Genética e Epigenética do autismo

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GENÉTICA E EPIGENÉTICA DO
AUTISMO
Lannara Sofia - Liara Lyn
13
2
4
TÓPICOS 
1 INTRODUÇÃO 
FATORES DE RISCO AMBIENTAIS
FATORES DE RISCO GENÉTICOS
EPIGENÉTICA DO AUTISMO
5 DIREÇÕES FUTURAS
RESUMO6
1
2
INTRODUÇÃO 
O autismo é um transtorno de desenvolvimento que se inicia antes dos 3
anos de idade, e as crianças com autismo apresentam:
Comprometimento: - na interação social;
 - na comunicação;
Padrões de comportamento, interesses e atividades restritos,
repetitivos e esteriotipados.
Pais que têm um filho com TEA têm 2 a 18% de chance de ter um segundo filho com TEA.
ESTADOS UNIDOS
1:68 recém nascidos
apresentavam
autismo em 2017
HONG KONG
229 casos em
1999 651 casos
em 2005CHINA
11,8 e 26,6 por 10.000
indivíduos entre 1987 e
2011 
FATORES DE RISCOS AMBIENTAIS
IDADE
PARENTAL
AVANÇADA
VACINAÇÃO POLUIÇÃOEXPOSIÇÃO
AO
VALPROATO
Verificou-se que os filhos primogênitos de dois pais mais velhos eram 3x mais 
 propensos a desenvolver autismo do que o terceiro filho ou o filho nascido mais
tarde;
Esse aumento mostrou-se independente de outros fatores, como: ordem de
nascimento, escolaridade materna e outras covariáveis;
A associação foi observada tanto para a idade materna ( [OR]: 1,3 para mães com
idade ≥ 35 anos) quanto para a idade paterna ([OR]: 1,4 para pais com idade ≥ 40
anos).
IDADE PARENTAL AVANÇADA
VACINAÇÃO 
1998: Walkefield e colegas publicaram um artigo
em Lanceta alegando a relação entre autismo e
vacinação;
Estudo fraudulento cientificamente e eticamente;
Outras descobertas de pesquisa também não
mostraram ligação entre a vacina contra sarampo-
rubéola e TEA.
 
Foi postulada uma interação entre o sistema imunológico e a epigenética na
etiologia do autismo :
 
Ex: Ativação do sistema imunológico na mãe grávida e a desregulação epigenética
subsequente do cérebro fetal. 
Diminuição na taxa de adesão à vacinação de crianças;
Surtos de infecções evitáveis.
VACINAÇÃO 
Foi estabelecido que o valproato, medicamento para
epilepsia, pode causar anormalidades fetais e o risco
de TEA em crianças;
Um estudo de base populacional de 655.615 crianças
mostrou que a exposição pré - natal de valproato (n=
508) teve uma razão de risco (HR) de 2,9 para autismo
infantil;
Isso pode ser devido a alterações nos marcadores
epigenéticos após ao exposição de valproato de sódio. 
EXPOSIÇÃO AO VALPROATO 
POLUIÇÃO
Um estudo epidemiológico mostrou
que a poluição do ar relacionada ao
tráfego pode estar relacionada ao
autismo.
O estudo CHARGE mostrou que os
casos de autismo eram mais
propensos a estar próximos (≤ 309 m)
uma rodovia do que aqueles que
moram longe de uma rodovia ([OR ]=
1,86) 
Além de salientar como os mecanismos de
produtos químicos podem contribuir para
distúrbios do neurodesenvolvimento devido
à neurotoxicidade ou devido à uma alteração
na metilação do DNA (ou epigenética). 
Tem sido relatado que muitas variantes comuns e raras podem contribuir de forma
aditiva na hereditariedade do autismo e do TEA. Mutações truncadas herdadas são
encontradas em excesso em indivíduos autistas, incluindo genes implicados na
codificação de proteínas para a formação sináptica, regulação transcricional e vias de
remodelação de cromatina.
