguns pacientes que estavam usando demeclociclina. 
 As crianças submetidas à terapia a longo ou a curto prazo com uma tetraciclina 
podem apresentar pigmentação castanha nos dentes. Quanto maior a dose do fármaco 
em relação ao peso da criança, mais intensa a pigmentação do esmalte. O risco desse 
efeito indesejável é maior quando a tetraciclina é administrada a neonatos e lactentes 
antes da primeira dentição. A deposição do fármaco nos dentes e nos ossos se deve à 
sua propriedade quelante e à formação de um complexo de tetraciclina-ortofosfato de 
cálcio. 
 
Figura 30 – Pacientes submetidos ao tratamento com tetraciclinas durante a infância. 
 
 
 O tratamento de gestantes com tetraciclinas pode provocar pigmentação nos 
dentes em seus filhos. Além disso, as tetraciclinas são capazes de se depositar no 
esqueleto durante a gestação e a infância. Em prematuros tratados com esses agentes, 
foi comprovada uma redução de 40% do crescimento ósseo, determinada pela medida da 
fíbula. Essa redução é reversível se o período de exposição ao fármaco for curto. A 
terapia em longo prazo com tetraciclinas pode causar alterações no sangue periférico. Foi 
observada a ocorrência de leucocitose, linfócitos atípicos, granulação tóxica dos 
granulócitos e púrpura trombocitopênica. 
 Os pacientes que estão em uso de minociclina podem apresentar toxicidade 
vestibular, que se manifesta em forma de tontura, ataxia, náuseas e vômitos. Os sintomas 
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
aparecem logo depois da dose inicial e, em geral, desaparecem dentro de 24-48 horas 
após suspensão do fármaco. A frequência desse efeito colateral está diretamente 
relacionada com a dose, e é mais observado em mulheres do que em homens. 
 
 Aminoglicosídeos 
Os aminoglicosídeos constituem uma classe de antibióticos heterosídeos de 
estrutura química complexa, ativos principalmente contra micro-organismos Gram-
negativos, com ação bactericida sobre os agentes sensíveis por interferir em sua síntese 
proteica. O primeiro representante desta classe foi a esterptomicina, cujo isolamento a 
partir de um actinomiceto, o Streptomyces griseus. Em seguida foram descobertos outros 
antibióticos naturais com propriedades semelhantes, tais como a neomicina e a 
canamicina, também isolados de bactérias do gênero Streptomyces, e a gentamicina, 
isolada de culturas de um fungo do gênero Micromonospora. Posteriormente, outros 
antibióticos aminoglicosídeos vêm sendo obtidos por modificações em laboratórios a partir 
de antibióticos naturais, constituindo os aminoglicosídeos semissintéticos, como a 
amicacina. 
 Quimicamente, os aminoglicosídeos consistem em 2 ou mais aminoaçúcares 
unidos por ligação glicosídica ao núcleo de hexose, que habitualmente está numa posição 
central. Essa hexose ou aminociclitol é a estreptidina (encontrada na estreptomicina) ou a 
2-desoxiestreptamina (presente em todos os outros antibióticos aminoglicosídeos. As 
famílias de aminoglicosídeos diferenciam-se pelos aminoaçúcares ligados ao 
aminociclitol. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa.Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 31 – Fórmula estrutural de alguns aminoglicosídeos com seus grupamentos aminoaçúcares. 
 
 
 Os aminoglicosídeos difundem-se através dos canais aquosos formados por 
proteínas porinas na membrana externa das bactérias gram-negativas, penetrando no 
espaço periplasmático. O transporte dos aminoglicosídeos através da membrana 
citoplasmática (interna) depende do transporte de elétrons, devido à necessidade de um 
potencial elétrico da membrana (interior negativo) para impulsionar a penetração desses 
antibióticos. Essa fase do transporte depende da taxa de velocidade, podendo ser 
bloqueada ou inibida por cátions divalentes, pela hiperosmolaridade, por redução do pH 
ou por anaerobiose. 
 A ação bactericida dos aminoglicosídeos se dá por alterações nas proteínas 
formadas pela célula bacteriana. Uma vez no interior da célula, os aminoglicosídeos 
ligam-se irreversivelmente à subunidade 30S do ribossoma, alterando o funcionamento 
desta organela, que passa a unir os aminoácidos de maneira errada à codificada no RNA 
mensageiro. Consequentemente, formam-se proteínas anormais que, ao participarem de 
estruturas essenciais da célula, farão com que estas estruturas sejam defeituosas e 
sofram alterações lesivas à sobrevivência do micro-organismo. Além disso, os 
aminoglicosídeos podem inibir a síntese de proteínas, por interagirem com um ou mais 
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
proteínas de ligação do ribossoma, impedindo a união dos aminoácidos para formar a 
proteína modificada. 
 A penetração dos aminoglicosídeos na célula bacteriana é facilitada pela ação de 
inibidores da síntese da parede celular, como os antibióticos β-lactâmicos ou com a 
vancomicina e outros glicopeptídeos. Esse sinergismo de ação entre os antibióticos é 
observado em seu uso contra o enterococo, o estafilococo e a Pseudomonas aeruginosa.
 
 
Figura 32 – Efeito dos aminoglicosídeos sobre a síntese de proteína. 
 
 
 O mecanismo de resistência aos aminoglicosídeos pode ocorrer em praticamente 
todos os micro-organismos. A magnitude desta resistência varia com o local e com o 
tempo de uso da droga, verificando-se diferentes graus de resistência entre os micro-
organismos Gram-negativos isolados em hospitais de uma mesma região. A resistência 
adquirida aos aminoglicosídeos pode ter origem cromossômica ou por plasmídeo; 
resultando na aquisição de plasmídeos contendo genes de resistência, os quais conferem 
resistências múltiplas. Os principais mecanismos bioquímicos que levam à resistência 
consistem na alteração do receptor ao fármaco (ribossoma) através de mutação 
cromossômica; diminuição da penetração da substância no interior da bactéria e produção 
de enzimas que modificam e inativam o antibiótico. 
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
 O primeiro mecanismo de mutações nas proteínas das subunidades 30S do 
ribossoma é mais observado em estreptomicina e enterococo. A resistência relacionada à 
penetração ocorre frequentemente com Pseudomonas aeruginosa. A resistência 
associada com a produção de enzimas que inativam o antibiótico é mais frequente e 
importante na prática médica. A produção destas enzimas é variável com a espécie e a 
cepa bacteriana, podendo um micro-organismo produzir ao mesmo tempo diferentes 
enzimas. Dentre as enzimas inativadoras de aminoglicosídeos, as fosfotransferases 3 são 
frequentemente produzidas por micro-organismos Gram-positivos e Gram-negativos, 
fazendo com que os antibióticos que são substratos para estas enzimas se mostrem 
intaivos frente a estes agentes. 
 Por isso, a resistência à estreptomicina, neomicina e canamicina é mais comum 
entre os bacilos Gram-negativos, já que tais fármacos são inativados pelas 
fosfotransferases 3 e 6, geralmente elaboradas por estes micro-organismos. Além disso, a 
canamicina e neomicina possuem grupamentos hidroxila e amina em locais adequados à 
ação de fosfotransferases, adeniltransferases e acetiltransferases. A amicacina é o 
aminoglicosídeo menos atingido pelas enzimas inativantes, só sendo inativado de 
maneira significativa por uma acetiltransferase produzida por algumas cepas de bacilos 
Gram-negativos. 
 A farmacocinética de todos os aminoglicosídeos é muito semelhante. Estes 
antibióticos não são praticamente absorvidos por via oral e para exercerem efeito 
antibacteriano sistêmico é necessário administrá-los por via parenteral. Somente 1% da 
dose aplicada por via oral sofre absorção, dando níveis sanguíneos desprezíveis em 
indivíduos com função renal normal. A principal via de administração é a intramuscular. A 
absorção é rápida e completa, sendo atingido o nível sanguíneo máximo em 30 a 90 
minutos, variável de acordo com a dose injetada. A administração por via intravenosa só 
está indicada em pacientes com infecções de alta gravidade. 
 Por via intravenosa direta há o risco de intoxicação aguda, devido aos elevados e 
rápidos graus séricos. Por este motivo, a administração intravenosa deve ser feita 
diluindo-se o antibiótico em solução salina ou glicosada e aplicada gota a gota. Devido à 
polaridade catiônica, os aminoglicosídeos atravessam mal as membranas biológicas que 
não tenham um mecanismo de transporte. Por isso, atingem pequena concentração no 
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
espaço intracelular da maioria dos tecidos do organismo animal, com exceção das células 
do túbulo renal proximal, que possui um mecanismo de transporte que concentra estes 
antibióticos no seu interior. Por serem insolúveis em lipídios, os aminoglicosídeos não 
alcançam concentrações efetivas no líquor e na próstata. Difundem-se facilmente no 
espaço vascular e intersticial da maioria dos tecidos. 
 Sua concentração nos líquidos peritoneal, pleural, pericárdico e ascítico é inferior 
a 50% da presente no plasma, mas em geral é suficiente para a ação terapêutica. Estes 
antibióticos não se concentram no tecido cerebral e não atravessam a barreira 
hematoencefálica em níveis apreciáveis e de maneira constante. Dessa forma, os 
aminoglicosídeos não são fármacos confiáveis para o tratamento de meningites 
bacterianas quando administrados por via sistêmica. Os aminoglicosídeos ligam-se de 
maneira insignificante às proteínas plasmáticas. Somente a estreptomicina e a 
gentamicina têm ligação proteica em torno de 30%; nos demais esta ligação é 
desprezível. Não sofrem metabolização, sendo eliminadas como produtos inalterados. 
Sua meia-vida situa-se entre 2-3 horas. 
 Difundem-se na linfa e entram no perilinfático do ouvido interno, mantendo a vida 
média no líquido do labirinto por 11 a 12 horas. São eliminados por via renal através de 
filtração glomerular. Após uma dose única, aproximadamente 50% a 65% são excretados 
na urina nas primeiras 24 horas. O restante permanece ligado às células corticais renais, 
havendo eliminação urinária quase completa após 20 a 30 dias da administração da 
última dose. Em pacientes com insuficiência renal, os aminoglicosídeos sofrem acúmulo; 
desta maneira, devem ser ajustada sua administração de acordo com o grau da 
insuficiência. 
 
 
 
 
 
 
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Aminoglicosídeo Indicações Clínicas Tratamento 
Estreptomicina 
Endocardite bacteriana causada por 
estreptococos e enterococos (associação 
com penicilina G) 
500 mg/2 X dias durante 4-6 semanas 
Tularemia (bactériaFrancisella tularensis) 15-25 mg/kg/dia durante 7-10 dias 
Peste (Yersinia pestis) 
1-4 g/dia em 2-4 doses durante 
 7-10 dias 
Tuberculose (associada com mais 1 ou 2 
fármacos) 
15 mg/kg/dia via intramuscular única 
durante 2- 3 meses, seguida de injeção 
de 2-3 X/semana 
Gentamicina 
Endocardite enterocócica (associação à 
ampicilina ou à penicilina G) 
1 mg/kg 3 X dia durante 
 4-6 semanas 
 
Pielonefrite (combinação com antibiótico 
 β-lactâmico) 
Pneumonia hospitalar causada por agente 
aeróbico gram-negativo (associado a um 
antibiótico β-lactâmico) 
Sepse por Pseudomonas aeruginosa 
(associada com penicilina 
antipseudomona) 
Meningite causada por Gram-negativos 
resistentes a antibióticos β-lactâmico (ex. 
Pseudomonas e Acinetobacter) 
0,03 mg/ml a cada 24 horas aplicada 
nos ventrículos cerebrais 
Osteomielite crônica 
Pérolas de polimetilmetacrilato contendo 
antibiótico introduzido cirurgicamente e 
retirado após 10-14 dias 
Gonorreia masculina Dose intramuscular de 280 mg 
Amicacina 
Pneumonia e septicemia estafilocócica 
(associação com antibiótico β-lactâmico) 
15 mg/kg/dia fracionada de 8/8 horas ou 
12/12 horas por via intramuscular 
Endocardite estafilocócica resistente a 
antibióticos β-lactâmicos 
Infecções por determinadas 
enterobactérias 
Tobramicina Idem gentamicina 3-5 mg/kg/dia de 8/8 horas 
Neomicina Infecções intestinais (Shigella, E. coli, Proteus e Staphylococcus) 30-50 mg/kg/dia 
 
Canamicina 
Infecções urinárias, pulmonares, 
otorrinolaringológicas, septicemia, 
abscessos, enterocolites cirúrgicas, 
causadas por micro-organismos Gram-
negativos 
15-25 mg/kg/dia administração 
intramuscular dividida em 8/8 ou 12/12 
horas 
Infecções estafilocócicas Administração intratecal de 1-5 mg/dia 
Meningoencefalite purulenta Administração intratecal de 1-5 mg/dia 
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
 Os aminoglicosídeos podem causar efeitos adversos de natureza irritativa no local 
da administração. A injeção direta destes antibióticos na veia pode provocar intoxicação 
aguda, com bloqueio neuromuscular e risco de paralisia respiratória, além de 
nefrotoxicidade aguda e depressão da atividade miocárdica. Hipersensibilidade aos 
aminoglicosídeos por se manifestar por erupção maculopapular e urticariforme, febre, 
eosinofilia descrita em 1% a 3% dos pacientes. 
 Raramente ocorre agranulocitose, púrpura trombocitopênica, aplasia medular e 
anafilaxia. O uso prolongado destes antibióticos pode levar a modificação na flora 
microbiana residente, levando ao aparecimento de superinfecções intestinais ou 
sistêmicas. Os principais efeitos adversos dos aminoglicosídeos estão relacionados à sua 
toxicidade, que manifesta por neurotoxicidade, ototoxicidae e nefrotoxicidade. Estes 
efeitos tóxicos são praticamente ausentes com a estreptomicina e muito frequentes com o 
uso sistêmico da neomicina, framicetina e paromomicina. Por tal motivo, estes três 
fármacos são administrados por via parenteral. 
 
 Nefrotoxicidade: referida em todos os aminoglicosídeos, sendo observada redução 
da filtração glomerular em 5% a 25% dos pacientes tratados notando-se significativa 
elevação da creatinina sérica. Os aminoglicosídeos se acumulam no córtex renal, 
demonstrando que são pinocitados pelas células do túbulo proximal e em seguida 
sequestradas no interior de lisossomas. 
 Nestas organelas, os aminoglicosídeos são expostos a meio com pH ácido, 
condição favorável para sua ligação com fosfolipídios com carga negativa e inibição de 
fosfolipases lisossomais. Estes antibióticos provocam uma fososlipidose, com disfunção 
da esfingomielinase e outras folfolipases, acúmulo de fosfolipídios e liberação de 
hidrolases ácidas lisossomais. 
 Também inibem a fosforilação oxidativa nas mitocôndrias do córtex renal e a 
ATPase renal. Essa soma de efeitos conduz à disfunção celular e, por fim, a degeneração 
das células e necrose dos túbulos renais. Além disso, os aminoglicosídeos alteram o 
endotélio capilar dos glomérulos, reduzindo à filtração glomerular. As alterações da 
função renal manifestam-se por β-2-microglobulinúria, excreção aumentada de sódio e 
diminuição da osmolaridade urinária. Essa nefrotoxicidade é diretamente relacionada com 
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
a dose empregada, o tempo de tratamento e administração simultânea com fármacos 
nefrotóxicos (ex. cefalosporinas, vancomicina e diuréticos de alça). Habitualmente, a 
nefrotoxicidade é reversível com a retirada do fármaco ao surgirem os primeiros sinais de 
injúria renal. 
 
 Ototoxicidade: referida em 0,5% a 25% dos pacientes tratados com os 
aminoglicosídeos. Essa ampla variação decorre por diferenças na doses utilizadas, idade 
dos pacientes tratados, uso concomitante ou prévio de fármacos ototóxcios e outros 
fatores passíveis de agravar a doença. A lesão do 8o
 A ototoxicidade está relacionada com a concentração dos aminoglicosídeos na 
endolinfa e perilinfa que banha as células ciliadas do órgão de Corti situado na cóclea e 
as células vestibulares. Os aminoglicosídeos penetram na endolinfa e na perilinfa 
lentamente e saem também devagar, concentrando-se progressivamente nestes líquidos 
durante a sua administração terapêutica prolongada. Os antibióticos lesam as células 
auditivas do órgão de Corti e as células do vestíbulo por ligarem-se ao bifosfato do 
fosfatidilinositol e inibirem a ATPase reguladora do sódio e potássio celular. Desta 
maneira, causam alterações no gradiente iônico da perilinfa e lesão das células cocleares 
e vestibulares, com subsequente alteração na integridade do 8
 par craniano pode afetar a função 
vestibular ou a função auditiva ou ambas. Mais frequentemente, a gentamicina, 
tobramicina, sisomicina, netilmicina e a estreptomicina causam alterações do equilíbrio, 
enquanto que a canamicina e a amicacina causam mais alterações auditivas. Ambas as 
alterações tóxicas geralmente são irreversíveis. 
o
 Neurotoxicidade: os aminoglicosídeos são capazes de provocar bloqueio 
neuromuscular; essa ação tóxica é devido à inibição da liberação pré-sináptica de 
acetilcolina e à depressão da placa mioneural a esta substância. Além disso, interferem 
na ação do cálcio no neurônio receptor. O bloqueio da atividade neuromuscular é 
semelhante ao observado com os agentes curarizantes, como a d-tubocurarina e o 
 par craniano. O risco de 
ototoxicidade dos aminoglicosídeos é especialmente alto com o uso tópico de soluções 
aquosas destes antibióticos no ouvido, sobretudo na vigência de perfuração do tímpano, 
havendo lesões destrutivas da cóclea. 
 
 
 
 
 
 
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pancurônio. Pacientes com miastenia gravis, hipocalcemia ou que receberam outros 
fármacos bloqueadores sinápticos são particularmente sensíveis. 
 O risco de depressão respiratória por paralisia flácida da musculatura deve ser 
sempre lembrado nestes pacientes sob terapia com aminoglicosídeos quando submetidos 
à anestesia e aos agentes curarizantes. Este bloqueio é revertido pela administração de 
sais de cálcio por via intravenosa. A potência bloqueadora neuromuscular parece ocorrer 
na seguinte ordem: neomicina, netilmicina, gentamicina, estreptomicina, amicacina, 
sisomicina, canamicina, tobramicina e dibecacina. Alguns pacientes em uso de 
aminoglicosídeos queixam-se de vertigem, fraqueza muscular, parestesias periféricas, 
particularmente ao redor da boca, ataxia e dificuldade de acomodação visual. 
 Este quadro revela uma neurite periférica e muitas vezes surgem nas horas 
seguintes à administração do fármaco. Aadministração dos aminoglicosídeos por via 
intratecal ou intraventricular provoca ação tóxica direta sobre o sistema nervoso central, 
manifestada por convulsões, insuficiência respiratória, distúrbios na temperatura e pulso, 
coma e até morte. 
 
 Macrolídios 
 Os macrolídios constituem um grupo de antibióticos formados quimicamente por 
heterosídeos. Apresentam um anel lactona de muitos membros (anel de 14 membros para 
a eritromicina e a claritromicina e de 15 membros para a azitromicina) que se ligam a mais 
desoxiaçúcares. Os principais representantes desta família de antibióticos disponíveis 
para uso clínico são a eritromicina, claritromicina, roxitromicina e azitromicina. 
A eritromicina foi descoberta em 1952 em produtos metabólitos de uma cepa de 
Streptomyces erythreus, originalmente obtida de uma amostra de solo coletada no 
arquipégalo filipino. A claritromicina e a azitromicina são derivados semissintéticos da 
eritromicina. A claritromicina difere da eritromicina apenas pela metilação do grupo 
hidroxila na posição 6, enquanto que a azitromicina difere pela adição de um átomo de 
nitrogênio metil subtituído metil substituído no anel de lactona. Essas alterações 
estruturais melhoram a estabilidade em ácido e a penetração tecidual, ampliando assim o 
espectro de atividade. 
 
 
 
 
 
 
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Figura 33 – Estrutura química dos macrolídios. 
 
 
Os antibióticos macrolídios são em geral agentes bacteriostáticos que inibem a 
síntese de proteínas através de sua ligação reversível a subunidades ribossômicas 50S 
de micro-organismos sensíveis. Constatou-se que a eritromicina interfere na ligação do 
cloranfenicol, que também atua nesse local. Alguns micro-organismos resistentes com 
alterações provocadas por mutação nos componentes dessa unidade do ribossoma não 
se ligam ao fármaco. A eritromicina parece não inibir diretamente a formação de ligações 
peptídicas, mas inibe a etapa de translocação em que uma molécula de peptil RNA 
transportador move-se do local aceptor sobre o ribossoma para o local peptidil (ou 
doador). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Figura 34 – Inibição da síntese proteica bacteriana pelos antibióticos macrolídios. 
 
