Biología de la hipertensión portal

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30/6/2021 Biología de la hipertensión portal
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7090883/ 1/22
Hepatol Int. 2018 Feb; 12 (Supl. 1): 11–23.
Publicado en línea el 26 de octubre del 2017. doi: 10.1007 / s12072-017-9826-x
PMCID: PMC7090883
PMID: 29075990
Biología de la hipertensión portal
Matthew McConnelly Yasuko Iwakiri
Departamento de Medicina Interna, Sección de Enfermedades Digestivas, Facultad de Medicina de la
Universidad de Yale, 1080 LMP, 333 Cedar St., New Haven, CT 06520 EE. UU.
Yasuko Iwakiri, Phone: 203-785-6204, Email: yasuko.iwakiri@yale.edu.
Corresponding author.
Received 2017 Mar 2; Accepted 2017 Sep 26.
Copyright © Asian Pacific Association for the Study of the Liver 2017
This article is made available via the PMC Open Access Subset for unrestricted research re-use and secondary
analysis in any form or by any means with acknowledgement of the original source. These permissions are
granted for the duration of the World Health Organization (WHO) declaration of COVID-19 as a global
pandemic.
Resumen
La hipertensión portal se desarrolla como resultado de una mayor resistencia vascular intrahepática a
menudo causada por una enfermedad hepática crónica que conduce a una distorsión estructural por
fibrosis, trombosis microvascular, disfunción de las células endoteliales sinusoidales hepáticas (LSEC)
y activación de las células estrelladas hepáticas (HSC). Si bien los mecanismos básicos de la
desregulación de LSEC y HSC se han estudiado ampliamente, el papel de la trombosis microvascular y
la función plaquetaria en la patogenia de la hipertensión portal aún no se ha caracterizado claramente.
Como evento secundario, la hipertensión portal produce vasodilatación arterial esplácnica y sistémica,
lo que lleva al desarrollo de un síndrome circulatorio hiperdinámico y, posteriormente, a
complicaciones clínicamente devastadoras que incluyen varices gastroesofágicas y hemorragia
variceal. encefalopatía hepática por la formación de derivaciones portosistémicas, ascitis e insuficiencia
renal por síndrome hepatorrenal. Este artículo de revisión analiza: (1) los mecanismos de la
hipertensión portal sinusoidal, centrándose en la biología de HSC y LSEC, la angiogénesis patológica y
el papel de la trombosis microvascular y las plaquetas, (2) la vasculatura mesentérica en la hipertensión
portal, y (3) direcciones futuras para investigación en biología vascular en hipertensión portal.
Palabras clave: trombosis, plaquetas, disfunción endotelial, circulación hiperdinámica
Introducción
Como trastorno de la presión venosa portal, la hipertensión portal puede conceptualizarse utilizando la
derivación hidráulica de la Ley de Ohm (presión = flujo × resistencia) [ 1 ], compuesta por variables
basadas en la biología vascular básica. Inicialmente, la hipertensión portal se desarrolla como resultado
de un aumento de la resistencia vascular intrahepática más comúnmente [ 2 ] causada por enfermedad
hepática crónica que conduce a múltiples eventos patológicos en la circulación sinusoidal, como
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https://dx.doi.org/10.1007%2Fs12072-017-9826-x
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Fibrosis y distorsión arquitectónica.
Células estrelladas hepáticas como pericitos
Señalización de endotelina
Regulación de la contracción de HSC
distorsión estructural por fibrosis, trombosis microvascular, disfunción de las células endoteliales
sinusoidales del hígado ( LSECs), y hepática de las células estrelladas (HSC) de activación [ 3 - 5]. Si
bien los mecanismos básicos de la desregulación de LSEC y HSC se han explorado ampliamente, la
aclaración del papel de la trombosis microvascular y la función plaquetaria en la patogenia de la
hipertensión portal se queda atrás.
Como evento secundario, la hipertensión portal conduce a una vasodilatación arterial esplácnica y
sistémica, lo que contribuye a un aumento del flujo sanguíneo esplácnico al hígado y a un aumento de
la presión portal a pesar de la formación colateral [ 3 - 7 ]. Una vasodilatación excesiva de las arterias
mesentéricas facilita esta circulación hiperdinámica, y junto con el aumento del flujo sanguíneo a las
colaterales portosistémicas da como resultado complicaciones clínicamente devastadoras que incluyen
varices gastroesofágicas y hemorragia por varices, encefalopatía hepática por la formación de
derivaciones portosistémicas, ascitis e insuficiencia renal debido a la síndrome hepatorrenal [ 8 - 10 ].
En este artículo de revisión, discutimos los siguientes temas: (1) mecanismos de la hipertensión portal
sinusoidal, centrándonos en la biología de HSC y LSEC, angiogénesis patológica y el papel de la
trombosis microvascular y las plaquetas, (2) la vasculatura mesentérica en la hipertensión portal, y (3)
direcciones futuras para la investigación de la biología vascular en la hipertensión portal.
Mecanismos de la hipertensión portal sinusoidal
Los sinusoides hepáticos son pequeños vasos sanguíneos que forman parte de la microcirculación
hepática. El bloqueo de los sinusoides y el aumento resultante de la resistencia vascular hepática al
flujo venoso portal es la causa principal de hipertensión portal. Los sinusoides consisten en LSEC y
están circunscritos por HSC, que son esenciales para la función sinusoidal y clave en el desarrollo de la
hipertensión portal. La trombosis es otro factor importante que perturba la microcirculación hepática y
aumenta la resistencia vascular hepática. En esta sección, discutimos los mecanismos de la hipertensión
portal sinusoidal con un enfoque en las HSC, LSEC y trombosis.
Biología de células estrelladas hepáticas
La fibrosis hepática es el primer factor a considerar para
explicar el aumento de la resistencia en el hígado cirrótico. En un artículo clásico, Bhathal y Grossman
demostraron a través de desafíos vasodilatadores en un modelo animal de cirrosis que el 80% del
aumento de la resistencia al flujo portal se debe a la distorsión de la arquitectura en el hígado cirrótico,
mientras que el 20% se debe a un fenotipo hipercontráctil reversible [ 11]. Si bien un examen completo
de la patobiología de la fibrosis hepática está fuera del alcance de esta revisión, esta es un área de
enfermedad hepática con nuevos avances constantes y emocionantes. La vía clave de la fibrosis en el
hígado es la señalización proinflamatoria que provoca la activación de las HSC y, por lo tanto, conduce
a la deposición de la matriz extracelular. Según lo revisado recientemente por expertos en el campo, la
comprensión de esta vía ha llevado a su vez a la comprensión de su reversión y regresión de la fibrosis,
que tiene un gran potencial terapéutico para la enfermedad hepática crónica y la hipertensión portal [
12 , 13 ].
Las células estrelladas hepáticas (HSC) se colocan en
el espacio de Disse. Por lo tanto, se cree que desempeñan otro papel en la hipertensión portal más allá
de la fibrosis como un posible pericito hepático, una célula no endotelial perivascular con una miríada
de funciones que incluyen la regulación del flujo a través de la contractilidad similar al músculo liso, la
formación de matriz extracelular (como se indicó anteriormente) y la regulación del endotelio.
proliferación [ 14 - 17 ]. Esta observación surge del trabajo que demuestra que las HSC se "activan" y
adquieren un fenotipo similar a miofibroblastocon la adquisición de actina del músculo liso alfa
durante la respuesta a la lesión hepática [ 18 ], así como exhiben un fenotipo contráctil, que se muestra
en un ensayo de contracción en gel. utilizando HSC activadas de un modelo de rata de daño hepático
tóxico [ 19]. Por lo tanto, se cree que las HSC, a través de la contracción perivascular, son
contribuyentes clave al componente dinámico y reversible de la hipertensión portal en la cirrosis.
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Otros inductores de la contracción de HSC
Fenestración y capilarización
Una vía clave que regula el fenotipo contráctil de las HSC es la señalización de endotelina. La
endotelina se une a los receptores acoplados a proteína G endotelina A (ET ) y endotelina B (ET ),
que se encuentran típicamente en las células del músculo liso vascular y en las células endoteliales,
respectivamente. La endotelina-1 (ET-1) es el subtipo principal relevante para la enfermedad hepática y
se une preferentemente a ET más que los otros dos subtipos ET-2 y ET-3 [ 20 ]. Los niveles de la
proteína endotelina-1 se elevan en el contexto de una lesión hepática junto con el ARN mensajero
(ARNm) de ET-1, lo que demuestra una mayor producción en este contexto [ 21]. Mientras que en el
hígado normal las células endoteliales producen la mayor parte de ET-1, la lesión hepática desplaza
esta producción principalmente a las HSC [ 22 ], que también regulan notablemente los receptores ET
 y ET [ 23 , 24 ], lo que sugiere una mayor sensibilidad a esta señal. . Se ha demostrado que ET-1
induce la contracción de la vasculatura sinusoidal [ 25 ], y se ha demostrado que el antagonismo de ET
 reduce la presión portal en un modelo animal cirrótico [ 26].]. El estudio del mecanismo de
contracción de las HSC mediadas por ET-1 ha permitido comprender que funciona a través de una vía
de aumento del calcio intracelular, que conduce a la activación de la cadena ligera quinasa de miosina y
la fosforilación de la cadena ligera de miosina, y a través de las vías Rho-quinasa y proteína quinasa C
que conduce a la inhibición de la desfosforilación de la cadena ligera de miosina por la fosfatasa de la
cadena ligera de miosina y mejora la sensibilidad al calcio [ 27 ].
También se han dilucidado otros mecanismos de
contracción de las HSC, incluido el receptor 4 de quimiocinas CXC (CXCR4) expresado en células
estrelladas activadas. El ligando 12 de quimiocina (motivo CXC) (CXCL12) se une a CXCR4 y
conduce a un aumento de la fosforilación y contractilidad de la cadena ligera de miosina de una manera
dependiente de la quinasa Rho, que puede revertirse mediante un inhibidor de la quinasa Rho [ 28 ].
Otro hallazgo reciente interesante es que el amoníaco puede desempeñar un papel directo en la
contractilidad de las HSC. Las HSC expuestas al amoníaco demostraron un fenotipo más contráctil que
los controles en el ensayo de contracción en gel y produjeron niveles más altos de miosina IIa, que es
importante para la contracción, de una manera dependiente de la dosis [ 29]. También están surgiendo
datos preclínicos sobre el papel de la relaxina y su receptor en la reducción de la contracción de las
HSC y la presión portal [ 30 ]. Un estudio reciente también ha señalado un papel del receptor
farnesoide X (FXR) en la regulación de la vía de la endotelina y la contractilidad de las HSC,
demostrando que la estimulación de FXR disminuye los niveles de ET-1 y la moesina fosforilada, un
marcador bioquímico de la contractilidad de las HSC, así como presión portal en un modelo animal de
cirrosis con hipertensión portal, aunque el mecanismo exacto es incierto [ 31 ].
Biología de las células endoteliales sinusoidales del hígado
Las células endoteliales sinusoidales del hígado (LSEC) son distintas
de las células endoteliales en otras partes del hígado, así como en otras partes del cuerpo. Su
característica más distintiva es la fenestración, con fenestras que miden aproximadamente 0,1 micras
organizadas en grupos de placas de tamiz y se cree que facilitan el transporte de macromoléculas desde
los sinusoides hepáticos al espacio de Disse, donde pueden interactuar con los hepatocitos. Otra
característica que distingue a las LSEC de las células endoteliales de otros órganos es la falta de una
membrana basal, que de nuevo maximiza la permeabilidad entre la luz de la sinusoide y el espacio de
Disse [ 32 ].
Las LSEC pierden sus fenestras y desarrollan una membrana basal como consecuencia de la fibrosis
hepática y se “capilarizan” [ 33 , 34 ]. Se ha demostrado que el factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF) es un factor clave en el mantenimiento de las fenestras endoteliales, y el aumento de
las concentraciones de la molécula puede aumentar la porosidad de las LSEC [ 35 ]. Se cree que la
señalización de VEGF necesaria para mantener el fenotipo LSEC, o el mantenimiento de sus fenestras
sin una membrana basal, proviene de las HSC y los hepatocitos, ya que el cocultivo de las HSC o los
hepatocitos restaura este fenotipo que se pierde con el anticuerpo anti-VEGF. Este mantenimiento de
VEGF del fenotipo LSEC normal depende de la producción de óxido nítrico y está bloqueado por el
inhibidor de la NO sintasa N Clorhidrato de éster metílico de nitrol 1 -arginina (NOMBRE-L) [ 36 ].
Se ha demostrado que la eliminación de la señalización de VEGF en un modelo animal, a través de un
sistema transgénico en el que la secreción específica del hígado de un receptor señuelo de VEGF
A B
A
A B
A
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Diafonía entre LSEC y HSC
soluble secuestra el VEGF endógeno, conduce a la pérdida de la fenestración de LSEC y da como
resultado hipertensión portal y activación de HSC independientemente de la hepática daño
parenquimatoso, con reversión de la hipertensión portal con restauración del VEGF [ 37 ]. Además, la
composición del colágeno en el espacio de Disse puede desempeñar un papel en el mantenimiento o la
pérdida de la fenestración de las células endoteliales [ 38]. Además, también se ha dilucidado el papel
de las balsas lipídicas en la regulación de la fenestración. Utilizando microscopía de fluorescencia de
superresolución, los investigadores demostraron recientemente una relación inversa entre las áreas de la
célula endotelial con balsas lipídicas y las áreas de la membrana con fenestración. Además, se
demostró que la inhibición de la formación de balsas de lípidos a través de la alteración del 7-
cetocolesterol o la actina aumentaba la fenestración, y el aumento de la formación de balsas con una
concentración baja de Triton X-100 disminuía la fenestración [ 39 ].
La comunicación entre LSEC y HSC es importante en la patogenia de la
hipertensión portal, como lo demuestra el hecho de que la pérdida del fenotipo de LSEC puede permitir
la activación de las HSC [ 40 ]. La investigación sobre la comunicación LSEC y HSC demostró que
una isoforma de fibronectina producida por LSEC en un modelo de ligadura de conductos biliares de
daño hepático pudo activar las HSC [ 41 ], aunque un estudio posterior reveló que es un factor
importante para la motilidad de las HSC pero no para la diferenciación a un fenotipo de miofibroblasto
[ 42 ]. La literatura reciente también ha revelado un mecanismo para que las LSEC se comuniquen con
las HSC a través de la señalización a través de exosomas que contienen esfingosina quinasa-1 (SK1) y
su producto fosfato esfingosina-1, proporcionando una señal para la migración de las HSC [ 43], que
está estrechamente relacionado con su fenotipoactivado. Por el contrario, la señalización LSEC
también puede ser responsable del mantenimiento de la inactividad de HSC. Se ha demostrado que la
inducción por LSEC de la desactivación de las HSC es posible mediante la señalización paracrina a
través de la vía del factor 2 similar a Kruppel (KLF2) -óxido nítrico-guanilato ciclasa en las células
endoteliales [ 44 ]. Varias vías de diafonía LSEC / HSC se muestran en la Fig. 1.
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Óxido nítrico endotelial: función y disfunción
Figura 1
Diafonía LSEC / HSC. La lesión hepática lleva a las LSEC a producir la isoforma EIIIA de fibronectina,
que envía señales a las HSC a través de la integrina α9β1 para promover la motilidad, que es importante
para su fenotipo activado [ 41 , 42 ]. Las LSEC también señalan para promover la motilidad de las HSC a
través de exosomas que contienen esfingosina quinasa 1-esfingosina-1-fosfato (SK1-S1P), que se adhieren
a las HSC a través de la unión de fibronectina a un receptor de integrina [ 43 ]. La producción de óxido
nítrico (NO) por las células endoteliales sinusoidales es importante para mantener la inactividad de las
HSC, con una vía del factor tipo Kruppel (KLF) 2 que mejora la producción de NO y guanilato ciclasa [ 44
], y la producción de NO de las LSEC también inhibe la vía Rac / Rho en las HSC [ 47 , 48]. El NO
también causa apoptosis de las HSC y, por lo tanto, puede limitar el número de HSC activadas en el hígado
[ 49 ]. Vit A, vitamina A
El óxido nítrico, que es producido por las LSEC y juega un papel directo en la regulación del tono
vascular en el hígado, como se describe a continuación, también juega un papel clave en la diafonía
LSEC / HSC. Las LSEC pueden inducir la reversión de las HSC de la activación a la inactividad a
través de un mecanismo dependiente de NO [ 45 ], que puede tener relevancia en enfermedades como
la lesión hepática alcohólica y la enfermedad del hígado graso no alcohólico, en las que se ha
demostrado que se produce la pérdida del fenotipo LSEC normal. antes de la fibrosis [ 40 ]. Los
estudios pertinentes a este mecanismo dependiente de NO han demostrado que los donantes de NO
pueden inhibir la proliferación y la quimiotaxis de las HSC activadas en respuesta al factor de
crecimiento derivado de las plaquetas mediante la interrupción de su vía de señalización intracelular a
través de los efectos mediados por la prostaglandina E2 [ 46], y que el NO inhibe la migración de las
HSC a través de la inhibición de la vía Rac1 mediada por la proteína quinasa dependiente de la
guanosina monofosfato cíclico (cGMP) (PKG) [ 47 , 48 ]. También se ha demostrado que la
señalización del óxido nítrico induce la apoptosis de las HSC [ 49 ] a través de un mecanismo
independiente de caspasa posiblemente relacionado con un aumento del estrés oxidativo mitocondrial y
un aumento de la permeabilidad de la membrana mitocondrial, junto con un posible componente de
estrés lisosómico.
