Miastenia Gravis

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Carolina Marqueze Ferrari – TXIV
A miastenia gravis (MG) é uma doença imunológica mediada por anticorpos direcionados contra antígenos da porção pós-sináptica do receptor nicotínico de acetilcolina (AChR) na junção neuromuscular, com consequente redução numérica e funcional destes. Isso implica em fraqueza e fatigabilidade flutuantes da musculatura esquelética estriada.
Fisiologia da Contração Muscular
Junção Neuromuscular: as fibras musculares esqueléticas são inervadas por grandes fibras nervosas mielinizadas que se originam nos grandes neurônios motores nos cornos anteriores da medula espinhal. Cada fibra nervosa se ramifica e estimula três a centenas de fibras musculares esqueléticas por meio de terminações nervosas. Cada terminação nervosa faz uma junção com a fibra muscular mais próxima de sua porção média, assim formando a junção neuromuscular (JNM).
A fibra nervosa forma um complexo de terminais nervosos ramificados que se invaginam na superfície extracelular da fibra muscular. Toda essa estrutura é chamada de placa motora. Ela é recoberta por uma ou mais células de Schwann que a isolam dos líquidos adjacentes. A membrana invaginada é chama de goteira sináptica ou canaleta sináptica, e o espaço entre o terminal nervoso e a membrana da fibra muscular é chamado de espaço sináptico ou fenda sináptica. No fundo da goteira encontram-se numerosas pequenas dobras da membrana muscular, chamadas de fendas subneurais, que aumentam muito a área de superfície na qual o transmissor sináptico pode agir.
No terminal axonal há muitas mitocôndrias que fornecem trifosfato de adenosina (ATP), a fonte de energia, que é usada para a síntese de um transmissor excitatório, a acetilcolina. A acetilcolina, por sua vez, excita a membrana da fibra muscular. A acetilcolina é sintetizada no citoplasma do terminal, mas a absorvida rapidamente por muitas pequenas vesículas sinápticas, as quais se encontram normalmente nos terminais de uma única placa motora. No espaço sináptico há grandes quantidades da enzima acetilcolinesterase, que destrói a acetilcolina alguns milissegundos depois que ela foi liberada das vesículas sinápticas.
Quando o um impulso nervoso atinge a JNM, cerca de 125 vesículas de acetilcolina são liberadas dos terminais no espaço sináptico. Na superfície da membrana neural estão as barras densas lineares. De cada lado dessas estão situados os canais de cálcio controlados por voltagem. Quando o potencial de ação se propaga para o terminal, que esses canais se abrem e permitem que íons de cálcio se difundam do espaço sináptico para o interior do terminal nervoso. Os íons de cálcio, por sua vez, exercem atração sobre as vesículas de acetilcolina, puxando-as para a membrana neural adjacente às barras densas. As vesículas se fundem então com a membrana neural e lançam a acetilcolina no espaço sináptico pelo processo de exocitose.
Na membrana pós-sináptica (membrana da fibra muscular), existem muitos receptores de acetilcolina (AChR). Essas estruturas são canais iônicos controlados pela acetilcolina, que se localizam quase inteiramente próximos às aberturas das fendas subneurais, situadas imediatamente abaixo das áreas de barras densas onde a acetilcolina é laçada no espaço sináptico. Cada receptor é um complexo de proteínas composto por cinco subunidades proteicas, duas alfas, uma beta, uma delta e uma gama. Essas moléculas proteicas penetram por toda a extensão da membrana, formando um canal tubular. O canal mantém-se fechado até que duas moléculas de acetilcolina se liguem às duas subunidades alfa. Isso provoca alteração conformacional que abre o canal, permitindo a passagem de íons importantes, como sódio (Na+), potássio (K+) e cálcio (Ca+). Íons negativos, como cloreto, não passam pel canal devido às fortes cargas negativas na abertura do canal que repelem íons negativos.
