BIOQUÍMICA - COAGULAÇÃO

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BIOQUÍMICA - COAGULAÇÃO 
Lorena Alves (Rola) TXXI 
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Coagulação 
 
1. Introdução 
 A coagulação é um mecanismo que deve ser 
realizado rapidamente. Os fatores de coagulação e 
plaquetas já estão presentes em nosso organismo de 
forma inativa com o objetivo de não gerar trombos. 
 Obs: Anticoagulantes --> interferem nas etapas de 
coagulação. 
 Obs: O sangue possui sua localização restrita nos 
vasos sanguíneos. 
 
 
2. Hemostasia 
 A hemostasia é o processo no qual o sangue se 
mantém fluído e restrito aos vasos sanguíneos na 
finalidade de evitar a perda de sangue e de sua fluidez. 
Esse equilíbrio é gerado por fatores anti coagulantes 
localizados nas paredes dos vasos que mantém a fluidez 
do mesmo. Além disso, há a presença de plaquetas 
(elemento circulante no sangue) e de proteínas 
plasmáticas (fatores coagulantes e anti coagulantes). 
 O equilíbrio hemostático é então formado por 
mecanismos coagulantes e anticoagulantes. 
 Quando ocorre uma lesão no endotélio não há 
produção de coagulantes naturais e sim de fatores pro 
coagulantes presentes no plasma sanguíneo. 
 Existem vários mecanismos de coagulação, entre 
eles estão: vasoconstrição (diminuição do lúmen do 
vaso), formação do tampão plaquetário, formação do 
coágulo sanguíneo, crescimento do tecido fibroso e 
remoção do coágulo, todos esses mecanismos são 
processos rápidos. 
 Lesão vascular: Essa lesão gera vasoconstrição, 
exposição do colágeno da MEC com o sangue junto com 
moléculas produzidas no endotélio (fator tecidual) 
resulta na formação de coágulo (plaquetas + fibrinas) --> 
Quando o endotélio se recupera recruta fatores que 
dissolve a fibrina. As plaquetas inativas após uma lesão 
mudam sua conformação gerando um tampão 
plaquetário e recrutando outras substâncias para 
aumento do número de plaquetas afim de gerar uma 
agregação. As plaquetas também possuem fatores de 
crescimento. A degradação de fibrinogenio em fibrina 
leva a formação de uma rede com plaquetas e coágulos. 
Esses coágulos são desfeitos aos poucos (elementos vão 
voltando gradativamente ao plasma). 
Plaquetas: São fragmentos celulares que 
participam da coagulação com grânulos densos (ADP, 
cálcio e serotonina) e alfa (fatores de crescimento, 
coagulação e sinalização para agregação plaquetária). 
No meio extra a exposição do colágeno com o 
Fator de Von Willebrand subendotelial gera receptores 
que se ligam as plaquetas e a trombina induz a 
agregação plaquetária. 
Fosfolipases gama e beta clivam a PIP 2 em DAG 
que induz PKC e IP3 (liberando cálcio no citosol 
plaquetário e induzindo fosfolipase). (obs: a PKC gera 
fosforina responsável pela degranulação de plaquetas) 
O tromboxano (indutor de fosfolipase), A2 e ADP, 
liberam grânulos e se ligam ao receptor 2gama 
induzindo fosfolipase. 
A consequência da liberação fosfolipase Beta e 
gama é o aumento de cálcio citoplasmático ativando 
fosfolipase A2 que cliva fosfolipidios de membrana em 
araquidonato que pela ação da COX1 formará 
tromboxano A2 que será liberado para fora das 
plaquetas. 
TAX2 e ADP se ligam na própria plaqueta e ativam 
outras plaquetas que estão chegando. 
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Ativação de plaquetas: A plaqueta ativada possui 
sua forma discóide por tromboxano e ADP. Ocorre a 
formação do complexo GPII E GPIIIA, o complexo 
ativado então se liga ao fibrinogênio circulante ou fator 
Von circulante. O estímulo é gerado pela Fosfolipase A2, 
ativando Ac. Araquidonico -> Cox I -> Tromboxano A2 
levando a ativação e agregação plaquetária. 
 