El óxido nítrico (NO) es un regulador de importancia
crucial del tono vascular hepático normal y la presión portal [ 50 ], y la fuente de NO en la vasculatura
hepática son las LSEC y las células endoteliales de los vasos sanguíneos. Estas células expresan una
sintasa de óxido nítrico endotelial (eNOS) y producen un nivel de referencia de NO. La producción de
NO aumenta en respuesta al flujo [ 51 ] y también puede ser regulada al alza por VEGF [ 52 ]. Los
estudios han demostrado que, aunque las LSEC en el hígado cirrótico contienen cantidades similares de
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Papel de la trombosis en la patogenia de la hipertensión portal
eNOS como en el hígado normal, es disfuncional en estas condiciones patológicas y hay una
disminución de la liberación de NO en la enfermedad [ 53]. Además, las LSEC en la cirrosis tienen una
capacidad disminuida para responder a aumentos en el flujo con una mayor producción de NO en
comparación con el estado saludable [ 54 ]. Este trastorno conduce a alteración de la vasodilatación de
la microcirculación hepática en la cirrosis y es un factor importante que contribuye a la hipertensión
portal sinusoidal. La regulación de la función de eNOS involucra a múltiples actores que actúan en
concierto, con la señalización estimulante que se produce a través de la fosforilación por la proteína
quinasa Akt [ 55 ], y el trabajo posterior dilucidando el interactor-1 de la quinasa del receptor acoplado
a la proteína G (GIT1) como un facilitador de activación de eNOS dependiente de Akt [ 56 , 57]. La
función de la eNOS también puede inhibirse al unirse a la caveolina-1 en una interacción que, a su vez,
puede ser interrumpida por la calmodulina [ 58 ].
Debido a que la disfunción endotelial conduce a una mayor resistencia en la microcirculación
sinusoidal y promueve la activación de las CMH, un enfoque farmacológico que revierte el fenotipo
disfuncional de LSEC podría ser una estrategia terapéutica eficaz. Un ejemplo emergente es el uso de
estatinas. Los estudios han demostrado que las estatinas mejoran la hipertensión portal en pacientes
cirróticos [ 59 ] y modelos experimentales de hipertensión portal [ 60 , 61]. Estos estudios demostraron
que las estatinas mejoran la disfunción endotelial al aumentar la biodisponibilidad de NO en la
microcirculación sinusoidal. Se han propuesto varios mecanismos candidatos para este efecto
observado. Una es la capacidad de las estatinas para inhibir la síntesis de isoprenoides, que son
necesarios para el anclaje de la membrana y la activación de pequeñas guanina trifosfatasas (GTPasas),
como RhoA. Dado que la señalización de RhoA / Rho-quinasa podría regular negativamente la
actividad y expresión de eNOS [ 62 ] y la expresión [ 63 ], las estatinas, al disminuir la actividad de
RhoA, podrían mejorar la biodisponibilidad de NO y disminuir la resistencia vascular intrahepática [
61].]. Otro mecanismo potencial es que las estatinas aumentan la actividad de la Akt / proteína quinasa
B, que fosforila y activa la eNOS, aumentando así la biodisponibilidad del NO [ 60 ]. Además de
reducir la disfunción de las células endoteliales, las estatinas podrían apuntar a la vía RhoA / Rho-
quinasa en los pericitos (p. Ej., HSC activadas) y disminuir su fenotipo contráctil, disminuyendo así la
resistencia intrahepática y reduciendo la hipertensión portal [ 61 ].
Angiogénesis
La angiogénesis, o el proceso de formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de lechos vasculares
preexistentes, también se ha relacionado con la hipertensión portal. La angiogénesis hepática podría
causar rutas circulatorias intrahepáticas irregulares y, por lo tanto, podría aumentar la resistencia
intrahepática. Se ha pensado que la angiogénesis patológica en la circulación esplácnica empeora la
hipertensión portal porque el aumento de la vasculatura creada a través de la angiogénesis podría
mejorar el flujo sanguíneo al sistema venoso portal, aumentando así la presión portal. Bloqueo de la
angiogénesis patológica por inhibidores de la quinasa, como sorafenib [ 64 , 65 ], sunitinib [ 66 ],
imatinib [ 67 ], pioglitazona [ 68 ] y la combinación de Gleevec y rapamicina [ 69], se ha demostrado
que mejora la hipertensión portal en modelos experimentales.
Además, la vía de señalización Notch1, que se sabe que es importante en la diferenciación de las
células endoteliales y el desarrollo vascular,ha demostrado ser importante en la hipertensión portal,
con la eliminación de la vía en el hígado que conduce a la hiperplasia nodular regenerativa (NRH), una
causa común de hipertensión portal no cirrótica. Curiosamente, los animales knock-out desarrollaron
hipertensión portal incluso antes de la aparición de NRH, que se pensaba que era causada por una
vasculatura intrahepática alterada [ 70 ]. También se ha demostrado que la angiogénesis está asociada
con la progresión de la fibrosis en el hígado [ 71 , 72], aunque esta relación es compleja y podría ser
causal o correlativa debido a la hipoxia, y la modulación de la angiogénesis no tiene un efecto
predecible sobre la fibrosis hepática [ 73 ].
Trombosis microvascular / plaquetas
El estudio de la hipertensión portal
intrahepática está evolucionando para incluir el estudio de las plaquetas y la trombosis como
importantes contribuyentes a su fisiopatología. Ian Wanless y otros contribuyeron decisivamente en
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Estudios con animales
Plaquetas
esta área, observando lo que denominaron “extinción parenquimatosa” que explica la progresión de la
fibrosis debida a la trombosis vascular intrahepática [ 74 ]. Aunque se había considerado anteriormente
que la cirrosis confería una tendencia hemorrágica, se realizaron pruebas fisiológicas más avanzadas
para evaluar el estado de la coagulación [ 75 ] y estudios sistemáticos de las complicaciones
hemorrágicas [ 76].] han llevado a un consenso cada vez mayor de que el estado hemostático en la
cirrosis se reequilibra delicadamente o quizás incluso protrombótico. Estas observaciones sentaron las
bases para la exploración del papel de la trombosis en la hipertensión portal sinusoidal.
Los estudios en animales apoyan la importancia de la trombosis en la
progresión de la fibrosis y la hipertensión portal. Un estudio inicial utilizó ratones con antecedentes
genéticos susceptibles infectados con el virus de la hepatitis murina, un coronavirus de ARN que puede
causar un espectro de enfermedades hepáticas, incluida la insuficiencia hepática fulminante. Estos
ratones exhibieron trombos en la microvasculatura hepática concordantes con la lesión hepática viral [
77 ], lo que sugiere un vínculo entre la trombosis sinusoidal / bloqueo microvascular y el daño hepático
que fue apoyado en estudios posteriores [ 78 ]. Otros estudios en animales utilizando un modelo de
tetracloruro de carbono (CCl ) -inducido por daño hepático demostró depósito sinusoidal de fibrina /
fibrinógeno y fibronectina en el hígado dañado a corto plazo, y depósito en tabiques fibrosos en daño
hepático a largo plazo, lo que llevó a la hipótesis de que la coagulación era un paso importante en la
respuesta fibrótica del hígado [ 79 ]. En estudios preclínicos más mecanicistas, se demostró que la
administración de un antagonista de trombina novedoso (SR182289) en un modelo CCl disminuye la
fibrosis hepática [ 80 ], y los ratones deficientes en la protrombinasa fgl2 / fibroleucina, responsable de
la escisión de la protrombina en trombina y, en última instancia, la deposición de fibrina por esta vía,
había reducido el depósito de fibrina y la necrosis en un modelo de hepatitis viral [ 81 ].
Se estudiaron heparinas de bajo peso molecular como anticoagulantes y se demostró que reducen la
fibrosis en un modelo de ligadura de conductos biliares, un modelo de tioacetamida (en el que también
se demostró que la aspirina reduce la fibrosis) y un modelo CCl de fibrosis hepática [ 82 - 84 ] .
Nuevamente, en un modelo CCl , los ratones homocigotos con factor V de Leiden tenían más fibrosis
hepática que los ratones de tipo salvaje, y la anticoagulación con warfarina redujo la fibrosis hepática
en ratones de tipo salvaje en comparación con el control [ 85]. En particular, en este estudio, el
tratamiento con warfarina no tuvo un efecto antifibrótico en ratones homocigóticos con factor V
Leiden, lo que los autores especulan que se debe a que la dosis no fue adecuada para superar el
fenotipo profibrótico. En un estudio reciente que vincula mecánicamente la hipertensión portal con la
trombosis y fibrosis sinusoidal hepática, un modelo de ligadura de vena cava inferior (VCI) de
hipertensión portal poshepática resultó en trombosis sinusoidal y fibrosis hepática, que fue mejorada
por el tratamiento farmacológico con warfarina e inhibición genética de la cascada de la coagulación, y
se demostró que la fibrina promueve la deposición de la matriz extracelular por las células madre
hematopoyéticas [ 86 ]. Un artículo reciente importante en modelos de rata de lesión / fibrosis hepática
con CCl o tioacetamida con y sin enoxaparina demostró presión portal reducida, activación de HSC
reducida, fibrosis reducida y depósito de fibrina reducido en animales tratados en comparación con
animales de control, lo que apunta a un papel de la anticoagulación en la reducción de los mecanismos
estructurales y dinámicos clásicos de la hipertensión portal, posiblemente a través de reducción de la
trombosis [ 87 ]. También se ha demostrado que rivaroxabán en modelos de cirrosis de rata con
tioacetamida y CCl reduce la presión portal, probablemente mediante una combinación de
reducciones en la activación de las HSC, disfunción endotelial y trombosis microvascular en lugar de
fibrosis [ 88 ].
Las plaquetas están íntimamente asociadas con la fisiología típica de la trombosis vascular,
y la investigación de su biología en la cirrosis es un área emergente de estudio cuidadoso. Inicialmente,
la evaluación de la plaqueta cirrótica fue que era disfuncional y que predisponía al paciente a una
tendencia hemorrágica [ 89 , 90 ]. Más recientemente, sin embargo, los investigadores han descubierto
que la actividad de las plaquetas cirróticas en la hemostasia y la trombosis se conserva potencialmente [
91 ] o incluso aumenta [ 92 ], aunque hay datos contradictorios [ 93 ]. Como se revisó recientemente [
94], la función de las plaquetas en varios tipos de lesión hepática es bastante compleja, con múltiples
factores específicos de la situación que determinan si las plaquetas desempeñarán una función
profibrótica o una función antifibrótica pro-regenerativa. De particular relevancia para la hipertensión
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portal, la serotonina derivada de plaquetas en un modelo de hepatitis viral da como resultado una
disfunción microcirculatoria hepática en los sinusoides que conduce a un flujo reducido [ 95 ], en
consonancia con otros estudios que demuestran un flujo sinusoidal bajo mediado por serotonina
invertido por el antagonismo del receptor de serotonina [ 96 , 97 ]. Este efecto puede estar mediado por
la entrada de calcio inducida por la serotonina en las células endoteliales sinusoidales y la fosforilación
de las cadenas ligeras de la miosina que provocan la contracción fenestral [ 98 ,99 ], o por la activación
de las HSC mediadas por la serotonina, posiblemente a través del aumento del calcio intracelular [ 100
, 101 ].
Dado que la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) se asocia con el síndrome metabólico, con su
disfunción plaquetaria asociada que da como resultado una plaqueta hipercoagulable con expresión
aumentada de receptores de glucoproteína (GP) IIb / IIIa y resistencia a estímulos antiagregantes como
NO y prostaglandinas [ 102 ], La función plaquetaria en esta enfermedad es de particular interés. En un
modelo animal de EHNA, fármacos antiplaquetarios como aspirina, ticlopidina (un antagonista del
receptor de tienopiridina adenosina difosfato)[ 103], y el cilostazol (un inhibidor de la fosfodiesterasa
III) redujeron la esteatosis hepática, la inflamación y la fibrosis, y el cilostazol también condujo a un
aumento de la producción de eNOS medida por la expresión de ARNm. Sin embargo, el cilostazol tuvo
el mayor efecto antifibrótico y se postula que afecta el metabolismo de los lípidos y la glucosa además
de su actividad antiplaquetaria, por lo que estas observaciones pueden no deberse exclusivamente a los
efectos antitrombóticos [ 104 ]. Las funciones putativas de las plaquetas y la trombosis en la
hipertensión portal se muestran esquemáticamente en la Fig. 2.
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Figura 2
Trombosis sinusoidal e hipertensión portal. La trombosis sinusoidal y la agregación / activación
plaquetaria contribuyen a la hipertensión portal a través de múltiples vías. El daño de los hepatocitos da
como resultado la liberación de factor tisular (TF) [ 132 ], que promueve la activación del factor VIIa y Xa
y, en última instancia, la conversión de protrombina en trombina, que convierte el fibrinógeno en fibrina
en un trombo intravascular [ 133 ]. La extinción del parénquima puede ocurrir debido a la presencia de
este trombo. La Fgl2 / fibroleucina que se encuentra en las células endoteliales también puede promover la
formación de coágulos de fibrina [ 81 ]. La trombina puede activar las HSC a través del receptor 1
activado por proteasa (PAR1) [ 134 ], así como promover la agregación / activación plaquetaria a través de
PAR4 [ 135], con adhesión plaquetaria al endotelio mediada por la glicoproteína (GP) Ib y las integrinas
αIIβ3 y αVβ3 [ 136 ]. Las plaquetas pueden entonces activar las HSC mediante la liberación de serotonina
[ 100 , 101 ] y factor de crecimiento B derivado de las plaquetas (PDGF-B) [ 137 ]. La serotonina también
conduce a un aumento de la fosforilación de las cadenas ligeras de la miosina (P-MLC) en las LSEC, la
contracción fenestral y la disfunción microvascular [ 98 , 99 ]. La fibrina sinusoidal también puede
alcanzar las HSC y promover el depósito de fibronectina en la matriz extracelular (MEC) a través de la
integrina αVβ1 [ 86 ]. Vit A, vitamina A, 5HT2R, receptor 5-HT2
La experimentación y los ensayos clínicos futuros continuarán ampliando nuestro conocimiento sobre
la trombosis, la biología plaquetaria cirrótica y la hipertensión portal. En particular, el ensayo
multicéntrico prospectivo aleatorizado en curso sobre la eficacia del rivaroxabán (un inhibidor directo
del factor Xa) [ 103 ] sobre la supervivencia y el desarrollo de complicaciones de la hipertensión portal
en pacientes con cirrosis (CIRROXABAN) proporcionará pruebas de que cualquier efecto de la
anticoagulación altere el curso de la cirrosis y la hipertensión portal (ClinicalTrials.gov NCT02643212
). Los fármacos antitrombóticos y antiplaquetarios que han demostrado tener algún papel en la mejora
de la hipertensión portal, la fibrosis o la descompensación hepática se muestran junto con su (s) sitio (s)
de acción en la cascada de la coagulación en la Fig. 3.
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Fig. 3
La cascada de la coagulación. La cascada de la coagulación, con los puntos de acción de los compuestos
antitrombóticos / antiplaquetarios que han demostrado tener efectos antifibróticos, reducir la hipertensión
portal o tener beneficios clínicos en la enfermedad hepática. Se ha demostrado que la warfarina, la
heparina de bajo peso molecular (HBPM), el cilostazol, la ticlopidina, la aspirina y el SR182289 tienen
efectos antifibróticos en modelos experimentales. Se ha demostrado directamente que el rivaroxabán y la
HBPM reducen la hipertensión portal en modelos experimentales, y la HBPM redujo la descompensación
hepática en pacientes cirróticos en un estudio clínico.
La vasculatura mesentérica en la hipertensión portal
Además de la vasculatura hepática, la vasculatura mesentérica juega un papel clave en la hipertensión
portal. El conocimiento fundamental de la fisiología de este lecho vascular proviene de estudios
clásicos de Groszmann y otros que demostraron que, incluso con el desarrollo de colaterales
portosistémicas, la circulación esplénica era hiperdinámica en la hipertensión portal [ 105 , 106 ]. En
consecuencia, la presión portal permanece elevada debido al aumento del flujo esplácnico al hígado [ 4
, 5.]. La vasodilatación excesiva de las arterias esplácnicas mediada por la sobreproducción de NO por
eNOS contribuye a este aumento del flujo. Un estudio en ratas con ligadura parcial de la vena porta
mostró niveles más altos de eNOS y una mayor producción de NO antes del desarrollo de la circulación
hiperdinámica [ 107 ] y que el VEGF es un mediador importante de la activación de eNOS [ 52 ]. Otros
estudios han demostrado una mayor actividad de eNOS que conduce a una sobreproducción de NO en
la vasculatura mesentérica en la hipertensión portal a través de una vía dependiente de Akt que conduce
a la fosforilación de eNOS (una forma activa de eNOS) [ 108 ].
Otros mecanismos por los que se produce la vasodilatación esplácnica en la cirrosis son la conversión
de la angiotensina (Ang) II en Ang (1-7) por ACE2 y la activación posterior del receptor Mas [ 109 ].
Otras vías a través del monóxido de carbono, prostaciclina, endocannabinoides, adrenomedulina y
factor hiperpolarizante derivado del endotelio también desempeñan un papel en esta patología [ 5 ].
Como se revisó previamente [ 1 ], el adelgazamiento arterial [ 110 ] y la hipocontractilidad del músculo
liso también promueven la fisiología desordenada de la vasculatura mesentérica en la hipertensión
portal.
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La alteración del sistema nervioso simpático también se ha relacionado con la hipocontractilidad de las
arterias mesentéricas y el desarrollo del síndrome circulatorio hiperdinámico en ratas con hipertensión
portal [ 111 - 113 ]. Estos animales exhibieron atrofia / regresión del nervio simpático mesentérico,
pero la administración de agentes que inhiben estos trastornos nerviosos (p. Ej., Capsaicina [ 114 ] y
amida gambógica [ 115 ]) mejoró el síndrome circulatorio hiperdinámico. Estas funciones neuronales
deterioradas también se asociaron con una disminución de la liberación de neuropéptido Y, un
neurotransmisor y vasoconstrictor potente producido por el sistema nervioso simpático [ 116]. La
administración de neuropéptido Y exógeno disminuyó la vasodilatación excesiva de las arterias
mesentéricas de ratas con hipertensión portal, lo que indica que la hipocontractilidad de las arterias
mesentéricas está mediada, al menos en parte, por una producción alterada de factores neurales [ 116 ,
117 ].