 
Eritromicina: é uma base fraca que facilmente forma sais e ésteres com ácidos 
orgânicos, empregando-se na terapêutica, além da eritromicina base, os ésteres 
propionato, estearato, etilsuccinato e estolato. A eritromicina tem um sabor amargo e 
vários de seus ésteres foram desenvolvidos para neutralizar o seu amargor. Estes ésteres 
funcionam como pró-fármaco com melhor absorção por via oral e com melhor tolerância, 
liberando a eritromicina na corrente sanguínea e nos tecidos após sofrerem estearases 
tissulares. 
A absorção da eritromicina sofre absorção incompleta, porém adequada na 
porção superior do intestino delgado. Por ser inativada pelos ácidos gástricos, razão pela 
qual é administrado na forma de comprimidos entéricos ou cápsulas com revestimento 
entérico que se dissolvem no duodeno. Foram formulados ésteres de eritromicina-base 
com o objetivo de melhorar a estabilidade em ácido e facilitar a absorção. O estolato de 
eritromicina é menos sensível ao ácido do que a base e é mais absorvido do que outras 
formulações. 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
 
 
 
 
 
 
 
 
A eritromicina difunde-se facilmente nos tecidos e líquidos orgânicos, dando 
concentrações terapêuticas nos líquidos pleural, peritoneal, ascítico, prostático e sêmen. 
Atinge concentrações nos órgãos pélvicos femininos suficientes para agir contra 
clamídias, ureaplasmas e gonococos. Por penetrar no líquido intracelular age contra as 
clamídias e brucelas. Apresenta ligação às proteínas plasmáticas entre 20% e 70%. Sua 
meia-vida é de em média 1,5 horas, mas sua concentração nos tecidos é maior. A 
excreção da eritromicina se faz principalmente pela via biliar sob a forma ativa; pequena 
quantidade do fármaco é eliminada na urina. 
 Em geral, a eritromicina é bacteriostática, mas pode ser bactericida em altas 
doses contra micro-organismos muito sensíveis. Apresenta atividade contra agentes 
Gram-positivos (estreptococos, estafilococos, clostrídios, corinebactérias, listéria, Bacillus 
e Erysipelothrix) e cocos Gram-negativos (gonococo, meningococo). Exerce ação ainda 
sobre espiroquetas (treponemas, leptospiras), bacilo da coqueluche, actinomicetos, 
riquétsias, Chlamydia, Campylobacter, Mycoplasma pneumoniae, Gardnerella vaginalis, 
Vibrio cholerae, Legionella e a Entamoeba hisolytica. Algumas cepas de Haemophylus, 
Brucella, Moraxella catarrhalis e microbactérias atípicas mostram sensibilidade a 
concentrações baixas do fármaco. 
 
Claritromicina: caracteriza-se por ser mais potente que a eritromicina, pelo efeito 
pós-antibiótico prolongado, de 3-4 horas, contra estreptococos, estafilococos e hemófilo. 
Apresenta rápida absorção pelo trato gastrointestinal após a sua administração oral, com 
biodisponibilidade de 55%. O fármaco é estável em meio ácido, não sofrendo a ação do 
suco gástrico. Concentrações máximas são atingidas 2 h após administração. Uma vez 
 
 
 
 
 
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absorvida, a claritromicina sofre rápido metabolismo de primeira passagem em seu 
metabólito ativo, a 14-hidroxiclaritromicina. Ambas as formas distribuem-se amplamente 
por todo o organismo e atinge concentrações intracelulares elevadas. A ligação da 
claritromicina às proteínas plasmáticas varia de 40-70%. A eliminação da claritromicina se 
dá por mecanismos renais e não-renais. É metabolizado no fígado em vários metabólitos, 
sendo o metabólito ativo 14-hidroxi o mais importante. 
O metabolismo parece ser saturável e responsável pela farmacocinética não-
linear da claritromicina com doses mais altas. As principais vias metabólicas consistem 
em N-desmetilação oxidativa e hidroxilação estereoespecífica na posição 14. Ocorre a 
formação dos isômeros R e S in vivo, sendo o isômero R com maior atividade biológica. 
Os tempos de meia-vida da claritromicina e da 14-hidroxiclaritromicina são de 3-7 horas e 
de 5-9 horas, respectivamente. A eliminação da claritromicina e seu metabólito se faz 
predominantemente por via renal. Desta maneira, em pacientes com insuficiência renal a 
meia-vida destas substâncias fica prolongada. Esse fato obriga a uma redução na 
dosagem ou prolongamento do intervalo entre as doses. 
 
Azitromicina: antibiótico semissintético obtido a partir da eritromicina, sendo um 
macrolídio de 15 átomos no anel de lactona, pela incorporação de um nitrogênio na 
posição 9 do anel macrolídio. É menos ativo que a eritromicina contra micro-organismos 
Gram-positivos (Streptococcus spp. e enterococos), mas é ligeiramente mais ativa do que 
a eritromicina e a claritromicna contra Haemophyllus influenzae e Campylobacter spp. A 
administração oral da azitromicina sofre rápida absorção, com biodisponibilidade de 40%. 
Distribui-se amplamente por todo o corpo, exceto no líquido cefaloraquidiano. 
Também está disponível em formulação para administração intravenosa. Algumas 
propriedades farmacocinéticas são peculiares como a extensa distribuição tecidual e a 
presença de altas concentrações do fármaco no interior das células (incluindo fagócitos), 
resultando em concentrações mais elevadas nos tecidos e nas secreções doque no 
plasma. A ligação às proteínas plasmáticas é baixa e parece depender da concentração 
do fármaco. O tempo de meia-vida é de 14 a 20 horas enquanto que nos tecidos o 
fármaco se mantém até 60 horas. O fármaco sofre pouco metabolismo hepático em 
metabólitos inativos, mas a excreção biliar constitui a principal via de eliminação. 
 
 
 
 
 
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 O efeito colateral mais frequente com a administração da eritomicina e seus 
ésteres por via oral é a intolerância digestiva, particularmente em crianças e adultos 
jovens, atribuída à ação estimulatória da motilidade intestinal ao atuar sobre os receptores 
de motilina. Manifestam-se por náuseas, vômitos, dor abdominal, anorexia, pirose, 
distensão abdominal, flatulência e diarreia. A eritromicina intramuscular causa dor no local 
da injeção e por via intravenosa causa dor no trajeto venoso e flebites. 
 Nas doses terapêuticas a eritromicina não apresenta efeitos tóxicos. Entretanto, 
pode causar ototoxicidade, com perda da audição, que poderá ser reversível. Tal quadro 
é observado com a administração de altas doses e em pacientes idosos. Raramente a 
eritromicina pode agravar a miastenia gravis ou causar uma síndrome miastênica, o que 
se deve a uma ação bloqueadora neuromuscular. 
 Manifestações raras de hipersensibilidade podem surgir na forma de prurido, 
erupção maculopapular, febre e eosinofilia. O probelam mais importante é a possibilidade 
de aparecimento de icterícia colestática, observada em adultos e com o emprego de 
estolato de eritromicina, sendo atribuído a uma especial idiossincrasia em adultos com 
efeito hepatotóxico. O quadro pode se assemelhar ao de colecistite aguda, com queixas 
de náuseas, dor abdominal, vômitos, febre e surgimento de acolia fecal, colúria, icterícia e 
hepatomegalia dolorosa. Além disso, podem ocorrer elevações discretas das enzimas 
aspartato aminotransferases no plasma. 
 Foi constatado que a eritromicina provoca arritmias cardíacas, incluindo 
prolongamento do intervalo QT com taquicardia ventricular. Tanto a claritromicina quanto 
a azitromicina revelam-se como antibióticos com boa tolerância por via oral e baixa 
toxicidade. Alguns pacientes queixam-se de náuseas, vômitos, tonteiras, cefaleia e dor 
abdominal. A resistência adquirida aos antibióticos macrolídios geralmente resulta dos 
seguintes mecanismos: efluxo do fármaco por um mecanismo ativo de bomba, ocorre em 
algumas cepas de estafilococos, de estreptococos e S. pneumoniae); produção induzível 
ou constitutiva de uma enzima metilase que modifica o alvo ribossômico, levando a uma 
redução da ligação do fármaco; e hidrólise dos macrolídios por esterases sintetizadas 
pelas Enterobacteriaceae. Nos cocos Gram-positivos, no Bacillus subtilis e no 
Campylobacter spp. podem ainda apresentar outro mecanismo de resistência, como 
mutações cromossômicas que alteram uma proteína ribossômica 50S. 
 
 
 
 
 
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Macrolídio Indicações Clínicas Dose habitual 
Eritromicina 
Coqueluche 
30-40 mg/kg/dia de 6/6 horas na 
forma base ou éster por via oral; 
 
Adultos ~ 500 mg em 6/6 horas; 
 
Estolato eritromicina mesma dose 
fracionada de 8/8 horas 
 
Pneumonia causada por Mycoplasma 
pneumoniae 
Infecções genitais e pélvicas causadas por 
Chlamydia trachomatis e/ou Ureaplasma 
urealyticum 
Infecções estreptocócicas da faringe e pele 
Pneumonia pneumocócica e estreptocócica 
Sífilis (pacientes alérgicos à penicilinas) 
Tétano 
Claritromicina 
Coqueluche 
250 mg de 12/12 horas para 
infecção leve a moderada 
 
 500 mg de 12/12 horas em 
infecção mais grave (ex. 
pneumonia) ou micro-organismo 
resistente 
 
Crianças com menos de 12 anos 
dose de 7,5 mg/kg/ 2 X dia 
 
Infecções das vias aéreas superiores e 
inferiores (faringite, sinusite, amigdalite 
purulenta, otite e bronquite) 
Infecções pulmonares (Chlamydia 
pneumoniae, Legionella pneumophila e 
Mycoplasma pneumoniae) 
Infecção por úlcera péptica causada por 
Helicobacter pylori (utilizada em associação 
com omeprazol e amoxicilina) 
Furunculose, impetiligo, celulites e ectima 
causadas por estfilococos e estreptococos 
Toxoplasmose em pacientes com AIDS 
Infecção por Mycobacterim leprae 
(associação com minociclina) 
Infecções por microbactérias 
(Mycobacterium avium-intracellulare) 
 
Azitromicina 
Infecções respiratórias e dermatológicas 
causadas por estreptococos e estafilococos 
250-500 mg/dia de 2 a 5 dias 
 
Suspensão oral para criança 10 
mg/kg dose ataque e 5 mg/kg nos 
dias 2-5 
 
1 g/dia para infecções mais graves 
Infecções respiratórias causadas por 
Haemophylus influenzae e Bordetella 
pertussis 
Infecções urogenitais causadas por 
clamídias e microplasmas (índice de cura 
superior 90%) 
Infecções por Mycobacterium avium-
intracellulare em pacientes com AIDS 
Sífilis primária e secundária 
 
 
 
 
 
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III) Agentes Inibidores da Função do DNA 
 
 Quinolonas 
 O ácido nalidíxíco é o primeiro representante desta classe de antimicrobianos, 
introduzido em 1962, para o tratamento de infecções do trato urinário. Devido à sua 
utilização terapêutica limitada e o rápido aparecimento de resistência bacteriana, esses 
fármacos receberam pouca importância. Somente após o desenvolvimento das 
fluoroquinolonas, como ciprofloxacino e ofloxacino, essa classe se tornou importante na 
clínica, tendo em vista ao amplo espectro de ação e eficácia no tratamento por via oral de 
uma variedade de infecções. 
 Os efeitos colaterais relacionados com o uso das fluoroquinolonas são 
relativamente pequenos e não se verifica o rápido desenvolvimento de resistência 
bacteriana à sua ação. As quinolonas são classificadas por geração, a de primeira 
geração é representada pelo ácido nalidíxico; as de segunda geração por ciprofloxacino, 
norfloxacino, enoxacino, lomefloxacino e ofloxacino; as de terceira geração por 
levofloxacino, esparfloxacino, gatifloxacino, grepafloxacino e as de quarta geração por 
trovafloxacino e moxifloxacino. 
 Os compostos desta classe de antimicrobianos são 4-quinolonas que contêm um 
ácido carboxílico na posição 3 da estrutura do anel. As fluoroquinolonas mais recentes 
apresentam um substituinte flúor na posição 6 e muitos desses compostos possuem uma 
porção piperazina na posição 7. O alvo das quinolonas consiste na DNA girase e na 
topoisomerase IV bacterianas. Para muitas bactérias gram-positivas (como 
Staphylococcus aureus), a topoisomerase IV é a atividade primária inibida pelas 
quinolonas, enquanto que nas bactérias gram-negativas (como E. coli), o principal alvo 
das quinolonas é a DNA girase. 
 Os dois filamentos do DNA de dupla hélice devem ser separados para permitir a 
replicação ou transcrição do DNA. Entretanto, qualquer fator capaz de separar os 
filamentos resulta em “superenrolamento” ou superespiral positiva excessiva do DNA em 
frente do ponto de separação. Para combater esse obstáculo, a enzima bacteriana DNA 
girase é responsável pela introdução contínua de superespirais negativas no DNA. Trata-
se de uma reação de dependente ATP, que requer a ruptura de ambos os filamentos de 
 
 
 
 
 
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DNA para permitir a passagem de um segmento do DNA através da ruptura, que é 
posteriormente selada. 
 A topoisomerase IV separa moléculas-filhas de DNA interligadas (encadeadas), 
que são o produto da replicação do DNA. As células eucarióticas não possuemDNA 
girase. As céulas eucarióticas não contêm DNA girase. Entretanto, possuem uma DNA 
topoisomerase tipo II semelhante do ponto de vista concenitual e mecanístico, que 
remove superespirais positivas do DNA eucariótico, a fim de evitar seu entrelaçamento 
durante a replicação. As quinolonas só inibem a topoisomerase tipo II das células 
eucarióticas em concentrações muito mais elevadas. 
 
 
 
Figura 35 – Modelo de formação de superespirais negativas de DNA pela DNA girase. (+) = nó de super-
hélice positiva; (-) nó de super-hélice negativa. 
 
 
 As fluoroquinolonas são potentes bactericidas contra E. coli e várias espécies de 
Salmonella, Shigella, Enterobacter, Campylobacter e Neisseria. Também apresentam boa 
atividade contra estafilococos. A atividade contra estreptococos é limitada a um subgrupo 
de quinolonas, incluindo grepafloxacino, levofloxacino, gatifloxacino, clinafloxacino e 
moxifloxacino. Várias bactérias intracelulares são inibidas pelas fluoroquinolonas em 
concentrações que podem ser encontradas no plasma, incluem espécies de Chlamydia, 
Mycoplasma, Legionella, Brucella e Mycobacterium. As fluoroquinolonas de terceira e 
quarta geração apresentam atividade contra bactérias anaeróbicas. Embora o ácido 
nalidíxico e cinoxacino sejam bactericidas contra a maioria das bactérias Gram-negativas 
comuns que causam infecções do trato urinário, sua atividade é limitada. 
 
 
 
 
 
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Figura 36 – Fórmulas estruturais de quinolonas e fluoroquinolonas. 
 
 
 
 
 
 
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Pode-se verificar o desenvolvimento de resistência às quinolonas durante a 
terapia em decorrência de mutações nos genes cromossômicos bacterianos que 
codificam a DNA girase ou a topoisomerase IV, ou devido ao transporte ativo do fármaco 
para fora da bactéria. Após a introdução das quinolonas, observou-se um aumento da 
resistência, especialmente em Pseudomonas e estafilococos. 
As quinolonas são utilizadas principalmente nas seguintes terapias: 
 
 Infecções do trato urinário: o ácido nalidíxico e o cinoxacino são utilizados apenas para 
o tratamento de infecções urinárias causadas por micro-organismos sensíveis. As 
fluoroquinolonas são mais potentes e exibem espectro muito mais amplo de atividade 
antimicrobiana. Estudos clínicos indicaram que o norfloxacino, o ciprofloxacino, o 
ofloxacino e ulfametoxazol-trimetropima são igualmente eficazes neste tipo de infecção; 
 
 Prostatite: as fluoroquinolonas administradas durante 4-6 semanas parecem ser 
eficientes em pacientes que não respondem ao tratamento com sulfametoxazol-
trimetropima; 
 
 Infecções do trato gastrointestinal: Para o tratamento da diarreia do viajante 
(geralmente causada por E. coli enterotoxigênica), as quinolonas são tão eficazes quanto 
o sulfametoxazol-trimetoprima, reduzindo a duração da diarreia de 1-3 dias. O 
norfloxacino, o ciprofloxacino e o ofloxacino administrados durante 5 dias têm sido 
eficazes no tratamento de pacientes com shigelose. O norfloxacino tem eficácia superior à 
combinação sulfametoxazol-trimetoprima para redução da diarreia na cólera; 
 
 Infecções do trato respiratório: as fluoroquinolonas de terceira e quarta geração 
exibem excelente atividade contra S. pneumoniae. Algumas quinolonas mostram-se 
eficazes como antibióticos β-lactâmicos. As exacerbações respiratórias leves a 
moderadas causadas por P. aeruginosa em pacientes com fibrose císitica têm respondido 
à terapia com fluoroquinolonas por via oral; 
 
 
 
 
 
 
106 
Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
 Infecções ósseas e articulares: tratamento da osteomielite crônica causada por S. 
aureus e bastonetes Gram-negativos. Nas infecções dos pés em diabéticos, que 
costumam ser causadas por uma mistura de bactérias, incluindo bastonetes Gram-
negativos, aneróbios, estreptococos e estafilococos, as fluoroquinolonas (ex. 
ciprofloxacino) em combinação com um agente dotado de atividade antianaeróbica 
constituem uma escolha de tratamento com eficácia de 50%; 
 
 Infecção por Mycobacterium: as quinolonas podem ser utilizadas como parte de 
esquemas de múltiplos fármacos para o tratamento da tuberculose multirresistente, assim 
como nas infecções pelo complexo Mycobacterium avium em pacientes aidéticos. 
 
 As quinolonas são bem absorvidas após administração oral e distribuem-se 
amplamente pelos tecidos do corpo. Os níveis séricos máximos das fluoroquinolonas são 
alcançados 1-3 horas após uma dose oral de 400 mg. São obtidos níveis séricos 
relativamente baixos com o norfloxacino, limitando a sua utilidade ao tratamento das 
infecções do trato urinário. As doses orais em adultos são de 200-400 mg a cada 12 horas 
para o enoxacino, de 400 mg a cada 12 horas para o norfloxacino e o pefloxacino, de 400 
mg a cada 24 horas para o lomefloxacino e de 250-750 mg a cada 12 horas para o 
ciprofloxacino. 
 A biodisponibilidade das fluoroquinolonas é superior a 50% para todos os agentes 
e ultrapassa 95% para alguns fármacos. O volume de distribuição das quinolonas 
apresenta-se elevado, sendo as concentrações atingidas na urina, nos rins, pulmões e 
tecido prostático, nas fezes, na bile e nos macrófagos e neutrófilos maiores que os níveis 
plasmáticos. As concentrações das quinolonas no líquido cefalorraquidiano, no osso e no 
líquido prostático são menores do que as do plasma. 
 As vias de eliminação diferem entre as quinolonas. A depuração renal predomina 
para o ofloxacino, lomefloxacino e cinoxacino. O pefloxacino, o ácido nalidíxico, o 
esparfloxacino, o grepafloxacino e o trovafloxacino são predominantemente eliminados 
por via não-renal. Em geral, as quinolonas e fluoroquinolonas são bem toleradas. As 
reações adversas mais comuns afetam o trato gastrointestinal e 3-17% dos pacientes 
queixam-se principalmente de náuseas leves, vômitos e/ou desconforto abdominal. É rara 
 
 
 
 
 
107 
Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
a ocorrência de diarreia e colite associada a estes antibióticos. Em alguns pacientes 
foram observados efeitos colaterais do sistema nervoso central, consistindo 
predominantemente em cefaleia leve e tonteira. Raramente ocorrem alucinações, delírios 
e convulsões, sobretudo em pacientes que também estavam recebendo um anti-
inflamatório não-esteroidal e teofilina. 
 Além disso, podem ocorrer erupções cutâneas, incluindo reações de 
fotossensibilidade. Tais antibióticos podem produzir artropatia em várias espécies de 
animais imaturos. Por esse motivo são contraindicados para crianças. Entretanto, em 
alguns casos, os benefícios podem superar os riscos da terapia com quinolonas em 
crianças. Com o tratamento com fluoroquinolonas observou-se o desenvolvimento de 
artralgias e edema articular. Por conseguinte, em geral esses agentes não são 
recomendados para crianças em estágio pré-puberal ou mulheres grávidas. 
 Em casos raros ocorrem leucopenia, eosinofilia e elevações discretas das 
transaminases séricas. Observou-se a ocorrência de lesão hepática rara, porém grave, 
incluindo insuficiência hepática resultando em morte, em pacientes tratados com 
trovafloxacino. Por essa razão, este fármaco está restrito a infecções graves ou 
potencialmente fatais para as quais os benefícios da terapia ultrapassam os riscos. 
 
 Rifampicina 
As rifamicinas (rifampicina, rifabutinam rifapentina) constituem um grupo de 
antibióticos macrocíclicos complexos, estruturalmente semelhantes, produzidos por 
Streptomycesmediterranei. A rifampicina é um derivado semissintético de um desses 
antibióticos – a rifamicina B. 
 
Figura 37 – Fórmula estrutural da rifampicina. 
 
