Hipoglicemiantes

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Hipoglicemiantes
De modo geral esse grupo de fármaco tratam a hipoglicemia, cuja principal doença envolvida com a hipoglicemia é a diabetes, lembrando que a diabetes está intrinsecamente ligada a doenças cardiovasculares.
A célula beta pancreática que é responsável pela produção da insulina, essa célula secreta a insulina quando há aumento da glicose. A glicose é proveniente da alimentação, sendo jogada na circulação é capitada por um transportador de glicose encontrado na célula beta chamado GLUT2. Essa glicose que entrou na célula por esse transportador será metabolizada, sofrendo glicólise e formando ATP. O ATP formado fecha canal de potássio, e como consequência para célula beta é que ela despolariza. Nesse caos o que cousa a despolarização da célula é a manutenção do potássio dentro da célula. Essa despolarização acaba abrindo canais de cálcio sensíveis a voltagem. O Calcio entra na célula, e como ele é um ativador celular, ele promove a fusão das vesículas que possuem insulina com a membrana plasmática e dessa forma promover a exocitose da insulina. Com isso a insulina que é um peptídeo será liberado na circulação e nas células ela se liga a receptores, de modo que o receptor de insulina são do tipo tiro tirosina quinase que desencadeia uma cascata de alto fosforilação e essas alto fosforilação permitem o acoplamento de outras proteínas celulares que vão ativar enzimas que vão promover o aumento de transportadores de glicose para a membrana celular, com isso a glicose vai entrar na célula promovendo uma redução da glicemia
A célula beta do pâncreas pode apresentar um comprometimento total ou parcial na produção da insulina. Existindo assim tipos diferentes de diabetes. 
Diabetes mellitus:
	Diabetes tipo 1: auto-imune. Paciente já nasce com uma tendência genética a manifestar a patologia e por algum fator ambiental ele acaba manifestando. Paciente fica sem célula beta e, portanto, para de produzir insulina.
	Diabetes tipo 2: estilo de vida. Desgaste na produção e na secreção de insulina ou na ação da insulina. Há uma tendência genética para a manifestação da doença, mas possui maior relação com estilo e vida.
Glicação não-enzimática: corresponde a ligação da glicose em vários locais, como no glomérulo e no subendotelio, gerando o aumento da espessura da membrana basal causando patologias, como nefropatia 
Principais sintomas: Polifagia, polidipsia, poliúria e Hiperglicemia
	Consequências da hiperglicemia:
Doenças vasculares -> placas de ateroma
Nefropatias -> diminuição da taxa de filtração -> má nutrição renal -> DRC, DRA
Neuropatias -> perda da sensibilidade, diminuição da dor...
Cegueira
Amputações, entre outras doenças.
Glicação não-enzimática: corresponde a ligação da glicose em vários locais, como no glomérulo e no subendotelio, gerando o aumento da espessura da membrana basal causando patologias, como nefropatia 
Esse excesso de glicose plasmática acaba entrando na emacia e a emacia tem em seu interior uma proteína chamada hemoglobina que é glicada de forma não reversível, ficando na hemácia até sua destruição. Assim foi criado um método de avaliação do paciente baseado nesse percentual de hemoglobina glicada (Hb1c). Pacientes que possuem uma glicada de 5% está dentro da normalidade, uma glicada de 6% o paciente está com glicose 120mg/dl sendo pré diabético, já a glicada acima de 7% o paciente é de fato diabético.
 HIPOGLICEMIANTES ORAIS:
1. Fármacos que agem no receptor da sulfonilureia da célula beta
	