Estudios más recientes han explorado agentes para mejorar el fenotipo vascular mesentérico
hiperdinámico e hipocontráctil en la cirrosis utilizando talidomida [ 118 ] y un agonista parcial del
receptor1a de arginina vasopresina [ 119 ].
Direcciones futuras
Varios sistemas biológicos importantes que deberían ser relevantes para la fisiopatología de la
hipertensión portal aún no se han explorado adecuadamente. Son de particular interés las células
inmunes, las plaquetas y el sistema vascular linfático.
Células inmunes
No se sabe si las células inmunes están directamente relacionadas con el desarrollo de hipertensión
portal. Sin embargo, dado que las células inmunes juegan un papel importante en la fibrogénesis
hepática y la fibrosis es una causa importante de hipertensión portal, pueden considerarse como un
regulador clave de la misma. El papel de los macrófagos es particularmente digno de mención. Se ha
demostrado que los macrófagos facilitan la fibrosis hepática y la angiogénesis patológica en ratones
fibróticos / cirróticos y, a la inversa, la inhibición de la infiltración de macrófagos redujo estos eventos
patológicos [ 120 ]. También se demostró una interacción directa de los macrófagos con las células
endoteliales, lo que sugiere una relación de señalización paracrina entre ellos [ 121 ].
De hecho, las LSEC sirven como una capa para la adhesión de una variedad de poblaciones de células
inmunes residentes al expresar varios receptores de quimiocinas y moléculas de adhesión [ 122 ]. Las
LSEC también regulan las funciones y los fenotipos de las células inmunitarias, como la diferenciación
de las células T y la polarización de los macrófagos. La hipertensión portal está asociada con la
disfunción de LSEC, lo que podría afectar la función de las células inmunes. Además de la regulación
del tono vascular intrahepático, es importante dilucidar cómo la disfunción LSEC influye en la función
de las células inmunes para avanzar en nuestra comprensión de la biología vascular hepática.
Plaquetas
Como se mencionó anteriormente, la biología plaquetaria en la cirrosis ha recibido una atención cada
vez mayor y se está convirtiendo en un área de investigación activa, y nuestro conocimiento de la
función plaquetaria y la fibrinólisis sigue siendo insuficiente [ 123 ]. Se necesitan más estudios para
definir los estados de coagulación en pacientes cirróticos utilizando metodologías confiables y teniendo
en cuenta sus diversas presentaciones clínicas.
La adhesión y agregación plaquetarias son pasos críticos en la coagulación y trombosis, y la clave de
estas funciones es la interacción de las plaquetas con las células endoteliales [ 124 ]. Las células
endoteliales producen potentes inhibidores de la activación plaquetaria, como NO y prostaciclina, junto
con una enzima adenosina difosfatasa (ADPasa), CD39, que descompone el ADP, un potente activador
de plaquetas. Cuando se produce una disfunción o daño endotelial, estas funciones inhibidoras de las
plaquetas se alteran y, en cambio, la generación y el depósito de factores de adhesión plaquetaria, como
el factor von Willebrand, el colágeno y el fibrinógeno, se producen en la superficie de las células
endoteliales, lo que facilita la adhesión y activación plaquetarias. Dado que la disfunción LSEC es una
condición bien conocida en la cirrosis hepática y la hipertensión portal [ 6 ,7 , 125 ], debería definirse
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mejor una interacción entre las LSEC y las plaquetas en lo que respecta a la trombosis. Las plaquetas
también influyen en la función LSEC, modulando su producción de factores de crecimiento como la
interleucina (IL) -6 [ 126 ]. Además, las plaquetas producen factor de crecimiento transformante beta
(TGFβ) [ 124 ], el factor más potente que causa la transición del endotelio al mesenquimal [ 127 , 128
]. Esta riqueza de la biología deja muchas preguntas interesantes e importantes en cuanto al papel de las
plaquetas en la patogénesis de la cirrosis hepática y la hipertensión portal, especialmente en lo que
respecta a su interacción con las LSEC.
Sistema vascular linfático
El papel de los vasos linfáticos en el hígado se desconoce en gran medida. Sin embargo, se ha
informado de un aumento de los vasos linfáticos en la fibrosis hepática, la hipertensión portal
idiopática y el carcinoma hepatocelular (CHC), lo que sugiere su participación en estas afecciones
patológicas [ 129 - 131 ]. Hay muchas preguntas por responder, incluida la importancia funcional de
estos vasos, su papel en la promoción o mitigación de la patogénesis, los mecanismos de
linfangiogénesis y la relación entre la linfangiogénesis y la hemodinámica. Elucidar los mecanismos de
linfangiogénesis asociados con la hipertensión portal será un área de investigación interesante.
Conclusiones
La patogenia de la hipertensión portal es compleja, porque la hipertensión portal involucra no solo la
circulación hepática, sino también la fisiología hiperdinámica en las circulaciones sistémica y
esplácnica. Quedan por explorar muchas cuestiones fisiopatológicas, incluidas las funciones de las
células inmunitarias, las plaquetas y el sistema vascular linfático mencionado anteriormente. La
comprensión de la implicación de tales factores hará avanzar nuestro conocimiento de la hipertensión
portal con la esperanza de descubrir nuevas intervenciones terapéuticas.
Fondos
Este trabajo fue apoyado por las subvenciones de los NIH R21AA023599 y la subvención del DPH de
Connecticut # 2015-0901 (YI) y la subvención de los NIH T32 007356 (MM).
Cumplimiento de estándares éticos
Conflictos de interés
Yasuko Iwakiri y Matthew McConnell declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Aprobación ética
Este artículo no contiene ningún estudio con participantes humanos o animales realizado por ninguno
de los autores.
Consentimiento informado
No aplica.
Referencias
1. Iwakiri Y, Shah V, Rockey DC. La patobiología vascular en la enfermedad hepática crónica y la
cirrosis: estado actual y direcciones futuras. J Hepatol. 2014; 61 : 912–924. doi: 10.1016 /
j.jhep.2014.05.047. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
2. Bosch J, Groszmann RJ, Shah VH. Evolución en la comprensión de las bases fisiopatológicas de la
hipertensión portal: cómo los cambios de paradigma están conduciendo al éxito de nuevos
tratamientos. J Hepatol. 2015; 62 : S121 – S130. doi: 10.1016 / j.jhep.2015.01.003.
[ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
3. Iwakiri Y. Las moléculas: mecanismos de vasodilatación arterial observados en la circulación
esplácnica y sistémica en la hipertensión portal. J Clin Gastroenterol. 2007; 41 (Supl. 3): S288 – S294.
doi: 10.1097 / MCG.0b013e3181468b4c. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Ver PDF
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4346093/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24911462
https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.jhep.2014.05.047
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=J+Hepatol&title=Vascular+pathobiology+in+chronic+liver+disease+and+cirrhosis%E2%80%94current+status+and+future+directions&author=Y+Iwakiri&author=V+Shah&author=DC+Rockey&volume=61&publication_year=2014&pages=912-924&pmid=24911462&doi=10.1016/j.jhep.2014.05.047&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4519833/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25920081
https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.jhep.2015.01.003
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=J+Hepatol&title=Evolution+in+the+understanding+of+the+pathophysiological+basis+of+portal+hypertension:+how+changes+in+paradigm+are+leading+to+successful+new+treatments&author=J+Bosch&author=RJ+Groszmann&author=VH+Shah&volume=62&publication_year=2015&pages=S121-S130&pmid=25920081&doi=10.1016/j.jhep.2015.01.003&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17975478
https://dx.doi.org/10.1097%2FMCG.0b013e3181468b4c
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=J+Clin+Gastroenterol&title=The+molecules:+mechanisms+of+arterial+vasodilatation+observed+in+the+splanchnic+and+systemic+circulation+in+portal+hypertension&author=Y+Iwakiri&volume=41&issue=Suppl+3&publication_year=2007&pages=S288-S294&pmid=17975478&doi=10.1097/MCG.0b013e3181468b4c&chrome-extension://dagcmkpagjlhakfdhnbomgmjdpkdklff/enhanced-reader.html?openApp&pdf=https%3A%2F%2Flink.springer.com%2Fcontent%2Fpdf%2F10.1007%2Fs12072-017-9826-x.pdf
30/6/2021 Biología de la hipertensión portal
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7090883/ 13/22
4. Iwakiri Y. Fisiopatología de la hipertensión portal. Clin Liver Dis. 2014; 18 : 281-291. doi: 10.1016 /
j.cld.2013.12.001. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
5. Iwakiri Y, Groszmann RJ. La circulación hiperdinámica de las enfermedades hepáticas crónicas: del
paciente a la molécula. Hepatología. 2006; 43 : S121 – S131. doi: 10.1002 / hep.20993. [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Scholar ]
6. Iwakiri Y. Disfunción endotelial en la regulación de la cirrosis y la hipertensión portal. Int. De
hígado 2012; 32 : 199–213. doi: 10.1111 / j.1478-3231.2011.02579.x. [ Artículo gratuito de PMC ] [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
7. Iwakiri Y, Groszmann RJ. Disfunción vascular endotelial en cirrosis. J Hepatol. 2007; 46 : 927–934.
doi: 10.1016 / j.jhep.2007.02.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
8. Tetangco EP, Silva R, Lerma E. Hipertensión portal: etiología, evaluación y manejo. Dis Mon. 2016;
62 (12): 411–426. doi: 10.1016 / j.disamonth.2016.08.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
9. Cavallin M, Fasolato S, Marenco S, Piano S, Tonon M, Angeli P. El tratamiento del síndrome
hepatorrenal. Dig Dis. 2015; 33 : 548–554. doi: 10.1159 / 000375346. [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Scholar ]
10. García-Tsao G, Abraldes JG, Berzigotti A, Bosch J. Sangrado hipertensivo portal en la cirrosis:
estratificación de riesgo, diagnóstico y manejo: guía práctica de 2016 de la Asociación Estadounidense
para el Estudio de Enfermedades Hepáticas. Hepatología. 2017; 65 : 310–335. doi: 10.1002 /
hep.28906. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
11. Bhathal PS, Grossman HJ. Reduction of the increased portal vascular resistance of the isolated
perfused cirrhotic rat liver by vasodilators. J Hepatol. 1985;1:325–337. doi: 10.1016/S0168-
8278(85)80770-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
12. Lee YA, Wallace MC, Friedman SL. Pathobiology of liver fibrosis: a translational success story.
Gut. 2015;64:830–841. doi: 10.1136/gutjnl-2014-306842. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]
13. Trautwein C, Friedman SL, Schuppan D, Pinzani M. Hepatic fibrosis: concept to treatment. J
Hepatol. 2015;62:S15–S24. doi: 10.1016/j.jhep.2015.02.039. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
14. Shepro D, Morel NM. Pericyte physiology. FASEB J. 1993;7:1031–1038. doi:
10.1096/fasebj.7.11.8370472. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
15. Bergers G, Song S. The role of pericytes in blood-vessel formation and maintenance. Neuro Oncol.
2005;7:452–464. doi: 10.1215/S1152851705000232. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]
16. Franco M, Roswall P, Cortez E, Hanahan D, Pietras K. Pericytes promote endothelial cell survival
through induction of autocrine VEGF-A signaling and Bcl-w expression. Blood. 2011;118:2906–2917.
doi: 10.1182/blood-2011-01-331694. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
17. LaBarbera KE, Hyldahl RD, O’Fallon KS, Clarkson PM, Witkowski S. Pericyte NF-kappaB
activation enhances endothelial cell proliferation and proangiogenic cytokine secretion in vitro. Physiol
Rep. 2015;3(4):e12309. doi: 10.14814/phy2.12309. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]
18. Rockey DC, Boyles JK, Gabbiani G, Friedman SL. Rat hepatic lipocytes express smooth muscle
actin upon activation in vivo and in culture. J Submicrosc Cytol Pathol. 1992;24:193–203. [PubMed]
[Google Scholar]
19. Rockey DC, Housset CN, Friedman SL. Activation-dependent contractility of rat hepatic lipocytes
in culture and in vivo. J Clin Invest. 1993;92:1795–1804. doi: 10.1172/JCI116769. [PMC free article]
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
20. Rockey DC. Vascular mediators in the injured liver. Hepatology. 2003;37:4–12. doi:
10.1053/jhep.2003.50044. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Ver PDF
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3971388/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24679494
https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.cld.2013.12.001
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Clin+Liver+Dis&title=Pathophysiology+of+portal+hypertension&author=Y+Iwakiri&volume=18&publication_year=2014&pages=281-291&pmid=24679494&doi=10.1016/j.cld.2013.12.001&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16447289
https://dx.doi.org/10.1002%2Fhep.20993
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Hepatology&title=The+hyperdynamic+circulation+of+chronic+liver+diseases:+from+the+patient+to+the+molecule&author=Y+Iwakiri&author=RJ+Groszmann&volume=43&publication_year=2006&pages=S121-S131&pmid=16447289&doi=10.1002/hep.20993&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3676636/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21745318
https://dx.doi.org/10.1111%2Fj.1478-3231.2011.02579.x
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Liver+Int&title=Endothelial+dysfunction+in+the+regulation+of+cirrhosis+and+portal+hypertension&author=Y+Iwakiri&volume=32&publication_year=2012&pages=199-213&pmid=21745318&doi=10.1111/j.1478-3231.2011.02579.x&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17391799
https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.jhep.2007.02.006
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=J+Hepatol&title=Vascular+endothelial+dysfunction+in+cirrhosis&author=Y+Iwakiri&author=RJ+Groszmann&volume=46&publication_year=2007&pages=927-934&pmid=17391799&doi=10.1016/j.jhep.2007.02.006&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27788916
https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.disamonth.2016.08.001
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Dis+Mon&title=Portal+hypertension:+etiology,+evaluation,+and+management&author=EP+Tetangco&author=R+Silva&author=E+Lerma&volume=62&issue=12&publication_year=2016&pages=411-426&pmid=27788916&doi=10.1016/j.disamonth.2016.08.001&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26159272
https://dx.doi.org/10.1159%2F000375346
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Dig+Dis&title=The+treatment+of+hepatorenal+syndrome&author=M+Cavallin&author=S+Fasolato&author=S+Marenco&author=S+Piano&author=M+Tonon&volume=33&publication_year=2015&pages=548-554&pmid=26159272&doi=10.1159/000375346&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27786365
https://dx.doi.org/10.1002%2Fhep.28906
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Hepatology&title=Portal+hypertensive+bleeding+in+cirrhosis:+risk+stratification,+diagnosis,+and+management:+2016+practice+guidance+by+the+American+Association+for+the+Study+of+Liver+Diseases&author=G+Garcia-Tsao&author=JG+Abraldes&author=A+Berzigotti&author=J+Bosch&volume=65&publication_year=2017&pages=310-335&pmid=27786365&doi=10.1002/hep.28906&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4056346
https://dx.doi.org/10.1016%2FS0168-8278(85)80770-4
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=J+Hepatol&title=Reduction+of+the+increased+portal+vascular+resistance+of+the+isolated+perfused+cirrhotic+rat+liver+by+vasodilators&author=PS+Bhathal&author=HJ+Grossman&volume=1&publication_year=1985&pages=325-337&pmid=4056346&doi=10.1016/S0168-8278(85)80770-4&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4477794/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25681399
https://dx.doi.org/10.1136%2Fgutjnl-2014-306842
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Gut&title=Pathobiology+of+liver+fibrosis:+a+translational+success+story&author=YA+Lee&author=MC+Wallace&author=SL+Friedman&volume=64&publication_year=2015&pages=830-841&pmid=25681399&doi=10.1136/gutjnl-2014-306842&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25920084
https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.jhep.2015.02.039
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=J+Hepatol&title=Hepatic+fibrosis:+concept+to+treatment&author=C+Trautwein&author=SL+Friedman&author=D+Schuppan&author=M+Pinzani&volume=62&publication_year=2015&pages=S15-S24&pmid=25920084&doi=10.1016/j.jhep.2015.02.039&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8370472
https://dx.doi.org/10.1096%2Ffasebj.7.11.8370472https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=FASEB+J&title=Pericyte+physiology&author=D+Shepro&author=NM+Morel&volume=7&publication_year=1993&pages=1031-1038&pmid=8370472&doi=10.1096/fasebj.7.11.8370472&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1871727/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16212810
https://dx.doi.org/10.1215%2FS1152851705000232
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Neuro+Oncol&title=The+role+of+pericytes+in+blood-vessel+formation+and+maintenance&author=G+Bergers&author=S+Song&volume=7&publication_year=2005&pages=452-464&pmid=16212810&doi=10.1215/S1152851705000232&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3172806/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21778339
https://dx.doi.org/10.1182%2Fblood-2011-01-331694
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Blood&title=Pericytes+promote+endothelial+cell+survival+through+induction+of+autocrine+VEGF-A+signaling+and+Bcl-w+expression&author=M+Franco&author=P+Roswall&author=E+Cortez&author=D+Hanahan&author=K+Pietras&volume=118&publication_year=2011&pages=2906-2917&pmid=21778339&doi=10.1182/blood-2011-01-331694&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4425949/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25911453
https://dx.doi.org/10.14814%2Fphy2.12309
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Physiol+Rep&title=Pericyte+NF-kappaB+activation+enhances+endothelial+cell+proliferation+and+proangiogenic+cytokine+secretion+in+vitro&author=KE+LaBarbera&author=RD+Hyldahl&author=KS+O%E2%80%99Fallon&author=PM+Clarkson&author=S+Witkowski&volume=3&issue=4&publication_year=2015&pages=e12309&pmid=25911453&doi=10.14814/phy2.12309&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1600511
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=J+Submicrosc+Cytol+Pathol&title=Rat+hepatic+lipocytes+express+smooth+muscle+actin+upon+activation+in+vivo+and+in+culture&author=DC+Rockey&author=JK+Boyles&author=G+Gabbiani&author=SL+Friedman&volume=24&publication_year=1992&pages=193-203&pmid=1600511&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC288342/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8408632
https://dx.doi.org/10.1172%2FJCI116769
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=J+Clin+Invest&title=Activation-dependent+contractility+of+rat+hepatic+lipocytes+in+culture+and+in+vivo&author=DC+Rockey&author=CN+Housset&author=SL+Friedman&volume=92&publication_year=1993&pages=1795-1804&pmid=8408632&doi=10.1172/JCI116769&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12500181
https://dx.doi.org/10.1053%2Fjhep.2003.50044
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Hepatology&title=Vascular+mediators+in+the+injured+liver&author=DC+Rockey&volume=37&publication_year=2003&pages=4-12&pmid=12500181&doi=10.1053/jhep.2003.50044&
chrome-extension://dagcmkpagjlhakfdhnbomgmjdpkdklff/enhanced-reader.html?openApp&pdf=https%3A%2F%2Flink.springer.com%2Fcontent%2Fpdf%2F10.1007%2Fs12072-017-9826-x.pdf
30/6/2021 Biología de la hipertensión portal
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7090883/ 14/22
21. Rockey DC, Fouassier L, Chung JJ, Carayon A, Vallee P, Rey C, et al. Cellular localization of
endothelin-1 and increased production in liver injury in the rat: potential for autocrine and paracrine
effects on stellate cells. Hepatology. 1998;27:472–480. doi: 10.1002/hep.510270222. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
22. Shao R, Yan W, Rockey DC. Regulation of endothelin-1 synthesis by endothelin-converting
enzyme-1 during wound healing. J Biol Chem. 1999;274:3228–3234. doi: 10.1074/jbc.274.5.3228.