O principal efeito da abertura dos canais controlados pela acetilcolina é permitir que grande número de íons de sódio entre na fibra muscular, levando com eles grande número de cargas positivas. Isso provoca uma despolarização localizada, não propagada. Essa despolarização produzida por apenas um receptor é conhecida como potencial da placa terminal em miniatura (PPTM). A soma de muitos PPTM produz despolarização localizada não propagada na região da placa terminal referida como potencial da placa terminal (PPT).
Quando a soma de diversos PTT atinge o limiar de propagação, canais de sódio se abrem, gerando potencial de ação do tipo “tudo ou nada”, que se propaga desencadeando o potencial de ação da fibra muscular. A propagação do potencial de ação pela fibra muscular ocorre via túbulos T (ou túbulo transverso), com liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático. O cálcio une-se à troponina, levando a mudanças conformacionais nas proteínas miofibrilares (tropomiosina, actina e miosina), com consequente contração muscular. A soma da atividade elétrica de centenas de milhares de potenciais de ação de fibras musculares produz o potencial de ação da unidade motora, que resulta na contração muscular visível.
A acetilcolina, uma vez liberada no espaço sináptico, continua a ativar os receptores de acetilcolina enquanto está persistir nesse espaço. Entretanto ela é removida rapidamente por dois modos. A maior parte da acetilcolina é destruída pela enzima acetilcolinesterase que está ligada principalmente à camada esponjosa do tecido conjuntivo fino que preenche o espaço sináptico e a membrana muscular pós-sináptica. Pequena quantidade de acetilcolina se difunde para fora do espaço sináptico, e assim deixa de estar disponível para agir sobre a membrana da fibra muscular.
Fisiopatologia da MG
Na miastenia gravis (MG), o defeito fundamental é uma redução no número de receptor de acetilcolina (AChR) disponível na membrana muscular pós-sináptica. Além disso, as pregas pós-sinápticas (fendas subneurais) mostram-se achatadas ou simplificadas. Tais alterações reduzem a eficiência da transmissão neuromuscular. Por isso, embora a acetilcolina seja liberada normalmente, produz potenciais pequenos na placa motora que podem ser incapazes de desencadear potenciais de ação musculares A incapacidade de transmissão em muitas junções neuromusculares acarreta fraqueza de contração muscular.
No paciente miastênico, a reduzida eficiência da transmissão neuromuscular associada à exaustão normal resulta na ativação de um número cada vez menor de fibras musculares por impulsos nervosos sucessivos com consequente aumento da fraqueza ou fadiga miastênica. Esse mecanismo também é responsável pela resposta decremental à estimulação nervosa repetitiva observada aos exames eletrodiagnósticos.
As anormalidades neuromusculares na miastenia gravis são desencadeadas por resposta autoimune mediada por anticorpos anti-AChR específicos. Tais anticorpos reduzem o número de AChR disponível nas junções neuromusculares por meio de três mecanismos distintos:
· Renovação acelerada dos AChR por meio de um mecanismo envolvendo o entrecruzamento e rápida endocitose dos receptores.
· Bloqueio do local ativo do AChR onde a acetilcolina normalmente se liga.
· Lesão da membrana muscular pós-sináptica por anticorpos em colaboração com o sistema complemento.
Uma proteína envolvida no agrupamento dos AChR nas junções neuromusculares denominada MuSK (quinase específica do músculo) também pode ser alvo da resposta imune e resultar em miastenia gravis, geralmente soronegativa, pois não são encontrados anticorpos anti-AChR no soro do paciente. 