Estimulam a secreção de insulina → Ex: sulfonilureia
Receptores de sulfonilureias
SUR 1 = pâncreas (cel β)
SUR 2a = músculo cardíaco
SUR 2b = músculo liso
A glicose entra na célula beta pelo GLUT2 e é metabolizada, o ATP fecha canal de potássio que despolariza a membrana, promovendo a abertura de canais de cálcio. Esse cálcio aumentado no citoplasma promove a exocitose de insulina. Esses grupos de medicamentos atuam no receptor de sulfonilureia que dica no canal de potássio. Então esse grupo de medicamento fecha o canal de potássio, despolarizando a membrana, estimulando a secreção de insulina.
	Mecanismo de ação: aumento da secreção de insulina
Fármacos 
1ª geração e 2ª geração (maior potência, menor dose, menos interações - CYP)
Glibenclamida, Gliclazida, Glipizida e Glimepirida (VO) – uso pré-prandial
	Gliclazida MR: ação prolongada 
· Seletivo nos receptores SUR1
· Sem efeito adverso cardiovascular
· Poder de reversibilidade
· Menor chance de hipoglicemia
· Neutralidade no peso
· Proteção da célula beta (redução de apoptose)
· Antiaterogênico
	Efeitos colaterais
Hipoglicemia
Ganho de peso ponderal porque a insulina no adipócito estimula a lipogênese 
Contraindicação:
gravidez
insuficiência renal ou hepática
2. Fármacos que principalmente reduzem os níveis de glicose por suas ações no fígado, músculos esqueléticos e tecido adiposo
Fármacos que atuam nos tecidos-alvo da insulina
Biguanida (1ª escolha):
Mecanismo de ação: 
(-) produção hepática de glicose 
(+) captação de glicose no m. esquelético (AMPK) 
Melhora perfil lipídico, reduz peso, previne DM2 e diminui eventos cardiovasculares; não – hipoglicêmica 
Efeitos colaterais: diarreia, desconforto abdominal, acidose láctica (grave e rara -> diálise) a acidose lática é um efeito raro, mas em algum casos isso é grave podendo necessitar de dialise para curar o paciente. 
Contraindicação: insuficiências cardíaca, hepática ou renal
Fármaco: 
Metformina (VO) – uso com as refeições principais
Essa classe de medicamento inibe a produção hepática da glicose e estimula a captação de glicose no musculo liso. Isso ocorre devido a ativação da enzima AMPK que no musculo esquelético desencadeia um processo que aumenta a captação de glicose e no hepatócito inibe a produção de glicose. Esse medicamento melhora o perfil lipídico do paciente, reduz o peso, reduz o risco de problemas cardiovasculares. 
3. Fármacos que diminuem a absorção da glicose
Inibidores da alfa-glicosidase:
	Mecanismo de ação: inibe a etapa terminal da digestão dos carboidratos
Permite redução da glicemia pós-prandial, sem risco de hipoglicemia.
Efeitos colaterais: meteorismo, flatulência e diarreia
Contra-indicação: gravidez
Fármaco: 
Acarbose (VO) – uso pré-prandial
A enzima alfaglicosidade é responsável por converter os dissacarídeos em monossacarídeos. Então, quanto mais ativa essa enzima maior a disponibilidade de glicose no sangue. Inibindo essa enzima menor a absorção da glicose, sendo essa inibição a ação desse grupo de medicamentos. 
Essa glicose passa a ficar mais tempo no trato digestório que gera uma metabolização pela microbiota, gerando gazes e diarreia.
A Acarbose inibe a alfa glicosidade, reduzindo o aumento da glicose pós prandial tendo efeito sobre a microbiota a medida que aumenta a disponibilidade de carboidrato no intestino.
A diminuição da glicemia e a manutenção do carboidrato no intestino preservam o pâncreas de ter que secretar insulina e de outas funções. Além disso também aumenta o GLP1 que é uma enzima que ajuda na saciedade .
4. Fármacos que imitam os efeitos da incretina (ou prolongam sua ação)
Agonistas do receptor GLP-1:
	Mecanismo de ação:
(+) secreção de insulina dependente de glicose (v.o.) 
(-) esvaziamento gástrico -> (+) saciedade
Redução do peso e da pressão arterial sistólica (dose 3x maior)
Efeitos colaterais:
 náusea, vômitos, diarreia, hipoglicemia (em associação com secretagogos)
Contraindicações:
hipersensibilidade
Fármacos:
Exenatide e Liraglutide (s.c.)
 
Inibidores da DPP-IV (Gliptinas)
	Mecanismo de ação:
inibe a enzima (DPP-IV) responsável pela degradação do GLP-1
Efeito neutro no peso corporal
Efeitos colaterais:
faringite, infecção urinária (microbiota alterada), náusea e cefaleia
Contra-indicações:
hipersensibilidade
Fármacos
Sitagliptina, Vidagliptina, Saxagliptina e Linagliptina (v.o.)
Inibidores de SGLT2 
	Mecanismo de ação:
impede reabsorção de glicose renal através da inibição das proteínas transportadoras (SGLT2)
Redução do peso e da pressão arterial sistólica (cardioprotetor:DCV e ICC)
Efeitos colaterais: risco aumentado de infecções genitais e do trato urinário (mulheres)
Baixo risco de hipoglicemia
Fármacos
Dapagliflozina (Forxiga), Empagliflozina (Jardiance)
HIPOGLICEMIANTES NÃO - ORAIS
. Insulinas
	Falência secundária dos hipoglicemiantes (após 9 anos)
Descompensação metabólica:
Condições agudas: estresse, infecção...
Perda de peso acentuada
Hiperglicemia severa:
- Cirurgia
- Gestação
- Doença renal ou hepática
	Efeitos farmacológicos
Ação hipoglicemiante 
Melhora a função da célula beta
Diminuição das glico e lipotoxicidade
Ganho de peso
	Precauções com a Insulinoterapia
Hipoglicemia
Ganho de peso (4kg)
Retenção hídrica
Uso correto
Preparações de insulina:
No hospital, em primeiro momento, devido ao valor da glicemia da paciente, é utilizado um hipoglicemiante não oral: insulina por meio da insulinoterapia intensiva. Após alta hospitalar o tratamento é feito de acordo com os exames preliminares levando em conta a hemoglobina glicada da paciente. No caso como a hemoglobina glicada da paciente está 10% é utilizado um medicamente que proporcione uma alta redução desse valor que no caso são os fármacos que agem no receptor da sulfonilureia da célula beta (Glibenclamida, Gliclazida, Glipizida e Glimepirida). O uso das sulfonilureias apresenta como vantagens: é uma droga bastante usada e difundida; redução relativamente maior da HbA1c; redução do risco de complicações microvasculares (retinopatia, nefropatia e neuropatia). No entanto, vale destacar que não foi comprovado sua eficácia em complicações macrovasculares (AVE e IAM). Esse fármaco promove o bloqueio dos canais de K+ sensíveis a ATP. Esse bloqueio resulta numa despolarização, repercutindo no influxo de Ca2+ e exocitose de insulina. Além desse mecanismo as sulfonilureias também diminuem, discretamente, a gliconeogênese. As sulfonilureias apresentam como efeitos adversos: Hipoglicemia e ganho de peso ponderal porque a insulina no adipócito estimula a lipogênese