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
23. Rothermund L, Leggewie S, Schwarz A, Thone-Reinecke C, Cho JJ, Bauer C, et al. Regulation of
the hepatic endothelin system in advanced biliary fibrosis in rats. Clin Chem Lab Med. 2000;38:507–
512. doi: 10.1515/CCLM.2000.074. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
24. Yokomori H, Oda M, Ogi M, Kamegaya Y, Tsukada N, Nakamura M, et al. Enhanced expression of
endothelin receptor subtypes in cirrhotic rat liver. Liver. 2001;21:114–122. doi: 10.1034/j.1600-
0676.2001.021002114.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
25. Zhang JX, Pegoli W, Jr, Clemens MG. Endothelin-1 induces direct constriction of hepatic
sinusoids. Am J Physiol. 1994;266:G624–G632. doi: 10.1152/ajpcell.1994.266.4.C975. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
26. Feng HQ, Weymouth ND, Rockey DC. Endothelin antagonism in portal hypertensive mice:
implications for endothelin receptor-specific signaling in liver disease. Am J Physiol Gastrointest Liver
Physiol. 2009;297:G27–G33. doi: 10.1152/ajpgi.90405.2008. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]
27. Iizuka M, Murata T, Hori M, Ozaki H. Increased contractility of hepatic stellate cells in cirrhosis is
mediated by enhanced Ca2 -dependent and Ca2 -sensitization pathways. Am J Physiol Gastrointest
Liver Physiol. 2011;300:G1010–G1021. doi: 10.1152/ajpgi.00350.2010. [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]
28. Saiman Y, Agarwal R, Hickman DA, Fausther M, El-Shamy A, Dranoff JA, et al. CXCL12 induces
hepatic stellate cell contraction through a calcium-independent pathway. Am J Physiol Gastrointest
Liver Physiol. 2013;305:G375–G382. doi: 10.1152/ajpgi.00185.2012. [PMC free article] [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
29. Jalan R, De Chiara F, Balasubramaniyan V, Andreola F, Khetan V, Malago M, et al. Ammonia
produces pathological changes in human hepatic stellate cells and is a target for therapy of portal
hypertension. J Hepatol. 2016;64:823–833. doi: 10.1016/j.jhep.2015.11.019. [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]
30. Fallowfield JA, Hayden AL, Snowdon VK, Aucott RL, Stutchfield BM, Mole DJ, et al. Relaxin
modulates human and rat hepatic myofibroblast function and ameliorates portal hypertension in vivo.
Hepatology. 2014;59:1492–1504. doi: 10.1002/hep.26627. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
31. Schwabl P, Hambruch E, Seeland BA, Hayden H, Wagner M, Garnys L, et al. The FXR agonist
PX20606 ameliorates portal hypertension by targeting vascular remodelling and sinusoidal
dysfunction. J Hepatol 2017;66(4):724–33 [PubMed]
32. Wisse E. An electron microscopic study of the fenestrated endothelial lining of rat liver sinusoids. J
Ultrastruct Res. 1970;31:125–150. doi: 10.1016/S0022-5320(70)90150-4. [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]
33. Bhunchet E, Fujieda K. Capillarization and venularization of hepatic sinusoids in porcine serum-
induced rat liver fibrosis: a mechanism to maintain liver blood flow. Hepatology. 1993;18:1450–1458.
doi: 10.1002/hep.1840180626. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
34. Horn T, Christoffersen P, Henriksen JH. Alcoholic liver injury: defenestration in noncirrhotic
livers–a scanning electron microscopic study. Hepatology. 1987;7:77–82. doi:
10.1002/hep.1840070117. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
+ +
Ver PDF
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9462646
https://dx.doi.org/10.1002%2Fhep.510270222
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Hepatology&title=Cellular+localization+of+endothelin-1+and+increased+production+in+liver+injury+in+the+rat:+potential+for+autocrine+and+paracrine+effects+on+stellate+cells&author=DC+Rockey&author=L+Fouassier&author=JJ+Chung&author=A+Carayon&author=P+Vallee&volume=27&publication_year=1998&pages=472-480&pmid=9462646&doi=10.1002/hep.510270222&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9915864
https://dx.doi.org/10.1074%2Fjbc.274.5.3228
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=J+Biol+Chem&title=Regulation+of+endothelin-1+synthesis+by+endothelin-converting+enzyme-1+during+wound+healing&author=R+Shao&author=W+Yan&author=DC+Rockey&volume=274&publication_year=1999&pages=3228-3234&pmid=9915864&doi=10.1074/jbc.274.5.3228&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10987198
https://dx.doi.org/10.1515%2FCCLM.2000.074
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Clin+Chem+Lab+Med&title=Regulation+of+the+hepatic+endothelin+system+in+advanced+biliary+fibrosis+in+rats&author=L+Rothermund&author=S+Leggewie&author=A+Schwarz&author=C+Thone-Reinecke&author=JJ+Cho&volume=38&publication_year=2000&pages=507-512&pmid=10987198&doi=10.1515/CCLM.2000.074&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11318980https://dx.doi.org/10.1034%2Fj.1600-0676.2001.021002114.x
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Liver&title=Enhanced+expression+of+endothelin+receptor+subtypes+in+cirrhotic+rat+liver&author=H+Yokomori&author=M+Oda&author=M+Ogi&author=Y+Kamegaya&author=N+Tsukada&volume=21&publication_year=2001&pages=114-122&pmid=11318980&doi=10.1034/j.1600-0676.2001.021002114.x&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8179001
https://dx.doi.org/10.1152%2Fajpcell.1994.266.4.C975
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Am+J+Physiol&title=Endothelin-1+induces+direct+constriction+of+hepatic+sinusoids&author=JX+Zhang&author=W+Pegoli&author=MG+Clemens&volume=266&publication_year=1994&pages=G624-G632&pmid=8179001&doi=10.1152/ajpcell.1994.266.4.C975&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2711758/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19299580
https://dx.doi.org/10.1152%2Fajpgi.90405.2008
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Am+J+Physiol+Gastrointest+Liver+Physiol&title=Endothelin+antagonism+in+portal+hypertensive+mice:+implications+for+endothelin+receptor-specific+signaling+in+liver+disease&author=HQ+Feng&author=ND+Weymouth&author=DC+Rockey&volume=297&publication_year=2009&pages=G27-G33&pmid=19299580&doi=10.1152/ajpgi.90405.2008&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21393429
https://dx.doi.org/10.1152%2Fajpgi.00350.2010
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Am+J+Physiol+Gastrointest+Liver+Physiol&title=Increased+contractility+of+hepatic+stellate+cells+in+cirrhosis+is+mediated+by+enhanced+Ca2+-dependent+and+Ca2+-sensitization+pathways&author=M+Iizuka&author=T+Murata&author=M+Hori&author=H+Ozaki&volume=300&publication_year=2011&pages=G1010-G1021&pmid=21393429&doi=10.1152/ajpgi.00350.2010&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3761245/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23812037
https://dx.doi.org/10.1152%2Fajpgi.00185.2012
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Am+J+Physiol+Gastrointest+Liver+Physiol&title=CXCL12+induces+hepatic+stellate+cell+contraction+through+a+calcium-independent+pathway&author=Y+Saiman&author=R+Agarwal&author=DA+Hickman&author=M+Fausther&author=A+El-Shamy&volume=305&publication_year=2013&pages=G375-G382&pmid=23812037&doi=10.1152/ajpgi.00185.2012&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26654994
https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.jhep.2015.11.019
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=J+Hepatol&title=Ammonia+produces+pathological+changes+in+human+hepatic+stellate+cells+and+is+a+target+for+therapy+of+portal+hypertension&author=R+Jalan&author=F+De+Chiara&author=V+Balasubramaniyan&author=F+Andreola&author=V+Khetan&volume=64&publication_year=2016&pages=823-833&pmid=26654994&doi=10.1016/j.jhep.2015.11.019&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23873655
https://dx.doi.org/10.1002%2Fhep.26627
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Hepatology&title=Relaxin+modulates+human+and+rat+hepatic+myofibroblast+function+and+ameliorates+portal+hypertension+in+vivo&author=JA+Fallowfield&author=AL+Hayden&author=VK+Snowdon&author=RL+Aucott&author=BM+Stutchfield&volume=59&publication_year=2014&pages=1492-1504&pmid=23873655&doi=10.1002/hep.26627&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27993716
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5442603
https://dx.doi.org/10.1016%2FS0022-5320(70)90150-4
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=J+Ultrastruct+Res&title=An+electron+microscopic+study+of+the+fenestrated+endothelial+lining+of+rat+liver+sinusoids&author=E+Wisse&volume=31&publication_year=1970&pages=125-150&pmid=5442603&doi=10.1016/S0022-5320(70)90150-4&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7694897
https://dx.doi.org/10.1002%2Fhep.1840180626
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Hepatology&title=Capillarization+and+venularization+of+hepatic+sinusoids+in+porcine+serum-induced+rat+liver+fibrosis:+a+mechanism+to+maintain+liver+blood+flow&author=E+Bhunchet&author=K+Fujieda&volume=18&publication_year=1993&pages=1450-1458&pmid=7694897&doi=10.1002/hep.1840180626&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3542781
https://dx.doi.org/10.1002%2Fhep.1840070117
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Hepatology&title=Alcoholic+liver+injury:+defenestration+in+noncirrhotic+livers%E2%80%93a+scanning+electron+microscopic+study&author=T+Horn&author=P+Christoffersen&author=JH+Henriksen&volume=7&publication_year=1987&pages=77-82&pmid=3542781&doi=10.1002/hep.1840070117&
chrome-extension://dagcmkpagjlhakfdhnbomgmjdpkdklff/enhanced-reader.html?openApp&pdf=https%3A%2F%2Flink.springer.com%2Fcontent%2Fpdf%2F10.1007%2Fs12072-017-9826-x.pdf
30/6/2021 Biología de la hipertensión portal
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7090883/ 15/22
35. Funyu J, Mochida S, Inao M, Matsui A, Fujiwara K. VEGF can act as vascular permeability factor
in the hepatic sinusoids through upregulation of porosity of endothelial cells. Biochem Biophys Res
Commun. 2001;280:481–485. doi: 10.1006/bbrc.2000.4148. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
36. DeLeve LD, Wang X, Hu L, McCuskey MK, McCuskey RS. Rat liver sinusoidal endothelial cell
phenotype is maintained by paracrine and autocrine regulation. Am J Physiol Gastrointest Liver
Physiol. 2004;287:G757–G763. doi: 10.1152/ajpgi.00017.2004. [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]
37. May D, Djonov V, Zamir G, Bala M, Safadi R, Sklair-Levy M, et al. A transgenic model for
conditional induction and rescue of portal hypertension reveals a role of VEGF-mediated regulation of
sinusoidal fenestrations. PLoS ONE. 2011;6:e21478. doi: 10.1371/journal.pone.0021478.
[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
38. McGuire RF, Bissell DM, Boyles J, Roll FJ. Role of extracellular matrix in regulating fenestrations
of sinusoidal endothelial cells isolated from normal rat liver. Hepatology. 1992;15:989–997. doi:
10.1002/hep.1840150603. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
39. Svistounov D, Warren A, McNerney GP, Owen DM, Zencak D, Zykova SN, et al. The relationship
between fenestrations, sieve plates and rafts in liver sinusoidal endothelial cells. PLoS ONE.
2012;7:e46134. doi: 10.1371/journal.pone.0046134. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]
40. DeLeve LD. Liver sinusoidal endothelial cells in hepatic fibrosis. Hepatology. 2015;61:1740–1746.
doi: 10.1002/hep.27376. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
41. Jarnagin WR, Rockey DC, Koteliansky VE, Wang SS, Bissell DM. Expression of variant
fibronectins in wound healing: cellular source and biological activity of the EIIIA segment in rat
hepatic fibrogenesis. J Cell Biol. 1994;127:2037–2048. doi: 10.1083/jcb.127.6.2037. [PMC free article]
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
42. Olsen AL, Sackey BK, Marcinkiewicz C, Boettiger D, Wells RG. Fibronectin extra domain-A
promotes hepatic stellate cell motility but not differentiation into myofibroblasts. Gastroenterology.
2012;142(928–937):e923. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
43. Wang R, Ding Q, Yaqoob U, de Assuncao TM, Verma VK, Hirsova P, et al. Exosome adherence
and internalization by hepatic stellate cells triggers sphingosine 1-phosphate-dependent migration. J
Biol Chem. 2015;290:30684–30696. doi: 10.1074/jbc.M115.671735. [PMC free article] [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
44. Marrone G, Russo L, Rosado E, Hide D, Garcia-Cardena G, Garcia-Pagan JC, et al. The
transcription factor KLF2 mediates hepatic endothelial protection and paracrine endothelial-stellate cell
deactivation induced by statins. J Hepatol. 2013;58:98–103. doi: 10.1016/j.jhep.2012.08.026.
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
45. Deleve LD, Wang X, Guo Y. Sinusoidal endothelial cells prevent rat stellate cell activation and
promote reversion to quiescence. Hepatology. 2008;48:920–930. doi: 10.1002/hep.22351.