Os anticorpos patogênicos consistem em IgG e são dependentes de células T. O modo como a resposta autoimune se inicia e se mantém ainda não está completamente esclarecido, porém o timo parece exercer algum papel nesse processo. O timo é anormal em cerca de 75% dos pacientes com miastenia gravis. Em 65% dos casos, o timo é hiperplásico (hiperplasia tímica) com a presença de centros germinativos ativos detectados histologicamente, embora o timo hiperplásico não necessariamente fique aumentado. 10% dos pacientes apresentam tumores do timo, os timomas. Célulassemelhantes às musculares, denominadas células mioides, no interior do timo, as quais exibem AChR na superfície, podem servir como fonte de autoantígeno e desencadear a reação autoimune dentro do timo. 
Na miastenia gravis soronegativa (MGSN), não são encontrados anticorpos contra o AChR e MuSK. Esse tipo específico ocorre em cerca de 10% dos pacientes.
Fatores genéticos também estão envolvidos na patogênese da miastenia gravis. Certos subtipos de HLA (antígeno leucocitário humano) têm sido associados, incluindo os subtipos HLA-B8, HLA-DRw3, DQw2. As formas de miastenia gravis MuSK positivas estão associadas com haplotipos DR14 e DQ5. Além disso, pacientes com miastenia gravis frequentemente têm outras doenças imunomediadas, como lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença de Gravis e tireoidite, bem como história familiar de doença autoimune.
Epidemiologia: não é uma doença rara, apresentando uma prevalência de pelo menos 2 a 7 em 100.000. Ainda que a doença possa ter início em qualquer idade, apresenta pico bimodal, acometendo principalmente mulheres entre 20 e 40 anos e homens entre 40 e 60 anos de idade. As mulheres são mais frequentemente acometidas, na razão de 3:2, e a incidência aumenta com a idade.
Quadro Clínico: a característica cardinal da miastenia gravis é, frequentemente, a fraqueza flutuante da musculatura esquelética, além da fatigabilidade muscular. Clinicamente, alterações da junção neuromuscular cursam, frequentemente, com fraqueza bulbar e da musculatura proximal dos membros, além de ptose palpebral, oftalmoparesia e diplopia.
A maioria dos pacientes apresenta flutuação dos sintomas, estando oligo ou assintomáticos ao acordar, com piora durante o transcorrer do dia, principalmente nas fases iniciais da doença. Durante a evolução, muitos pacientes deixam de apresentar períodos assintomáticos, porém persistem com flutuação dos sintomas durante o dia. As variações mais prolongadas são designadas remissões ou exacerbações. Uma exacerbação que envolva os músculos respiratórios e acarrete a necessidade de intubação para ventilação mecânica assistida é denominada crise miastênica.
Mais de 50% dos miastênicos abrem o quadro com sintomas oculares de ptose e/ou diplopia. Daqueles que inicialmente se apresentam com queixas oculares, aproximadamente metade evoluirá para a forma generalizada da doença em dois anos. Vários dos que se apresentam no início sem manifestações oculares, desenvolvem ptose ou diplopia em algum momento da doença. A ptose palpebral constitui um dos sinais cardinais da miastenia gravis. Em geral, a ptose é observada pelo paciente como de início súbito em um olho, mas logo se torna bilateral ou alternante, predominando em um dos olhos, com flutuação durante o dia e nítida piora no final dele. A ptose pode ser exacerbada ao tentar manter o olhar sustentado para cima, ou ao elevar passivamente a pálpebra oposta (sinal da cortina). As pupilas estão sempre poupadas na miastenia gravis, ajudando na diferenciação de outras doenças.
Os músculos extraoculares estão frequentemente envolvidos, produzindo diplopia binocular que desaparece quando o paciente fecha um olho. Pode ser horizontal ou vertical. No início, pode ser percebido como períodos de visão borrada. Ocasionalmente pode ocorrer um falso nistagmo ao realizar desvio sustentado do olhar horizontal.
Em geral, a miastenia unicamente ocular difere da generalizada porque anticorpos ao AChR são encontrados em frequência menor (<50%) e em títulos mais baixos.