FATORES DE RISCOS GENÉTICOS
 
Aproximadamente 10% das crianças com autismo ou TEA possuem algum
outro distúrbio genético ou cromossômico;
O TEA e a Síndrome do X frágil (FXS) são distúrbios do
neurodesenvolvimento com deficiências neurobiológicas diferentes, mas
potencialmente relacionadas, e apresentam sobreposições significativas
em seus sintomas comportamentais;
Os Centros de Controle e Prevenção de Doenças recomendam testes
genéticos , especificamente de cariótipo e análise de DNA para X frágil,
entre crianças com autismo se:
X FRÁGIL 
Deficiência intelectual estiver presente, ou se deficiência
intelectual não puder ser excluída;
Histórico familiar de X frágil ou deficiência intelectual não
diagnosticada; 
Características dismórficas estão presentes.
Peptídeo: OT;
Gene: OXT;
A ocitocina é um hormônio neuropeptídeo
hipofisário que pode modular uma ampla
gama de atividades neurotransmissoras e
neuromoduladoras;
A variação genética no gene OXT está
associada a características fenotípicas do TEA
que ajudam a identificar subgrupos dentro do
espectro.
OCITOCINA
OCITOCINA
Um estudo de 108 trios europeus e outra amostra de 156 trios
demonstratam uma associação significativa entre OXT rs6084258 e
vários endofenótipos de TEA;
Três polimorfismos de OXT ( rs6084258, rs11697250 e rs877172) foram
associados aos níveis plasmáticos de Ocitocina;
Usando neuroimagem de 26 crianças com TEA, foi relatada uma
tentativa de associação entre o gene do receptor de oxicitosina
(OXTR) e N-acetilaspartato do lobo temporal medial direito em TEA;
Uma revisão destacou o papel da ocitocina e seu receptor, OXTR, em
pacientes com TEA e como isso pode contribuir para o
desenvolvimento de terapia mais eficazes.
Estima-se que as mutações SH3 e múltiplos domínios
de repetição de anquirina 3 (SHANK3) contribuam
para aproximadamente 1% de todos os casos de TEA e
os pacientes também apresentaram deficiência de
zinco e baixa expressão do transportador de zinco e
enterócitos.
 
SH3 E MÚLTIPLOS DOMÍNIOS DE REPETIÇÃO DE
ANQUIRINA 3 MUTAÇÕES 
 
SHANK
Codifica uma proteína de
andaime pós- sináptica, que é
crucial para o desenvolvimento
e função das sinapses,
regulando a montagem do
complexo de sinalização
macromolecular de densidade
pós- sináptica.
ANTICORPO REATIVO SEMELHANTE A PROTEÍNA
Caspr2 ASSOCIADO À CONTACTINA
O anticorpo semelhante a proteína 2
(Caspr2) associado à contactina foi
encontrado em mães de crianças
com TEA, e um estudo mostrando o
tratamento de camundongos com
um anticorpo Caspr2 reativo ao
cérebro monocional mediou um
fenótipo semelhante ao TEA em
camundongos.
Anticorpo
Caspr2
Diminuição da complexidade dendrítica
dos neurônios excitatórios e redução do
número de neurônios inibitórios no
hipocampo.
Uma deleção ou duplicação
patogênica no cromossomo
15q13.3 (subunidade alfa 7 do
receptor colinérgico nicotínico
[CCHRNA7]), frequentemente
reveladas pela análise clínica de
microarranjos cromossômicos,
também foi implicada como um
locus para o autismo;
Além dos genes que codificam
proteínas neurais, a conformação
cromossômica e os elementos
reguladores não codificantes também
podem ter efeito no desenvolvimento
do cérebro humano e fornecer novos
mecanismos subjacentes aos
distúrbios neuropsiquiátricos.
CROMOSSOMO 15q13.3 
Acredita-se que o alelo
de risco do gene TPH2
cause alguma disfunção
no sistema
serotoninérgico. 
GENE DA TRIPTOFANO HIDROXILASE 2
O alelo G de rs2129575 no gene
da triptofano hidroxilase 2
(TPH2) foi associado a sintomas
clínicos relativamente leves de
indivíduos com TEA em
populações japonesa e coreana;
...