 
 
 
 
108 
Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
A rifampicina inibe o crescimento da maioria das bactérias garm-positivas e de 
muitos micro-organismos Gram-negativos, tais como Escherichia coli, Pseudomonas, 
Proteus indol-positivo e indol-negativo e Klebsiella. Mostra-se muito ativa contra o 
Staphylococcus aureus e os estafilococos coagulase-negativos. Também exibe atividade 
contra Neisseria meningitidis e Haemophylus influenzae. O mecanismo de ação 
antimicrobiano da rifampicina consiste na inibição da RNA polimerase dependente de 
DNA dos micro-organismos através da formação de um comlexo fármaco-enzima estável, 
levando à supressão da iniciação da formação da cadeia na síntese de RNA. 
Mais especificamente, a subunidade β dessa enzima complexa é o local de ação 
da rifampicina. A RNA polimerase nuclear de uma variedade de células eucarióticas não 
se liga à rifampicina, de modo que a síntese de RNA em não é afetada. Embora a 
rifampicina possa inibir a RNA polimerase mitocondrial de mamíferos, são necessárias 
concentrações bem mais elevadas do que as inibitórias para a enzima bacteriana. 
A administração oral de rifampicina produz concentrações plasmáticas máximas 
em 2-4 horas. Após absorção pelo trato gastrointestinal, a rifampicina é rapidamente 
eliminada na bile, com consequente circulação enteroepática. Durante esse processo, o 
fármaco sofre desacetilação progressiva, de modo que após 6 horas todo o fármaco 
presente na bile está na forma desacetilada. Este metabólito retém praticamente toda a 
atividade antibacteriana. O tempo de meia-vida da rifampicina varia de 1,5-5 horas e 
aumenta em caso de disfunção hepática. 
Sua meia-vida diminui progressivamente em cerca de 40% durante as primeiras 
duas semanas de tratamento, devido à indução de enzimas microssômicas hepáticas, 
com aceleração da desacetilação do fármaco. Até 30% de uma dose são excretados na 
urina, enquanto que 60-65% nas fezes; menos da metade dessa quantidade corresponde 
ao antibiótico inalterado. A distribuição da rifampicina é ampla por todo o organismo, 
sendo encontrada em concentrações eficazes em muitos órgãos e líquidos corporais, 
incluindo o líquido cefalorraquidiano. A sua presença é bem detectada na urina e em 
outras secreções, por se apresentarem vermelha-alaranjada. 
A rifampicina está disponível como fármaco isolado e como combinações em 
dose fixa com isoniazida (150 mg de isoniazida e 300 mg de rifampicina) ou com 
isoniazida e pirazinamida (50 mg de isoniazida, 120 mg de rifampicina e 300 mg de 
 
 
 
 
 
109 
Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
pirazinamida). A rifampicina e a isoniazida constituem os fármacos de escolha para o 
tratamento da tuberculose. Em adultos a dose de rifampicina/isoniazida é de 600 mg/dia, 
1 hora antes ou 2 horas após a refeição. Tais fármacos nunca devem ser administrados 
isoladamente no tratamento desta doença, devido à rapidez com que pode ocorrer 
desenvolvimento de resistência. A rifampicina é ainda indicada para a profilaxia da 
doença meningocócica. 
Em geral, a rifampicina é bem tolerada. Pacientes com tuberculose apresentam 
como reações adversas significativas, exantemas, febre e náuseas e vômito. Os 
distúrbios gastrointestinais decorrentes do desconforto gástrico, náuseas, vômitos, cólicas 
abdominais e diarreia, que podem levar à suspensão do fármaco. Também foram 
observados sintomas relacionados com o sistema nervoso, incluindo fadiga, sonolência, 
cefaleia, tontura, ataxia, confusão, incapacidade de concentração, entorpecimento 
generalizado, dor nos membros e fraqueza muscular. Durante a terapia, relatou-se o 
desenvolvimento de trombocitopenia, leucopenia transitória e anemia. 
Diversas espécies de micro-organismos Gram-negativos são naturalmente 
resistentes à rifampicina, em geral não havendo ação sobre Pseudomonas aeruginosa, 
Enterobacter, e Serratia. Assim como os Mycobacterium intracellulare, M. chelonei e M. 
fortuitum. A resistência à rifampicina ocorre pelo surgimento de micro-organismos 
mutantes contendo genes de resistência ao fármaco. O mecanismo basicamente consiste 
na presença de uma RNA polimerase que se mostra refratária à inibição pela rifampicina. 
Outro mecanismo possível reside na impermeabilidade das membranas à penetração do 
antibiótico, impedindo o fármaco de agir em seu alvo, a enzima RNA polimerase. 
 
IV) Agentes que Alteram a Permeabilidade da Membrana Celular 
 
 Polimixinas 
 As polimixinas, descobertas em 1947, são antibióticos polipeptídeos extraídos de 
culturas de bactérias Bacillus polymyxa, um bastonete aeróbico formador de esporos 
encontrados no solo. Vários componentes do grupo foram isolados e denominados por 
letras do alfabeto, mas a grande maioria é tóxica para uso clínico. Somente as polimixinas 
B e E têm aplicação prática, sendo esta última identificada atualmente como colistina e 
 
 
 
 
 
110 
Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
colimicina. Todas as polimixinas são decapeptídeos cíclicos ramificados e exercem sua 
ação antibiótica devido às suas propriedades surfactantes. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 38 – Mecanismo de ação das polimixinas. 
 As polimixinas B e E possuem atividade antimicrobiana semelhante, sendo 
caracterizadas pela sua ação contra micro-organismos Gram-negativos, incluindo 
Enterobacter, E. coli, Klebsiella, Salmonella, Pasteurella, Bordetella e Shigella. São 
bactericidas, sendo o seu mecanismo de ação a interferência na permeabilidade seletiva 
da membrana celular. Estes antibióticos ligam-se aos constituintes lipoproteicos da 
membrana e destrói sua barreira osmótica seletiva, da mesma forma como fazem certos 
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
detergentes. Com a permeabilidade seletiva alterada e, provavelmente, com as alterações 
provocadas na respiração celular, a bactéria perde a vitalidade. 
 Estas ações são observadas principalmente sobre as bactérias gram-negativas, 
devido ao maior conteúdo lipídico destes germes. Existe resistência cruzada entre as 
polimixinas. A sensibilidade dos micro-organismos às polimixinas aumenta com o maior 
conteúdo em fosfolipídeos de sua membrana citoplasmática. Este fato explica a quase 
uniforme sensibilidade da Pseudomonas aeruginosa a estes antibióticos, devido à riqueza 
de fosfolipídeos desta bactéria. Esta também é a causa da alta neurotoxicidade das 
polimixinas, devido à sua interação com os neurônios, que são ricos em lipídios. 
 Estes antibióticos não são absorvidos quando administrados por via oral. São 
também pouco absorvidas pelas mucosas e pela superfície de grandes queimaduras. As 
polimixinas são utilizadas em aplicação tópica, sob a forma de colírios, pomadas e 
soluções auriculares e nasais. Por via intramuscular, os níveis séricos máximos são 
atingidos em 2 horas. A eliminação destes fármacos se dá pela via renal, por filtração 
glomerular. Por se fixarem as membranas celulares no organismo, as polimixinas 
permanecem em concentrações nos tecidos por tempo mais prolongado que no sangue. 
Esses fármacos são depositários, principalmente no tecido muscular, cardíaco, no fígado 
e pulmões por até 72 horas. 
 A polimixina B é comercializada atualmente para uso tópico sob a forma de 
colírios, soluções otológicas e pomadas em associação comoutros antibióticos tópicos e 
corticoides. A polimixina E ou colimicina é apresentada sob a forma de sulfato e de 
metassulfonato (colismetato), este último preferível para administração por via parenteral 
devido menor toxicidade que o sulfato. A polimixina E é usada em preferência à polimixina 
B, devido ao seu menor efeito irritante no local da injeção, bem como aos efeitos tóxicos 
serem menos intensos. 
 Estes antibióticos são altamente nefrotóxicos e neurotóxicos. A nefrotoxicidade se 
manifesta clinicamente por proteinúria, hematúria, uremia e oligúria. A neurotoxicidade se 
manifesta por parestesias, tonteiras, fraqueza muscular, ataxia, sensação de 
formigamento ao redor da boca e distúrbios da sensibilidade. Estes efeitos tóxicos estão 
relacionados à dose utilizada, sendo reversíveis com a redução da dose ou suspensão do 
fármaco. Os efeitos tóxicos são mais evidentes em pacientes obesos, por isso a dose do 
 
 
 
 
 
112 
Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores 
antibiótico deve ser calculada de acordo com o peso ideal e não o peso do indivíduo. 
Como todos os antibióticos, as polimixinas podem causar fenômenos alérgicos, além de 
irritação no local da injeção, hiponatremia, hipocloremia e hipocalemia. 
 
Microrganismos X Infecção X Fármacos 
BACTÉRIAS INFECÇÃO 1ª ESCOLHA 2ª ESCOLHA 
Staphylococcus aureus (+) 
Abcessos 
Celulite, bacteremia 
Pneumonia 
endocardite 
Meningite 
Penicilina G 
 
Penicilina 
Nafcilina, Vancomicina 
Cefalosporinas e 
Vancomicina 
 
SMX/TMP 
Streptococcus pyogenes 
(+) (GRUPO A) 
Faringite 
Celulite 
 
Penicilina V 
Penicilina V 
Cefalosporinas 
Eritromicina, 
Clindamicina 
Streptococcus (+) (GRUPO B) Meningite Penicilina G 
Cefotaxima 
Enterococcus faecalis 
Abcessos, celulite, 
septicemia 
Trato urinário 
Endocardite 
Bacteremia 
 
Penicilina G 
 
Ampicilina 
Ampicilina e 
Gentamicina 
Ampicilina 
Cefalosporinas 
 
Quinolonas 
Vancomicina e 
Gentamicina 
Vancomicina 
Shigella spp. (-) Diarreia SMX/TMP Quinolona 
Yersinia enterocolitica (-) 
Diarreia 
Bacteremia, 
abcessos 
SMX/TMP 
Cefalosporinas 
Quinolona 
SMX/TMP 
Streptococcus (viridans) (+) Endocardite, Bacteremia 
Penicilina G 
 
Cefalosporinas 
 
Streptococcus pneumoniae (+) 
Pneumonia 
Otite, sinusite 
Meningite, 
endocardite 
Penicilina G 
Penicilina V 
Penicilina G 
Cefalosporinas 
Eritromicina 
Cefotaxima 
Listeria monocytogenes 
Bacteremia, 
Meningite, 
Endocardite 
Ampicilina SMX/TMP 
Escherichia coli (-) Trato urinário Bacteremia 
SMX/TMP 
Cefalosporinas 
Quinolona 
SMX/TMP 
Klebsiella penumoniae (-) 
Trato urinário 
 
Pneumonia 
Bacteremia 
Trato urinário 
 
Cefalosporinas 
Cefalosporinas 
Cefalosporinas, 
SMX/TMP 
Imipenem 
Aztreonam 
Proteus mirabilis (-) Trato urinário Ampicilina SMX/TMP 
Haemophylus influenzae (-) 
Otite 
 
Bronquite 
Epiglotite 
Amoxicilina 
 
SMX/TMP 
Cefotaxima, Ceftriaxona 
Amoxicilina-Clavulanato 
Ciprofloxacina 
Cefuroxima 
Moraxella catarrhalis (-) Otite, sinusite Amoxicilina-Clavulanato SMX/TMP 
Neisseria meningitidis (-) Meningite Bacteremia 
Penicilina G 
Penicilina G 
Cefotaxima 
Ceftriaxona 
Neisseria gonorrhoeae (-) 
Genitália 
disseminada 
Ceftriaxona 
Ceftriaxona 
 
Quinolona 
Espectinomicina, 
Amoxicilina-Clavulanato 
Chlamydia trachomatis Genitália 
Doxiciclina Ofloxacina, Azitromicina 
 
 
 
 
 
113 
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SMX/TMP = sulfametoxazol-trimetoprima 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
------------------FIM DO MÓDULO II----------------- 
 
BACTÉRIAS INFECÇÃO 1ª ESCOLHA 2ª ESCOLHA 
Morganella morganii Trato urinário Quinolonas SMX/TMP 
Providencia spp. (-) Trato urinário 
Outros 
Quinolonas 
Cefalosporinas, 
Aztreonam 
SMX/TMP 
Imipenem 
Pseudomonas aeruginosa (-) Trato urinário 
Pneumonia, 
bacteremia 
Quinolonas 
Anti-Pseudomonas 
Aztreonam 
Ceftazidima, Piperacilina, 
Aztreonam, Imipenem 
Salmonella typhi (-) Tifoide SMX/TMP, 
ciprofloxacina 
Amoxicilina 
Salmonella enteritidis (-) Gastroenterite 
 
Bacteremia 
Norfloxacina, 
Ciprofloxacina 
Ampicilina 
 
 
Ceftriaxona 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Curso de Farmacologia dos 
Antibióticos, Antifúngicos e 
Antivirais 
 
 
 
 
 
 
MÓDULO III 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Atenção: O material deste módulo está disponível apenas como parâmetro de estudos para 
este Programa de Educação Continuada. É proibida qualquer forma de comercialização do 
mesmo. Os créditos do conteúdo aqui contido são dados aos seus respectivos autores 
descritos nas Referências Bibliográficas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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MÓDULO III 
 
Fungos e Infecções Fúngicas 
 
 Os fungos são micro-organismos que se encontram no solo, na água, nos 
vegetais, o ar, nos animais e em detritos em geral. Pertencem ao reino Fungi e são 
organismos eucariontes que contém esporos e se reproduzem de forma sexuada e 
assexuada. Contém um núcleo limitado por uma membrana nuclear; não contém clorofila; 
não sintetizam macromoléculas a partir de CO2
 
 e de energia luminosa. Os fungos podem 
ser saprófitas, alimentando-se de matéria orgânica mista ou em decomposição, 
simbiontes ou comensais, vivendo em associações em que um organismo é beneficiado e 
o outro não é prejudicado nem beneficiado. Os fungos podem ser parasitas de 
organismos superiores. São geralmente anaeróbicos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 39 - Exemplo de alguns fungos. 
 
 
 Os fungos têm grande importância médica porque causam doenças no homem e 
nos animais. Ocasionam também numerosas doenças nas plantas. A ciência que estuda 
 
 
 
 
 
116 
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os fungos que acarretam infecções fúngicas ao homem é a Micologia Médica. Esses 
micro-organismos são de suma importância ao nível da alimentação porque são 
elementos fundamentais na preparação de queijos, molho de soja, pão, vinho e cerveja. A 
partir dos fungos produzem-se: antibióticos (ex. penicilina, griseofulvina), drogas 
imunossupressoras (ex. ciclosporina) e ácidos orgânicos (ex. ácido cítrico). 
 A estrutura vegetal de um fungo é designada talo, que varia em complexidade e 
tamanho podendo ser: unicelulares e microscópicos (ex. leveduras) ou multicelulares e 
macroscópicos (ex. bolores e cogumelos). Os fungos apresentam parede celular que 
recobre o plasmalema. A parede celular é estrutural e bioquimicamente complexa, 
contendo quitina, um polímero de N-acetilglucosamina, como base estrutural. Nos fungos 
filamentosos a biossíntese de quitina ocorre na extremidade crescente e é controlada pela 
atividade da quitina sintetase, uma enzima que existe no citosol em composições 
membranárias chamadas de quitossomas. Formando camadas sobre a quitina, existem 
mananos, glucanos e outros polissacarídeos complexos em associação com 
polipeptídeos. 
 
Figura 40 – Estrutura polimérica da quitina. 
. 
 
 Alguns fungos produzem uma cápsula polissacarídica que recobre a parede 
celular, exemplo é a espécie Cryptococcus neoformans. A parede celular e a cápsula 
determinam a virulência de alguns fungos e são importantes determinantes antigênicos. 
 
 
 
 
 
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Figura 41 – Cápsula do Cryptococcus neoformans, agente da Criptococcose. 
 
 
 O citosol da célula fúngica é complexo e contêm microvesículas, microtúbulos,ribossomos, mitocôndrias, complexo de Golgi, núcleo, retículo endoplasmático e outras 
estruturas. O núcleo apresenta características de uma célula eucarionte, é envolvido por 
uma membrana nuclear e o nucléolo é rico em RNA. Em termos genômicos, são 
organismos constituídos por múltiplos cromossomos. A membrana citoplasmática da 
célula fúngica, designada plasmalema, recobre o citosol e é composta de glicoproteínas, 
lipídios e ergosterol, diferindo neste aspecto das membranas celulares de mamíferos que 
contêm colesterol. 
Muitos dos fungos passíveis de causar infecções vivem em associação com os 
seres humanos como comensais ou estão presentes no meio ambiente; todavia até pouco 
tempo as infecções superficiais graves eram relativamente raras e as infecções 
sistêmicas eram, na verdade, muito incomuns – pelo menos nas regiões de clima frio e 
temperado. Nestes locais, uma infecção fúngica significava a ocorrência de pé-de-atleta 
ou candidíase oral ou vaginal, que causavam desconforto, mas que dificilmente 
ameaçavam a vida do indivíduo. 
Esse quadro começou a mudar a partir de 1970, quando se observou um 
aumento constante na incidência de infecções fúngicas sistêmicas secundárias graves. 
Um dos fatores que contribuíram para a propagação da doença fúngica foi o uso 
indiscriminado de antibióticos de amplo espectro, que eliminam ou reduzem as 
populações bacterianas não-patogênicas que normalmente competem com os fungos. 
 
 
 
 
 
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Outro fator vem sendo o aumento do número de indivíduos contaminados pelo vírus HIV, 
pacientes que fazem uso de agentes imunossupressores ou agentes quimioterápicos 
antineoplásicos, levando a um aumento na prevalência de infecções oportunistas, isto é, 
infecções por fungos que raramente provocam doença em indivíduos sadios. 
Nos Estados Unidos, Candida albicans tornou-se o quarto micro-organismo mais 
comum isolado de hemoculturas. Agentes novos e incomuns estão sendo detectados 
relacionados a infecções em pacientes imunocomprometidos. Além disso, os fungos são, 
em sua maioria, totalmente resistentes aos agentes antibacterianos convencionais. As 
infecções fúngicas são denominadas micoses e, em geral, podem ser divididas em 
infecções superficiais (que afetam a pele, as unhas, o couro cabeludo ou as mucosas) e 
infecções sistêmicas (que atingem os tecidos e órgãos mais profundos). 
 
 Infecções fúngicas superficiais podem ser classificadas em dermatomicoses e 
candidíase. As dermatomicoses afetam a pele, os cabelos e as unhas e as espécies 
causadoras mais comuns são Trichophyton, Microsporum e Epidermophytons spp., que 
causam vários tipos de “tinha”. A Tinea capitis afeta o couro cabeludo, Tinea cruris, a 
virilha, Tinea pedis, o pé (causando pé-de-atleta), e Tinea corporis, o corpo. Na 
candidíase superficial, o micro-organismo leveduriforme infecta as mucosas da boca 
(sapinho), ou da vagina ou a pele. 
 
 Infecções fúngicas sistêmicas mais comuns consistem em blastomicose, 
histoplasmose, coccidiomicose e paracoccidiomicose, consideradas infecções primárias, 
ou seja, não é decorrente de outras infecções ou do comprometimento imunológico do 
indivíduo. Embora qualquer pessoa possa ser acometida por uma infecção fúngica, 
alguns indivíduos correm mais riscos que outros. Assim, os idosos, os diabéticos, as 
mulheres grávidas e as vítimas de queimaduras são, todos eles, mais propensos a 
contrair infecções fúngicas, como a candidíase. Outras infecções fúngicas sistêmicas 
graves são a meningite ou endocardite criptocócica, a aspergilose pulmonar e 
mucormicose rinocerebral. A aspergilose pulmonar é a principal causa de morte em 
receptadores de transplante de medula óssea. 
 
 
 
 
 
 
 
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* Fármaco de escolha. 
 
 
 
Farmacologia dos Antifúngicos 
 
 A farmacoterapia das doenças antifúngicas foi revolucionada pela introdução dos 
azóis orais relativamente atóxicos. A terapia de combinação está sendo reconsiderada e 
novas formulações de agentes antigos estão surgindo. Os agentes antifúngicos 
atualmente disponíveis são classificados em: fármacos sistêmicos (orais ou parenterais) 
para infecções sistêmicas, fármacos orais para infecções mucocutâneas e fármacos 
tópicos para infecções mucocutâneas. 
 
Patologia Fármacos utilizados 
Infecções 
Sistêmicas 
Candidíase sistêmica Anfotericina + flucitosina, fluconazol* 
Criptococcose (meningite) 
Anfotericina + flucitosina, fluconazol*, 
itraconazol 
Aspergilose sistêmica Itraconazol, anfotericina* 
Blastomicose Itraconazol, anfotericina* 
Histoplasmose Anfotericina, itraconazol, fluconazol 
Coccidiomicose Fluconazol, itraconazol, anfotericina 
Paracoccidiomicose Fluconazol, itraconazol, anfotericina 
Mucormicose Anfotericina + flucitosina* 
Esporotricose disseminada Anfotericina, fluconazol 
Infecções 
Superficiais 
(dermatomicoses) 
Tinea pedis (pé-de-atleta) Azol tópico ou itraconazol oral 
Tinea corporis (tinha da pele) Azol tópico, terbinafina oral, itraconazol oral 
Tinea cruris Azol tópico, terbinafina oral, itraconazol oral 
Tinea capitis Itraconazol oral 
Tinea unguium (infecção das unhas) Terfinafina oral ou tópica, amorolfina tópica 
Infecções 
Superficiais 
(candidíase) 
Pele Azol tópico, nistatina tópica 
Boca (sapinho) Azol ou nistatina tópicos, fluconazol oral 
Vagina Azol tópico, fluconazol oral 
Mucocutânea crônica Fluconazol, cetoconazol 
 
 
 
 
 
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I) Agentes Antifúngicos Sistêmicos 
 
 Anfotericina B 
 A anfotericina B foi descoberta em 1956 por Gold e colaboradores que estavam 
estudando uma cepa de Streptomyces nodosus, um actinomicetos aeróbico obtido no vale 
do rio Orinoco, na Venezuela. Esse agente é um dos membros de uma família de cerca 
de 200 antibióticos macrolídios poliênicos. Consiste em um macrolídio heptaênico, que 
contém 7 ligações duplas conjugadas na posição trans e uma 3-amino-3,6-
didesoximanose (micosamina) ligada ao anel principal por uma ligação glicosídica. O 
comportamento anfotérico que deu nome ao fármaco provém da presença de um grupo 
carboxila no anel principal e de um grupo amino primário na micosamina; esses grupos 
conferem hidrossolubilidade em valores extremos de pH. 
 A parte hidrofílica do anel macrolídicos formado pelas hidroxilas estão opostas à 
face poliênica lipofílica. E quase insolúvel em água, sendo, portanto preparada na forma 
de suspensão coloidal de anfotericina B e desoxicolato sódico para injeção intravenosa. O 
complexo é comercializado em forma de sal liofilizado, que contém 50 mg de anfotericina 
B, 41 mg de desoxixolato e uma pequena quantidade de tampão fosfato de sódio. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 42 – Fórmula estrutural da anfotericina B. 
 