A voz do paciente miastênico pode ser anasalada espontaneamente ou ter esse caráter desencadeado por atividade, como falar por períodos prolongados. Durante o exame físico, pode-se solicitar ao paciente que conte de um até sessenta. Com o esforço progressivo, a fala apresenta diminuição do volume, seguida por qualidade anasalada, chegando muitas vezes ao sussurro ou ao murmúrio. Esse timbre anasalado da voz ocorre devido à fraqueza do palato. Ocasionalmente, pacientes com miastenia gravis podem segurar a mandíbula com a mão para ajudar a falar. O paciente ainda pode apresentar dificuldade na mastigação geralmente associada à fraqueza da língua, do palato ou da faringe, levando à regurgitação nasal ou aspiração de líquidos ou alimentos.
Músculos faciais também são acometidos com frequência e fazem o paciente parecer sem expressão. Pode ocorrer ainda fraqueza nos músculos cervicais extensores e/ou flexores. O peso da cabeça pode chegar a superar a foça da musculatura extensora, principalmente no final do dia, resultando na dropped head syndrome (síndrome da cabeça caída). Pode ainda ocorrer dor cervical devido ao esforço excessivo em manter a cabeça erguida.
Diagnóstico: 
· Teste de gelo: consiste na aplicação de um bloco de gelo na pálpebra acometida por um período de 2 minutos, observando-se, em seguida, melhora da ptose por período de 15 minutos. Apresenta sensibilidade de 89% e especificidade de 100% para o uso no diagnóstico à beira do leito. Entretanto, esse teste só se mostra útil na avaliação da ptose miastênica e não na avaliação da fraqueza extraocular.
· Testes farmacológicos: a observação clínica de resposta à administração de agentes farmacológicos anticolinesterásicos (inibidores da enzima acetilcolinesterase), como edrofônio, neostigmina e piridostigmina, com melhora da força muscular, serve como base para inúmeros testes diagnósticos. Inibindo a ação normal da acetilcolinesterase esses fármacos impedem a destruição de moléculas de acetilcolina, isso permite que esse neurotransmissor tenha maior interação com os AChR, mesmo reduzidos numericamente. Assim, é gerado um maior potencial de ação da placa terminal.
· Teste do edrofônio: é o mais utilizado no teste diagnóstico devido seu rápido início de ação (30 segundos) e curta duração (cerca de 5 minutos). Consiste em administrar cloreto de edrofônio por via intravenosa (IV). O paciente deve ser observado quanto à melhora na força de um único musculo extraocular, por 90 segundos entre as doses e por 5 minutos depois que a dose total for aplicada.
· Teste da neostigmina (inibidor da acetilcolinesterase): início de ação após administração IV é de 1 a 2 minutos, e após a administração intramuscular (IM) é de cerca de 5 a 15 minutos. A duração mais longa de ação comparada com o edrofônio é particularmente útil na avaliação de crianças.
· Teste da piridostigmina: administração de piridostigmina oral como teste terapêutico pode demonstrar aumento da força muscular, que pode não ser aparente depois de uma única dose de piridostigmina ou neostigmina. O teste ainda pode ser
auxiliado por piridostigmina IM.
· Estudo eletrofisiológico: eletroneuromiografia é utilizada em pacientes com suspeita de desordem da junção neuromuscular para confirmar um defeito na transmissão neuromuscular e excluir outras doenças da unidade motora. Dois testes eletrofisiológicos são usados: o estudo da estimulação elétrica repetitiva e a eletromiografia de fibra única. O estudo eletrofisiológico com estimulação repetitiva a 2 Hz/s pode revelar o padrão clássico de decremento maior que 10% a partir do quinto estímulo (padrão decremental). Em outras palavras, nos pacientes miastênicos há uma rápida e progressiva redução na amplitude dos potenciais de ação muscular evocados pela estimulação nervosa repetida.