Fases da hemostasia: Essas fases são: hemostase 
primária onde ocorre o tampão plaquetário com adesão 
do colágeno subendotelial as plaquetas circulantes, a 
hemostase secundária consiste na consolidação do 
tampão de fibrina e por fim a fibrinólise consiste na 
remoção do coágulo. (obs: em lesões grandes não há 
plaquetas suficientes, ativando então a hemostase 
secundária junto com a liberação de grânulos 
plaquetários. 
Na hemostase primária: a lesão do vaso gera uma 
exposição do colágeno levando a uma adesão 
plaquetária ocorrendo a degranulação com a liberação 
de tromboxano e ADP, aumentando o número 
plaquetário devido à multiplicação desse processo e por 
fim a agregação plaquetária. 
As plaquetas liberam principalmente ADP, 
tromboxano, lipoproteínas, fator plaquetário, fator 
recrutador de mais plaquetas de crescimento (estimula 
reparo de tecido danoso) e serotonina (reduz fluxo 
sanguíneo para área lesada). 
Abaixo do endotélio há colágeno e fator de Von 
Willebrand --> quando há exposição são expostos. 
As plaquetas possuem receptores para colágeno e 
para os fatores possuindo 2 estágios: Adesão (Plaquetas 
+ Parede do vaso - ocorrido por fator de Von e 
colágeno), Agregação (plaquetas + plaquetas - ocorrido 
por TAX 2 e ADP). Também podem realizar diferentes 
atividades, como: secretória, pró- coagulante e de 
crescimento. 
O fator de Van pode funcionar como facilitador ou 
intermadiário,se ligando em colágeno e em plaquetas. 
A hemostasia secundária é decorrente de uma 
lesão maior onde há a formação de coágulo maduro 
com plaquetas ativadas, fibrina (proteína insolúvel 
gerada pela cascata de coagulação) e eritrócitos. As 
duas primeiras formam uma rede. 
 
 
 
 
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3. Zimógeno 
O zimógeno é a forma inativa de uma enzima que 
pode se encontrar insolúvel ou necessitar sem clivada 
ou fosforilada para ser ativada. Em alguns casos o 
zimógeno pode ter uma atividade reversível catalítica 
se associado com outra molécula. 
Os elementos do sangue em zimógeno são: 
fibrinogênio --> zimógeno da fibrina. 
 
4. Fatores de coagulação. 
 A fibrina é um monômero de proteína insolúvel e o 
fibrinogênio é a forma solúvel da fibrina que precisará 
de clivagens para formar a fibrina. Para regular a 
clivagem existem vias: Extrínseca (coagulação mais 
rápida no organismo faz com que o fator seja do 
organismo e nao do sangue) e intrínseca (fator do 
sangue, fazendo com que coagule dentro e fora do 
organismo). 
 O fibrinogênio por meio da trombina (pro trombina = 
inativo) se transforma em fibrina. Fator X converte pró 
trombina em trombina. 
 Duas vias também são necessárias para transformar 
pró trombina em trombina, essas vias fazem com que o 
conjunto de coagulação seja rápido de adequado. 
 A via extrínseca ou rápida acontece a partir da 
exposição de moléculas do epitélio, como o fator III 
(proteína transmembranal) na monocamada 
citoplasmática das células endoteliais o FIII é receptor 
de FVII (zimógeno circulante). O FVII se liga ao FIII e ao 
cálcio dos grânulos plaquetários, o fator VIII começa 
então com atividades catalíticas e o complexo FIII, FVII E 
Cálcio possui função de clivar o fator X em FXa que se 
liga ao FV e ao cálcio que converterá pró trombina em 
trombina. A trombina também cliva FV e FVII e da mais 
atividade catalítica ao processo inicial (fatores deixam 
de ser zimógenos e se tornam ativos). FXA + FVA 
(protrombinase) -> Pró trombina -> Trombina. Quando 
trombina é ativa FVII clivado em FVIIa, trombina cliva 
FV. (OBS: O cálcio é extremamente importante para 
qualquer atividade catalítica). 
 A via instrínseca ocorre devido à fosfolipideos 
negativos expostos que se ligam ao FXI, pré calicreina e 
ao FXII. FXI e Pré Calicreina se ligam à superfícies 
anionicas via cinogenio de alto peso molecular (HMWK) 
(OBS ANCORAGENS: Superfície Anionica (SA) ligada ao 
HMWK e HMWK ligado ao FXI/ SA ligado ao FXII / SA 
ligado ao HMWK E HMWK ligado à pré calicreina). 
A SA junto ao FXII cliva pré calicreina em calicreina/ FIIa 
cliva FXI em FXIa/ FIXa se liga ao FVIIIa que forma 
complexo FIXa + FVIIIa + Cálcio que cliva FX em FXa. 
A trombina ativa o FVIII pela via rápida. 
(obs: via comum é quando as duas convergem para FX 
em FXa)A trombina ativa FXIII em FXIIIa + Cálcio = 
transgeutaminase, transformando coágulo frouxo em 
maduro. 
 