 
 A anfotericina é pouco absorvida pelo trato gastrointestinal. Por conseguinte, a 
anfotericina administrada por via oral só é eficaz contra fungos existentes na luz do trato 
gastrointestinal, não sendo útil para o tratamento de infecções sistêmicas. Pode ser 
 
 
 
 
 
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administrada topicamente. A injeção intravenosa de 0,6 mg/kg/dia de anfotericina B 
resulta em níveis sanguíneos médios de 0,3-1 µg/mL, com ligação às proteínas 
plasmáticas de mais de 90%. Apesar de ser metabolizada, certa quantidade de 
anfotericina B é excretada lentamente na urina. O tempo de meia-vida é de 
aproximadamente de 15 dias. O fármaco distribui-se amplamente nostecidos, mas 
apenas 2-3% dos níveis sanguíneos são atingidos no líquido cefalorraquidiano. Algumas 
vezes é necessária administração intratecal de anfotericina B no tratamento de certos 
tipos de meningite fúngica. 
 Esse agente é seletivo no seu efeito fungicida, visto que distingue a diferença na 
composição lipídica das membranas celulares dos fungos e das células dos mamíferos. A 
anfotericina B liga-se ao ergosterol presente na membrana celular dos fungos e altera a 
permeabilidade da célula ao formar poros associados ao fármaco na membrana celular. 
Conforme sugerido pela sua estrutura, a anfotericina B combina-se avidamente com 
lipídios (ergosterol) ao longo do lado rico em ligações duplas de sua estrutura e associa-
se a moléculas de água ao longo de seu lado rico em hidroxilas. Essa característica 
anfipática facilita a formação dos poros por múltiplas moléculas de anfotericina, estando 
as porções lipofílicas ao redor do lado externo do poro, enquanto as regiões hidrofílicas 
revestem o interior do poro. 
 O poro permite o extravasamento de íons e macromoléculas intracelulares, 
levando à morte da célula. A resistência à anfotericina B resulta da substituição do 
ergosterol por determinados esteroides precursores. A terapia com anfotericina B é 
frequentemente limitada pela sua toxicidade, em particular quanto ao comprometimento 
renal induzido pelo fármaco. Isso levou ao desenvolvimento de formulações lipídicas com 
base na pressuposição de que o fármaco acondicionado em lipídio deverá ligar-se menos 
facilmente à membrana dos mamíferos, permitindo o uso de doses eficazes de 
anfotericina B com menor toxicidade. 
 As preparações de anfotericina lipossomal acondicionam o fármaco ativo em 
veículos lipídicos, em contraste com as suspensões coloidais de uso atual. O veículo 
lipídico serve como reservatório de anfotericina, reduzindo a ligação inespecífica do 
fármaco às membranas celulares humanas. Geralmente essas preparações lipídicas são 
 
 
 
 
 
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de custo bem mais elevado, sendo seu uso habitualmente reservado a indivíduos 
intolerantes, ou que não respondem ao tratamento convencional com anfotericina. 
 A anfotericina B tem atividade clínica útil contra Candida spp., Cryptococcus 
neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Sporothrix schenckii, 
Coccidioides immitis, Paracoccidioides braziliensis, Aspergillus spp., Penicilium marneffei, 
e contra agentes da murcormicose. Alguns micro-organismos como Candida lusitaniae e 
Pseudallescheria boydii exibem resistência intrínseca à anfotericina B. A toxicidade renal 
constitui o efeito adverso mais comum e mais grave da anfotericina B. Observa-se uma 
redução da função renal em mais de 80% dos pacientes em uso do fármaco. Embora haja 
geralmente recuperação após a interrupção do tratamento, pode permanecer algum 
comprometimento da filtração glomerular. 
 Em 25% dos pacientes ocorre hipocalemia, exigindo uma suplementação com 
cloreto de potássio. A hipomagnesemia e a anemia podem representar mais um 
problema. Outros efeitos indesejáveis podem ocorrer como comprometimento da função 
hepática, trombocitopenia e reações anafiláticas. A injeção de anfotericina B provoca 
inicialmente calafrios, zumbido, febre, vômito e cefaleia. Devido à irritação do endotélio 
das veias, a anfotericina B pode causar tromboflebite local. As injeções intratecais podem 
causar neurotoxicidade, enquanto que as aplicações tópicas promovem exantemas. As 
preparações encapsuladas em lipossomas e complexadas com lipídios causam menos 
reações adversas, porém seu custo é consideravelmente mais elevado. 
 
 Flucitosina 
 A flucitosina (5-FC) foi descoberta em 1957 durante a pesquisa de novos agentes 
antineoplásicos. Embora desprovido de propriedades antineoplásicas, tornou-se evidente 
sua potência como agente antifúngica. A flucitosina é um análogo fluorado da pirimidina 
relacionado ao agente quimioterápico fluorouracil (5-FU). 
 
 
 
 
 
 
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Figura 43 – Fórmula estrutural da flucitosina e seu mecanismo de ação. A flucitosina (5-FC) é transportada 
na parede do fungo, onde é desaminada em 5-fluorouracil (5-FU). O 5-FU é então convertido em 
monofosfato de 5-fluorouracil-ribose (5-FUMP) e, em seguida, em 5-FUTP e incorporado ao RNA ou 
convertido pela ribonucleosídio redutase em 5-FdUMP, que é um potente inibidor da timidilato sintase. 
 
 
 A flucitosina é captada pelas células fúngicas através da enzima citosina 
permease. No interior da célula é convertida inicialmente em 5-FU e, a seguir, em 5-
fluorodesoxiuridina monofosfato (F-dUMP) e fluorouridina trifosfato (FUTP), que inibem a 
síntese de DNA e de RNA, respectivamente. As células humanas são incapazes de 
converter o fármaco original em seus metabólitos ativos. Esse fato é de suma importância 
para a ação seletiva desse composto. O efeito sinérgico com a anfotericina B tanto in vitro 
quanto in vivo está relacionado à maior penetração da flucitosina através das membranas 
celulares fúngicas danificadas pela anfotericina B. 
 A resistência ao fármaco que surge durante a terapia constitui uma importante 
causa do fracasso terapêutico quando a flucitosina é utilizada isoladamente para 
tratamento da criptococos e da candidíase. O mecanismo dessa resistência pode consistir 
na perda da permease necessária ao transporte da citosina ou em redução da atividade 
 
 
 
 
 
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da UMP pirofosforilase ou da citosina desaminase. Em geral, a flucitosina é administrada 
por infusão intravenosa, mas também pode ser utilizada por via oral. Por esta via é bem 
absorvida pelo trato gastrointestinal. Dissemina-se amplamente pelo organismo, com 
volume de distribuição que se aproxima do volume do líquido corporal total. Ocorre 
ligação mínima do fármaco às proteínas plasmáticas. 
 Em pacientes com função renal normal, a concentração máxima é atingida dentro 
de 1-2 horas após administração. Cerca de 90% são excretados de modo inalterado pelos 
rins. A meia-vida do fármaco é de 3-6 horas nos indivíduos normais. Na insuficiência 
renal, a meia-vida pode atingir até 200 horas. A flucitosina é encontrada no líquido 
cefalorraquidiano em concentrações que correspondem a cerca de 60-90% daquelas 
presentes simultaneamente no plasma. O fármaco parece também penetrar no humor 
aquoso. 
 Os efeitos adversos da flucitosina resultam de seu metabolismo no agente tóxico, 
fluorouracil. A toxicidade da medula óssea com anemia, leucopenia e trombocitopenia 
constituem o efeito adverso mais comum, enquanto a alteração das enzimas hepáticas é 
observada com menos frequência. Ocorrem também distúrbios gastrointestinais e 
alopecia, porém esses efeitos são habitualmente leves e revertidos com a interrupção da 
terapia. 
 A flucitosina tem atividade clínica útil contra Cryptococcus neoformans, Candida 
spp. e os agentes da cromomicose. É administrada por via oral em quantidades de 100-
150 mg/kg/dia, fracionada em quatro doses a intervalos de 6 horas. A posologia da 
flucitosina deve ser reajustada em casos de comprometimento da função renal. Em geral, 
a flucitosina não é usada como monoterapia, devido à sua ação sinérgica com outros 
agentes e para evitar o desenvolvimento de resistência cruzada. É utilizada 
preferencialmente em combinação com a anfotericina B para tratamento da meningite 
criptocócica ou com o itraconazol para a cromoblastomicose. 
 
 Azóis 
 A exigência de administração intravenosae a toxicidade dos agentes antifúngicos 
antigos criaram a necessidade de desenvolver agentes antifúngicos com melhor perfil 
terapêutico. Os azóis orais relativamente atóxicos representam o primeiro grande avanço 
 
 
 
 
 
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nesse sentido. Os antifúngicos azólicos incluem duas grandes classes: os imidazólicos e 
os triazólicos. Ambas compartilham o mesmo espectro antifúngico e o mesmo mecanismo 
de ação. Os triazólicos sistêmicos são metabolizados mais lentamente e exercem menos 
efeito sobre a síntese de esteróis humanos do que os imidazólicos. Devido esses fatores, 
os novos congêneres em desenvolvimento são, em sua maioria, triazólicos. Entre os 
fármacos comercializados, o clotrimazol, o miconazol, o cetoconazol, o econazol, o 
butoconazol, oxiconazol e o sulconazol são imidazólicos; o terconazol, o itraconazol, o 
fluconazol são triazólicos. 
 Embora os fármacos individuais tenham seu próprio espectro de utilidade, os 
azólicos, como um todo, apresentam ampla atividade, incluindo muitas espécies de 
Candida, Cryptococcus neoformans, as micoses endêmicas (blastomicose, 
coccidioidomicose, histoplasmose), os dermatófitos e, no caso do itraconazol, até mesmo 
infecções por Aspergillus. Esses agentes também são úteis no tratamento de infecções 
causadas por micro-organismos intrinsecamente resistentes à anfotericina B, como 
Pseudallescheria boydii. 
 A atividade antifúngica dos azóis resulta da diminuição da síntese de ergosterol 
através da inibição da esterol 14 α-desmetilase, um sistema de enzimas microssomais do 
citocromo P-450 (CYP3A). Por conseguinte, os azóis comprometem a biossíntese do 
ergosterol na membrana citoplasmática e levam ao acúmulo de 14-α-metilesteróis. Esses 
metilesteróis podem desagregar o arranjo compacto das cadeias acíclicas dos 
fosfolipídios, comprometendo as funções de determinados sistemas enzimáticos ligados à 
membrana, como ATPase e as enzimas do sistema de transporte de elétrons, inibindo, 
assim, o crescimento de fungos. 
 A especificidade dos azóis decorre de sua maior afinidade pelas enzimas do 
citocromo P-450 dos fungos do que pelas enzimas dos seres humanos. Os imidazóis 
exibem menor grau de especificidade do que os triazóis, explicando a sua maior 
incidência de interações farmacológicas e efeitos colaterais. 
 
 
 
 
 
 
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Figura 44 – Estrutura química do anel imidazólico e triazólico e fórmulas estruturas de alguns azóis 
antifúngicos. 
 
 
 A resistência aos antifúngicos azóis ocorre através de múltiplos mecanismos. O 
mecanismo primário de resistência em Candida albicans consiste no acúmulo de 
 
 
 
 
 
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mutações no gene ERG11, que codifica a C14-α esterol desmetilase. Essa mutação 
protege o alvo da enzima que se ligaria com os azóis, mas permite o acesso do substrato 
natural da enzima, o lanosterol. Ocorre resistência cruzada com todos os azóis. 
 
Cetoconazol: o primeiro azol a ser administrado por via oral no tratamento das infecções 
fúngicas sistêmicas. Apresenta maior tendência a inibir as enzimas do citocromo P-450 de 
mamíferos, sendo, portanto, menos seletivo para o citocromo P-450 fúngico do que os 
azóis recentes. Mostra-se eficaz contra vários tipos de fungos. Em geral, possui boa 
absorção pelo trato gastrointestinal; entretanto a absorção depende de um ambiente ácido 
para a dissolução do cetoconazol. 
 A biodisponibilidade é significativamente inibida em pacientes que estão utilizando 
agentes bloqueadores dos receptores de histamina H2
 Os efeitos adversos mais comuns do cetoconazol são dependentes da dose e 
consistem em náuseas, anorexia, vômitos e erupção cutânea alérgica. A hepatotoxicidade 
apesar de rara pode ser fatal. Foi relatada a inibição da biossíntese de esteroides nos 
pacientes, do mesmo modo que nos fungos, através da inibição dos sistemas enzimáticos 
dependentes do citocromo P-450. Consequentemente observa-se diversas anormalidades 
endocrinológicas. Mulheres relatam irregularidades menstruais e homens apresentam 
ginecomastia e diminuição da libido e da potência. O cetoconazol em pequenas doses 
causa uma queda transitória nas concentrações plasmáticas de testosterona livre e 
estradiol C-17β. A elevação leve e assintomática da atividade das aminotransferases no 
plasma é comum em 5-10% dos pacientes, os níveis normalizam espontaneamente. De 
 (ex. cimetidina) ou os inibidores da 
bomba de prótons. Distribui-se amplamente por todos os tecidos e líquidos teciduais, 
porém não atinge concentrações terapêuticas no sistema nervoso central, a não ser que 
sejam administradas altas doses. Cerca de 84% do fármaco se liga às proteínas 
plasmáticas. A meia-vida é de 8 horas. É inativado no fígado e excretado na bile e na 
urina. A indução das enzimas microssomais hepáticas por fármacos como, rifampicina, 
isoniazida, fenitoína, acelera o metabolismo do cetoconazol reduzindo a concentração 
terapêutica em mais de 50%. E o cetoconazol eleva as concentrações plasmáticas de 
ciclosporina, midazolam e indinavir, visto que são metabolizados pela enzima CYP3A4 do 
citocromo P-450. 
 
 
 
 
 
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qualquer maneira, deve-se realizar periodicamente o acompanhamento da função 
hepática. 
 
Itraconazol: agente triazólico sintético que consiste em uma mistura racêmica de 1:1:1:1 
de 4 diastereoisômeros. É administrado por via oral e, após absorção, sofre extenso 
metabolismo hepático. É altamente lipossolúvel e dispõe-se de uma formulação em que o 
fármaco é retido dentro de bolsas de β-ciclodextrina. Nesta forma, pode ser administrado 
por via intravenosa, superando a absorção variável pelo trato gastrointestinal. O 
itraconazol é metabolizado no fígado, principalmente pelo sistema de citrocormo CYP3A4, 
em hidroxi-itraconazol, encontrado no plasma na mesma concentração que o fármaco 
original. 
 Ocorre ligação do itraconazol e seu metabólito às proteínas plasmáticas, de 
99,8% e 99,5%, respectivamente. Ambos não aparecem na urina nem no líquido 
cefalorraquidiano. A meia-vida do itraconazol é de 30-40 horas. Os níveis plasmáticos 
máximos do itraconazol são alcançados após 4 dias, e do metabólito hidroxi-itraconazol 
em 7 dias, razão pela qual se administra uma dose de ataque no tratamento de micoses 
profundas. 
 Podem ocorrer efeitos adversos do itraconazol em consequência de interações 
com muitos fármacos. O itraconazol na forma de cápsulas é bem tolerado na dose de 200 
mg/dia. Com o uso de doses maiores, como 400 mg/dia surgem desconforto 
gastrointestinal, como náusea e vômito, hipertrigliceridemia, hipopotassemia, aumento 
das aminotransferases séricas e exantema. A hepatotoxicidade e a ocorrência de 
exantemas levam à interrupção do tratamento. Em doses de 300 mg/ 2x dia resultam em 
outros efeitos colaterais, como insuficiência da suprarrenal, edema dos membros 
inferiores, hipertensão e rabdomiólise. O itraconazol intravenoso é bem tolerado, à 
exceção da flebite química. 
 
Fluconazol: é um bistriazol fluorado que se diferencia dos outros azóis pela sua 
hidrossolubilidade e boa penetração no líquido cefalorraquidiano. Sua hidrossolubilidade 
permite a sua administração intravenosa e resulta em excelente biodisponibilidade por via 
oral. As interações farmacológicas são menos comuns, visto que dentre os azóis, o129 
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fluconazol é o que possui menos efeitos sobre as enzimas microssomais hepáticas. 
Devido à menor interação com as enzimas hepáticas e melhor tolerância gastrointestinal, 
o fluconazol apresenta maior índice terapêutico dos azóis. O fluconazol pode ser 
administrado por via oral ou por via intravenosa. Atinge concentrações terapêuticas no 
líquido cefalorraquidiano, líquidos oculares, tecido vaginal, na saliva, na pele e nas unhas. 
Possui tempo de meia-vida de 25 horas; 90% são excretados na urina na sua forma 
inalterada e 100% nas fezes. Cerca de 12% do fármaco presente no plasma está ligado à 
proteínas plasmáticas. 
 Os efeitos indesejáveis, que geralmente são leves, consistem em náusea, cefaleia 
e dor abdominal com doses superiores a 200 mg/dia. Os pacientes que recebem 800 
mg/dia podem necessitar de antieméticos e de tratamento intravenoso para prevenir 
vômitos, que reduzem a disponibilidade do fármaco. Pode ocorrer alopécia em pacientes 
tratados por longo tempo com 400 mg/dia. Embora rara, a hepatite pode surgir. 
 
II) Agentes Antifúngicos Sistêmicos para Infecções Mucocutâneas 
 
 Griseofulvina 
 A griseofulvina é uma agente fungistático de espectro estreito, isolado de culturas 
de Penicillium griseofulvum. Atua sobre diversas espécies de dermatófitos Microsporum, 
Epidermophyton e Trichophyton. Pode ser administrada no tratamento de infecções da 
pele, dos cabelos e das unhas causadas por essas espécies de dermatófitos. Também é 
eficaz no “pé-de-atleta”. 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 45 – Fórmula estrutural da griseofulvina. 
 
 
 
 
 
 
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 A ação da griseofulvina consiste na produção de células fúngicas multinucleadas 
resultantes da inibição da mitose do fungo. A griseofulvina causa ruptura do fuso mitótico 
através de sua interação com os microtúbulos polimerizados. Embora os efeitos do 
fármaco sejam semelhantes aos da colchicina e dos alcaloides da vinca, seus locais de 
ligação na proteína microtubular são distintos. Há evidências de que a griseofulvina liga-
se a uma proteína associada aos microtúbulos, além de sua ligação à tubulina. 
 A griseofulvina é administrada por via oral. É pouco solúvel em água e a sua 
absorção varia de acordo com o tipo de preparação, em particular com o tamanho das 
partículas. Alguns estudos mostraram uma melhora da absorção quando o fármaco é 
ingerido com uma refeição gordurosa. Como as taxas de dissolução e de desagregação 
limitam a biodisponibilidade da griseofulvina, utilizam-se, atualmente, pós de dimensões 
microscópicas e ultramicroscópicas nas preparações. As concentrações plasmáticas 
máximas são alcançadas em cerca de 5 horas. Possui tempo de meia-vida de cerca de 24 
horas e podem-se detectar na urina aproximadamente 50% da dose oral dentro de 5 dias, 
principalmente em forma de metabólitos. O metabólito primário é a 6-metilgriseofulvina. 
 O fármaco deposita-se nas células precursoras da queratina. Quando estas 
células se diferenciam a griseofulvina está fortemente ligada à queratina, tornando-a 
resistente à invasão fúngica. Por essa razão, os cabelos ou as unhas em crescimento 
recente são os primeiros a ficarem livres da infecção. À medida que é eliminada, a 
queratina que contém fungos é substituída por tecido normal. A griseofulvina é detectada 
no extrato córneo da pele dentro de 4-8 horas após a sua administração oral. A sudorese 
e a perda de líquido transepidérmica desempenham importante papel na transferência do 
fármaco para o extrato córneo. Apenas uma pequena fração da dose do fármaco é 
encontrada nos líquidos e nos tecidos corporais. 
 A dose diária recomendada de griseofulvina é de 5-15 mg/kg para crianças e de 
500-1000 mg para adultos. O tratamento deve ser mantido até que o tecido infectado seja 
substituído por cabelo, pele e unhas normais, o que exige 1 mês para as dermatofitoses 
do couro cabeludo e do cabelo, 6-9 meses para as unhas das mãos e pelo menos 1 ano 
para as unhas dos pés. A incidência de reações graves associadas ao uso da 
griseofulvina é muito baixa. Um dos efeitos menores é a ocorrência de cefaleia, que é às 
vezes intensa e em geral desaparece com a continuação do tratamento. 
 