[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
46. Failli P, De FR, Caligiuri A, Gentilini A, Romanelli RG, Marra F, et al. Nitrovasodilators inhibit
platelet-derived growth factor-induced proliferation and migration of activated human hepatic stellate
cells. Gastroenterology. 2000;119:479–492.doi: 10.1053/gast.2000.9354. [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]
47. Routray C, Liu C, Yaqoob U, Billadeau DD, Bloch KD, Kaibuchi K, et al. Protein kinase G
signaling disrupts Rac1-dependent focal adhesion assembly in liver specific pericytes. Am J Physiol
Cell Physiol. 2011;301:C66–C74. doi: 10.1152/ajpcell.00038.2011. [PMC free article] [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
Ver PDF
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11162543
https://dx.doi.org/10.1006%2Fbbrc.2000.4148
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Biochem+Biophys+Res+Commun&title=VEGF+can+act+as+vascular+permeability+factor+in+the+hepatic+sinusoids+through+upregulation+of+porosity+of+endothelial+cells&author=J+Funyu&author=S+Mochida&author=M+Inao&author=A+Matsui&author=K+Fujiwara&volume=280&publication_year=2001&pages=481-485&pmid=11162543&doi=10.1006/bbrc.2000.4148&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15191879
https://dx.doi.org/10.1152%2Fajpgi.00017.2004
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Am+J+Physiol+Gastrointest+Liver+Physiol&title=Rat+liver+sinusoidal+endothelial+cell+phenotype+is+maintained+by+paracrine+and+autocrine+regulation&author=LD+DeLeve&author=X+Wang&author=L+Hu&author=MK+McCuskey&author=RS+McCuskey&volume=287&publication_year=2004&pages=G757-G763&pmid=15191879&doi=10.1152/ajpgi.00017.2004&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3133565/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21779329
https://dx.doi.org/10.1371%2Fjournal.pone.0021478
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=PLoS+ONE&title=A+transgenic+model+for+conditional+induction+and+rescue+of+portal+hypertension+reveals+a+role+of+VEGF-mediated+regulation+of+sinusoidal+fenestrations&author=D+May&author=V+Djonov&author=G+Zamir&author=M+Bala&author=R+Safadi&volume=6&publication_year=2011&pages=e21478&pmid=21779329&doi=10.1371/journal.pone.0021478&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1592359
https://dx.doi.org/10.1002%2Fhep.1840150603
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Hepatology&title=Role+of+extracellular+matrix+in+regulating+fenestrations+of+sinusoidal+endothelial+cells+isolated+from+normal+rat+liver&author=RF+McGuire&author=DM+Bissell&author=J+Boyles&author=FJ+Roll&volume=15&publication_year=1992&pages=989-997&pmid=1592359&doi=10.1002/hep.1840150603&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3454341/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23029409
https://dx.doi.org/10.1371%2Fjournal.pone.0046134
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=PLoS+ONE&title=The+relationship+between+fenestrations,+sieve+plates+and+rafts+in+liver+sinusoidal+endothelial+cells&author=D+Svistounov&author=A+Warren&author=GP+McNerney&author=DM+Owen&author=D+Zencak&volume=7&publication_year=2012&pages=e46134&pmid=23029409&doi=10.1371/journal.pone.0046134&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4333127/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25131509
https://dx.doi.org/10.1002%2Fhep.27376
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Hepatology&title=Liver+sinusoidal+endothelial+cells+in+hepatic+fibrosis&author=LD+DeLeve&volume=61&publication_year=2015&pages=1740-1746&pmid=25131509&doi=10.1002/hep.27376&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2120289/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7806580
https://dx.doi.org/10.1083%2Fjcb.127.6.2037
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=J+Cell+Biol&title=Expression+of+variant+fibronectins+in+wound+healing:+cellular+source+and+biological+activity+of+the+EIIIA+segment+in+rat+hepatic+fibrogenesis&author=WR+Jarnagin&author=DC+Rockey&author=VE+Koteliansky&author=SS+Wang&author=DM+Bissell&volume=127&publication_year=1994&pages=2037-2048&pmid=7806580&doi=10.1083/jcb.127.6.2037&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3321084/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22202457
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Gastroenterology&title=Fibronectin+extra+domain-A+promotes+hepatic+stellate+cell+motility+but+not+differentiation+into+myofibroblasts&author=AL+Olsen&author=BK+Sackey&author=C+Marcinkiewicz&author=D+Boettiger&author=RG+Wells&volume=142&issue=928%E2%80%93937&publication_year=2012&pages=e923&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4692200/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26534962
https://dx.doi.org/10.1074%2Fjbc.M115.671735
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=J+Biol+Chem&title=Exosome+adherence+and+internalization+by+hepatic+stellate+cells+triggers+sphingosine+1-phosphate-dependent+migration&author=R+Wang&author=Q+Ding&author=U+Yaqoob&author=TM+de+Assuncao&author=VK+Verma&volume=290&publication_year=2015&pages=30684-30696&pmid=26534962&doi=10.1074/jbc.M115.671735&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22989565
https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.jhep.2012.08.026
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=J+Hepatol&title=The+transcription+factor+KLF2+mediates+hepatic+endothelial+protection+and+paracrine+endothelial-stellate+cell+deactivation+induced+by+statins&author=G+Marrone&author=L+Russo&author=E+Rosado&author=D+Hide&author=G+Garcia-Cardena&volume=58&publication_year=2013&pages=98-103&pmid=22989565&doi=10.1016/j.jhep.2012.08.026&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2695448/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18613151
https://dx.doi.org/10.1002%2Fhep.22351
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Hepatology&title=Sinusoidal+endothelial+cells+prevent+rat+stellate+cell+activation+and+promote+reversion+to+quiescence&author=LD+Deleve&author=X+Wang&author=Y+Guo&volume=48&publication_year=2008&pages=920-930&pmid=18613151&doi=10.1002/hep.22351&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10930383
https://dx.doi.org/10.1053%2Fgast.2000.9354
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Gastroenterology&title=Nitrovasodilators+inhibit+platelet-derived+growth+factor-induced+proliferation+and+migration+of+activated+human+hepatic+stellate+cells&author=P+Failli&author=FR+De&author=A+Caligiuri&author=A+Gentilini&author=RG+Romanelli&volume=119&publication_year=2000&pages=479-492&pmid=10930383&doi=10.1053/gast.2000.9354&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3129819/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21451103
https://dx.doi.org/10.1152%2Fajpcell.00038.2011
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Am+J+Physiol+Cell+Physiol&title=Protein+kinase+G+signaling+disrupts+Rac1-dependent+focal+adhesion+assembly+in+liver+specific+pericytes&author=C+Routray&author=C+Liu&author=U+Yaqoob&author=DD+Billadeau&author=KD+Bloch&volume=301&publication_year=2011&pages=C66-C74&pmid=21451103&doi=10.1152/ajpcell.00038.2011&
chrome-extension://dagcmkpagjlhakfdhnbomgmjdpkdklff/enhanced-reader.html?openApp&pdf=https%3A%2F%2Flink.springer.com%2Fcontent%2Fpdf%2F10.1007%2Fs12072-017-9826-x.pdf
30/6/2021 Biología de la hipertensión portal
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7090883/ 16/22
48. Lee JS, Kang Decker N, Chatterjee S, Yao J, Friedman S, Shah V. Mechanisms of nitric oxide
interplay with Rho GTPase family members in modulation of actin membrane dynamics in pericytes
and fibroblasts. Am J Pathol. 2005;166:1861–1870. doi: 10.1016/S0002-9440(10)62495-9.
[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
49. Langer DA, Das A, Semela D, Kang-Decker N, Hendrickson H, Bronk SF, et al. Nitric oxide
promotes caspase-independent hepatic stellate cell apoptosis through the generation of reactive oxygen
species. Hepatology. 2008;47:1983–1993. doi: 10.1002/hep.22285. [PMC free article] [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
50. Mittal MK, Gupta TK, Lee FY, Sieber CC, Groszmann RJ. Nitric oxide modulates hepatic vascular
tone in normal rat liver. Am J Physiol. 1994;267:G416–G422. [PubMed] [Google Scholar]
51. Shah V, Haddad FG, Garcia-Cardena G, Frangos JA, Mennone A, Groszmann RJ. Liver sinusoidal
endothelial cells are responsible for nitric oxide modulation of resistance in the hepatic sinusoids. J
Clin Invest. 1997;100:2923–2930. doi: 10.1172/JCI119842. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]
52. Abraldes JG, Iwakiri Y, Loureiro-Silva M, Haq O, Sessa WC, Groszmann RJ. Mild increases in
portal pressure upregulate vascularendothelial growth factor and endothelial nitric oxide synthase in
the intestinal microcirculatory bed, leading to a hyperdynamic state. Am J Physiol Gastrointest Liver
Physiol. 2006;290:G980–G987. doi: 10.1152/ajpgi.00336.2005. [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]
53. Rockey DC, Chung JJ. Reduced nitric oxide production by endothelial cells in cirrhotic rat liver:
endothelial dysfunction in portal hypertension. Gastroenterology. 1998;114:344–351. doi:
10.1016/S0016-5085(98)70487-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
54. Shah V, Toruner M, Haddad F, Cadelina G, Papapetropoulos A, Choo K, et al. Impaired endothelial
nitric oxide synthase activity associated with enhanced caveolin binding in experimental cirrhosis in
the rat. Gastroenterology. 1999;117:1222–1228. doi: 10.1016/S0016-5085(99)70408-7. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
55. Fulton D, Gratton JP, McCabe TJ, Fontana J, Fujio Y, Walsh K, et al. Regulation of endothelium-
derived nitric oxide production by the protein kinase Akt. Nature. 1999;399:597–601. doi:
10.1038/21218. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
56. Liu S, Premont RT, Rockey DC. G-protein-coupled receptor kinase interactor-1 (GIT1) is a new
endothelial nitric-oxide synthase (eNOS) interactor with functional effects on vascular homeostasis. J
Biol Chem. 2012;287:12309–12320. doi: 10.1074/jbc.M111.320465. [PMC free article] [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
57. Liu S, Premont RT, Rockey DC. Endothelial nitric-oxide synthase (eNOS) is activated through G-
protein-coupled receptor kinase-interacting protein 1 (GIT1) tyrosine phosphorylation and Src protein.
J Biol Chem. 2014;289:18163–18174. doi: 10.1074/jbc.M113.521203. [PMC free article] [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
58. Michel JB, Feron O, Sacks D, Michel T. Reciprocal regulation of endothelial nitric-oxide synthase
by Ca2 -calmodulin and caveolin. J Biol Chem. 1997;272:15583–15586. doi:
10.1074/jbc.272.25.15583. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
59. Abraldes JG, Albillos A, Banares R, Turnes J, Gonzalez R, Garcia-Pagan JC, et al. Simvastatin
lowers portal pressure in patients with cirrhosis and portal hypertension: a randomized controlled trial.
Gastroenterology. 2009;136:1651–1658. doi: 10.1053/j.gastro.2009.01.043. [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]
60. Abraldes JG, Rodriguez-Vilarrupla A, Graupera M, Zafra C, Garcia-Caldero H, Garcia-Pagan JC,
et al. Simvastatin treatment improves liver sinusoidal endothelial dysfunction in CCl4 cirrhotic rats. J
Hepatol. 2007;46:1040–1046. doi: 10.1016/j.jhep.2007.01.020. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
+
Ver PDF
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1602419/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15920170
https://dx.doi.org/10.1016%2FS0002-9440(10)62495-9
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Am+J+Pathol&title=Mechanisms+of+nitric+oxide+interplay+with+Rho+GTPase+family+members+in+modulation+of+actin+membrane+dynamics+in+pericytes+and+fibroblasts&author=JS+Lee&author=N+Kang+Decker&author=S+Chatterjee&author=J+Yao&author=S+Friedman&volume=166&publication_year=2005&pages=1861-1870&pmid=15920170&doi=10.1016/S0002-9440(10)62495-9&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2562502/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18459124
https://dx.doi.org/10.1002%2Fhep.22285
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Hepatology&title=Nitric+oxide+promotes+caspase-independent+hepatic+stellate+cell+apoptosis+through+the+generation+of+reactive+oxygen+species&author=DA+Langer&author=A+Das&author=D+Semela&author=N+Kang-Decker&author=H+Hendrickson&volume=47&publication_year=2008&pages=1983-1993&pmid=18459124&doi=10.1002/hep.22285&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7943239
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Am+J+Physiol&title=Nitric+oxide+modulates+hepatic+vascular+tone+in+normal+rat+liver&author=MK+Mittal&author=TK+Gupta&author=FY+Lee&author=CC+Sieber&author=RJ+Groszmann&volume=267&publication_year=1994&pages=G416-G422&pmid=7943239&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC508500/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9389760
https://dx.doi.org/10.1172%2FJCI119842
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=J+Clin+Invest&title=Liver+sinusoidal+endothelial+cells+are+responsible+for+nitric+oxide+modulation+of+resistance+in+the+hepatic+sinusoids&author=V+Shah&author=FG+Haddad&author=G+Garcia-Cardena&author=JA+Frangos&author=A+Mennone&volume=100&publication_year=1997&pages=2923-2930&pmid=9389760&doi=10.1172/JCI119842&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16603731
https://dx.doi.org/10.1152%2Fajpgi.00336.2005
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Am+J+Physiol+Gastrointest+Liver+Physiol&title=Mild+increases+in+portal+pressure+upregulate+vascular+endothelial+growth+factor+and+endothelial+nitric+oxide+synthase+in+the+intestinal+microcirculatory+bed,+leading+to+a+hyperdynamic+state&author=JG+Abraldes&author=Y+Iwakiri&author=M+Loureiro-Silva&author=O+Haq&author=WC+Sessa&volume=290&publication_year=2006&pages=G980-G987&pmid=16603731&doi=10.1152/ajpgi.00336.2005&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9453496
https://dx.doi.org/10.1016%2FS0016-5085(98)70487-1
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Gastroenterology&title=Reduced+nitric+oxide+production+by+endothelial+cells+in+cirrhotic+rat+liver:+endothelial+dysfunction+in+portal+hypertension&author=DC+Rockey&author=JJ+Chung&volume=114&publication_year=1998&pages=344-351&pmid=9453496&doi=10.1016/S0016-5085(98)70487-1&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10535886
https://dx.doi.org/10.1016%2FS0016-5085(99)70408-7
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Gastroenterology&title=Impaired+endothelial+nitric+oxide+synthase+activity+associated+with+enhanced+caveolin+binding+in+experimental+cirrhosis+in+the+rat&author=V+Shah&author=M+Toruner&author=F+Haddad&author=G+Cadelina&author=A+Papapetropoulos&volume=117&publication_year=1999&pages=1222-1228&pmid=10535886&doi=10.1016/S0016-5085(99)70408-7&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3637917/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10376602
https://dx.doi.org/10.1038%2F21218
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Nature&title=Regulation+of+endothelium-derived+nitric+oxide+production+by+the+protein+kinase+Akt&author=D+Fulton&author=JP+Gratton&author=TJ+McCabe&author=J+Fontana&author=Y+Fujio&volume=399&publication_year=1999&pages=597-601&pmid=10376602&doi=10.1038/21218&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3320980/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22294688
https://dx.doi.org/10.1074%2Fjbc.M111.320465
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=J+Biol+Chem&title=G-protein-coupled+receptor+kinase+interactor-1+(GIT1)+is+a+new+endothelial+nitric-oxide+synthase+(eNOS)+interactor+with+functional+effects+on+vascular+homeostasis&author=S+Liu&author=RT+Premont&author=DC+Rockey&volume=287&publication_year=2012&pages=12309-12320&pmid=22294688&doi=10.1074/jbc.M111.320465&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4140289/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24764294
https://dx.doi.org/10.1074%2Fjbc.M113.521203
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=J+Biol+Chem&title=Endothelial+nitric-oxide+synthase+(eNOS)+is+activated+through+G-protein-coupled+receptor+kinase-interacting+protein+1+(GIT1)+tyrosine+phosphorylation+and+Src+protein&author=S+Liu&author=RT+Premont&author=DC+Rockey&volume=289&publication_year=2014&pages=18163-18174&pmid=24764294&doi=10.1074/jbc.M113.521203&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9188442
https://dx.doi.org/10.1074%2Fjbc.272.25.15583
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=J+Biol+Chem&title=Reciprocal+regulation+of+endothelial+nitric-oxide+synthase+by+Ca2+-calmodulin+and+caveolin&author=JB+Michel&author=O+Feron&author=D+Sacks&author=T+Michel&volume=272&publication_year=1997&pages=15583-15586&pmid=9188442&doi=10.1074/jbc.272.25.15583&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19208350
https://dx.doi.org/10.1053%2Fj.gastro.2009.01.043
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Gastroenterology&title=Simvastatin+lowers+portal+pressure+in+patients+with+cirrhosis+and+portal+hypertension:+a+randomized+controlled+trial&author=JG+Abraldes&author=A+Albillos&author=R+Banares&author=J+Turnes&author=R+Gonzalez&volume=136&publication_year=2009&pages=1651-1658&pmid=19208350&doi=10.1053/j.gastro.2009.01.043&https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17335931
https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.jhep.2007.01.020
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=J+Hepatol&title=Simvastatin+treatment+improves+liver+sinusoidal+endothelial+dysfunction+in+CCl4+cirrhotic+rats&author=JG+Abraldes&author=A+Rodriguez-Vilarrupla&author=M+Graupera&author=C+Zafra&author=H+Garcia-Caldero&volume=46&publication_year=2007&pages=1040-1046&pmid=17335931&doi=10.1016/j.jhep.2007.01.020&
chrome-extension://dagcmkpagjlhakfdhnbomgmjdpkdklff/enhanced-reader.html?openApp&pdf=https%3A%2F%2Flink.springer.com%2Fcontent%2Fpdf%2F10.1007%2Fs12072-017-9826-x.pdf
30/6/2021 Biología de la hipertensión portal
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7090883/ 17/22
61. Trebicka J, Hennenberg M, Laleman W, Shelest N, Biecker E, Schepke M, et al. Atorvastatin
lowers portal pressure in cirrhotic rats by inhibition of RhoA/Rho-kinase and activation of endothelial
nitric oxide synthase. Hepatology. 2007;46:242–253. doi: 10.1002/hep.21673. [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]
62. Ming XF, Viswambharan H, Barandier C, Ruffieux J, Kaibuchi K, Rusconi S, et al. Rho
GTPase/Rho kinase negatively regulates endothelial nitric oxide synthase phosphorylation through the
inhibition of protein kinase B/Akt in human endothelial cells. Mol Cell Biol. 2002;22:8467–8477. doi:
10.1128/MCB.22.24.8467-8477.2002. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
63. Laufs U, Liao JK. Post-transcriptional regulation of endothelial nitric oxide synthase mRNA
stability by Rho GTPase. J Biol Chem. 1998;273:24266–24271. doi: 10.1074/jbc.273.37.24266.
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
64. Mejias M, Garcia-Pras E, Tiani C, Miquel R, Bosch J, Fernandez M. Beneficial effects of sorafenib
on splanchnic, intrahepatic, and portocollateral circulations in portal hypertensive and cirrhotic rats.
Hepatology. 2009;49:1245–1256. doi: 10.1002/hep.22758. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
65. Reiberger T, Angermayr B, Schwabl P, Rohr-Udilova N, Mitterhauser M, Gangl A, et al. Sorafenib
attenuates the portal hypertensive syndrome in partial portal vein ligated rats. J Hepatol. 2009;51:865–
873. doi: 10.1016/j.jhep.2009.06.024. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
66. Tugues S, Fernandez-Varo G, Munoz-Luque J, Ros J, Arroyo V, Rodes J, et al. Antiangiogenic
treatment with sunitinib ameliorates inflammatory infiltrate, fibrosis, and portal pressure in cirrhotic
rats. Hepatology. 2007;46:1919–1926. doi: 10.1002/hep.21921. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
67. Semela D, Das A, Langer D, Kang N, Leof E, Shah V. Platelet-derived growth factor signaling
through ephrin-b2 regulates hepatic vascular structure and function. Gastroenterology. 2008;135:671–
679. doi: 10.1053/j.gastro.2008.04.010. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
68. Schwabl P, Payer BA, Grahovac J, Klein S, Horvatits T, Mitterhauser M, et al. Pioglitazone
decreases portosystemic shunting by modulating inflammation and angiogenesis in cirrhotic and non-
cirrhotic portal hypertensive rats. J Hepatol. 2014;60(6):1135–1142. doi: 10.1016/j.jhep.2014.01.025.
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
69. Fernandez M, Mejias M, Garcia-Pras E, Mendez R, Garcia-Pagan JC, Bosch J. Reversal of portal
hypertension and hyperdynamic splanchnic circulation by combined vascular endothelial growth factor
and platelet-derived growth factor blockade in rats. Hepatology. 2007;46:1208–1217. doi:
10.1002/hep.21785. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
70. Dill MT, Rothweiler S, Djonov V, Hlushchuk R, Tornillo L, Terracciano L, et al. Disruption of
Notch1 induces vascular remodeling, intussusceptive angiogenesis, and angiosarcomas in livers of
mice. Gastroenterology. 2012;142(967–977):e962. [PubMed] [Google Scholar]
71. Corpechot C, Barbu V, Wendum D, Kinnman N, Rey C, Poupon R, et al. Hypoxia-induced VEGF
and collagen I expressions are associated with angiogenesis and fibrogenesis in experimental cirrhosis.