MUTAÇÕES ESPORÁDICAS
Novamente mutações genéticas
foram encontradas em uma coorte
de pacientes chineses com TEA pelo
sequenciamento de 189 genes de
risco conhecidos em 1.543
probandos chineses;
Houve um aumento de 11x nas
chances de mutações de novo e
prováveis do gene disruptivo
nesses pacientes com TEA;
Essas mutações incluem: 
- subunidade alfa 2 do canal dependente de
voltagem de sódio (SCN2A; 1.1% dos pacientes);
- proteína 8 de ligação ao DNA da helicase de -
cromodomínio (CHD8) 
- molécula de adesão de células DS (DSCAM)
- proteína 2 de ligação ao metil-CpG (MECP2)
- genes de histona metil transferase (SH1L)
- pogo transponível elemento derivado com
domínio ZNF (POGZ).
Essas mutações incluem: 
Mutações em NF1 têm
forte comorbidades de
sintomas de TEA.
OUTRAS POSSÍVEIS INTERAÇÕES GENÉTICAS
Em um estudo de pais com
esquizofrenia e transtorno
bipolar, houve um risco
aumentado de TEA de seus
filhos ( OR 2,6 em uma coorte
sueca e OR 12,1 em uma coorte
israelense).
Um estudo de indivíduos com
TDAH mostrou mutações em
genes que foram relatados como
candidatos para genes do
autismo, incluindo o ativador da
transcriçãoe regulador do
desenvolvimento (AUTS2) e
proteína semelhante à contactina
2 (CNTNAP2)
POSSÍVEL ETIOLOGIA GENÉTICA
Um estudo combinando 24 traços vascular-
metabólicos, neuropsiquiátricos,
fisiológicos-antropométricos e cognitivos
em um Biobank do Reino Unido em
pontuações de perfis poligênicos descobriu
que havia correlações entre as pontuações
de testes cognitivos e muitas pontuações de
perfis poligênicos, incluindo autismo;
Concluíram que existe um nível substancial de pleiotropia entre os traços
cognitivos e muitos de saúde mental e física humana. Assim, estudos futuros
sobre vários fenótipos em amostras revelariam os biomarcadores preditivos ou
genes modificadores que levam à doença
Um estudo recente usando
sequenciamento direcionado de
208 genes candidatos de > 11.730
casos e > 2.867 controles
identificou 91 genes que mostram
viés para o autismo.
EPIGENÉTICA DO AUTISMO
O estudo da epigenética é mais complicado que o da genética porque a epigenética de
qualquer tecido pode mudar ao longo do tempo e varia de acordo com os diferentes
tecidos coletados para o estudo;
Contudo, foram propostos mecanismos de mudanças epigenéticas que podem levar a
problemas no desenvolvimento inicial do cérebro fetal.
METILAÇÃO DO DNA
Estudos realizados em um sistema
modelo de camundongos
demonstraram que toxinas
ambientais ou outras substâncias
tóxicas como as presentes em
poluentes, fumaça de cigarro, metais
pesados, drogas, pláticos, durante o
desenvolvimento fetal e infantil
podem levar a modificações anormais
no DNA; 
A ativação do sistema imunológico
materno também pode levar à remodelação
de algumas regiões cromossômicas e levar
a mudanças na expressão gênica do
cérebro da prole; 
A desregulação do micro-RNA também
pode levar à metilação anormal do gene e
alteração na expressão de um gene
relacionado ao autismo.
A mutação MECP2 é uma das mutações recorrentes em aproximadamente 4% dos
pacientes com TEA;
 Síndrome de Rett;
É identificado como um dos 29 genes de risco de autismo estudados em uma
coorte chinesa de TEA;
A deleção desse gene em camundongos causa disfunção mecanosensorial e
déficits de interação social;
O MECP2 é um leitor de informações epigenéticas e um modelador da estrutura da
cromatina;
MUTAÇÃO MECP2
MUTAÇÃO MECP2
Estudos recentes descobriram que 17 das 37 proteínas de ligação de MECP2 eram fatores
de splicing, e que o splicing de mRNA regulado pelo MECP2 através da interação com 5
hmc e alterações epigenéticas em marcadores de histonas, o que acarreta em efeitos nas
funções sinápticas e no splicing de mRNA.
Descorberta de desregulação do splicing dependente
da matriz repetitiva de serina/arginina 4-nSR100 em
mais de 1/3 dos cérebros de pacientes autistas.
Alguns pacientes autistas têm aumento da ligação de MECP2 aos promotores
de Reelin (RELN), glutamato descarboxilase 1 (GAD1) e glutamato
descarboxilase 2 ( GAD2)-------> menor expressão desses genes.