 
 
 
 
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 Outras manifestações do sistema nervoso incluem neurite periférica, letargia, 
confusão mental, fadiga, vertigem e visão embaraçada. Entre os efeitos que afetam o 
trato gastrointestinal destacam-se náuseas, vômitos, diarreia, flatulência e ressecamento 
da boca. Os efeitos hematológicos incluem leucopenia, neutropenia e basofilia. Devem-se 
realizar exames hematológicos pelo menos 1x/semana durante o primeiro mês de 
tratamento ou por mais tempo. As reações que acometem a pele consistem em urticária 
do frio e do calor, fotossensibilidade, eritema e erupções cutâneas. A griseofulvina induz 
poderosamente as enzimas microssômicas hepáticas do citocromo P-450 e causa 
diversas interações farmacológicas clinicamente importantes, como por exemplo, 
aumento da taxa de metabolismo da varfarina e redução da eficácia de anticoncepcionais 
orais. 
 
 Terbinafina 
 A terbinafina é uma alilamina sintética fungicida. Consiste em um composto 
altamente lipofílico e queratinofílico, ativo contra uma ampla variedade de patógenos 
cutâneos. Atua ao inibir seletivamente a enzima esqualeno epoxidase, que está envolvida 
na síntese de ergosterol a partir do esqualeno na parede celular dos fungos. O acúmulo 
de esqualeno no interior da célula é tóxico para o fungo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 46 – Fórmula estrutural da terbinafina. 
 
 
 A terbinafina é bem absorvida, mas a sua biodisponibilidade é reduzida para 
cerca de 40% devido ao metabolismo hepático de primeira passagem. Mais de 99% do 
fármaco no plasma ligam-se às proteínas. Quando administrada por via oral, sofre rápida 
 
 
 
 
 
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absorção e é captada pela pele, unhas e tecido adiposo. Quando administrada 
topicamente, penetra na pele e nas mucosas. A meia-vida inicial é de cerca de 12 horas, 
mas estende-se para 200-400 horas no estado de equilíbrio dinâmico. O fármaco pode 
ser encontrado no plasma durante 4-8 semanas após a terapia prolongada. 
 O fármaco é bem tolerado, com baixa incidência de desconforto gastrointestinal, 
cefaleia ou erupções cutâneas. Raramente podem ocorrer hepatotoxicidade, neutropenia 
grave, síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica. Foi relatada a 
ocorrência de dores musculares e articulares e, mais raramente, hepatite. O fármaco é 
metabolizado no fígado pelo sistema do citocromo P-450 e os metabólitos são excretados 
na urina. 
 É administrada em forma de 1 comprimido de 250 mg/dia, é pelo menos tão eficaz 
quanto 200 mg/dia de itraconazol para o tratamento da onicomicose das unhas. A 
duração do tratamento, que varia de acordo com a unha tratada, geralmente é de 3 
meses. A terbinafina pode também ser utilizada topicamente na forma de creme aplicado 
2 x/dia e mostra-se eficaz na tinha do corpo do corpo, na tinha crural e na tinha do pé. A 
terbinafina é menos ativa contra espécies de Candida e Malassezia furfur, mas o creme 
também pode ser usado na candidíase cutânea e na tinha versicolor. 
 
 
III) Agentes Antifúngicos Tópicos 
 
 O tratamento tópico é útil em muitas infecções fúngicas superficiais, àquelas 
confinadas ao extrato córneo, à mucosa escamosa ou à córnea. Essas doençasincluem 
dermatofitoses, candidíase, tinha versicolor, pedra, tinha negra e queratite fúngica. A 
eficácia dos agentes tópicos nas micoses superficiais depende não apenas do tipo de 
lesão e do mecanismo de ação do fármaco, mas também da viscosidade, da 
hidrofobicidade e da acidez da formulação. 
 Inúmeros agentes tópicos são disponíveis para o tratamento das micoses 
superficiais. Muitos dos fármacos mais antigos, incluindo violeta de genciana, carbol-
fucsina, acrisorcina, enxofre e iodo, estão raramente indicados atualmente para esse tipo 
de infecções. Entre os agentes fúngicos utilizados, a formulação preferida para aplicação 
 
 
 
 
 
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cutânea costuma ser o creme ou a solução. As pomadas são incomodas e 
excessivamente oclusivas para as lesões maceradas ou fissuradas. O uso de pós, 
aplicados na forma de sprays ou aerossóis, limita-se, em grande parte, aos pés e às 
lesões úmidas das virilhas e de outras partes intertriginosas. 
 
 Nistatina 
 A nistatina é um macrolídio tetraêncio produzido por Streptomyces noursei. 
Possui estrutura semelhante à anfotericina B e apresenta o mesmo mecanismo de ação 
através da formação de poros na membrana celular do fungo. Praticamente não ocorre 
nenhuma absorção pelas mucosas do corpo ou a partir da pele, limitando o uso do 
fármaco a infecções fúngicas da pele e do trato gastrointestinal. Existe uma formulação 
lipossômica em fase de estudo clínico para a candidemia. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 47 – Estrutura da nistatina. 
 
 
 O fármaco tem como principal utilidade clínica a candidíase e é fornecida em 
preparações destinadas a administração cutânea, vaginal ou oral para esse propósito. 
Outra indicação clínica inclui a afta orofaríngea. As preparações tópicas incluem 
pomadas, cremes e pós. Os pós são preferidos em lesões úmidas e aplicados 2 ou 3x/dia. 
Os cremes e pomadas são utilizados 2 x/dia. Estão disponíveis associações de nistatina 
com corticosteroides ou antibacterianos. As reações alérgicas à nistatina são raras. 
 
 
 
 
 
 
 
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 Ciclopirox olamina 
 Trata-se de um agente antifúngico novo que possui amplo espectro de ação 
antifúngica. É fungicida para Candida albicans e fungistática para Malassezia furfur. O 
mecanismo de ação não está bem definido. Parece que o fármaco interfere com o DNA, 
RNA e a síntese de proteínas pelo fungo. Após aplicação à pele, penetra pela epiderme 
até a derme; todavia, mesmo sob oclusão, ocorre absorção de menos de 1,5% na 
circulação sistêmica. Sua meia-vida é de 1,7 horas, não ocorrendo acúmulo sistêmico. O 
fármaco é capaz de penetrar nos folículos pilosos e nas glândulas sebáceas. Às vezes 
pode causar hipersensibilidade. Encontra-se disponível em forma de creme e loção a 1% 
e esmalte a 80 mg/g para tratamento da candidíase cutânea e para as tinhas do corpo, 
crural, do pé e versicolor. Foram registradas taxas de cura de 81-94% em casos de 
dermatomicoses e nas infecções por Candida. 
 
Figura 48 – Fórmula estrutural da ciclopirox olamina. 
 
 
 Azóis Tópicos 
 Como já discutido, os agentes desta classe são utilizados tanto tópica como 
sistematicamente. As indicações para uso tópico incluem as dermatofitoses, a tinha 
versicolor e a candidíase mucocutânea. 
 
Clotrimazol: disponível em forma de creme, loção e solução a 1%, creme vaginal a 1 ou 
2%, comprimidos vaginais de 100, 200 ou 500 mg e pastilhas de 10 mg. Foi relatado que 
o clotrimazol cura as infecções por dermatófitos em 60-100% dos casos. Na candidíase 
vulvovaginal, a taxa de cura costuma ser superior a 80% quando se utiliza o esquema de 
 
 
 
 
 
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7 dias. A absorção do clotrimazol é de menos de 0,5% após a aplicação na pele intacta; 
na vagina, a absorção é de 3-10%. As concentrações fungicidas permanecem na vagina 
por um período de 3 dias após aplicação do fármaco. A pequena quantidade absorvida é 
metabolizada no fígado e excretada na bile. 
Em uma pequena parcela de pacientes, o clotrimazol aplicado à pele pode causar 
queimação, eritema, edema, formação de vesículas, descamação, prurido e urticária. 
Quando aplicado à vagina, algumas pacientes queixam-se de sensação de ardência e, 
raramente cólicas abdominais baixas, ligeiro aumento da frequência urinária ou erupções 
cutâneas. O clotrimazol por via oral pode causar irritação gastrointestinal. 
 
Miconazol: agente que penetra rapidamente no extrato córneo da pele e persiste por 
mais de 4 dias após aplicação. Absorção ocorre em menos de 1% no sangue. A absorção 
não ultrapassa 1,3% quando aplicado à vagina. Os efeitos adversos decorrentes da 
aplicação na vagina incluem prurido, queimação ou irritação em cerca de 7% das 
pacientes e, raramente, cólica pélvica, cefaleia, urticária e erupção cutânea. O miconazol 
é considerado seguro para uso em gestantes, apesar de ser evitado durante o primeiro 
trimestre gestacional. Encontra-se disponível como nitrato de miconazol na forma de 
pomada, creme, solução, spray, pó ou loção dermatológica. No tratamento da tinha do pé, 
da tinha crural e da tinha versicolor, a taxa de cura pode ultrapassar 90%. No tratamento 
da candidíase vulvovaginal, a taxa de cura micológica no final de 1 mês é de cerca de 80-
95%. 
 
IV) Novas Terapias Antifúngicas Potenciais 
 
 Um número cada vez maior de cepas fúngicas está se tornando resistente aos 
fármacos antifúngicos atualmente utilizados. Felizmente, a resistência a fármacos não é 
transferível nos fungos – o que proporciona um pequeno alívio ao paciente infectado por 
uma cepa resistente. Outro problema é o aparecimento de novas cepas de fungos 
comensais que se tornam patogênicos. Com o aumento das infecções fúngicas novos 
agentes antifúngicos estão sendo aprimorados e investigados, com o desenvolvimento de 
novos agentes, muitos com mecanismos de ação diferentes. 
 
 
 
 
 
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 Vários compostos azóis de “nova geração” estão sendo atualmente objeto de 
estudos clínicos. O voriconazol é o agente mais novo desta classe. Apresenta espectro de 
ação semelhante ao itraconazol, exibindo boa atividade contra espécies de Candida 
(incluindo espécies resistentes ao fluconazol, como Candida krusei), contra os fungos 
dimórficos e os fungos filamentosos patogênicos, incluindo Aspergillus. Interfere no 
ergosterol da célula fúngica. Está disponível em formulação injetável e oral. A dose 
recomendada é de 400 mg/dia. É bem absorvido por via oral, com biodisponibilidade de 
mais de 90%. 
 Exibe menor ligação às proteínas plasmáticas do que o itraconazol. Seu 
metabolismo é predominantemente hepático, porém a tendência à inibição do citocromo 
P-450 de mamíferos parece ser baixa. Embora as informações sobre a toxicidade do 
fármaco sejam limitadas devido o seu pouco tempo no mercado, foi relatada a ocorrência 
de distúrbios visuais reversíveis (visão borrada, alteração na percepção visual, alteração 
das cores na visão, sensibilidade à luz); distúrbios gastrointestinais (náusea, vômito, 
diarreia), febre, inchaço periférico e desordem respiratória. Outros azóis em fase de 
desenvolvimento incluem o posaconazol e o ravuconazol. 
 Os fármacos que reduzem a viabilidade da parede celular dos fungos constituem 
importante objeto de estudo. As candidas são uma nova classe de antifúngicos 
semissintéticos derivados de antibióticos hexapeptídicos cíclicos descobertos nos anos70. Estas substâncias inibem a enzima β-1,3-glicano sintase, resultando na interrupção da 
formação da parede celular. A cilofungina foi a primeira candina a alcançar a fase II de 
ensaios clínicos, por sua atividade contra espécies de Candida. Posteriormente, seu 
desenvolvimento foi interrompido devido sua nefrotoxicidade e da acidose metabólica 
associada ao veículo polietilenoglicol contido na preparação para injeção intravenosa. 
 Outra candida, a caspofungina tem sido observada em humanos e é o primeiro 
componente desta classe a receber a aprovação comercial. Outras candinas que 
alcançaram ensaios clínicos são a anidulafungina e a micafungina. As candinas são 
inibidores não competitivos da enzima β-1,3-glicano sintase, que catalisa a polimerização 
da glicose-uridina-difosfato (UDP-glicose) em β-1,3-glicano. Quando a síntese deste 
polímero é inibida, ocorre o extravasamento de componentes da célula, como resposta à 
alta pressão osmótica exercida sobre a membrana enfraquecida. 
 
 
 
 
 
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 A caspofungina mostra-se ativa in vitro pra uma variedade de fungos e evidenciou 
ser eficaz no tratamento da candidíase e de formas de aspergilose invasiva que são 
refratárias à anfotericina. Ocorre pouca absorção oral e a caspofungina liga-se 
extensamente às proteínas na corrente sanguínea. Após administração intravenosa, o 
fármaco exibe tempo de meia-vida de 9-10 horas, sendo possível administrar uma única 
dose ao dia. 
 
 
Figura 49 – Fórmula estrutura do acetato de caspofungina. 
 
 
 A síntese de proteínas fúngicas pode constituir outro alvo para o desenvolvimento 
de fármacos antifúngicos, visto que essa síntese exige a presença de um fator de 
alongamento inexistente nas células humanas. As sordarinas, uma classe de inibidores 
seletivos destes fatores de alongamento, derivado de produto natural é um diterpeno 
glicosídico tetracíclico, que se mostra ativo in vitro contra uma variedade de fungos 
patogênicos inclusive Candida spp., Cryptococcus neoformans e Pneumocystis carinii. 
 Uma abordagem diferente, que também está sendo testada como agentes 
antifúngicos, consiste em potencializar a capacidade do hospedeiro em combater o 
patógeno fúngico. Formas recombinantes do fator de estimulação de colônias de 
granulócitos humanos, como, por exemplo, a lenograstina e a molgramostima, podem 
aumentar a contagem de neutrófilos em pacientes neutropênicos com infecções fúngicas. 
 
 
 
 
 
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 A possibilidade de desenvolver uma vacina antifúngica foi aventada pela primeira 
vez na década de 1960. Os fungos são várias ordens de magnitude mais complexos do 
que as bactérias ou até mesmo do que os vírus, contra os quais se dispõe de vacinas, e, 
apesar de algum sucesso limitado em animais, ainda não existe nenhuma vacina 
antifúngica disponível para uso clínico. 
 
 
 
 
 
 
 
 
------------------FIM DO MÓDULO III----------------- 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Curso de Farmacologia dos 
Antibióticos, Antifúngicos e 
Antivirais 
 
 
 
 
 
 
 
 
MÓDULO IV 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Atenção: O material deste módulo está disponível apenas como parâmetro de estudos para 
este Programa de Educação Continuada. É proibida qualquer forma de comercialização do 
mesmo. Os créditos do conteúdo aqui contido são dados aos seus respectivos autores 
descritos nas Referências Bibliográficas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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MÓDULO IV 
 
Vírus e Princípios Gerais da Virologia 
 
 
 Os vírus são pequenos agentes infecciosos que não possuem mecanismo 
metabólico próprio. Consistem basicamente em ácido nucleico (RNA ou DNA) circundado 
por um envoltório proteico ou capsídeo. O revestimento mais o cerne constituem o 
nucleocapsídeo. Alguns vírus possuem um envelope de lipoproteína, que pode conter 
lipoproteínas virais antigênicas, bem como fosfolipídios do hospedeiro adquiridos quando 
o nucleocapsídeo viral brota através da membrana nuclear ou da membrana plasmática 
da célula hospedeira. Outros vírus contêm enzimas que dão início à replicação na célula 
do hospedeiro. Toda partícula infecciosa é denominada vírion. 
 
Figura 50 – Diagrama esquemático dos componentes de uma partícula viral ou vírion. 
 
 
 Um vírus sempre precisa de uma célula (animal, vegetal ou bacteriana) para 
poder replicar seu material genético, produzindo cópias da matriz. Portanto, ele possui 
uma grande capacidade de destruir uma célula, pois utiliza toda a estrutura da mesma 
para seu processo de reprodução. A transmissão viral pode se dar pelo contato direto 
pessoa-pessoa, via fecal-oral, pelo contato sexual, pelo contato mão-boca, boca-olhos e 
 
 
 
 
 
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boca-boca, contato com sangue contaminado, transmissão animal para animal, sendo o 
homem um hospedeiro acidental e transmissão por um vetor artrópode. 
 
 O ciclo de vida de um vírus consiste basicamente na: 
 
1) Entrada do vírus na célula: ocorre a absorção e fixação do vírus na superfície celular e 
logo em seguida a penetração através da membrana celular; 
2) Eclipse: após a penetração o vírus fica adormecido e não mostra sinais de sua 
presença ou atividade; 
3) Multiplicação: ocorre a replicação do ácido nucleico viral através do mecanismo da 
célula hospedeira de sintetizar ácido nucleico e proteínas, resultando em rápida produção 
de novas partículas virais; 
4) Liberação: as novas partículas de vírus saem para infectar novas células sadias. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 51 – Esquema de replicação viral. 
 
 
 
 
 
 
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 Para sua replicação os vírus dependem da célula viva do hospedeiro, que 
apresentam componentes normais da membrana (ex. receptores de citocinas, 
neurotransmissores ou hormônios, canais iônicos, glicoproteínas integrantes da 
membrana) que interagem com os polipeptídeos do envelope ou capsídeo viral. A tabela 
abaixo fornece alguns exemplos de alvos da célula do hospedeiro utilizados por 
determinados vírus. 
 Estrutura da célula hospedeira Vírus 
Glicoproteína CD4 nos linfócitos T 
auxiliares 
HIV (vírus da AIDS) 
Receptor da acetilcolina no músculo 
esquelético 
Vírus da raiva 
Moléculas MHC 
Adenovírus que causam 
faringite, conjuntivite 
Receptor beta-adrenérgico Vírus da diarreia infantil 
HIV = vírus da imunodeficiência humana; AIDS = síndrome da imunodeficiência adquirida; MHC = complexo 
principal de histocompatibilidade. 
 A classificação dos vírus ocorre de acordo com o tipo de ácido nucleico que 
possuem as características do sistema que os envolvem e os tipos de células que 
infectam. De acordo com este sistema de classificação, existem aproximadamente trinta 
grupos de vírus. 
 
 Exemplos: Ortopoxvírus, Mastadenovírus, Papilomavírus, Simplexvírus, 
Varicelovírus, Citomegalovírus, Hepadnavírus. 
Vírus de DNA 
 A replicação de vírus de DNA consiste na sua penetração na célula hospedeira, 
ocorre transcrição do DNA viral em RNA mensageiro pela RNA polimerase da célula 
hospedeira, seguida de tradução do DNA em proteínas específicas do vírus. Após a 
organização das proteínas do envoltório em torno do DNA viral, os viríons completos são 
liberados por brotamento ou após lise celular. 
 
 
 
 
 
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Figura 52 – Ciclo de replicação dos vírus de DNA. 
 
 
 Exemplos: Enterovírus, Rinovírus, Rubivírus, Coronavírus, Vesiculovírus, 
Hantavírus, Arenavírus, Oncovírus, Lentivírus. 
 As enzimas destes vírus sintetizam seu próprio RNA mensageiro, ou o seu RNA 
atua como seu próprio RNA mensageiro. O RNA mensageiro é traduzido em várias 
enzimas, incluindo a RNA-polimerase, que dirige a síntese de mais RNA viral e proteínas 
estruturais do viríon. A organização e a liberação ocorrem como nos vírus de DNA. 
Geralmente, nestes vírus não ocorre a participação do núcleo da célula hospedeira na sua 
replicação. 
 
 
 
Vírus de RNA 
 
 
 
 
 
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Figura 53 – Ciclo de replicação dos vírus de RNA. 
 
 Exemplo: vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) 
 O vírion dos retrovírus contém uma transcriptase reversa (DNA-polimerase RNA-
dependente viral), que efetua uma cópia de DNA a partir do RNA viral. Esta cópia de DNA 
é integrada ao genoma da célula hospedeira, sendo denominada de pró-vírus. O DNA 
pró-viral é transcrito em novo RNA genômico e RNA mensageiro para tradução em 
proteínas virais. Os vírus completos são liberados por brotamento e muitos podem 
replicar-se sem destruir as células do hospedeiro. Alguns retrovírus podem transformar 
uma célula normal em uma célula maligna. 
 
 A reação do hospedeiro à infecção viral envolve os seguintes processos: 
Retrovírus 
 Deflagração da resposta inata e, subsequentemente, da resposta adaptativa 
quando o vírus é detectado nos tecidos; 
 
 A entrada do vírus na célula hospedeira é seguida de ativação dos linfócitos T (CD8+). 
A célula infectada apresenta, em sua superfície, peptídeos virais complexados com 
 
 
 
 
 
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moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) da classe I. Esse 
complexo é reconhecido pelos linfócitos CD8+
 
, que então matam a célula infectada. Os 
mecanismos de morte incluem: liberação de proteínas líticas diretamente na célula 
infectada; deflagração da via apoptótica na célula na célula infectada através da ativação 
de seu receptor Fas (receptor de morte) e liberação de citocinas (ex. fator de necrose 
tumoral) que estimula o receptor Fas; 
 Ativação das células “matadoras” naturais (NK, natural killer). Caso o vírus escape da 
detecção imune pelos linfócitos CD8+
 
 ao modificar a expressão do complexo peptídico 
MHC pela célula infectada, ele ainda pode ser vítima das células NK. 
 