Hepatology. 2002;35:1010–1021. doi: 10.1053/jhep.2002.32524. [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]
72. Ehling J, Bartneck M, Wei X, Gremse F, Fech V, Mockel D, et al. CCL2-dependent infiltrating
macrophages promote angiogenesis in progressive liver fibrosis. Gut. 2014;63:1960–1971. doi:
10.1136/gutjnl-2013-306294. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
73. Thabut D, Shah V. Intrahepatic angiogenesis and sinusoidal remodeling in chronic liver disease:
new targets for the treatment of portal hypertension? J Hepatol. 2010;53:976–980. doi:
10.1016/j.jhep.2010.07.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
74. Wanless IR, Wong F, Blendis LM, Greig P, Heathcote EJ, Levy G. Hepatic and portal vein
thrombosis in cirrhosis: possible role in development of parenchymal extinction and portal
hypertension. Hepatology. 1995;21:1238–1247. [PubMed] [Google Scholar]
Ver PDF
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17596891
https://dx.doi.org/10.1002%2Fhep.21673
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Hepatology&title=Atorvastatin+lowers+portal+pressure+in+cirrhotic+rats+by+inhibition+of+RhoA/Rho-kinase+and+activation+of+endothelial+nitric+oxide+synthase&author=J+Trebicka&author=M+Hennenberg&author=W+Laleman&author=N+Shelest&author=E+Biecker&volume=46&publication_year=2007&pages=242-253&pmid=17596891&doi=10.1002/hep.21673&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC139860/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12446767
https://dx.doi.org/10.1128%2FMCB.22.24.8467-8477.2002
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Mol+Cell+Biol&title=Rho+GTPase/Rho+kinase+negatively+regulates+endothelial+nitric+oxide+synthase+phosphorylation+through+the+inhibition+of+protein+kinase+B/Akt+in+human+endothelial+cells&author=XF+Ming&author=H+Viswambharan&author=C+Barandier&author=J+Ruffieux&author=K+Kaibuchi&volume=22&publication_year=2002&pages=8467-8477&pmid=12446767&doi=10.1128/MCB.22.24.8467-8477.2002&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9727051
https://dx.doi.org/10.1074%2Fjbc.273.37.24266
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=J+Biol+Chem&title=Post-transcriptional+regulation+of+endothelial+nitric+oxide+synthase+mRNA+stability+by+Rho+GTPase&author=U+Laufs&author=JK+Liao&volume=273&publication_year=1998&pages=24266-24271&pmid=9727051&doi=10.1074/jbc.273.37.24266&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19137587
https://dx.doi.org/10.1002%2Fhep.22758
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Hepatology&title=Beneficial+effects+of+sorafenib+on+splanchnic,+intrahepatic,+and+portocollateral+circulations+in+portal+hypertensive+and+cirrhotic+rats&author=M+Mejias&author=E+Garcia-Pras&author=C+Tiani&author=R+Miquel&author=J+Bosch&volume=49&publication_year=2009&pages=1245-1256&pmid=19137587&doi=10.1002/hep.22758&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19726100
https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.jhep.2009.06.024
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=J+Hepatol&title=Sorafenib+attenuates+the+portal+hypertensive+syndrome+in+partial+portal+vein+ligated+rats&author=T+Reiberger&author=B+Angermayr&author=P+Schwabl&author=N+Rohr-Udilova&author=M+Mitterhauser&volume=51&publication_year=2009&pages=865-873&pmid=19726100&doi=10.1016/j.jhep.2009.06.024&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17935226
https://dx.doi.org/10.1002%2Fhep.21921
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Hepatology&title=Antiangiogenic+treatment+with+sunitinib+ameliorates+inflammatory+infiltrate,+fibrosis,+and+portal+pressure+in+cirrhotic+rats&author=S+Tugues&author=G+Fernandez-Varo&author=J+Munoz-Luque&author=J+Ros&author=V+Arroyo&volume=46&publication_year=2007&pages=1919-1926&pmid=17935226&doi=10.1002/hep.21921&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2639748/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18570897
https://dx.doi.org/10.1053%2Fj.gastro.2008.04.010
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Gastroenterology&title=Platelet-derived+growth+factor+signaling+through+ephrin-b2+regulates+hepatic+vascular+structure+and+function&author=D+Semela&author=A+Das&author=D+Langer&author=N+Kang&author=E+Leof&volume=135&publication_year=2008&pages=671-679&pmid=18570897&doi=10.1053/j.gastro.2008.04.010&https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24530596
https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.jhep.2014.01.025
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=J+Hepatol&title=Pioglitazone+decreases+portosystemic+shunting+by+modulating+inflammation+and+angiogenesis+in+cirrhotic+and+non-cirrhotic+portal+hypertensive+rats&author=P+Schwabl&author=BA+Payer&author=J+Grahovac&author=S+Klein&author=T+Horvatits&volume=60&issue=6&publication_year=2014&pages=1135-1142&pmid=24530596&doi=10.1016/j.jhep.2014.01.025&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17654489
https://dx.doi.org/10.1002%2Fhep.21785
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Hepatology&title=Reversal+of+portal+hypertension+and+hyperdynamic+splanchnic+circulation+by+combined+vascular+endothelial+growth+factor+and+platelet-derived+growth+factor+blockade+in+rats&author=M+Fernandez&author=M+Mejias&author=E+Garcia-Pras&author=R+Mendez&author=JC+Garcia-Pagan&volume=46&publication_year=2007&pages=1208-1217&pmid=17654489&doi=10.1002/hep.21785&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22245843
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Gastroenterology&title=Disruption+of+Notch1+induces+vascular+remodeling,+intussusceptive+angiogenesis,+and+angiosarcomas+in+livers+of+mice&author=MT+Dill&author=S+Rothweiler&author=V+Djonov&author=R+Hlushchuk&author=L+Tornillo&volume=142&issue=967%E2%80%93977&publication_year=2012&pages=e962&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11981751
https://dx.doi.org/10.1053%2Fjhep.2002.32524
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Hepatology&title=Hypoxia-induced+VEGF+and+collagen+I+expressions+are+associated+with+angiogenesis+and+fibrogenesis+in+experimental+cirrhosis&author=C+Corpechot&author=V+Barbu&author=D+Wendum&author=N+Kinnman&author=C+Rey&volume=35&publication_year=2002&pages=1010-1021&pmid=11981751&doi=10.1053/jhep.2002.32524&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4216733/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24561613
https://dx.doi.org/10.1136%2Fgutjnl-2013-306294
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Gut&title=CCL2-dependent+infiltrating+macrophages+promote+angiogenesis+in+progressive+liver+fibrosis&author=J+Ehling&author=M+Bartneck&author=X+Wei&author=F+Gremse&author=V+Fech&volume=63&publication_year=2014&pages=1960-1971&pmid=24561613&doi=10.1136/gutjnl-2013-306294&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20800926
https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.jhep.2010.07.004
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=J+Hepatol&title=Intrahepatic+angiogenesis+and+sinusoidal+remodeling+in+chronic+liver+disease:+new+targets+for+the+treatment+of+portal+hypertension?&author=D+Thabut&author=V+Shah&volume=53&publication_year=2010&pages=976-980&pmid=20800926&doi=10.1016/j.jhep.2010.07.004&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7737629
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Hepatology&title=Hepatic+and+portal+vein+thrombosis+in+cirrhosis:+possible+role+in+development+of+parenchymal+extinction+and+portal+hypertension&author=IR+Wanless&author=F+Wong&author=LM+Blendis&author=P+Greig&author=EJ+Heathcote&volume=21&publication_year=1995&pages=1238-1247&pmid=7737629&
chrome-extension://dagcmkpagjlhakfdhnbomgmjdpkdklff/enhanced-reader.html?openApp&pdf=https%3A%2F%2Flink.springer.com%2Fcontent%2Fpdf%2F10.1007%2Fs12072-017-9826-x.pdf
30/6/2021 Biología de la hipertensión portal
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7090883/ 18/22
75. Tripodi A. Hemostasis abnormalities in cirrhosis. Curr Opin Hematol. 2015;22:406–412. doi:
10.1097/MOH.0000000000000164. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
76. De Pietri L, Bianchini M, Montalti R, De Maria N, Di Maira T, Begliomini B, et al.
Thrombelastography-guided blood product use before invasive procedures in cirrhosis with severe
coagulopathy: a randomized, controlled trial. Hepatology. 2016;63:566–573. doi: 10.1002/hep.28148.
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
77. Levy GA, MacPhee PJ, Fung LS, Fisher MM, Rappaport AM. The effect of mouse hepatitis virus
infection on the microcirculation of the liver. Hepatology. 1983;3:964–973. doi:
10.1002/hep.1840030614. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
78. MacPhee PJ, Schmidt EE, Keown PA, Groom AC. Microcirculatory changes in livers of mice
infected with murine hepatitis virus. Evidence from microcorrosion casts and measurements of red cell
velocity. Microvasc Res. 1988;36:140–149. doi: 10.1016/0026-2862(88)90014-3. [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]
79. Neubauer K, Knittel T, Armbrust T, Ramadori G. Accumulation and cellular localization of
fibrinogen/fibrin during short-term and long-term rat liver injury. Gastroenterology. 1995;108:1124–
1135. doi: 10.1016/0016-5085(95)90211-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
80. Duplantier JG, Dubuisson L, Senant N, Freyburger G, Laurendeau I, Herbert JM, et al. A role for
thrombin in liver fibrosis. Gut. 2004;53:1682–1687. doi: 10.1136/gut.2003.032136. [PMC free article]
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
81. Marsden PA, Ning Q, Fung LS, Luo X, Chen Y, Mendicino M, et al. The Fgl2/fibroleukin
prothrombinase contributes to immunologically mediated thrombosis in experimental and human viral
hepatitis. J Clin Invest. 2003;112:58–66. doi: 10.1172/JCI18114. [PMC free article] [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
82. Abdel-Salam OM, Baiuomy AR, Ameen A, Hassan NS. A study of unfractionated and low
molecular weight heparins in a model of cholestatic liver injury in the rat. Pharmacol Res. 2005;51:59–
67. doi: 10.1016/j.phrs.2004.04.009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
83. Assy N, Hussein O, Khalil A, Luder A, Szvalb S, Paizi M, et al. The beneficial effect of aspirin and
enoxaparin on fibrosis progression and regenerative activity in a rat model of cirrhosis. Dig Dis Sci.
2007;52:1187–1193. doi: 10.1007/s10620-006-9595-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
84. Abe W, Ikejima K, Lang T, Okumura K, Enomoto N, Kitamura T, et al. Low molecular weight
heparin prevents hepatic fibrogenesis caused by carbon tetrachloride in the rat. J Hepatol.
2007;46:286–294. doi: 10.1016/j.jhep.2006.08.023. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
85. Anstee QM, Goldin RD, Wright M, Martinelli A, Cox R, Thursz MR. Coagulation status modulates
murine hepatic fibrogenesis: implications for the development of novel therapies. J Thromb Haemost.
2008;6:1336–1343. doi: 10.1111/j.1538-7836.2008.03015.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
86. Simonetto DA, Yang HY, Yin M, de Assuncao TM, Kwon JH, Hilscher M, et al. Chronic passive
venous congestion drives hepatic fibrogenesis via sinusoidal thrombosis and mechanical forces.
Hepatology. 2015;61:648–659. doi: 10.1002/hep.27387. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]
87. Cerini F, Vilaseca M, Lafoz E, Garcia-Irigoyen O, Garcia-Caldero H, Tripathi DM, et al.
Enoxaparin reduces hepatic vascular resistance and portal pressure in cirrhotic rats. J Hepatol.
2016;64:834–842. doi: 10.1016/j.jhep.2015.12.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
88. Vilaseca M, Garcia-Caldero H, Lafoz E, Garcia-Irigoyen O, Avila M, Reverter JC, et al. The
anticoagulant rivaroxaban lowers portal hypertension in cirrhotic rats mainly by deactivating hepatic
stellate cells. Hepatology. 2017;65(6):2031–2044. doi: 10.1002/hep.29084. [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]
Ver PDF
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26203733
https://dx.doi.org/10.1097%2FMOH.0000000000000164
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Curr+Opin+Hematol&title=Hemostasis+abnormalities+in+cirrhosis&author=A+Tripodi&volume=22&publication_year=2015&pages=406-412&pmid=26203733&doi=10.1097/MOH.0000000000000164&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26340411
https://dx.doi.org/10.1002%2Fhep.28148
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Hepatology&title=Thrombelastography-guided+blood+product+use+before+invasive+procedures+in+cirrhosis+with+severe+coagulopathy:+a+randomized,+controlled+trial&author=L+De+Pietri&author=M+Bianchini&author=R+Montalti&author=N+De+Maria&author=T+Di+Maira&volume=63&publication_year=2016&pages=566-573&pmid=26340411&doi=10.1002/hep.28148&https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7165650/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6313508
https://dx.doi.org/10.1002%2Fhep.1840030614
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Hepatology&title=The+effect+of+mouse+hepatitis+virus+infection+on+the+microcirculation+of+the+liver&author=GA+Levy&author=PJ+MacPhee&author=LS+Fung&author=MM+Fisher&author=AM+Rappaport&volume=3&publication_year=1983&pages=964-973&pmid=6313508&doi=10.1002/hep.1840030614&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2846988
https://dx.doi.org/10.1016%2F0026-2862(88)90014-3
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Microvasc+Res&title=Microcirculatory+changes+in+livers+of+mice+infected+with+murine+hepatitis+virus.+Evidence+from+microcorrosion+casts+and+measurements+of+red+cell+velocity&author=PJ+MacPhee&author=EE+Schmidt&author=PA+Keown&author=AC+Groom&volume=36&publication_year=1988&pages=140-149&pmid=2846988&doi=10.1016/0026-2862(88)90014-3&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7698580
https://dx.doi.org/10.1016%2F0016-5085(95)90211-2
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Gastroenterology&title=Accumulation+and+cellular+localization+of+fibrinogen/fibrin+during+short-term+and+long-term+rat+liver+injury&author=K+Neubauer&author=T+Knittel&author=T+Armbrust&author=G+Ramadori&volume=108&publication_year=1995&pages=1124-1135&pmid=7698580&doi=10.1016/0016-5085(95)90211-2&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1774287/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15479692
https://dx.doi.org/10.1136%2Fgut.2003.032136
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Gut&title=A+role+for+thrombin+in+liver+fibrosis&author=JG+Duplantier&author=L+Dubuisson&author=N+Senant&author=G+Freyburger&author=I+Laurendeau&volume=53&publication_year=2004&pages=1682-1687&pmid=15479692&doi=10.1136/gut.2003.032136&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC162293/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12840059
https://dx.doi.org/10.1172%2FJCI18114
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=J+Clin+Invest&title=The+Fgl2/fibroleukin+prothrombinase+contributes+to+immunologically+mediated+thrombosis+in+experimental+and+human+viral+hepatitis&author=PA+Marsden&author=Q+Ning&author=LS+Fung&author=X+Luo&author=Y+Chen&volume=112&publication_year=2003&pages=58-66&pmid=12840059&doi=10.1172/JCI18114&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15519536
https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.phrs.2004.04.009
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Pharmacol+Res&title=A+study+of+unfractionated+and+low+molecular+weight+heparins+in+a+model+of+cholestatic+liver+injury+in+the+rat&author=OM+Abdel-Salam&author=AR+Baiuomy&author=A+Ameen&author=NS+Hassan&volume=51&publication_year=2005&pages=59-67&pmid=15519536&doi=10.1016/j.phrs.2004.04.009&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17372820
https://dx.doi.org/10.1007%2Fs10620-006-9595-1
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Dig+Dis+Sci&title=The+beneficial+effect+of+aspirin+and+enoxaparin+on+fibrosis+progression+and+regenerative+activity+in+a+rat+model+of+cirrhosis&author=N+Assy&author=O+Hussein&author=A+Khalil&author=A+Luder&author=S+Szvalb&volume=52&publication_year=2007&pages=1187-1193&pmid=17372820&doi=10.1007/s10620-006-9595-1&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17166617
https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.jhep.2006.08.023
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=J+Hepatol&title=Low+molecular+weight+heparin+prevents+hepatic+fibrogenesis+caused+by+carbon+tetrachloride+in+the+rat&author=W+Abe&author=K+Ikejima&author=T+Lang&author=K+Okumura&author=N+Enomoto&volume=46&publication_year=2007&pages=286-294&pmid=17166617&doi=10.1016/j.jhep.2006.08.023&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18485088
https://dx.doi.org/10.1111%2Fj.1538-7836.2008.03015.x
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=J+Thromb+Haemost&title=Coagulation+status+modulates+murine+hepatic+fibrogenesis:+implications+for+the+development+of+novel+therapies&author=QM+Anstee&author=RD+Goldin&author=M+Wright&author=A+Martinelli&author=R+Cox&volume=6&publication_year=2008&pages=1336-1343&pmid=18485088&doi=10.1111/j.1538-7836.2008.03015.x&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4303520/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25142214
https://dx.doi.org/10.1002%2Fhep.27387
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Hepatology&title=Chronic+passive+venous+congestion+drives+hepatic+fibrogenesis+via+sinusoidal+thrombosis+and+mechanical+forces&author=DA+Simonetto&author=HY+Yang&author=M+Yin&author=TM+de+Assuncao&author=JH+Kwon&volume=61&publication_year=2015&pages=648-659&pmid=25142214&doi=10.1002/hep.27387&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26686269
https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.jhep.2015.12.003
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=J+Hepatol&title=Enoxaparin+reduces+hepatic+vascular+resistance+and+portal+pressure+in+cirrhotic+rats&author=F+Cerini&author=M+Vilaseca&author=E+Lafoz&author=O+Garcia-Irigoyen&author=H+Garcia-Caldero&volume=64&publication_year=2016&pages=834-842&pmid=26686269&doi=10.1016/j.jhep.2015.12.003&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28142199
https://dx.doi.org/10.1002%2Fhep.29084
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Hepatology&title=The+anticoagulant+rivaroxaban+lowers+portal+hypertension+in+cirrhotic+rats+mainly+by+deactivating+hepatic+stellate+cells&author=M+Vilaseca&author=H+Garcia-Caldero&author=E+Lafoz&author=O+Garcia-Irigoyen&author=M+Avila&volume=65&issue=6&publication_year=2017&pages=2031-2044&pmid=28142199&doi=10.1002/hep.29084&
chrome-extension://dagcmkpagjlhakfdhnbomgmjdpkdklff/enhanced-reader.html?openApp&pdf=https%3A%2F%2Flink.springer.com%2Fcontent%2Fpdf%2F10.1007%2Fs12072-017-9826-x.pdf
30/6/2021 Biología de la hipertensión portal
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7090883/ 19/22
89. Ordinas A, Escolar G, Cirera I, Vinas M, Cobo F, Bosch J, et al. Existence of a platelet-adhesion
defect in patients with cirrhosis independent of hematocrit: studies under flow conditions. Hepatology.