ENZIMAS DA VIA FOLATO-METIONINA
Estudos foram realizados com a
hipótese de que enzimas defeituosas da
via folato-metionina podem
desempenhar um papel importante na
fisiopatologia do autismo
O 5-metil-tetraidrofolato é o doador mais
importante para a metilação do DNA;
Alterações genéticas ou ambientais nos
níveis de folato podem levar a alterações na
metilação do DNA e podem contribuir para a
causa do autismo;
Acredita-se que uma interação
multidirecional entre a ativação do
sistema imunológico na mãe durante
a gravidez e a regulação epigenética
no cérebro do feto possa cooperar
para produzir um fenótipo autista.
Enzima metilenotetrahidrofolato
redutase
ENZIMAS DA VIA FOLATO-METIONINA
Gene MTHFR 5- metil-tetrahidrofolato
O polimorfismo no
MTHFR foi
considerado um
fator de risco para
o autismo. 
Um estudo de uma população coreana mostrou que
677CT/1298AC foi significativamente associado a um risco de
TEA em 2,11 vezes em comparação com a combinação de
677CC/1298AA genótipo de MTHFR ( P= 0,0207).
Uma meta-análise mostrou que o polimorfismo MTHFR
C677T foi associado ao TEA apenas em crianças de países
sem fortificação de alimentos.
codifica produz
Embora o MTHFR tenha sido postulado como um fator
genético para o autismo, ainda é muito limitada
indicações clínicas para testar os polimorfismos de
MTHFR em um ambiente clínico diagnóstico.
ENZIMAS DA VIA FOLATO-METIONINA
O polimorfismo em
MTHFR também foi objeto
de estudo de uma meta-
análise para 55 variantes
genéticas e para 15
variantes nominalmente
significativas para o
tamanho médio do efeito.
Complicações por outros genes modificadores
da via do metabolismo do folato , inclusão de
outros genes na via do metabolismo do folato e
o nível de homocisteína ( HCy).
Isso sugere que mesmo mutações raras e
'epi-mutações' podem convergir em vias
comuns no TEA.
Um mecanismo comum foi proposto para a
desregulação do slicing de microexons em cérebros de
camundongos mutantes por estudos sobre
características autísticas em camundongos
haploinsuficientes;
ACETILAÇÃO DE HISTONAS
Um estudo de associação ampla de
acetilome de histonas (HAWAS)
realizando sequenciamento de
imunoprecipitação da cromatina
H3K27ac (ChIP-seq) em 257
amostras post mortem de TEA e
cérebros de controle combinados
mostrou que ≥ 68% dos casos de
TEA sindrômico e idiopático
compartilharam uma assinatura de
acetiloma comum, embora o TEA
tenha etiologia heterogênea; Esses padrões desregulados também foram
demonstrados em cérebros humanos autistas pelo
mesmo grupo em Toronto.
ACETILAÇÃO DE HISTONAS
Proteína neuroprotetora
dependente (ADNP)
Alvo de drogas para casos com um gene mutado no autismo;
Interage com o complexo de remodelação da cromatina
(BAF155 Subunit- SWI/SNF) e também se associa ao splicing
alternativo da proteína Microtubule Associated Protein- TAU.
Proteína Simiate
Se liga à Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP);
Pode ser importante para a transcrição de genes e/ou splicing
de RNA.
 REMODELAÇÃO CROMOSSÔMICA
É um dos mecanismos mais recentes de
alterações epigenéticas relacionadas ao
autismo;
Mediada por enzimas dependentes de
ATP ou complexos de remodelação da
cromatina;
A mutação no regulador independente associado à matriz SWI/SNF da subfamília de cromatina -
um membro 4- ou complexo de fator associado Brg1/hBrm é um exemplo que poderia levar ao
autismo com tais alterações cromossômicas.
A estrutura da cromatina ou das proteínas que se ligam ao DNA é alterada de modo que a expressão
do gene muda quando nucleossomos estão posicionados de forma diferente;
DIREÇÕES FUTURAS
Previsão de TEA
Via Do Folato
Polimorfismos genéticos:
✓ Folato hidrolase 1 (CPII C1561T);
✓ Serina hidroximetiltransferase 1 (C1420T);
✓ Metilenotransferase reductase (C677T);
✓ Metionina sintase A2756G;
✓ 5-metiltetraidrofolato (HCy);
✓ Metiltransferase redutase (A66G);
✓ Hiperhomocisteinemia.