Figura 54 – Os mecanismos pelos quais uma célula T CD8+ mata uma célula hospedeira infectada por vírus. 
MHC-I= complexo principal de histocompatibilidade da classe I. 
 
 
 Os vírus dispõem de uma variedade de estratégias para assegurar a sua infecção 
bem-sucedida, algumas envolvendo o redirecionamento da resposta do hospedeiro para 
proveito do vírus. Para invadir a célula do hospedeiro os vírus recorrem a uma manobra 
sub-reptícia: a expressão de proteínas de superfície que se fixam aos receptores de 
superfície da célula hospedeira, permitindo a sua entrada no interior da célula. 
 
 
 
 
 
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 Esses seres ainda podem inibir a ação das citocinas que coordenam as respostas 
imunológicas inatas e adaptativas, como a interleucina-1, o fator de necrose tumoral-alfa e 
os interferons antivirais. Alguns poxvírus, após infectarem uma célula, expressam 
proteínas que equivalem aos receptores de citocinas – reduzindo, assim, o trabalho de 
sintetizar as proteínas ao expressar apenas os domínios extracelulares de ligação de 
ligante; esses pseudorreceptores, quando liberados, ligam-se a citocinas, impedindo que 
alcancem seus receptores naturais sobre as células do sistema imune, moderando a 
resposta imunológica normal às células infectadas por vírus. 
 Outros vírus capazes de interferir na sinalização das citocinas incluem o 
citomegalovírus humano, o vírus Epstein-Barr, o herpesvírus e o adenovírus. Dentro da 
célula hospedeira o vírus pode escapar da detecção imune e do ataque exterminador dos 
linfócitos CD8+
 Interferência nas proteínas de superfície presentes nas células infectadas, essenciais 
para o ataque das células killer, como inibição da produção do peptídeo antigênico e/ou 
apresentação de moléculas de MHC-peptídio. Esse processo anula a sinalização de que 
as células estão infectadas, de modo que os vírus não conseguem ser detectados. Os 
vírus que recorrem a essa estratégia incluem os adenovírus, o vírus do herpes simples, 
citomegalovírus humano, vírus Epstein-Barr e vírus da influenza; 
 e das células NK através de mecanismos como: 
 
 
 Interferência da via apoptótica. Alguns vírus subvertem essa via para seu próprio 
benefício (ex. adenovírus, citomegalovírus humano e vírus Epstein-Barr); 
 
 Alguns vírus, como citomegalovírus, esquivam-se do ataque pelas células NK através 
da expressão de moléculas homólogas ao MHC da classe I, que é suficientemente 
semelhante à verdadeira molécula para ludibriar as células NK. 
 
É evidente que muitos vírus patogênicos possuem muitas táticas de escape das 
defesas do hospedeiro; entretanto, na maioria dos casos, as defesas do hospedeiro têm 
domínio da situação e a maioria das infecções virais sofre resolução espontânea – exceto 
em indivíduos imunocomprometidos. 
 
 
 
 
 
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* Fármaco de escolha. 
INTR = inibidor nucleosídico da transcriptase reversa (ex. zidovudina, estavudina) 
IP = inibidor da protease do vírus HIV (ex. ritonavir, indinavir, nelfinavir) 
INNTR = inibidor não nucleosídico da transcriptase reversa (ex. nevirapina, efavirenz) 
 
 
 
 
 
VÍRUS PATOLOGIA FÁRMACOS ANTIVIRAIS 
Citomegalovírus Renite em pacientes com AIDS Ganciclovir*, Foscarnet, Cidofovir 
Vírus da Hepatite B Hepatite crônica Interferon-α, lamivudina 
Vírus da Hepatite C Hepatite crônica 
Interferon-α + ribavirina*, 
interferon-α 
Herpesvírus simples (HSV) 
Doença genital Aciclovir 
Ceratoconjuntivite Trifluridina*, Aciclovir, Idoxuridina 
Encefalite Aciclovir 
HSV neonatal Aciclovir 
HSV mucocutâneo em hospedeiro 
imunocomprometido 
Aciclovir*, Foscarnet 
Vírus da Imunodeficiência 
Humana 
AIDS 
INTR + IP*; INTR + INNTR; INTR + 
INNTR + IP 
Vírus do Papiloma Humano Papiloma genital Interferon-α 
Influenza A Influenza 
Rimantidina*, amantadina, 
zanamivir, oseltamivir 
Vírus Sincicial respiratório 
Pneumonia e bronquiolite do 
lactente 
Ribavirina (aerossol) 
 
Vírus da Varicela-zoster 
 
Herpes-zoster ou varicela no 
hospedeiro imunocomprometido, 
gravidez 
Aciclovir*, Foscarnet 
Varicela ou herpes-zoster no 
hospedeiro normal 
Aciclovir, Fanciclovir, Valaciclovir 
 
 
 
 
 
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Farmacologia dos Agentes Antivirais 
 
A pesquisa na área da quimioterapia antiviral efetivou-se no início da década de 
1950, quando a investigação de agentes antineoplásicos levou ao desenvolvimento de 
vários compostos capazes de inibir a síntese do DNA viral. Dois dos agentes antivirais de 
primeira geração foram a 5-iododesoxiuridina e a trifluorotimidina. A pouca especificidadedestes agentes, pelo fato de inibirem o DNA celular do hospedeiro, além do DNA viral, 
torna os tóxicos para uso sistêmico. Desde então a pesquisa vem sendo orientada para a 
identificação de agentes com maior seletividade, estabilidade em in vivo e ausência de 
toxicidade. 
A adenina arabinosídio (vidarabina) foi aprovada em meados da década de 1970 
como agente parenteral para tratamento da infecção neonatal por herpes simples e 
encefalite herpética. Posteriormente, devido sua maior eficácia e segurança o aciclovir por 
via intravenosa substituiu a vidarabina como tratamento de escolha para essas indicações. 
Com o aparecimento da epidemia da AIDS, a investigação de fármacos eficazes contra o 
vírus da imunodeficiência humana (HIV) tornou-se uma alta prioridade. Muitas das 
proteínas desse retrovírus já foram purificadas e caracterizadas para facilitar o 
planejamento de fármacos capazes de inibir seletivamente uma enzima-chave, como a 
transcriptase reversa ou a protease necessária para o acondicionamento final da partícula 
viral. 
Os agentes antivirais atualmente disponíveis atuam, em sua maioria, sobre a 
síntese de purinas e pirimidinas. Os inibidores de transcriptase reversa bloqueiam a 
transcrição do genoma do RNA do HIV em DNA, impedindo, assim, a síntese de RNA 
mensageiro e de proteínas virais. Os inibidores da protease atuam sobre a síntese das 
proteínas tardias e do acondicionamento antes da montagem da partícula viral. 
 
I) Agentes Anti-Herpesvírus e Anticitomegalovírus 
 
A infecção pelo herpesvírus simples tipo 1 causa tipicamente doenças na boca, 
na pele, na face, no esôfago ou no cérebro. O herpesvírus simples tipo 2 geralmente 
causa infecções na genitália, no reto, na pele, nas mãos ou meninges. Em ambos os 
 
 
 
 
 
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casos, a infecção pode ser primária ou a doença pode resultar da ativação de uma 
infecção latente. O primeiro agente anti-herpesvírus de administração sistêmica com valor 
comprovado foi a vidarabina. Entretanto, sua toxicidade restringiu o uso do fármaco a 
infecções potencialmente fatais pelo herpesvírus simples (HSV) e vírus varicela-zoster 
(VZV). 
A descoberta e o desenvolvimento do aciclovir, aprovado em 1982, proporcionou 
o primeiro tratamento eficaz contra infecções menos graves por esses vírus. Estudos 
clínicos posteriores constataram que o aciclovir intravenoso apresentava eficácia superior 
à vidarabina com menos toxicidade na encefalite por HSV e nas infecções por VZV em 
pacientes imunocomprometidos. O aciclovir é o protótipo de um grupo de agentes que 
sofrem fosforização intracelular por uma cinase viral, transformando-se em inibidores da 
síntese do DNA viral. Outros agentes que empregam essa estratégia incluem o penciclovir 
e o gangliovir. 
 O citomegalovírus (CMV) pertence à subfamília beta da família Herpesviridae. 
Apresenta pouco tropismo, ou seja, não afeta um órgão específico, mas espalha-se pelo 
corpo através dos leucócitos periféricos após a infecção. Pode ser adquirido em qualquer 
idade. É considerado o agente mais frequente de infecção congênita no homem, sendo 
incluído também entre as causas mais importantes de retardo mental, alterações do 
sistema nervoso central e surdez na infância. É considerado um agente oportunista por 
causar patologia em pacientes imunodeprimidos. A transmissão se dá por secreções, 
incluindo leite materno, secreções genitais, saliva e urina. Os sintomas são pouco 
característicos e consistem em febre e dores articulares. A principal manifestação clínica 
é a hepatite, que geralmente é assintomática. O principal tratamento para a infecção viral 
por citomegalovírus é o ganciclovir; em casos de intolerância ao fármaco opta-se pelo 
tratamento com foscarnet. 
 
 . 
 
 
 
 
 
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Figura 55 – Fórmula estrutural de alguns agentes anti-herpesvírus e anticitomegalovírus. 
 
 
 Aciclovir 
 O aciclovir (9-[(2-hidroxil-etoxi)metil]-9H-guanina) é um derivado acíclico do 
nucleosídeo guanina, que carece de uma 3’-hidroxila na cadeia lateral. O aciclovir possui 
atividade clínica contra o HSV-1 e o HSV-2 e contra o VZV. Possui atividade in vitro 
contra o vírus Epstein-Barr, o citomegalovírus e o herpesvírus-6 humano. O mecanismo 
de ação depende de três etapas de fosforilação para ativação do aciclovir. Inicialmente, é 
convertido no derivado monofosfato pela timidinocinase vírus-específica e, a seguir, nos 
compostos di- e trifosfato pelas enzimas celulares do hospedeiro. 
Devido à necessidade da cinase viral para a sua fosforilação inicial, o aciclovir é 
seletivamente ativado e o trifosfato só se acumula nas células infectadas. O trifosfato de 
aciclovir inibe a síntese de DNA viral através de dois mecanismos: inibição competitiva do 
desoxiGTP para a DNA polimerase viral, com ligação ao molde de DNA na forma de 
complexo irreversível e interrupção da cadeia após a incorporação no DNA viral. 
 
 
 
 
 
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Figura 56 - Conversão do aciclovir em trifosfato de aciclovir, resultando na interrupção da cadeia de DNA. 
 
 
 
 
 
 
 
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A resistência ao aciclovir no HSV tem sido associada a um dos 3 mecanismos: 
ausência ou produção parcial de timidinocinase viral, alteração da especificidade de 
substrato da timidinocinase (ex. fosforilação da timidina, mas não do aciclovir) ou 
alteração da DNA polimerase viral. As alterações das enzimas virais são causadas por 
mutações puntiformes ou por inserções ou deleções de bases nos genes 
correspondentes. Já a resistência ao aciclovir em isolados de VZV é causada por 
mutações na timidinocinase do vírus. 
 O aciclovir está disponível em formulações oral, intravenosa e tópica. A 
biodisponibilidade da formulação oral é de 15-20% e diminui com o aumento da dose. O 
aciclovir distribui-se amplamente pelos líquidos corporais, incluindo líquido vesiculoso, 
humor aquoso e líquido cefalorraquidiano. O tempo de meia-vida é de 3 horas. A ligação 
às proteínas plasmáticas é variável, cerca de 9-33%. É depurado primariamente por 
filtração glomerular e secreção tubular. O fármaco é bem tolerado; a aplicação tópica 
numa base polietilenoglicol pode causar irritação das mucosas e queimação transitória 
quando aplicado a lesões genitais. 
 O aciclovir oral é utilizado no tratamento do herpes genital primária e recorrente. 
O aciclovir a 200 mg/ 5 x/ dia, diminui os sintomas, o tempo de disseminação viral e o 
tempo necessário para a regressão das lesões por HSV. Em casos de herpes labial a 
dose de 400 mg/ 5x/ dia diminui a duração média da dor, mas não o tempo necessário 
para a cicatrização. O aciclovir intravenoso (10 mg/kg a cada 8 horas) constitui o 
tratamento de escolha para a encefalite por herpes simples e infecção neonatal por HSV. 
A aplicação tópica é menos eficaz do que a terapia oral para a infecção primária por HSV. 
 Como o VZV é menos sensível ao aciclovir, doses maiores são necessárias. O 
tratamento com aciclovir reduz o número total de lesões e duração da varicela (800 mg/ 
4x/ dia para adultos e 20 mg/kg a cada 6 horas para crianças) ou zoster (800 mg/ 5x/ dia, 
durante 7 dias). O aciclovir oral, numa dose de 400 mg a cada 12 horas ou 200 mg a cada 
8 horas, mostra-se eficaz para a supressão crônica dos herpes genital recorrente empacientes com episódios frequentes. 
 
 
 
 
 
 
 
 
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 Valaciclovir 
 O Valaciclovir é um pró-fármaco éster L-valil do aciclovir. É rapidamente 
convertido em aciclovir após administração oral, atinge níveis plasmáticos três a cinco 
vezes maiores do que os obtidos com o aciclovir oral. A atividade, o mecanismo de ação, 
a resistência e a farmacocinética são semelhantes aos do aciclovir. Geralmente é bem 
tolerado quando utilizado nas doses recomendadas para herpes genital (1 g/ 2x ao dia, 
durante 10 dias) ou zoster (1 g/ 3x ao dia, durante 7 dias). Algumas vezes foi relatada a 
ocorrência de náusea, diarreia e cefaleia. Os pacientes com AIDS em uso crônico de 
Valaciclovir em altas dose (8 g/ dia) apresentam intolerância gastrointestinal, 
microangiopatias trombóticas e síndrome hemolítico-urêmica. 
 
 Ganciclovir 
 O ganciclovir (9-[1,3-di-idroxi-2-propoximetilguanina) é um análogo acíclico do 
nucleosídeo guanina, de estrutura semelhante à do aciclovir, exceto pela presença de um 
grupo hidroximetil adicional na cadeia lateral acíclica. O agente possui atividade inibitória 
contra todos os herpesvírus, porém é especialmente ativo contra CMV. O fármaco exige 
trifosforilação para a sua ativação antes de inibir a DNA polimerase viral. A fosforilação 
inicial é catalisada pela proteína cinase vírus-específica, fosfotransferase UL97 nas 
células infectadas por CMV, e pela timidinocinase viral nas células infectadas por HSV. 
 O composto ativado inibe competitivamente a DNA polimerase viral e provoca 
término do alongamento do DNA viral. Os CMV resistentes ao ganciclovir que aparecem 
no início da terapia apresentam tipicamente mutações no gene UL97; as mutações 
associadas à terapia mais prolongada podem incluir mutações do gene da DNA 
polimerase ou mutações duplas no gene da DNA polimerase e UL97. 
 Encontra-se disponível em formulações intravenosa e oral. A biodisponibilidade 
oral é pequena e varia de 6-9%. As concentrações no líquido cefalorraquidiano 
correspondem a 50% dos níveis encontrados no plasma. A meia-vida do ganciclovir é de 
2-4 horas. Mais de 90% do ganciclovir são eliminados de modo inalterado por excreção 
renal, que ocorre por filtração glomerular e secreção tubular. 
 A mielossupressão constitui a principal toxicidade do ganciclovir que limita a sua 
dose. Ocorrem neutropenia e trombocitopenia, mais comumente observada durante a 
 
 
 
 
 
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segunda semana de tratamento, em geral, é reversível após a interrupção da terapia. Os 
efeitos colaterais no sistema nervoso central são observados em 5-15% dos pacientes, 
variando quanto à sua gravidade desde cefaleia até alterações comportamentais, 
convulsões e coma. A infusão de ganciclovir está relacionada com flebite, anemia, febre, 
anorexia, vômito e anormalidades da função hepática. 
 
 Foscarnet 
 O foscarnet (ácido fosfonofórmico) é um composto de pirofosfato inorgânico, que 
inibe diretamente a DNA polimerase viral, a RNA polimerase e a transcriptase reversa do 
HIV, sem exigir a ativação através de fosforilação. Possui atividade in vitro contra HSV, 
VZV, CMV, vírus Epstein-Barr e HIV. A resistência ao foscarnet no HSV e CMV isolados é 
decorrente de mutações puntiformes no gene da DNA polimerase, e tipicamente está 
associada a uma exposição prolongada ou repetida do fármaco. 
 A biodisponibilidade do foscarnet é baixa e a ocorrência de intolerância 
gastrointestinal impede seu uso oral. A meia-vida é de 5-6 horas, até 30% do fármaco 
podem depositar-se no osso com meia-vida de vários meses. Mais de 80% do foscarnet 
são excretados de modo inalterado na urina por filtração glomerular e provavelmente por 
secreção tubular. Encontra-se disponível apenas numa formulação intravenosa. 
 O foscarnet é utilizado para tratamento de pacientes com renite causada por CMV 
(60 mg/kg a cada 8 horas ou 90 mg/kg a cada 12 horas). Também tem sido usado na cura 
da colite e da esofagite causadas por CMV, bem como na infecção por VZV resistente ao 
aciclovir. Os efeitos adversos potenciais consistem em insuficiência renal, hipocalcemia 
ou hipercalcemia e hipofosfatemia e hiperfosfatemia. Podem ocorrer ulcerações no pênis 
associadas à terapia com foscarnet produzidas pelos altos níveis do fármaco ionizado na 
urina. No sistema nervoso central os efeitos colaterais consistem em cefaleia, alucinações 
e convulsões. 
 
 Trifluridina 
 A Trifluridina ou trifluorotimidina (5-trifluorometil-2’-desoxiuridina) é um 
nucleosídeo de pirimidina fluorado com atividade inibitória in vitro contra HSV-1, HSV-2, 
CMV e em menor grau adenovírus. Sofre fosforilação intracelular à sua forma ativa por 
 
 
 
 
 
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enzimas celulares; a seguir, compete com o trifosfato de timidina para incorporação pela 
DNA polimerase viral. A incorporação do trifosfato de Trifluridina no DNA tanto viral 
quanto celular impede o seu uso sistêmico. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 57 – Fórmula estrutural da Trifluridina. 
 
 
 É utilizada para tratamento da ceratoconjuntivite primária e da ceratite epitelial 
recorrente por HSV-1 e HSV-2. A aplicação tópica de solução de trifluridina, isoladamente 
ou em combinação com interferon-α, tem sido utilizada, com sucesso, no tratamento de 
infecções por HSV resistentes ao aciclovir. 
 
II) Agentes Anti-influenza 
 
 Amantadina e Rimantadina 
 A amantadina (cloridrato de 1-adamantanamina) e seu derivado α-metil 
rimantadina (cloridrato de α-metil-1-adamantanometilamina) são aminas tricíclicas de 
configuração singular. Ambos estes agentes inibem especificamente a replicação dos 
vírus da influenza A em baixas concentrações. Em geral, a rimantadina é 4-10 vezes mais 
ativa do que a amantadina. 
 
 
 
 
 
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Figura 58 – Estruturas dos agentes anti-influenza. 
 
 
A amantadina e a rimantadina compartilham dois mecanismos de ação antiviral. 
Inibem uma etapa inicial da replicação viral, provavelmente o desnudamento do vírus; 
para algumas cepas exercem um efeito sobre uma etapa posterior da montagem viral, 
provavelmente mediada por uma alteração no processamento da hemaglutinina. O local 
primário de ação é a proteína M2 do vírus da influenza A, uma proteína de membrana 
integral que atua como um canal iônico. Ao interferir nesta proteína, os fármacos inibem a 
dissociação mediada por ácido do complexo ribonucleoproteico no início da replicação e 
potencializam alterações pelo pH ácido na configuração da hemaglutinina durante seu 
transporte intracelular numa fase posterior da replicação. O vírus da influenza B contém 
uma proteína de membrana diferente; desta forma tais fármacos não apresentam 
atividade. 
 O desenvolvimento de resistência decorre de mutações no sítio de ação da 
amantadina e rimantadina, substituição de aminoácidos na região transmembrana da 
proteína M2. Ocorre desenvolvimento de resistência em 50% dos pacientes tratados. Os 
fármacos compartilham sensibilidade e resistência cruzada. 
 A amantadina e a rimantadina são bem absorvidas após administração por via 
oral. A biodisponibilidade da amantadina e da rimantadina é de 50-90% e maior que 90%, 
respectivamente. O tempo de meia-vida da amantadina é de 12-18 horas, enquanto que o 
da rimantadina é de 24-36 horas. A amantadina liga-se às proteínas plasmáticas em 67%, 
e a rimantadina em 40%. Ambos possuem volumes muitogrande de distribuição. Os 
níveis salivares e da secreção nasal de amantadina aproximam-se daqueles observados 
 
 
 
 
 
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no soro. A amantadina é excretada no leite materno. As concentrações de rimantadina no 
muco nasal são em média 50% maiores do que as plasmáticas. 
 A amantadina é excretada em grande parte na forma não-metabolizada na urina 
por filtração glomerular e provavelmente secreção tubular. Em contrapartida, a 
rimantadina é extensamente metabolizada por hidroxilação, conjugação e glicuronidação 
antes de sua excreção renal. Após administração oral, 60-90% excretados na urina sob a 
forma de metabólitos. Os efeitos colaterais mais comuns consistem em queixas de 
desconforto gastrointestinais e do sistema nervoso central pouco significativos 
relacionados à dose dos fármacos. Inclui tontura, nervosismo, dificuldade de 
concentração, insônia, perda de apetite ou náuseas. Cerca de 20-40% dos idosos 
tratados apresentam efeitos colaterais mesmo em pequenas doses, devido à diminuição 
da função renal. 
 A amantadina e a rimantadina mostram-se eficazes na prevenção e no tratamento 
das infecções pelo vírus da influenza A. A profilaxia sazonal com doses de 100 mg/dia em 
adultos proporciona uma proteção de 70-90% contra a doença causada pelo vírus da 
influenza A. A eficácia desses fármacos foi mostrada durante a pandemia de influenza, na 
prevenção da influenza hospitalar e no combate de surtos hospitalares. Ambos os 
fármacos podem ser iniciados em associação com imunização e mantidos por 2 semanas 
até o desenvolvimento de uma resposta imune protetora. O tratamento no geral reduz a 
duração da febre e as queixas sistêmicas em 1-2 dias, acelera a recuperação funcional e, 
algumas vezes, diminui a duração de eliminação do vírus. A dose diária destes fármacos 
deve ser ajustada em pacientes com mais de 65 anos de idade, bem como naqueles com 
insuficiência renal. 
 