1996;24:1137–1142. doi: 10.1002/hep.510240526. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
90. Rubin MH, Weston MJ, Langley PG, White Y, Williams R. Platelet function in chronic liver
disease: relationship to disease severity. Dig Dis Sci. 1979;24:197–202. doi: 10.1007/BF01308429.
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
91. Lisman T, Bongers TN, Adelmeijer J, Janssen HL, de Maat MP, de Groot PG, et al. Elevated levels
of von Willebrand Factor in cirrhosis support platelet adhesion despite reduced functional capacity.
Hepatology. 2006;44:53–61. doi: 10.1002/hep.21231. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
92. Raparelli V, Basili S, Carnevale R, Napoleone L, Del Ben M, Nocella C, et al. Low-grade
endotoxemia and platelet activation in cirrhosis. Hepatology 2017;65(2):571–81 [PubMed]
93. Potze W, Siddiqui MS, Boyett SL, Adelmeijer J, Daita K, Sanyal AJ, et al. Preserved hemostatic
status in patients with non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2016;65:980–987. doi:
10.1016/j.jhep.2016.06.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
94. Chauhan A, Adams DH, Watson SP, Lalor PF. Platelets: no longer bystanders in liver disease.
Hepatology. 2016;64:1774–1784. doi: 10.1002/hep.28526. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]
95. Lang PA, Contaldo C, Georgiev P, El-Badry AM, Recher M, Kurrer M, et al. Aggravation of viral
hepatitis by platelet-derived serotonin. Nat Med. 2008;14:756–761. doi: 10.1038/nm1780. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
96. Ruddell RG, Mann DA, Ramm GA. The function of serotonin within the liver. J Hepatol.
2008;48:666–675. doi: 10.1016/j.jhep.2008.01.006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
97. Cummings JL, Cilento EV, Reilly FD. Hepatic microvascular regulatory mechanisms. XII. Effects
of 5-HT2-receptor blockade on serotonin-induced intralobular hypoperfusion. Int J Microcirc Clin Exp.
1993;13:99–112. [PubMed] [Google Scholar]
98. Brauneis U, Gatmaitan Z, Arias IM. Serotonin stimulates a Ca2 permeant nonspecific cation
channel in hepatic endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun. 1992;186:1560–1566. doi:
10.1016/S0006-291X(05)81585-2.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
99. Gatmaitan Z, Varticovski L, Ling L, Mikkelsen R, Steffan AM, Arias IM. Studies on fenestral
contraction in rat liver endothelial cells in culture. Am J Pathol. 1996;148:2027–2041.
[PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
100. Park KS, Sin PJ, Lee DH, Cha SK, Kim MJ, Kim NH, et al. Switching-on of serotonergic calcium
signaling in activated hepatic stellate cells. World J Gastroenterol. 2011;17:164–173. doi:
10.3748/wjg.v17.i2.164. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
101. Kim DC, Jun DW, Kwon YI, Lee KN, Lee HL, Lee OY, et al. 5-HT2A receptor antagonists inhibit
hepatic stellate cell activation and facilitate apoptosis. Liver Int. 2013;33:535–543. doi:
10.1111/liv.12110. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
102. Morange PE, Alessi MC. Thrombosis in central obesity and metabolic syndrome: mechanisms and
epidemiology. Thromb Haemost. 2013;110:669–680. doi: 10.1160/TH13-01-0075. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
103. Committee ASoP. Acosta RD, Abraham NS, Chandrasekhara V, Chathadi KV, Early DS, et al. The
management of antithrombotic agents for patients undergoing GI endoscopy. Gastrointest Endosc.
2016;83:3–16. doi: 10.1016/j.gie.2015.09.035. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
104. Fujita K, Nozaki Y, Wada K, Yoneda M, Endo H, Takahashi H, et al. Effectiveness of antiplatelet
drugs against experimental non-alcoholic fatty liver disease. Gut. 2008;57:1583–1591. doi:
10.1136/gut.2007.144550. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
+
Ver PDF
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8903388
https://dx.doi.org/10.1002%2Fhep.510240526
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Hepatology&title=Existence+of+a+platelet-adhesion+defect+in+patients+with+cirrhosis+independent+of+hematocrit:+studies+under+flow+conditions&author=A+Ordinas&author=G+Escolar&author=I+Cirera&author=M+Vinas&author=F+Cobo&volume=24&publication_year=1996&pages=1137-1142&pmid=8903388&doi=10.1002/hep.510240526&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/456208
https://dx.doi.org/10.1007%2FBF01308429
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Dig+Dis+Sci&title=Platelet+function+in+chronic+liver+disease:+relationship+to+disease+severity&author=MH+Rubin&author=MJ+Weston&author=PG+Langley&author=Y+White&author=R+Williams&volume=24&publication_year=1979&pages=197-202&pmid=456208&doi=10.1007/BF01308429&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16799972
https://dx.doi.org/10.1002%2Fhep.21231
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Hepatology&title=Elevated+levels+of+von+Willebrand+Factor+in+cirrhosis+support+platelet+adhesion+despite+reduced+functional+capacity&author=T+Lisman&author=TN+Bongers&author=J+Adelmeijer&author=HL+Janssen&author=MP+de+Maat&volume=44&publication_year=2006&pages=53-61&pmid=16799972&doi=10.1002/hep.21231&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27641757
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27302378
https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.jhep.2016.06.001
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=J+Hepatol&title=Preserved+hemostatic+status+in+patients+with+non-alcoholic+fatty+liver+disease&author=W+Potze&author=MS+Siddiqui&author=SL+Boyett&author=J+Adelmeijer&author=K+Daita&volume=65&publication_year=2016&pages=980-987&pmid=27302378&doi=10.1016/j.jhep.2016.06.001&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5082495/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26934463
https://dx.doi.org/10.1002%2Fhep.28526
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Hepatology&title=Platelets:+no+longer+bystanders+in+liver+disease&author=A+Chauhan&author=DH+Adams&author=SP+Watson&author=PF+Lalor&volume=64&publication_year=2016&pages=1774-1784&pmid=26934463&doi=10.1002/hep.28526&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18516052
https://dx.doi.org/10.1038%2Fnm1780
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Nat+Med&title=Aggravation+of+viral+hepatitis+by+platelet-derived+serotonin&author=PA+Lang&author=C+Contaldo&author=P+Georgiev&author=AM+El-Badry&author=M+Recher&volume=14&publication_year=2008&pages=756-761&pmid=18516052&doi=10.1038/nm1780&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18280000
https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.jhep.2008.01.006
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=J+Hepatol&title=The+function+of+serotonin+within+the+liver&author=RG+Ruddell&author=DA+Mann&author=GA+Ramm&volume=48&publication_year=2008&pages=666-675&pmid=18280000&doi=10.1016/j.jhep.2008.01.006&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8307709
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Int+J+Microcirc+Clin+Exp&title=Hepatic+microvascular+regulatory+mechanisms.+XII.+Effects+of+5-HT2-receptor+blockade+on+serotonin-induced+intralobular+hypoperfusion&author=JL+Cummings&author=EV+Cilento&author=FD+Reilly&volume=13&publication_year=1993&pages=99-112&pmid=8307709&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1380808
https://dx.doi.org/10.1016%2FS0006-291X(05)81585-2
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Biochem+Biophys+Res+Commun&title=Serotonin+stimulates+a+Ca2++permeant+nonspecific+cation+channel+in+hepatic+endothelial+cells&author=U+Brauneis&author=Z+Gatmaitan&author=IM+Arias&volume=186&publication_year=1992&pages=1560-1566&pmid=1380808&doi=10.1016/S0006-291X(05)81585-2&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1861643/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8669487
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Am+J+Pathol&title=Studies+on+fenestral+contraction+in+rat+liver+endothelial+cells+in+culture&author=Z+Gatmaitan&author=L+Varticovski&author=L+Ling&author=R+Mikkelsen&author=AM+Steffan&volume=148&publication_year=1996&pages=2027-2041&pmid=8669487&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3020369/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21245988
https://dx.doi.org/10.3748%2Fwjg.v17.i2.164
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=World+J+Gastroenterol&title=Switching-on+of+serotonergic+calcium+signaling+in+activated+hepatic+stellate+cells&author=KS+Park&author=PJ+Sin&author=DH+Lee&author=SK+Cha&author=MJ+Kim&volume=17&publication_year=2011&pages=164-173&pmid=21245988&doi=10.3748/wjg.v17.i2.164&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23362947
https://dx.doi.org/10.1111%2Fliv.12110
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Liver+Int&title=5-HT2A+receptor+antagonists+inhibit+hepatic+stellate+cell+activation+and+facilitate+apoptosis&author=DC+Kim&author=DW+Jun&author=YI+Kwon&author=KN+Lee&author=HL+Lee&volume=33&publication_year=2013&pages=535-543&pmid=23362947&doi=10.1111/liv.12110&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23765199
https://dx.doi.org/10.1160%2FTH13-01-0075
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Thromb+Haemost&title=Thrombosis+in+central+obesity+and+metabolic+syndrome:+mechanisms+and+epidemiology&author=PE+Morange&author=MC+Alessi&volume=110&publication_year=2013&pages=669-680&pmid=23765199&doi=10.1160/TH13-01-0075&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26621548
https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.gie.2015.09.035
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Gastrointest+Endosc&title=The+management+of+antithrombotic+agents+for+patients+undergoing+GI+endoscopy&author=RD+Acosta&author=NS+Abraham&author=V+Chandrasekhara&author=KV+Chathadi&author=DS+Early&volume=83&publication_year=2016&pages=3-16&pmid=26621548&doi=10.1016/j.gie.2015.09.035&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18596193
https://dx.doi.org/10.1136%2Fgut.2007.144550
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Gut&title=Effectiveness+of+antiplatelet+drugs+against+experimental+non-alcoholic+fatty+liver+disease&author=K+Fujita&author=Y+Nozaki&author=K+Wada&author=M+Yoneda&author=H+Endo&volume=57&publication_year=2008&pages=1583-1591&pmid=18596193&doi=10.1136/gut.2007.144550&
chrome-extension://dagcmkpagjlhakfdhnbomgmjdpkdklff/enhanced-reader.html?openApp&pdf=https%3A%2F%2Flink.springer.com%2Fcontent%2Fpdf%2F10.1007%2Fs12072-017-9826-x.pdf
30/6/2021 Biología de la hipertensión portal
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7090883/ 20/22
105. Groszmann R, Kotelanski B, Cohn JN, Khatri IM. Quantitation of portasystemic shunting from
the splenic and mesenteric beds in alcoholicliver disease. Am J Med. 1972;53:715–722. doi:
10.1016/0002-9343(72)90188-X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
106. Kotelanski B, Groszmann R, Cohn JN. Circulation times in the splanchnic and hepatic beds in
alcoholic liver disease. Gastroenterology. 1972;63:102–111. [PubMed] [Google Scholar]
107. Wiest R, Shah V, Sessa WC, Groszmann RJ. NO overproduction by eNOS precedes hyperdynamic
splanchnic circulation in portal hypertensive rats. Am J Physiol. 1999;276:G1043–G1051. [PubMed]
[Google Scholar]
108. Iwakiri Y, Tsai MH, McCabe TJ, Gratton JP, Fulton D, Groszmann RJ, et al. Phosphorylation of
eNOS initiates excessive NO production in early phases of portal hypertension. Am J Physiol Heart
Circ Physiol. 2002;282:H2084–H2090. doi: 10.1152/ajpheart.00675.2001. [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]
109. Grace JA, Klein S, Herath CB, Granzow M, Schierwagen R, Masing N, et al. Activation of the
MAS receptor by angiotensin-(1–7) in the renin-angiotensin system mediates mesenteric vasodilatation
in cirrhosis. Gastroenterology. 2013;145(874–884):e875. [PubMed] [Google Scholar]
110. Fernandez-Varo G, Ros J, Morales-Ruiz M, Cejudo-Martin P, Arroyo V, Sole M, et al. Nitric oxide
synthase 3-dependent vascular remodeling and circulatory dysfunction in cirrhosis. Am J Pathol.
2003;162:1985–1993. doi: 10.1016/S0002-9440(10)64331-3. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]
111. Heinemann A, Wachter CH, Fickert P, Trauner M, Stauber RE. Vasopressin reverses mesenteric
hyperemia and vasoconstrictor hyporesponsiveness in anesthetized portal hypertensive rats.
Hepatology. 1998;28:646–654. doi: 10.1002/hep.510280307. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
112. Song D, Liu H, Sharkey KA, Lee SS. Hyperdynamic circulation in portal-hypertensive rats is
dependent on central c-fos gene expression. Hepatology. 2002;35:159–166. doi:
10.1053/jhep.2002.30417. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
113. Moleda L, Trebicka J, Dietrich P, Gabele E, Hellerbrand C, Straub RH, et al. Amelioration of
portal hypertension and the hyperdynamic circulatory syndrome in cirrhotic rats by neuropeptide Y via
pronounced splanchnic vasoaction. Gut. 2011;60:1122–1132. doi: 10.1136/gut.2010.226407. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
114. Ezkurdia N, Coll M, Raurell I, Rodriguez S, Cuenca S, Gonzalez A, et al. Blockage of the afferent
sensitive pathway prevents sympathetic atrophy and hemodynamic alterations in rat portal
hypertension. Liver Int. 2012;32:1295–1305. doi: 10.1111/j.1478-3231.2012.02762.x. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
115. Ezkurdia N, Raurell I, Rodriguez S, Gonzalez A, Esteban R, Genesca J, et al. Inhibition of
neuronal apoptosis and axonal regression ameliorates sympathetic atrophy and hemodynamic
alterations in portal hypertensive rats. PLoS ONE. 2014;9:e84374. doi: 10.1371/journal.pone.0084374.
[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
116. Dietrich P, Moleda L, Kees F, Muller M, Straub RH, Hellerbrand C, et al. Dysbalance in
sympathetic neurotransmitter release and action in cirrhotic rats: impact of exogenous neuropeptide Y.
J Hepatol. 2013;58:254–261. doi: 10.1016/j.jhep.2012.09.027. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
117. Hartl J, Dietrich P, Moleda L, Muller-Schilling M, Wiest R. Neuropeptide Y restores non-receptor-
mediated vasoconstrictive action in superior mesenteric arteries in portal hypertension. Liver Int.