Fatores de risco
DIREÇÕES FUTURAS
Previsão de TEA
Tratamento Potencial ou Estratégias Preventivas para o autismo
Ocitocina como droga potencial
Em um tipo de modelo animal, foi demonstrado que a ocitocina
administrada exogenamente foi capaz de restaurar o
comportamento social em um modelo de camundongo que não
possuía o gene CNTNAP2.
Um estudo randomizado, duplo-cego controlado
por placebo envolvendo 28 mulheres mostrou
que a ocitocina intranasal levou a respostas
neurais mais positivas a ocitocina principalmente
naqueles com menor processamento social na
linha de base.
Outro desenho cruzado randomizado, duplo-cego
e controlado por placebo usando fMRI também
mostrou que a administração intranasal de
ocitocina poderia aumentar a atividade nas
regiões cerebrais importantes para a percepção
de informações socioemocionais e poderia
melhorar a conectividade entre os nós de
recompensas do cérebro e os sistemas de
processamento socioemocionais.
Os resultados são consistentes com um
estudo em animais mostrando que a
administração intranasal de OXT pode
melhorar algumas das alterações
comportamentais em camundongos que
têm déficits de memória social induzidospor privação sensorial precoce.
Usando um modelo de rato
deficiente em Shank3 a
ocitocina mostrou reverter
alguns déficits desses ratos.
Efeito da oxitocina em
neurônios
oxitocinérgicos (OXT) no
circuito OXT.
Regulação dos
comportamentos sociais
Evidência de imagem cerebral para OXTR;
Evidência de associação de risco-alelo de OXTR;
Evidência combinando aprendizado de máquina/OXTR
SNP/intervenção de ocitocina;
Evidência combinando testes de percepção de OXTR;
Evidência de duas variantes adicionais de OXTR;
Evidência compilada em uma meta-análise da associação
genética OXTR com autismo;
Evidências de parceiros de interação proteína- proteína ligados
ao OXTR.
ESTUDOS ENVOLVENDO O GENE OXTR NO AUTISMO
Os nós dessa rede representam as proteínas;
As bordas representam associações proteína-proteína;
Vermelho indica o receptor de proteína-ocitocina de consulta;
Grandes nós indicam proteínas de estrutura 3D conhecidas ou
estruturas de proteínas previstas;
Pequenos nós indicam proteínas de estruturas 3D desconhecidas;
Borda roxa- interações proteína-proteína determinadas
experimentalmente;
Bordas vermelhas- fusões de genes;
Bordas verdes- mineração de texto 
Bordas azuis- bancos de dados selecionados. 
MAPA DE INTERAÇÃO PROTEÍNA-PROTEÍNA DA OXITOCINA
Estudo da interação proteína-proteína realizado pelo software web
de bioinformática STRING;
Alguns candidatos de drogas-alvo para o autismo
foram revelados.
Arginina Vasopressina (AVP);
Receptor acoplado à proteína G quinase 5;
SH3 e múltiplos domínios de repetição de anquirina 3 (SHANK3);
Proteína Caspr2 ou CNTNAP2 associada a contactina;
Genes ou metabólitos da via do metabolismo de um carbono.
ALVOS DE DROGAS CANDIDATAS 
Apesar do progresso feito na descoberta de alguns genes que possuem uma importante
associação com o autismo (como o X frágil, SHANK3, CASPR2), isso não explica a
maioria dos casos de autismo ou TEA, há ainda muitos genes desconhecidos e muitos
fatores a serem descobertos, o que dificulta o progresso de testes clínicos como um
teste de diagnóstico para o autismo;
RESUMO
GERAL
ESTRATÉGIAS
A redução de poluentes ambientais pode ser uma estratégia importante na prevenção
do autismo;
A utilização de anticorpos contra CASPR2 e o receptor de folato alfa também podem ser
explorados como alvos terapêuticos. 
RESUMO
REFERÊNCIAS
WAYE, M.M. Genética e a epigenética do autismo: uma revisão. The Nethersole
School of Nursing; The croucher Laboratory for Human Genomics; The Chinese
University of Hong Kong. Hong Kong SAR, China; 2017. 
INDICAÇÕES
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