 Oseltamivir 
 O carboxilato de oseltamivir [ácido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-amino-3(1-
etilpropoxil)-1-ciclo-hexeno-1-carboxílico] é um análogo de estado de transição do ácido 
siálico, que atua como potente inibidor seletivo das neuraminidase dos vírus da influenza 
A e B. Possui espectro antiviral e potência semelhante a outro agente anti-influenza, o 
zanamivir. Inibe os vírus da influenza A resistentes à amantadina e rimantadina. 
 
 
 
 
 
 
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Figura 59 – Fórmula estrutural do carboxilato de oseltamivir. 
 
 
 A neuraminidase é uma glicoproteína viral essencial para replicação e liberação 
dos vírus. Atua clivando os resíduos de ácido siálico terminais e destrói os receptores 
reconhecidos pela hemaglutinina viral, que estão presentes na superfície celular, e em 
viríons da progênie e em secreções respiratórias. A interação do carboxilato de 
oseltamivir com a neuraminidase provoca uma alteração de configuração no local ativo da 
enzima e inibição de sua atividade. A inibição da atividade enzimática resulta em 
agregação viral na superfície celular e redução da disseminação dos vírus no trato 
respiratório. 
 As variantes do vírus da influenza resistentes ao carboxilato de oseltamivir 
apresentam mutações da hemaglutinina e/ou neuraminidase. Até o momento não foi 
identificada resistência no vírus da influenza B. O carboxilato de oseltamivir está 
disponível em formulações orais. A biodisponibilidade após administração oral é estimada 
em 80%. O tempo necessário para atingir concentrações plasmáticas máximas é de cerca 
de 2,5 - 5 horas. Possui tempo de meia-vida de 6 - 10 horas. A ligação às proteínas 
plasmáticas é baixa (3%). É eliminado primariamente na sua forma inalterada pelos rins. 
 O oseltamivir oral é eficaz no tratamento e prevenção da influenza. O tratamento 
de adultos sadios (75 mg/2x dia durante 5 dias) ou de crianças entre 1 e 12 anos de idade 
(2 mg/kg/2x dia durante 5 dias) com influenza aguda diminui a duração da doença em 
cerca de 1-2 dias, acelera a recuperação funcional e reduz o risco de complicações que 
levam ao uso de antibióticos em 40-50%. Quando utilizado para profilaxia durante a 
 
 
 
 
 
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estação da influenza, o oseltamivir (75mg/1x dia) mostra-se eficaz para reduzir a 
probabilidade de influenza tanto em adultos não-imunizados quanto em pacientes 
internados em casas de repouso e seu uso em curto prazo (7 dias) protege os contatos 
domiciliares contra a influenza. 
 Os efeitos colaterais relacionados à terapia com oseltamivir incluem náuseas, 
desconforto abdominal e, com menos frequência, vômitos, talvez em decorrência da 
irritação local. Em geral, as queixas gastrointestinais são de intensidade leve à moderada, 
desaparecem tipicamente apesar da manutenção do fármaco em 1-2 dias e podem ser 
evitadas ao se administrar o fármaco com alimento. 
 
 Interferons 
 Os interferons são citocinas potentes com ações antivirais, imunomodulatoras e 
antiproliferativas. Essas proteínas são sintetizadas por células em resposta a diversos 
indutores; por sua vez provocam alterações bioquímicas que levam a um estado antiviral 
nas células da mesma espécie. Atualmente, são reconhecidas três classes de interferons 
humanos com atividade antiviral significativa: α, β e γ. Os interferons α e β podem ser 
produzidos por quase todas as células em resposta à infecção viral e a uma variedade de 
estímulos, incluindo RNA de filamento duplo e determinas citocinas. 
 A produção de interferon γ limita-se aos linfócitos T e as células NK que 
respondem a estímulos antigênicos, mitógenos e citocinas específicas; exibe menor 
atividade antiviral do que os interferons α e β. A maioria dos vírus de animais é inibida 
pelas ações antivirais dos interferons, embora muitos vírus de DNA sejam relativamente 
insensíveis. 
 Após a ligação a receptores celulares específicos, os interferons ativam a via de 
transdução JAK-STAT e levam à translocação nuclear de um proteico celular que se liga a 
genes contendo um elemento de resposta específico de interferons. Essa etapa contribui 
para a síntese de proteínas que participam da resistência viral. Os efeitos antivirais do 
interferon são mediados por inibição da penetração ou do desnudamento do vírus, síntese 
de RNA mensageiro, transdução de proteínas virais e/ou montagem e liberação do vírus. 
Dessa forma, um vírus específico pode ser inibido em várias etapas. A síntese de proteína 
constitui o principal efeito inibitório sobre os vírus. 
 
 
 
 
 
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 Os interferons induzem três enzimas conhecidas: uma proteína cinase que leva à 
fosforilação do fator de alongamento 2, resultando em inibição da iniciação da cadeia 
peptídica; oligoisoadenilato sintetase, que leva à ativação de uma ribonuclease e 
degradação do RNA mensageiro viral; e uma fosfodiesterase capaz de degradar os 
nucleotídeos terminais do RNA transportador, inibindo o alongamento do peptídeo. 
Determinados vírus podem neutralizar os efeitos do interferon ao bloquear a produção ou 
a atividade de proteínas induzíveis pelo interferon. 
 
 
Figura 60 – Atividade antiviral dos interferons ocorre por múltiplos mecanismos. A figura mostra vários 
estágios de replicação inibidos por diversas proteínas antivirais induzidas por interferon (IFN). 
 
 
 
 
 
 
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 Os interferons foram estudados para inúmeras indicações clínicas. O interferon α-
2a é atualmente aprovado para o tratamento da hepatite C crônica, sarcoma de Kaposi 
associado à AIDS, leucemia de células pilosas e leucemia mielógena crônica. O interferon 
α-2b, administrado por via intramuscular ou subcutânea, é indicado para a leucemia de 
células pilosas, o melanoma maligno, o linfoma não-Hodgkin folicular, o sarcoma de 
Kaposi relacionado à AIDS e hepatite C crônica. Pode-se utilizar a injeção intralesional de 
interferon α-2b ou α-n3 para o tratamento do condiloma acuminado (verrugas genitais por 
papilomavírus). O interferon α intranasal pode ser usado na profilaxia e tratamento de 
resfriado comum. 
 Os efeitos tóxicos dos interferons incluem neutropenia, trombocitopenia, níveis 
elevados de aminotransferases, sintomas do tipo gripal (febre, calafrios, cefaleia, mialgias, 
fadiga), náuseas e diarreia. As citopenias tendem a melhorar com a redução da dose ou 
interrupção do interferon. Os efeitos adversos menos comuns consistem em 
hiperglicemia, infarto do miocárdio, hemorragias retinianas, reações de hipersensibilidade 
aguda e distúrbios autoimunes da tireoide. 
 
 
 
 
 
 
 
------------------FIM DO MÓDULO IV----------------- 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Curso de Farmacologia dos 
Antibióticos, Antifúngicos e 
Antivirais 
 
 
 
 
 
MÓDULO V 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Atenção: O material deste módulo está disponível apenas como parâmetro de estudos para 
este Programa de Educação Continuada, é proibida qualquer forma de comercialização do 
mesmo. Os créditos do conteúdo aqui contido são dados aos seus respectivos autores 
descritos na bibliografia consultada. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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MÓDULO V 
 
Visão Geral da Infecção pelo HIV 
 
 A infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) caracteriza-se 
essencialmente por uma depleção de linfócitos CD4, resultando em imunodeficiência 
celular. Desde os primeiros relatos da síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS) em 
1981, a grande maioria dos casos em todo o mundo tem sido causada pelo HIV-1. Outro 
retrovírus, o HIV-2, representa uma causa prevalente de AIDS na África Ocidental e Índia. 
 Conforme o relatório anual do Programa Conjunto das Nações Unidas sobre 
AIDS, existem no mundo aproximadamente 33 milhões de pessoas infectadas pelo HIV. 
Apesar de o número ser alarmante, o percentual de pessoas que vivem com o HIV 
diminuiu globalmente em comparação com anos anteriores a 2007. Atualmente, estima-se 
que 1,6 milhões de pessoas infectadas vivam na América Latina. A epidemia concentra-se 
de forma avassaladora na África Subsaariana, onde até 35% da população adulta são 
infectados pelo HIV. 
 A compreensão da patogenia do HIV levou ao desenvolvimento racional de 
fármacos, a princípios bem-fundamentados de tratamento e a uma redução da morbidade 
e da mortalidade causadas pela AIDS. A administração de agentes antirretrovirais rompe 
o equilíbrio dinâmico entre a produção e a eliminação dos viríons. O desenvolvimento da 
AIDS caracteriza-se por uma suscetibilidade a diversas infecções e processos malignos. 
Cerca de 99% do HIV presente no plasma surgem de linfócitos CD4+
 Uma segunda fonte do vírus, os macrófagos, sofre desintegração com uma 
sobrevida de 2 semanas. Estimou-se que a inibição completa da replicação do HIV 
durante 2-3 anos pode permitir a erradicação de todas as células infectadas se essas 
células forem os únicos reservatórios do HIV, podendo-se obter a cura em alguns 
pacientes. Infelizmente, existe um reservatório adicional de vida longa constituído de 
linfócitos CD4
 recém-infectados, 
que têm uma sobrevida média de 2,2 dias. 
+
 
 em repouso, que abriga o vírus com competência de replicação. 
 
 
 
 
 
 
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Ciclo de Vida do HIV 
 
 O HIV é um retrovírus de RNA que infecta linfócitos CD4+
 
, macrófagos e células 
dendríticas. Seu ciclo de vida celular sugere a existência de muitos alvos potenciais para 
os fármacos. Os viríons maduros do HIV contêm duas moléculas de RNA de filamento 
único circundadas por um nucleocapsídeo e por um envoltório lipídico externo. Como 
todos os retrovírus, o HIV possui três genes principais (gal, pol e env). Embora o HIV-1 e 
HIV-2 compartilhem uma homologia de aminoácidos de cerca de 50%, os agentes 
antirretrovirais podem ser mais ativos contra um deles. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 61 – Anatomia do HIV. 
 
 
 A etapa inicial na infecção implica a fixação do vírus e a sua fusão com a 
membrana. O vírus penetra na célula através de interações entre as glicoproteínas do 
envelope (gp41 e gp120) e receptores celulares (receptores de CD4+ e de quimiocinas, 
como CCR5 e CXCR4). A glicoproteína do envoltório é uma estrutura trimérica que 
consiste em 3 moléculas de gp120 externas e 3 moléculas gp41 transmembrana. A 
gp41 
Proteína 
envelope 
gp120 
Proteína 
envelope 
p17 
Proteína 
da matriz 
Membrana 
lipídica 
p24 
Proteína da 
cápsula 
Transcriptase 
reversa 
 
 
 
 
 
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ligação desse peptídeo de fusão à membrana celular determina a fusão do vírus e a 
entrada do cerne viral no citoplasma. 
 
 
Figura 62 – Etapa de fixação do vírus HIV à membrana celular. 
 
 
 Após a sua entrada no citoplasma e desnudamento, o RNA viral atua como 
modelo para a transcrição de filamentos complementares de DNA. Essa transcrição 
reversa constitui a característica distintiva dos retrovírus, catalisada pela DNA-polimerase 
dependente de RNA (transcriptase reversa) do HIV. Essa enzima constitui o alvo de duas 
classes de agentes antirretrovirais (inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa e 
inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa). Após transcrição reversa, o DNA 
de filamento duplo circula e penetra no núcleo. 
 Uma vez incorporado ao cromossomo do hospedeiro, o DNA pró-viral pode ser 
transcrito em RNA do HIV pela maquinaria de transcrição celular. Em seguida, esse RNA 
pode ser traduzido em poliproteínas virais (incluindo gag-pol e env) ou ser incorporado a 
viríons imaturos durante a montagem dos viríons. Depois, os viríons imaturos sofrem um 
processo de maturação e brotamento pela membrana celular. A maturação exige 
clivagem poli-proteína gag-pol pela protease, a terceira enzima essencial do HIV. Os 
 
 
 
 
 
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viríons maduros podem então infectar outras células suscetíveis. A exposição das células 
infectadas a inibidores de proteases do HIV resulta na produção de vírions imaturos que 
carecem de nucleocapsídeo típico e que, portanto, não são infecciosos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 63 – Diagrama esquemático da infecção da célula T CD4+ 
 
por um vírion HIV, com os locais de ação 
das duas principais classes de fármacos e locais de possíveis fármacos novos. 
 
 
 
 
 
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Princípios da Terapia Com Antirretrovirais 
 
 O princípio básico da terapia consiste em inibir a replicação viral da maneira mais 
completa e mais durável possível, evitando ao máximo a toxicidade. Isso requer a 
administração simultânea de vários fármacos.A adesão a esquemas complexos é difícil 
para muitos pacientes, e a não-adesão ao tratamento constitui uma importante causa de 
falha terapêutica e morte. 
 A respeito de resistência aos antirretrovirais, a enzima transcriptase reversa do 
HIV constitui uma importante causadora; frente às outras polimerase que utilizam RNA 
como modelo, não possui a 3’exonuclease reparadora de erros durante a transcrição. 
Dessa forma, pacientes não-tratados apresentam mutações em cada nucleotídeo muitas 
vezes ao dia. Apesar de os inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa serem 
agentes muito eficazes, a ocorrência de mutações no códon 103 da transcriptase reversa 
confere alto nível de resistência. Como todos os pacientes infectados pelo HIV tendem a 
abrigar mutantes antes de iniciar o tratamento, a monoterapia com um inibidor não-
nucleosídico da transcriptase reversa provoca um declínio inicial dos níveis plasmáticos 
de RNA do HIV, seguido, dentro de semanas, de falha virológica com aparecimento de 
vírus resistentes. 
 A resposta virológica à terapia pode ser melhorada a partir dos resultados de 
ensaios de resistência do HIV para orientar a prescrição dos fármacos. Entretanto, o 
ensaio de resistência consiste em um fator a ser considerado quando se tomam decisões 
relativas ao tratamento. A decisão quanto ao início do tratamento deve ser individual e 
levar em conta tanto a concentração plasmática de RNA do HVI-1 quanto a contagem de 
células CD4. Deve-se oferecer a probabilidade de tratamento a todos os pacientes com 
mais de 20.000 cópias de RNA do HIV-1 no plasma por mililitro (através da reação em 
cadeia da polimerase) ou com menos de 350 células CD4 por milímetro cúbico. 
 A monitoração da resposta ao tratamento é efetuada através de determinações 
periódicas dos níveis plasmáticos de RNA do HIV-1 para monitorar a resposta terapêutica. 
Devido à variabilidade biológica e inerente do ensaio, em geral devem-se utilizar os 
resultados com amostras obtidas em diferentes dias para estabelecer os valores basais 
antes do tratamento. Após o início da terapia, devem-se quantificar os níveis plasmáticos 
 
 
 
 
 
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de RNA do HIV dentro de 2-4 semanas, para garantir um declínio de pelo menos 1,0 log10
 Simultaneamente ao desenvolvimento de inibidores não-nucleosídicos da 
transcriptase reversa, os laboratórios farmacêuticos investigaram inibidores da protease 
do HIV. A sequência da protease do HIV-1 foi publicada em 1985, sua atividade 
enzimática foi estabelecida no ano seguinte e sua estrutura cristalina determinada em 
1989. Sabia-se que a protease era uma aspartil-protease semelhante à renina. Em 1990, 
vários grupos de pesquisadores descreveram inibidores peptídicos da protease do HIV. O 
saquinavir, o primeiro inibidor da protease do HIV-1, foi submetido a estudos clínicos em 
 
nos níveis de RNA do HIV e, subsequentemente, a cada 3-4 meses, para verificar a 
obtenção e manutenção de níveis plasmáticos indetectáveis de RNA do vírus. 
 
Fármacos Antirretrovirais 
 
 A descoberta rápida de agentes antirretrovirais eficazes foi possível graças a 
programas de pesquisa e desenvolvimento de fármacos para outras doenças, como 
câncer, hipertensão e outras doenças virais. A capacidade do crescimento de HIV em 
culturas de HIV em culturas de células permitiu a triagem desses agentes quanto à sua 
atividade. Através de um processo intenso foram testados milhares de compostos e os 
principais compostos promissores foram modificados para potencializar a atividade anti-
HIV, minimizar sua toxicidade e melhorar a biodisponibilidade. A zidovudina foi 
desenvolvida através desse processo e, em 1987, foi o primeiro fármaco aprovado pela 
United States Food and Drug Administration (FDA) para tratamento da infecção pelo HIV. 
No ano de 2000, já tinham sido aprovados 5 outros agentes inibidores nucleosídicos da 
transcriptase reversa. 
 Apesar da eficácia dos inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa continuar 
sendo a base da terapia anti-HIV, os primeiros agentes têm eficácia limitada. Podem 
apenas retardar temporariamente o avanço para a AIDS e a morte. Novas pesquisas têm 
focado o descobrimento de agentes inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa. 
A nevirapina foi um dos primeiros agentes desta classe que inibe a replicação do HIV. O 
entusiasmo na pesquisa para descoberta de novos inibidores não-nucleosídicos diminuiu 
temporariamente quando se constatou o rápido desenvolvimento de resistência. 
 
 
 
 
 
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1992 e recebeu aprovação do FDA 3 anos depois. Os estudos clínicos realizados 
mostraram que os inibidores da protease são eficazes da replicação do HIV e que eles 
determinam o desenvolvimento de resistência mais lentamente do que os inibidores não-
nucleosídicos da transcriptase reversa. 
 
I) Inibidores Nucleosídicos da Transcriptase Reversa (INTR) 
 
 A transcriptase reversa converte o RNA viral em DNA pró-viral antes da sua 
incorporação ao cromossomo da célula hospedeira. Como atuam em uma etapa inicial e 
essencial da replicação do HIV, os agentes dessa classe impedem a infecção aguda das 
células susceptíveis, mas exercem pouco efeito sobre as células já infectadas pelo HIV. 
Todos os fármacos pertencentes a esta classe são substratos dessa enzima. Para se 
tornarem ativos, esses fármacos devem ser inicialmente fosforilados por enzimas 
presentes no citoplasma da célula do hospedeiro. 
 Como estes agentes carecem de um grupo 3’-hidroxila em sua estrutura, a 
incorporação ao DNA interrompe o alongamento da cadeia. Esses agentes diferem nas 
vias de fosforilação utilizadas e nos seus efeitos adversos. Embora tenham sido 
inicialmente avaliados como monoterapia ou em combinação de 2 fármacos, esses 
agentes são atualmente mais importantes como componentes de esquemas eficazes de 3 
e 4 fármacos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 64 – Estruturas dos inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa. 
 