· Testes laboratoriais: os testes imunológicos utilizados são a determinação de anticorpos, principalmente contra o AChR, expresso em molar (M). A pesquisa de anticorpo anti-AChR transformou-se em um teste diagnóstico extensamente utilizado na prática clínica, cuja sensibilidade varia. Idealmente, o teste sorológico para pesquisa do anticorpo anti-AChR deve ser realizado antes de se iniciar o tratamento com imunossupressor para a miastenia gravis, já que essas medicações podem ocasionar aparente soronegatividade ou falso-negativo.
· Estudo de imagem: feito o diagnóstico de miastenia gravis, o estudo com tomografia computadorizada (TC) de mediastino poderá revelar imagens como displasia ou hiperplasia do timo, timo normal, atróficoou tumores benignos e malignos. A imagem por ressonância magnética (RM) também poderá ser realizada com o mesmo objetivo.
Diagnóstico Diferencial: inclui todas as doenças que se acompanham de fraqueza dos músculos orofaríngeos ou dos membros, como distrofias musculares, esclerose lateral amiotrófica (ELA), paralisia bulbar progressiva, oftalmoplegia por outras causas e astenia da psiconeurose ou do hipertireoidismo. Geralmente, não se tem dificuldade em diferenciar essas condições da miastenia gravis pelos achados do exame físico e pelo fato de os sintomas nessas condições não melhorarem após injeção parenteral de anticolinesterásicos. 
Tratamento: o objetivo da terapêutica é induzir e manter a remissão clínica. Isso envolve a combinação da terapêutica sintomática e imunossupressora. Existem quatro modalidades básicas de tratamento: a terapia sintomática, a terapia imunomodulatória rápida, a terapia imunomodulatória crônica e a terapia cirúrgica (timectomia).
· Terapia sintomática - objetiva a melhora da condução na junção neuromuscular pelo uso de anticolinesterásicos. Esses agentes inibem a hidrólise da acetilcolina pela acetilcolinesterase, aumentando, assim o tempo de exposição dos receptores ao mediador químico e consequentemente a quantidade de AChR ativados. A medicação de escolha é o brometo de piridostigmina antes das principais refeições.
· Terapia imunossupressora - o tratamento etiopatogênico pode tanto modificar a produção de anti-AChR quanto reduzir o dano da junção neuromuscular induzida pela ligação desses anticorpos. Em geral, há duas formas de tratamentos, aqueles rápidos e de curta duração e os de médio a longo prazo. A estratégia de tratamento é, inicialmente, induzir à remissão e depois mantê-la, com menor custo-benefício.
· Terapêutica de curto prazo - deve ser utilizado em casos selecionados, como crise miastênica, pré-operatório de timectomia, como ponte à imunoterapia de ação lenta e como tratamento de manutenção periódica em pacientes que não respondem bem aos imunossupressores. A plasmaférese tem demonstrado eficácia, com início de melhora clínica na primeira semana de utilização.
· Terapêutica de médio a longo prazo:
· Glicocorticoides - melhoram a fraqueza miastênica na grande maioria dos pacientes. Para minorar os efeitos adversos, deve-se fornecer prednisona em dose única em vez de doses divididas ao longo do dia.
· Azatioprina - atua inibindo a síntese de purinas e, consequentemente, a proliferação de linfócitos T e B.
· Micofenolato de mofetila - se trata de imunossupressor com ação sobre o metabolismo do DNA, porém com maior especificidade para a proliferação de linfócitos. A medicação atua como inibidora da enzima inosina monofosfato desidrogenase, assim interferindo na síntese de purinas, ocasionando inibição da síntese de DNA em linfócitos. Tem sido relatada como droga de primeira escolha no tratamento de miastenia gravis, como poupador de corticoide.
· Ciclosporina - tem sido empregada nos casos mais resistentes à terapêutica, como droga de segunda ou terceira linha pelo perfil de efeitos colaterais e da toxicidade. Pode ser usada como poupadora de corticoide, A ação é de inibição da célula T por inibição da sinalização da calcineurina. Tem como vantagem sobre os demais imunossupressores o fato de iniciar o efeito terapêutico de forma mais rápida.