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5. Ações do cálcio 
 O cálcio se liga ao gama carboxiglutamato (gla) 
formado por ácido glutâmico + carboxil. 
 O Gla + Cálcio geram mudanças conformacionais 
para expor as funções catáliticas dos zimógenos. 
 A formação da Gla ocorre no figado por meio da 
modificação do Ac Glutâmico em Gla (a enzima que 
adiciona carboxil é dependente de vitamina K, a 
ausencia dessa vitamina pode prejudicar a coagulação 
devido a dificuldade da formação da Gla). 
 O tecido íntegro inibe a aglomeração plaquetária 
e coagulação possuindo anti coagulantes naturais em 
pequena quantidade que ajudam a delimitar o coágulo 
caso ele exista. 
 
6. Mecanismos reguladores da coagulação 
 Os mecanismos consistem em reações bioquímicas 
da coagulação do sangue, reguladas para evitar a 
ativação excessiva do sistema fibrina e oclusão vascular 
por coágulos. A atividade de proteases de ativação de 
coágulos são reguladas por proteínas inibiadoras que 
são anti coagulantes naturais, as principais inibidoras 
são TFP1(inibidor da via de fator tecidual), APC 
(proteína C ativada mais proteína S), AT. (obs: caso 
ocorra mutação há o risco de oclusão de vasos por 
coágulos) 
 TFP1: é uma proteína endotelial que se liga ao FXa e 
ao FVIIa e induz endocitose de todo o complexo (F10 
sequestrado deixa de clivar protrombina). A ligação do 
FXa é necessária para a inibição do complexo FVIIa / FIII 
pelo TFP1, limitando a produção de FXa. 
 APC: é ativada pela ligação de trombina ao receptor 
endotelial trombomodulina, inibiando a coagulação 
inativando FVa e FVIIIa. (obs: A atividade catalítica 
potencializada pela proteína S atua como cofator não 
enzimático nas reações de inativação). A célula 
endotelial integra com trombomodulina a trrombina 
sequestrada por receptor e ativa a proteína C que vai se 
ligar à proteína S para aumento da atividade. APC + S 
clivam então FVa ou FVIIIa para que a trombina nao 
consiga agir. 
 AT: Anti trombina ATIII é uma glicoproteina 
inibidora de trombina gerando efeito inibitório sobre 
outros fatores de coagulação FXa. 
 HEPARINA: Aumenta a estabilidade entre trombina 
e anti trombina devido ao alto peso molecular (18 
repetições de heparina se ligam a trombina. As 
moléculas de baixo peso molecular se ligam ao 
FXa.Cada molécula é relacionada à um ponto de 
coagulação para não formar fibrina. 
 
 
 
7. Ativação plaquetária 
 As células endoteliais produzem prostaciclinas que 
possuem receptores nas plaquetas, inibindo a 
agregação plaquetária. Ativação de PKA é fosforilada 
inativando várias proteínas relacionadas com a resposta 
plaquetária. 
 
8. Fibrinólise 
 As células que crescem (recém diferenciadas) 
produzem ativadores de plasminogenio tecidual, 
induzindo a clivagem de fibrina que segura outros 
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elementos como plaquetas e hemácias. O ativador do 
plaminogenio cliva o em plasmina gerando lise do 
coágulo e da fibrina. 
 A fibrina limita a extensão do trombo no processo de 
coagulação e a plasmina também lisa fatores de 
coagulação. 
 Hemofilia A --> Não produz FVIII 
 Hemofilia B --> Não produz FIX 
 Hemofilia C --> Não produz FXII