2015;35:2556–2563. doi: 10.1111/liv.12874. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
118. Li TH, Huang CC, Yang YY, Lee KC, Hsieh SL, Hsieh YC, et al. Thalidomide improves the
intestinal mucosal injury and suppresses mesenteric angiogenesis and vasodilatation by down-
regulating inflammasomes-related cascades in cirrhotic rats. PLoS ONE. 2016;11:e0147212. doi:
10.1371/journal.pone.0147212. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Ver PDF
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4564239
https://dx.doi.org/10.1016%2F0002-9343(72)90188-X
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Am+J+Med&title=Quantitation+of+portasystemic+shunting+from+the+splenic+and+mesenteric+beds+in+alcoholic+liver+disease&author=R+Groszmann&author=B+Kotelanski&author=JN+Cohn&author=IM+Khatri&volume=53&publication_year=1972&pages=715-722&pmid=4564239&doi=10.1016/0002-9343(72)90188-X&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5055736
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Gastroenterology&title=Circulation+times+in+the+splanchnic+and+hepatic+beds+in+alcoholic+liver+disease&author=B+Kotelanski&author=R+Groszmann&author=JN+Cohn&volume=63&publication_year=1972&pages=102-111&pmid=5055736&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10198349
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Am+J+Physiol&title=NO+overproduction+by+eNOS+precedes+hyperdynamic+splanchnic+circulation+in+portal+hypertensive+rats&author=R+Wiest&author=V+Shah&author=WC+Sessa&author=RJ+Groszmann&volume=276&publication_year=1999&pages=G1043-G1051&pmid=10198349&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12003815
https://dx.doi.org/10.1152%2Fajpheart.00675.2001
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Am+J+Physiol+Heart+Circ+Physiol&title=Phosphorylation+of+eNOS+initiates+excessive+NO+production+in+early+phases+of+portal+hypertension&author=Y+Iwakiri&author=MH+Tsai&author=TJ+McCabe&author=JP+Gratton&author=D+Fulton&volume=282&publication_year=2002&pages=H2084-H2090&pmid=12003815&doi=10.1152/ajpheart.00675.2001&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23796456
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Gastroenterology&title=Activation+of+the+MAS+receptor+by+angiotensin-(1%E2%80%937)+in+the+renin-angiotensin+system+mediates+mesenteric+vasodilatation+in+cirrhosis&author=JA+Grace&author=S+Klein&author=CB+Herath&author=M+Granzow&author=R+Schierwagen&volume=145&issue=874%E2%80%93884&publication_year=2013&pages=e875&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1868141/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12759254
https://dx.doi.org/10.1016%2FS0002-9440(10)64331-3
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Am+J+Pathol&title=Nitric+oxide+synthase+3-dependent+vascular+remodeling+and+circulatory+dysfunction+in+cirrhosis&author=G+Fernandez-Varo&author=J+Ros&author=M+Morales-Ruiz&author=P+Cejudo-Martin&author=V+Arroyo&volume=162&publication_year=2003&pages=1985-1993&pmid=12759254&doi=10.1016/S0002-9440(10)64331-3&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9731553
https://dx.doi.org/10.1002%2Fhep.510280307
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Hepatology&title=Vasopressin+reverses+mesenteric+hyperemia+and+vasoconstrictor+hyporesponsiveness+in+anesthetized+portal+hypertensive+rats&author=A+Heinemann&author=CH+Wachter&author=P+Fickert&author=M+Trauner&author=RE+Stauber&volume=28&publication_year=1998&pages=646-654&pmid=9731553&doi=10.1002/hep.510280307&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11786972
https://dx.doi.org/10.1053%2Fjhep.2002.30417
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Hepatology&title=Hyperdynamic+circulation+in+portal-hypertensive+rats+is+dependent+on+central+c-fos+gene+expression&author=D+Song&author=H+Liu&author=KA+Sharkey&author=SS+Lee&volume=35&publication_year=2002&pages=159-166&pmid=11786972&doi=10.1053/jhep.2002.30417&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21317421
https://dx.doi.org/10.1136%2Fgut.2010.226407
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Gut&title=Amelioration+of+portal+hypertension+and+the+hyperdynamic+circulatory+syndrome+in+cirrhotic+rats+by+neuropeptide+Y+via+pronounced+splanchnic+vasoaction&author=L+Moleda&author=J+Trebicka&author=P+Dietrich&author=E+Gabele&author=C+Hellerbrand&volume=60&publication_year=2011&pages=1122-1132&pmid=21317421&doi=10.1136/gut.2010.226407&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22292477
https://dx.doi.org/10.1111%2Fj.1478-3231.2012.02762.x
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Liver+Int&title=Blockage+of+the+afferent+sensitive+pathway+prevents+sympathetic+atrophy+and+hemodynamic+alterations+in+rat+portal+hypertension&author=N+Ezkurdia&author=M+Coll&author=I+Raurell&author=S+Rodriguez&author=S+Cuenca&volume=32&publication_year=2012&pages=1295-1305&pmid=22292477&doi=10.1111/j.1478-3231.2012.02762.x&https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3882227/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24400086
https://dx.doi.org/10.1371%2Fjournal.pone.0084374
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=PLoS+ONE&title=Inhibition+of+neuronal+apoptosis+and+axonal+regression+ameliorates+sympathetic+atrophy+and+hemodynamic+alterations+in+portal+hypertensive+rats&author=N+Ezkurdia&author=I+Raurell&author=S+Rodriguez&author=A+Gonzalez&author=R+Esteban&volume=9&publication_year=2014&pages=e84374&pmid=24400086&doi=10.1371/journal.pone.0084374&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23041305
https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.jhep.2012.09.027
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=J+Hepatol&title=Dysbalance+in+sympathetic+neurotransmitter+release+and+action+in+cirrhotic+rats:+impact+of+exogenous+neuropeptide+Y&author=P+Dietrich&author=L+Moleda&author=F+Kees&author=M+Muller&author=RH+Straub&volume=58&publication_year=2013&pages=254-261&pmid=23041305&doi=10.1016/j.jhep.2012.09.027&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26010514
https://dx.doi.org/10.1111%2Fliv.12874
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Liver+Int&title=Neuropeptide+Y+restores+non-receptor-mediated+vasoconstrictive+action+in+superior+mesenteric+arteries+in+portal+hypertension&author=J+Hartl&author=P+Dietrich&author=L+Moleda&author=M+Muller-Schilling&author=R+Wiest&volume=35&publication_year=2015&pages=2556-2563&pmid=26010514&doi=10.1111/liv.12874&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4731147/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26820153
https://dx.doi.org/10.1371%2Fjournal.pone.0147212
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=PLoS+ONE&title=Thalidomide+improves+the+intestinal+mucosal+injury+and+suppresses+mesenteric+angiogenesis+and+vasodilatation+by+down-regulating+inflammasomes-related+cascades+in+cirrhotic+rats&author=TH+Li&author=CC+Huang&author=YY+Yang&author=KC+Lee&author=SL+Hsieh&volume=11&publication_year=2016&pages=e0147212&pmid=26820153&doi=10.1371/journal.pone.0147212&
chrome-extension://dagcmkpagjlhakfdhnbomgmjdpkdklff/enhanced-reader.html?openApp&pdf=https%3A%2F%2Flink.springer.com%2Fcontent%2Fpdf%2F10.1007%2Fs12072-017-9826-x.pdf
30/6/2021 Biología de la hipertensión portal
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7090883/ 21/22
119. Fernandez-Varo G, Oro D, Cable EE, Reichenbach V, Carvajal S, de la Presa BG, et al.
Vasopressin 1a receptor partial agonism increases sodium excretion and reduces portal hypertension
and ascites in cirrhotic rats. Hepatology. 2016;63:207–216. doi: 10.1002/hep.28250. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
120. Yada A, Iimuro Y, Uyama N, Uda Y, Okada T, Fujimoto J. Splenectomy attenuates murine liver
fibrosis with hypersplenism stimulating hepatic accumulation of Ly-6C(lo) macrophages. J Hepatol.
2015;63:905–916. doi: 10.1016/j.jhep.2015.05.010. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
121. Kajita M, Murata T, Horiguchi K, Iizuka M, Hori M, Ozaki H. iNOS expression in vascular
resident macrophages contributes to circulatory dysfunction of splanchnic vascular smooth muscle
contractions in portal hypertensive rats. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2011;300:H1021–H1031.
doi: 10.1152/ajpheart.00563.2009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
122. Knolle PA, Wohlleber D. Immunological functions of liver sinusoidal endothelial cells. Cell Mol
Immunol. 2016;13:347–353. doi: 10.1038/cmi.2016.5. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]
123. Caldwell S, Lisman T. The cirrhotic platelet: shedding light on an enigma. Hepatology.
2017;65:407–410. doi: 10.1002/hep.28931. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
124. Coller BS. The platelet: life on the razor’s edge between hemorrhage and thrombosis. Transfusion.
2014;54:2137–2146. doi: 10.1111/trf.12806. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
125. Iwakiri Y, Grisham M, Shah V. Vascular biology and pathobiology of the liver: report of a single-
topic symposium. Hepatology. 2008;47:1754–1763. doi: 10.1002/hep.22203. [PMC free article]
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
126. Kawasaki T, Murata S, Takahashi K, Nozaki R, Ohshiro Y, Ikeda N, et al. Activation of human
liver sinusoidal endothelial cell by human platelets induces hepatocyte proliferation. J Hepatol.
2010;53:648–654. doi: 10.1016/j.jhep.2010.04.021. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
127. Chen PY, Qin L, Barnes C, Charisse K, Yi T, Zhang X, et al. FGF regulates TGF-beta signaling
and endothelial-to-mesenchymal transition via control of let-7 miRNA expression. Cell Rep.
2012;2:1684–1696. doi: 10.1016/j.celrep.2012.10.021. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]
128. Dejana E, Hirschi KK, Simons M. The molecular basis of endothelial cell plasticity. Nat Commun.
2017;8:14361. doi: 10.1038/ncomms14361. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
129. Chung C, Iwakiri Y. The lymphatic vascular system in liver diseases: its role in ascites formation.
Clin Mol Hepatol. 2013;19:99–104. doi: 10.3350/cmh.2013.19.2.99. [PMC free article] [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
130. Iwakiri Y. The lymphatic system: a new frontier in hepatology. Hepatology. 2016;64:706–707.
doi: 10.1002/hep.28650. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
131. Tanaka M, Iwakiri Y. The hepatic lymphatic vascular system: structure, function, markers, and
lymphangiogenesis. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2016;2:733–749. doi:
10.1016/j.jcmgh.2016.09.002. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
132. Rautou PE, Tatsumi K, Antoniak S, Owens AP, 3rd, Sparkenbaugh E, Holle LA, et al. Hepatocyte
tissue factor contributes to the hypercoagulable state in a mouse model of chronic liver injury. J
Hepatol. 2016;64:53–59. doi: 10.1016/j.jhep.2015.08.017. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]
133. Gonzalez-Reimers E, Quintero-Platt G, Martin-Gonzalez C, Perez-Hernandez O, Romero-
Acevedo L, Santolaria-Fernandez F. Thrombin activation and liver inflammation in advanced hepatitis
C virus infection. World J Gastroenterol. 2016;22:4427–4437. doi: 10.3748/wjg.v22.i18.4427.
[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Ver PDF
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26403564
https://dx.doi.org/10.1002%2Fhep.28250
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Hepatology&title=Vasopressin+1a+receptor+partial+agonism+increases+sodium+excretion+and+reduces+portal+hypertension+and+ascites+in+cirrhotic+rats&author=G+Fernandez-Varo&author=D+Oro&author=EE+Cable&author=V+Reichenbach&author=S+Carvajal&volume=63&publication_year=2016&pages=207-216&pmid=26403564&doi=10.1002/hep.28250&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26022691
https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.jhep.2015.05.010
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=J+Hepatol&title=Splenectomy+attenuates+murine+liver+fibrosis+with+hypersplenism+stimulating+hepatic+accumulation+of+Ly-6C(lo)+macrophages&author=A+Yada&author=Y+Iimuro&author=N+Uyama&author=Y+Uda&author=T+Okada&volume=63&publication_year=2015&pages=905-916&pmid=26022691&doi=10.1016/j.jhep.2015.05.010&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21193589
https://dx.doi.org/10.1152%2Fajpheart.00563.2009
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Am+J+Physiol+Heart+Circ+Physiol&title=iNOS+expression+in+vascular+resident+macrophages+contributes+to+circulatory+dysfunction+of+splanchnic+vascular+smooth+muscle+contractions+in+portal+hypertensive+rats&author=M+Kajita&author=T+Murata&author=K+Horiguchi&author=M+Iizuka&author=M+Hori&volume=300&publication_year=2011&pages=H1021-H1031&pmid=21193589&doi=10.1152/ajpheart.00563.2009&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4856811/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27041636
https://dx.doi.org/10.1038%2Fcmi.2016.5
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Cell+Mol+Immunol&title=Immunological+functions+of+liver+sinusoidal+endothelial+cells&author=PA+Knolle&author=D+Wohlleber&volume=13&publication_year=2016&pages=347-353&pmid=27041636&doi=10.1038/cmi.2016.5&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28012255
https://dx.doi.org/10.1002%2Fhep.28931
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Hepatology&title=The+cirrhotic+platelet:+shedding+light+on+an+enigma&author=S+Caldwell&author=T+Lisman&volume=65&publication_year=2017&pages=407-410&pmid=28012255&doi=10.1002/hep.28931&https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4163061/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25092268
https://dx.doi.org/10.1111%2Ftrf.12806
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Transfusion&title=The+platelet:+life+on+the+razor%E2%80%99s+edge+between+hemorrhage+and+thrombosis&author=BS+Coller&volume=54&publication_year=2014&pages=2137-2146&pmid=25092268&doi=10.1111/trf.12806&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2724750/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18393322
https://dx.doi.org/10.1002%2Fhep.22203
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Hepatology&title=Vascular+biology+and+pathobiology+of+the+liver:+report+of+a+single-topic+symposium&author=Y+Iwakiri&author=M+Grisham&author=V+Shah&volume=47&publication_year=2008&pages=1754-1763&pmid=18393322&doi=10.1002/hep.22203&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20615569
https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.jhep.2010.04.021
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=J+Hepatol&title=Activation+of+human+liver+sinusoidal+endothelial+cell+by+human+platelets+induces+hepatocyte+proliferation&author=T+Kawasaki&author=S+Murata&author=K+Takahashi&author=R+Nozaki&author=Y+Ohshiro&volume=53&publication_year=2010&pages=648-654&pmid=20615569&doi=10.1016/j.jhep.2010.04.021&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3534912/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23200853
https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.celrep.2012.10.021
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Cell+Rep&title=FGF+regulates+TGF-beta+signaling+and+endothelial-to-mesenchymal+transition+via+control+of+let-7+miRNA+expression&author=PY+Chen&author=L+Qin&author=C+Barnes&author=K+Charisse&author=T+Yi&volume=2&publication_year=2012&pages=1684-1696&pmid=23200853&doi=10.1016/j.celrep.2012.10.021&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5309780/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28181491
https://dx.doi.org/10.1038%2Fncomms14361
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Nat+Commun&title=The+molecular+basis+of+endothelial+cell+plasticity&author=E+Dejana&author=KK+Hirschi&author=M+Simons&volume=8&publication_year=2017&pages=14361&pmid=28181491&doi=10.1038/ncomms14361&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3701854/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23837133
https://dx.doi.org/10.3350%2Fcmh.2013.19.2.99
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Clin+Mol+Hepatol&title=The+lymphatic+vascular+system+in+liver+diseases:+its+role+in+ascites+formation&author=C+Chung&author=Y+Iwakiri&volume=19&publication_year=2013&pages=99-104&pmid=23837133&doi=10.3350/cmh.2013.19.2.99&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4992465/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27228259
https://dx.doi.org/10.1002%2Fhep.28650
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Hepatology&title=The+lymphatic+system:+a+new+frontier+in+hepatology&author=Y+Iwakiri&volume=64&publication_year=2016&pages=706-707&pmid=27228259&doi=10.1002/hep.28650&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5240041/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28105461
https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.jcmgh.2016.09.002
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Cell+Mol+Gastroenterol+Hepatol&title=The+hepatic+lymphatic+vascular+system:+structure,+function,+markers,+and+lymphangiogenesis&author=M+Tanaka&author=Y+Iwakiri&volume=2&publication_year=2016&pages=733-749&pmid=28105461&doi=10.1016/j.jcmgh.2016.09.002&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4691429/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26325534
https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.jhep.2015.08.017
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=J+Hepatol&title=Hepatocyte+tissue+factor+contributes+to+the+hypercoagulable+state+in+a+mouse+model+of+chronic+liver+injury&author=PE+Rautou&author=K+Tatsumi&author=S+Antoniak&author=AP+Owens&author=E+Sparkenbaugh&volume=64&publication_year=2016&pages=53-59&pmid=26325534&doi=10.1016/j.jhep.2015.08.017&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4858626/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27182154
https://dx.doi.org/10.3748%2Fwjg.v22.i18.4427
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=World+J+Gastroenterol&title=Thrombin+activation+and+liver+inflammation+in+advanced+hepatitis+C+virus+infection&author=E+Gonzalez-Reimers&author=G+Quintero-Platt&author=C+Martin-Gonzalez&author=O+Perez-Hernandez&author=L+Romero-Acevedo&volume=22&publication_year=2016&pages=4427-4437&pmid=27182154&doi=10.3748/wjg.v22.i18.4427&
chrome-extension://dagcmkpagjlhakfdhnbomgmjdpkdklff/enhanced-reader.html?openApp&pdf=https%3A%2F%2Flink.springer.com%2Fcontent%2Fpdf%2F10.1007%2Fs12072-017-9826-x.pdf
30/6/2021 Biología de la hipertensión portal
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7090883/ 22/22
134. Fiorucci S, Antonelli E, Distrutti E, Severino B, Fiorentina R, Baldoni M, et al. PAR1 antagonism
protects against experimental liver fibrosis. Role of proteinase receptors in stellate cell activation.
Hepatology. 2004;39:365–375. doi: 10.1002/hep.20054. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
135. Violi F, Basili S, Raparelli V, Chowdary P, Gatt A, Burroughs AK. Patients with liver cirrhosis
suffer from primary haemostatic defects? Fact or fiction? J Hepatol. 2011;55:1415–1427. doi:
10.1016/j.jhep.2011.06.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
136. Lalor PF, Herbert J, Bicknell R, Adams DH. Hepatic sinusoidal endothelium avidly binds platelets
in an integrin-dependent manner, leading to platelet and endothelial activation and leukocyte
recruitment. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2013;304:G469–G478. doi:
10.1152/ajpgi.00407.2012. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
137. Yoshida S, Ikenaga N, Liu SB, Peng ZW, Chung J, Sverdlov DY, et al. El factor de crecimiento
beta extrahepático derivado de las plaquetas, administrado por las plaquetas, promueve la activación de
las células estrelladas hepáticas y la fibrosis biliar en ratones. Gastroenterología. 2014; 147 : 1378-
1392. doi: 10.1053 / j.gastro.2014.08.038. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Ver PDF
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14767989
https://dx.doi.org/10.1002%2Fhep.20054
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Hepatology&title=PAR1+antagonism+protects+against+experimental+liver+fibrosis.+Role+of+proteinase+receptors+in+stellate+cell+activation&author=S+Fiorucci&author=E+Antonelli&author=E+Distrutti&author=B+Severino&author=R+Fiorentina&volume=39&publication_year=2004&pages=365-375&pmid=14767989&doi=10.1002/hep.20054&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21718668
https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.jhep.2011.06.008
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=J+Hepatol&title=Patients+with+liver+cirrhosis+suffer+from+primary+haemostatic+defects?+Fact+or+fiction?&author=F+Violi&author=S+Basili&author=V+Raparelli&author=P+Chowdary&author=A+Gatt&volume=55&publication_year=2011&pages=1415-1427&pmid=21718668&doi=10.1016/j.jhep.2011.06.008&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3602682/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23257923
https://dx.doi.org/10.1152%2Fajpgi.00407.2012
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Am+J+Physiol+Gastrointest+Liver+Physiol&title=Hepatic+sinusoidal+endothelium+avidly+binds+platelets+in+an+integrin-dependent+manner,+leading+to+platelet+and+endothelial+activation+and+leukocyte+recruitment&author=PF+Lalor&author=J+Herbert&author=R+Bicknell&author=DH+Adams&volume=304&publication_year=2013&pages=G469-G478&pmid=23257923&doi=10.1152/ajpgi.00407.2012&
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25173753
https://dx.doi.org/10.1053%2Fj.gastro.2014.08.038
https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Gastroenterology&title=Extrahepatic+platelet-derived+growth+factor-beta,+delivered+by+platelets,+promotes+activation+of+hepatic+stellate+cells+and+biliary+fibrosis+in+mice&author=S+Yoshida&author=N+Ikenaga&author=SB+Liu&author=ZW+Peng&author=J+Chung&volume=147&publication_year=2014&pages=1378-1392&pmid=25173753&doi=10.1053/j.gastro.2014.08.038&
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