· Ciclofosfamida - é um agente alquilante e atua sobre os linfócitos T e B. Atualmente está reservada para a minoria dos casos de miastenia gravis, refratários à terapia imunossupressora padrão, já que existem opções terapêuticas com menor toxicidade.
· Timectomia – é o tratamento clássico de longo prazo. Não se observa resposta terapêutica no primeiro ano. A resposta aumenta a partir do terceiro ano e atinge o ápice no quinto ano após a cirurgia. A identificação de anormalidades anatomopatológicas, como timomas benignos e malignos requer indiscutivelmente timectomia devido ao risco oncológico e curta sobrevida com os timomas malignos. Para os tumores que não invadem a cápsula do timo a timectomia é curativa. Pacientes que apresentam tumores que invadem a cápsula se beneficiam de radioterapia adjuvante. A invasão de estruturas adjacentes, como o pericárdio, pleura, pulmão e grandes vasos, pelos timomas requerem complementação, além da cirurgia, com poliquimioterapia com etoposide, ifosfamida e doxorrubina.
Conduta na Crise Miastênica: um dos primeiros sinais de alarme em pacientes com miastenia gravis é o aumento da frequência da tosse, particularmente após a salivação, o que significa disfunção da musculatura bulbar. Disfagia e habilidade para proteger as vias aéreas após a alimentação podem ser avaliadas à beira do leito, solicitando ao paciente que degluta 3 ml de água. Tosse após a deglutição indica aspiração secundária à fraqueza da musculatura bulbar, e, nesse caso, a alimentação vias oral deve ser suspensa, e ser oferecida apenas via sonda nasoenteral.
Um exame cuidadoso com o objetivo de identificar os primeiros sinais de dificuldade respiratória é importante, a taquipneia e a taquicardia são sinais perigosos de comprometimento respiratório incipiente. Muitos pacientes também apresentam padrão de fala em staccato, necessitando o paciente fazer uma pausa entre as palavras. Fraqueza progressiva do trapézio e dos músculos do pescoço usualmente acontecem em paralelo com a deterioração da função diafragmática. O uso da musculatura respiratória acessória, como a musculatura intercostal e abdominal, com padrão de respiração abdominal paradoxal durante a respiração sugere fraqueza diafragmática.
Na suspeita de crise miastênica devem ser monitorados com provas de função respiratória pulmonar à beira do leito, além de oximetria de pulso e gasometria arterial. As provas de função pulmonar são mais sensíveis para a detecção de insuficiência respiratória incipiente do que a gasometria arterial, visto que alterações como acidose respiratória, hipercabia e hipóxia ocorrem tardiamente durante o ciclo de descompensação respiratória. Para evitar a crise respiratória, é importante que a intubação seja realizada antes que ocorra acidose respiratória. Pacientes com queixa de dispneia, mas que não necessitam de intubação imediata, devem ser admitidos em UTI e são recomendadas medidas seriadas do volume corrente, da pressão inspiratória máxima e capacidade vital (2 a 4 vezes ao dia).
Intubação endotraqueal e assistência ventilatória são os primeiros cuidados. Sondagem nasoenteral para alimentação e doses adequadas de prednisona (1 a 2 mg/kg/dia) devem ser instituídas na sequência. Plasmaférese ou imunoglobulina intravenosa (400 mg/kg/dia) são terapêuticas imunológicas de curta duração que podem ser usadas para melhora clínica mais rápida e menor tempo de internação na UTI. A causa mais comum da crise é uma infecção, portanto a instituição de antibioticoterapia é fundamental. Os anticolinesterásicos devem ser suspensos pela possibilidade de crise colinérgica. A reintrodução dessas medicações deverá ser gradual após 3 a 5 dias da suspensão.