 
 
 
 
 
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 Zidovudina 
 A zidovudina (3’-azido-3’-desoxitimidina; azidotimidina, AZT) é um análogo 
sintético da desoxitimidina, ativo contra o HIV-1, o HIV-2 e o vírus linfotrófico de células T 
humano (HTLV) I e II. Foi constatado que a zidovudina diminui a taxa de progressão da 
doença clínica e prolonga a sobrevida de indivíduos infectados por HIV. A eficácia do 
fármaco também foi demonstrada no tratamento da demência e trombocitopenia 
associadas ao HIV. Como outros INTR, a resistência pode limitar a eficácia clínica da 
zidovudina, particularmente quando o fármaco é utilizado como monoterapia. A ocorrência 
de uma ou duas mutações nos códons da transcriptase reversa pode conferir resistência 
parcial. Acredita-se que a associação da zidovudina com outros agentes antirretrovirais 
constitui a menor possibilidade de surgimento de resistência ou resistência tardia. 
 Após penetração na célula hospedeira, a zidovudina é fosforizada pela 
timidinocinase em monofosfato; em seguida em difosfato pela timedilatocinase; e, por fim, 
pelo nucleosídeo difosfatocinase em 5-trifosfato de zidovudina ativo. Este último 
interrompe o alongamento da cadeia de DNA ao competir com o trifosfato de timidina pela 
incorporação ao DNA. O 5-trifosfato de zidovudina também inibe francamente a DNA 
polimerase-α celular e a polimerase-γ-mitocondrial, enquanto o monofosfato inibe 
competitivamente a timidilatocinase celular, um efeito que reduz os níveis de trifosfato de 
timidina. Esses últimos efeitos podem justificara citotoxicidade e os efeitos adversos do 
fármaco. 
 A zidovudina é absorvida rapidamente pelo trato gastrointestinal, e são obtidos 
níveis séricos em 1 hora. Distribui-se pela maioria dos tecidos e líquidos corporais, 
influindo o líquido cefalorraquidiano, onde os níveis do fármaco correspondem a 60-65% 
dos níveis do plasma. A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 35%. A 
meia-vida é de 1 hora, e a meia-vida intracelular do composto fosforilado é de 3,3 horas. 
A zidovudina é eliminada por excreção renal após glicuronidação no fígado. A etapa que 
limita a velocidade na ativação intracelular consiste na conversão em monofosfato. O 
metabolismo hepático de primeira passagem forma o metabólito 5-glicuronil zidovudina. 
 O efeito adverso mais comum da zidovudina é a mielossupressão, resultando em 
anemia ou neutropenia. Podem ocorrer intolerância gastrointestinal, cefaleias e insônia, 
que regridem com a terapia. Os efeitos colaterais menos frequentes incluem 
 
 
 
 
 
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trombocitopenia, hiperpigmentação das unhas e miopatia. Alta dose de zidovudina pode 
causar ansiedade, confusão e tremor. O tratamento com zidovudina deve ser suspenso 
na presença de níveis crescentes de aminotransferase, hepatomegalia ou acidose 
metabólica ou lática de causa desconhecida. Os níveis séricos de zidovudina podem 
aumentar com administração concomitante com fenitoína, fluconazol, ácido valproico e 
lamivudina, através da inibição do metabolismo de primeira passagem ou da diminuição 
da depuração do fármaco. 
 
 Estavudina 
 A estavudina (2’,3’-didesidro-2’,3’-didesoxitimidina) é um inibidor da transcriptase 
reversa análogo da timidina, que apresenta atividade in vitro contra o HIV-1 e o HIV-2. A 
estavudina foi aprovada pelo FDA para o tratamento de pacientes com HIV, em 
combinação com outros agentes antirretrovirais. A estavudina após difusão passiva sofre 
fosforilação, transformando-se na sua forma ativa, o trifosfato de estavudina. É 
inicialmente fosforilada pela timidinocinase e as etapas seguintes de fosforilação pela 
timidilatocinase e pirimidina difosfatocinase. O monofosfato de estavudina não sofre 
acúmulo na célula. O trifosfato de estavudina inibe a transcriptase reversa ao competir 
com o 2’-desoxitimidina-5’-trifosfato celular, interrompendo a cadeia de DNA. 
 É importante observar que a timidinocinase tem maior afinidade com a zidovudina 
do que com a estavudina, a primeira antagoniza o efeito da segunda. As mutações no 
códon 75 e 50 estão associadas a uma diminuição da suscetibilidade in vitro à estavudina. 
A resistência clinicamente significativa à estavudina tem sido rara. O fármaco apresenta 
alta biodisponibilidade oral (86%) e apresenta concentrações plasmáticas máximas dentro 
de 1 hora. A meia-vida plasmática é de 1,22 horas. 
 A meia-vida intracelular é de 3,5 horas e as concentrações médias no líquido 
cefalorraquidiano correspondem a 55% dos níveis plasmáticos. A ligação às proteínas 
plasmáticas é insignificante (menos de 5%). A excreção ocorre por secreção tubular ativa 
e filtração glomerular. Pacientes com insuficiência renal ou com baixo peso corporal 
devem ter sua dose reajustada. 
 A principal toxicidade relacionada à estavudina que limita sua utilização consiste 
em neuropatia sensorial periférica relaciona à dose. Esse efeito colateral ultrapassou 60% 
 
 
 
 
 
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dos pacientes aos quais foram administradas doses superiores a 4 mg/kg/dia. A 
neuropatia causa dormência, parestesia e dor nos pés. Esses sintomas podem 
desaparecer após interrupção da terapia. A neuropatia é mais comum na doença pelo HIV 
avançada. A administração concomitante com fármacos que causam neuropatia (ex. 
isoniazida, fenitoína e vincristina) deve ser cautelosa. A administração de estavudina está 
associada ao desenvolvimento de acidose láctica. É comum a ocorrência de elevações 
moderadas das transaminases. Outros efeitos adversos menos frequentes incluem 
náuseas, cefaleia e erupção cutânea. 
 
 Lamivudina 
 A lamivudina (2’-desoxi-3-tiacitidina) é um análogo da pirimidina que exibe 
atividade contra o HIV-1, o HIV-2 e o vírus da hepatite B. Apresenta ação sinérgica com 
outros agentes antirretrovirais, incluindo zidovudina, estavudina, neviparina e delavirdina. 
Porém, antagoniza o efeito da zalcitabina ao interferir na sua fosforilação. A lamivudina é 
aprovada para o tratamento da infecção crônica pelo vírus da hepatite B. 
 O fármaco penetra na célula por difusão passiva e sofre fosforilação em seu 
metabólito ativo, o trifosfato de lamivudina. Este compete com o trifosfato de desoxicitidina 
pela sua ligação com a transcriptase reversa e a incorporação ao DNA resulta em 
interrupção da cadeia. A resistência desenvolve-se rapidamente; uma única mutação no 
códon 184, essencial para o local ativo da enzima. É utilizada de preferência em terapias 
de combinação que suprimem por completo a replicação viral, reduzindo a geração de 
mutantes resistentes. 
 A biodisponibilidade da lamivudina é alta (80%) e atinge concentrações 
plasmáticas máximas em 1 hora. A ligação às proteínas plasmáticas é de 36%. O tempo 
de meia-vida da lamivudina é de 5-7 horas e de seu metabólito ativo, de 12 horas. O 
fármaco é excretado primariamente em sua forma inalterada na urina. Os efeitos 
colaterais potenciais consistem em cefaleia, insônia, fadiga e desconforto gastrointestinal. 
A lamivudina e zalcitabina podem ser antagonistas e não devem ser administrados em 
combinação. A concentração plasmática de lamivudina é aumentada com a administração 
concomitante com sulfametoxazol-trimetoprima. 
 
 
 
 
 
 
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 Abacavir 
 O sulfato de abacavir ((1S,cis)-4-[2 amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purina-9il)]-2-
ciclopentano-1-metanol) é um análogo de nucleosídeo guanosina que parece ser mais 
eficaz do que os outros agentes desta classe. O metabólito ativo do abacavir, o trifosfato 
de carbovir, é um potente inibidor da transcriptase reversa do HIV-1. O abacavir foi 
aprovado pelo FDA para tratamento da infecção pelo HIV em adultos e crianças, em 
combinação com outros agentes antirretrovirais. A combinação de abacavir, zidovudina e 
lamivudina possui atividade antirretroviral eficaz tanto em adultos quanto em pacientes 
pediátricos, sendo observada redução significativa dos níveis de RNA do HIV nesses 
pacientes. 
 O abacavir sofre fosforilação intracelular por enzimas diferentes das que 
fosforilam outros agentes da classe. É monofosforilado por uma via que envolve a 
adenosina fosfotransferase e, em seguida, é di e trifosforilado. O trifosfato de carbovir 
acumula-se e tem meia-vida intracelular de 3 horas. A resistência de alto nível ao abacavir 
exige duas ou três mutações concomitantes nos códons 184, 74 e 65 da transcriptase 
reversa. 
 A biodisponibilidade oral é alta (83%) e cerca de 50% do fármaco liga-se às 
proteínas plasmáticas. O tempo de meia-vida é de 0,8-1,5 horas. O abacavir é 
metabolizado pelo álcool-desidrogenase para formar o ácido 5’-carboxílico e por 
glicuronidação para formar o 5’-glicuronídeo. O nível de abacavir no líquido 
cefalorraquidiano corresponde a um terço da concentração alcançada no plasma. 
 Os eventos adversos mais comuns incluem sintomas gastrointestinais, queixas 
neurológicas (cefaleia, tontura e insônia) e síndrome de hipersensibilidade peculiar 
potencialmente fatal (febre, erupção cutânea, queixas respiratórias). Os pacientes devem 
ser orientados a respeito da possibilidade à reaçãode hipersensibilidade e ao uso de 
bebida alcoólica concomitante com o medicamento, pois o etanol aumenta em 41% os 
níveis plasmáticos de abacavir. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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II) Inibidores Não-Nucleosídicos da Transcriptase Reversa (INNTR) 
 
 Os inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa constituem uma classe 
de compostos sintéticos clinicamente distintos que bloqueiam a atividade da transcriptase 
reversa por meio de sua ligação adjacente ao local ativo da enzima, induzindo alterações 
na configuração desse local. Esses agentes compartilham do mesmo mecanismo de 
ação, do perfil de toxicidade e de resistência. Diferentes dos inibidores nucleosídicos da 
transcriptase reversa, esses agentes não sofrem fosforilação. Além disso, mostram-se 
ativos apenas contra o HIV-1. Por serem metabolizados pelo sistema de enzimas 
microssomais CYP-450 estão sujeitos a interações farmacológicas significativas. Três 
inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa foram aprovados pelo FDA: 
nevirapina, delavirdina e efavirenz. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 65 – Estruturas dos inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa. 
 
 
 
 
 
 
 
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 Nevirapina 
 A nevirapina possui potente atividade contra o HIV-1 e várias linhagens de 
células, incluindo linfócitos T e macrófagos. A infectividade de viríons extracelulares 
também pode ser reduzida com exposição ao fármaco. É tipicamente utilizada como 
componente de um esquema de combinação antirretroviral. Além disso, apresenta 
eficácia na prevenção da transmissão do HIV da mãe ao recém-nascido quando uma 
dose de 200 m administrada à mulher no início do trabalho de parto, seguida de uma 
administração de uma dose oral de 2 mg/kg ao neonato dentro de 3 dias após o parto. 
 O fármaco difunde-se nas células e liga-se à transcriptase reversa, em local 
adjacente ao catalítico. Isso induz alterações de configuração na enzima, que a inativam. 
O desenvolvimento de resistência é rápido nas células expostas à nevirapina. Mutações 
nos códons 103 ou 181 diminuem em mais de 100 vezes a suscetibilidade. Resistência 
cruzada pode estender-se a outros agentes inibidores não-nucleosídicos da transcriptase 
reversa. A absorção por via oral é boa e a biodisponibilidade da nevirapina é de 90%. O 
fármaco liga-se a 60% das proteínas plasmáticas. A nevirapina atravessa facilmente a 
placenta e tem sido encontrada no leite materno. 
 O metabolismo oxidativo no fígado pelas isoformas CYP3A4 e CYP2B6 do 
sistema de CYP-450 gera vários metabólitos, incluindo a 2, 3, 8 e 12-hidroxinevirapina. A 
glicuronidação dos metabólitos e a excreção urinária constituem as principais vias de 
eliminação. A nevirapina também induz a síntese de CYP3A4, diminui a meia-vida 
plasmática do fármaco de 45 horas após a primeira dose para 25 horas depois de 2 
semanas. Para compensar essa indução, o início da terapia com nevirapina inclui um 
período inicial de 14 dias, ao final do qual a dose é aumentada se não houver reações 
adversas. Os efeitos adversos relacionados ao tratamento com nevirapina consistem em 
exantema, fadiga, febre, cefaleia, sonolência, náuseas e elevação das enzimas hepáticas. 
A incidência da hepatite induzida por nevirapina aproxima-se de 1%. 
 
 Efavirenz 
 O efavirenz corresponde a 1,4-di-idro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, um inibidor não-
nucleosídico da transcriptase reversa. O mecanismo de ação assemelha-se ao da 
nevirapina. A resistência observada em pacientes tratados com efavirenz decorre da 
 
 
 
 
 
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principal mutação no códon 103. O agente foi aprovado para o tratamento da infecção 
pelo HIV-1, em combinação com outros agentes antirretrovirais. Foi o primeiro agente 
aprovado pelo FDA para administração 1 x/dia. A monoterapia com efavirenz de curta 
duração mostra efeitos antivirais significativos. A combinação com outros agentes 
antirretrovirais tem sido eficaz para tratamento de adultos e crianças com supressão dos 
níveis de RNA do HIV-1. 
 É bem absorvido pelo trato gastrointestinal e atinge concentrações plasmáticas 
máximas em 3-4 horas. A proporção absorvida diminui com doses crescentes e a sua 
biodisponibilidade aumenta com a ingestão de alimentos gordurosos. Em geral, a 
biodisponibilidade do efavirenz é de 50%. A meia-vida de 40-50 horas permite a 
administração do efavirenz de uma dose única diária. O efavirenz é substrato das 
isoformas do CYP-450 gerando o metabólito 8-hidroxi-efavirenz excretado na urina, e o 
conjugado glicuronídeo é encontrado no plasma e na urina. Ocorre excreção de 60% na 
dose na urina, em forma do conjugado glicuronídeo. 
 Os efeitos colaterais comuns do efavirenz consistem em cefaleia, tontura, sonhos 
anormais, comprometimento da concentração e exantema. Em geral, aparecem sintomas 
no sistema nervoso central na primeira dose, que podem durar várias horas. Os sinais 
mais graves regridem no decorrer de várias semanas. Até 52% dos pacientes relatam 
efeitos colaterais psiquiátricos. As erupções cutâneas são raras. Foram relatados 
aumentos das enzimas hepáticas, níveis elevados de lipídios e testes de triagem positivo-
falso para metabólitos da maconha. 
 Os fármacos fenobarbital, fenitoína e carbamazepina podem ter sua concentração 
plasmática reduzida com a indução das isoformas do CYP-450 pelo efavirenz. A 
concentração de inibidores de protease pode variar com a administração concomitante 
com efavirenz. Os níveis de indinavir e saquinavir são reduzidos pelo efavirenz, enquanto 
que os níveis de ritonavir e nelfinavir são aumentados. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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III) Inibidores de Protease 
 
 A protease do HIV-1 é um dímero que consiste em 2 monômeros de 99 
aminoácidos. Cada monômero contribui com um ácido aspártico para a formação do local 
catalítico. A protease do HIV é essencial para a infectividade do vírus e cliva a 
poliproteína viral (gag-pol) em enzimas virais ativas (transcriptase reversa, protease e 
integrase) e proteínas estruturais (p17, p24, p9 e p7). O local de ação preferido é o lado 
N-terminal dos resíduos de prolina. Todos os seis inibidores de protease disponíveis 
(amprenavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir, ritonavir e lopinavir) atuam através de sua 
ligação reversível com o local ativo da protease do HIV. Essa interação impede a 
clivagem da protease do polipeptídeo precursor viral e bloqueia a maturação subsequente 
do vírus. Células incubadas com inibidores de protease de HIV geram partículas virais 
que são imaturas e não-infecciosas. 
 
Figura 66 – Estruturas dos inibidores da protease do HIV. 
 
 
 
 
 
 
 
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 A replicação do vírus na presença de inibidores da protease do HIV acaba 
levando à seleção de vírus resistentes a esses fármacos. Em geral, a resistência ocorre 
em consequência do acúmulo gradativo de mutações do gene da protease. As mutações 
de resistência podem alterar os locais de clivagem de gag-pol. Quase todos os agentes 
aprovados dessa classe são potentes inibidores da replicação do HIV-1, e a monoterapia 
reduz em cerca protease de 100-1.000 vezes os níveis plasmáticos de RNA do HIV-1 
dentro de 4-12 semanas. 
 
 Saquinavir 
 Desenvolvido por planejamentofarmacológico racional, o saquinavir é um inibidor 
da protease do HIV peptidomimético da classe hidroxietilamina. Apresenta eficácia contra 
proteases do HIV-1 e HIV-2. Em 1995, o saquinavir tornou-se o primeiro inibidor de 
protease aprovado pelo FDA. Em pacientes com cepas sensíveis, as cápsulas de gelatina 
mole na dose de 1.200 mg de 8/8 horas, foram capazes de reduzir significativamente as 
concentrações plasmáticas de RNA do HIV-1. O saquinavir costuma ser prescrito em 
combinação com ritonavir, devido a uma interação farmacocinética favorável. 
 O saquinavir liga-se reversivelmente ao local ativo da protease do HIV, impedindo 
o processamento de polipeptídeos e a maturação do vírus. A mutação mais comum 
associada à resistência ao saquinavir ocorre no códon 90 da protease, seguida, em 
relação à frequência, pelo códon 48. A biodisponibilidade oral da formulação do saquinavir 
em cápsula de gelatina dura (mesilato de saquinavir) é de apenas 4%, devido à absorção 
limitada e ao extenso metabolismo de primeira passagem. A formulação de cápsula 
gelatinosa mole apresenta maior biodisponibilidade oral (12%). A meia-vida curta do 
saquinavir (7-12 horas) exige sua administração a cada 8 horas. 
 A ligação às proteínas plasmáticas é de 98%. O saquinavir é metabolizado 
primariamente pela CYP3A4 hepática. Os metabólitos do saquinavir não são ativos contra 
o HIV-1. O fármaco e seus metabólitos são eliminados através do sistema biliar e das 
fezes (mais de 95% do fármaco), com excreção urinária mínima. Os efeitos adversos mais 
frequentes são gastrointestinais, como náuseas, vômitos, diarreia e desconforto 
abdominal. Embora seja um inibidor fraco da CYP3A4, o saquinavir não deve ser prescrito 
com cisaprida, triazolam ou midazolam. A depuração reduzida desses fármacos pode 
 
 
 
 
 
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causar arritmias cardíacas potencialmente fatais ou sedação prolongada, dependendo do 
fármaco. A administração concomitante de nevirapina ou efavirenz reduz 
significativamente os níveis de saquinavir. 
 
 Indinavir 
 O indinavir é uma hidroxietilamina peptidomética que atua como inibidora de 
protease do HIV. É formulado em forma de sal de sulfato para possibilitar concentrações 
plasmáticas mais consistentes do que as obtidas com a base livre após administração 
oral. O indinavir é 10 vezes mais ativo contra a protease do HIV-1 do que contra a do HIV-
2. Liga-se reversivelmente ao local ativo da protease do HIV. As mutações de maior 
importância são observadas nos códons 46 e 82 da protease. A resistência de alto nível 
exige múltiplas mutações. 
 Está indicado no tratamento da infecção pelo HIV em adultos e crianças. Grandes 
estudos clínicos mostraram um benefício tanto virológico quanto em termos de sobrevida 
quando pacientes com AIDS receberam indinavir 3x/dia, em combinação com zidovudina 
e lamivudina. A absorção oral é rápida e atinge níveis máximos em cerca de 0,8 hora. A 
biodisponibilidade do fármaco é de 65%. O indinavir deve ser tomado em jejum ou com 
alimentação hipocalórica. Sua meia-vida curta (1,5-2 horas) exige a sua administração 
3x/dia a cada 8 horas. As restrições dietéticas e as frequentes administrações reduzem a 
adesão do paciente ao tratamento. 
 O indinavir sofre extenso metabolismo hepático pela CYP3A4. A glicuronidação, a 
oxidação e a N-acetilação gera seis metabólitos com níveis plasmáticos apreciáveis, 
porém sem atividade antirretroviral. O fármaco e seus metabólitos são eliminados nas 
fezes e na urina. Apenas 60% do indinavir ligam-se às proteínas plasmáticas, menos que 
outros inibidores de proteases disponíveis. A cristalúria consiste no efeito adverso singular 
do indinavir. A precipitação do indinavir e de seus metabólitos pode causar cólica renal. 
Em 3% dos pacientes ocorre nefrolitíase. Para reduzir este risco, os pacientes devem 
ingerir líquidos em quantidades suficientes para diluir a urina. Foram observadas queda 
de cabelo, secura da pele, lábios secos e rachados e unhas encravadas. Podem ocorrer 
distúrbios gastrointestinais e sintomas do sistema nervoso central (cefaleia e insônia). 
 
 
 
 
 
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 Como o indinavir é metabolizado pela CYP3A4 e também atua como inibidor 
modesto da enzima, os fármacos mais sujeitos à interação com o indinavir induzem ou 
inibem a CYP3A4 ou são metabolizados por ela. O efavirenz e a nevirapina reduzem 
menos significativamente os níveis de indinavir e exigem um aumento na dose do 
fármaco. O indinavir pode inibir o metabolismo da cisaprida, do triazolam e do midazolam. 
 
Perspectivas na Terapia Anti-HIV 
 
 O surgimento de vírus resistentes a múltiplos fármacos em pacientes tratados 
com os agentes Anti-HIV atualmente disponíveis criou a necessidade do desenvolvimento 
de novos agentes antirretrovirais, incluindo fármacos dirigidos contra alvos diferentes da 
transcriptase reversa e da protease. As etapas potenciais que servem como potenciais 
alvos incluem ligação, fusão, integração e montagem do vírus. Também é possível o 
desenvolvimento de antagonistas de moléculas reguladoras, como tat. Espera-se que os 
novos agentes sejam capazes de controlar a replicação do HIV resistente a fármacos, 
com menos efeitos colaterais e necessidade de doses menos frequentes ou menor 
número de cápsulas ou comprimidos do que os exigidos pelos agentes atualmente 
disponíveis. Os fármacos cujo alvo é a fusão do HIV com a membrana celular é o principal 
foco no desenvolvimento clínico de novos antirretrovirais. 
 
 
 
 
 
 
 
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