Farmacoterapia de la inflamación fiebre, dolor y gota

Vista previa del material en texto

En este capítulo se describen los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, nonsteroidal anti-
inflammatory drugs) utilizados para tratar la inflamación, dolor y fiebre, así como los fármacos emplea­
dos para el tratamiento de la hiperuricemia y gota. Los NSAID se revisan en primer lugar con base en su 
clase, después se describen con mayor detalle por grupos con similitud química. Muchas de las propieda­
des básicas de estos fármacos se resumen en los cuadros 34-2, 34-3, 34-4. La mayor parte de los NSAID 
tradicionales (tNSAID) disponibles a la fecha actúan al inhibir las prostaglandinas (PG) G/H sintasas, que 
por lo general se conocen como ciclooxigenasas (Cox; capítulo 33). La inhibición de la ciclooxigenasa-2 
(COX-2) parece mediar, en gran parte, las acciones antipiréticas, analgésicas y antiinflamatorias de los 
tNSAID, mientras que la inhibición simultánea de la ciclooxigenasa-1 (COX-1) explica en gran medida, 
aunque no de manera exclusiva, los efectos secundarios indeseables en el tubo digestivo. Los inhibidores 
selectivos de COX-2 (celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib) son un subgrupo de NSAID. El ácido acetilsa­
licílico acetila de manera irreversible COX; varias subclases estructurales de tNSAID incluyen derivados 
del ácido propiónico (ibuprofeno, naproxeno), derivados del ácido acético (indometacina) y ácidos enó­
licos (piroxicam) que compiten de forma reversible con el ácido araquidónico (AA) en el sitio activo 
de COX-1 y COX-2. El paracetamol es un fármaco analgésico y antipirético eficaz a las dosis típicas, que 
inhiben de manera parcial las ciclooxigenasas, con actividad antiinflamatoria débil y con pocos efectos 
secundarios sobre el tubo digestivo en comparación con otros tNSAID.
INFLAMACIÓN, DOLOR Y FIEBRE
INFLAMACIÓN. El proceso inflamatorio es la respuesta a un estímulo nocivo. Puede ser desencadenado 
por agentes nocivos, infecciones, anticuerpos y lesiones físicas. La capacidad para desencadenar una 
respuesta inflamatoria es esencial para la supervivencia al enfrentar a patógenos ambientales y lesiones; 
en algunas situaciones y enfermedades, la reacción inflamatoria puede ser exagerada y ocurrir sin un 
beneficio aparente, e incluso con efectos adversos graves. La respuesta inflamatoria se caracteriza por:
• Vasodilatación local transitoria con incremento de la permeabilidad capilar.
• Infiltración de leucocitos y las células fagocíticas.
• Degeneración hística y fibrosis.
Muchas moléculas participan en el mecanismo de resolución del proceso inflamatorio. Los mediadores importantes 
de la inflamación incluyen histamina, bradicinina, 5-HT, prostanoides, leucotrienos (LT) y factor activador de las 
plaquetas (PAF) (capítulo 33).
La biosíntesis de prostanoides se incrementa de manera significativa en el tejido inflamado. Los inhibi­
dores de la COX deprimen la formación de prostanoides y son fármacos antiinflamatorios eficaces y muy 
utilizados. La prostaglandina E2 (PGE2) y la prostaciclina (PGI2) son los prostanoides primarios que 
median la inflamación; incrementan el flujo sanguíneo local, la permeabilidad vascular y la infiltración de 
leucocitos mediante la activación de sus respectivos receptores, EP2 e IP. Las PGD2 es un producto prin­
cipalmente de las células cebadas, que contribuye a la inflamación en respuestas alérgicas, en particular 
en el pulmón.
La activación de las células endoteliales desempeña una función clave para dirigir las células circulantes a los sitios 
de inflamación. La activación endotelial ocasiona adhesión leucocítica, conforme los leucocitos identifican selecti - 
nas L y P expresadas recientemente, así como selectinas E con sialil-Lewis X y otras glucoproteínas en la superficie 
leucocítica y la molécula 1 de adhesión intercelular endotelial (ICAM-1) con integrinas leucocíticas.
El reclutamiento de células inflamatorias a los sitios de lesión también involucra las interacciones concertadas de 
varios tipos de mediadores solubles. Éstos incluyen los factores del complemento C5a, PAF y el eicosanoide LTB4 
(capítulo 33). Todos actúan como agonistas quimioterápicos. Varias citocinas desempeñan funciones esenciales en la 
organización del proceso inflamatorio, en especial el factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleucina-1 (IL-1). 
Otras citocinas y factores de crecimiento (p. ej., IL-2, IL-6, IL-8, GM-CSF) contribuyen a las manifestaciones de la 
respuesta inflamatoria. Las concentraciones de muchos de estos factores se incrementan en el tejido sinovial de pacien - 
tes con artritis inflamatoria. Los glucocorticoides interfieren con la síntesis y acciones de las citocinas, como IL-1 o 
Farmacoterapia de la inflamación, 
fiebre, dolor y gota34capítulo
CAPÍTU
LO 34
FArm
ACOTerAPiA de LA in
FLAm
ACión
, Fiebre, dOLOr y gOTA
623TNFα (capítulo 35). Aunque algunas acciones de estas citocinas se acompañan de la liberación de prostaglandinas y 
tromboxano A2 (TxA2), los inhibidores de la ciclooxigenasa (COX) parecen bloquear sólo los efectos pirógenos.
DOLOR. Los mediadores inflamatorios liberados de las células no neurales durante la lesión hística 
incrementan la sensibilidad de los nociceptores y potencia la percepción del dolor. Entre estos mediado­
res se encuentra la bradicinina, H+, 5-HT, ATP, neurotrofinas (factor de crecimiento del tejido nervioso), 
leucotrienos y prostaglandinas. Las PGE2 y PGI2 reducen el umbral a la estimulación de los nociceptores, 
lo que causa sensibilización periférica. La actividad central de la PGE2 y quizá de las PGD2, PGI2 y PGF2α 
contribuye a la sensibilización central, un incremento en la excitabilidad de las neuronas del asta dorsal 
de la médula espinal, que causan hiperalgesia y alodinia, en parte por pérdida de la inhibición de las vías 
glicinérgicas.
FIEBRE. El hipotálamo regula el punto de ajuste al cual se mantiene la temperatura corporal. Este punto 
de ajuste se eleva en casos de fiebre, como manifestación de una infección, o como consecuencia del daño 
hístico, inflamación, rechazo de injertos o cáncer. Estas alteraciones incrementan la formación de citoci­
nas como IL-1β, IL-6, TNF-α e interferones, los cuales actúan como pirógenos endógenos. La fase inicial 
de la respuesta termorreguladora a tales pirógenos puede ser mediada por la liberación de ceramida en las 
neuronas del área preóptica en el hipotálamo anterior. Una respuesta tardía es mediada por la inducción 
coordinada de COX-2 y por la formación de la PGE2. Esta prostaglandina puede cruzar la barrera hema­
toencefálica y actuar sobre EP3 y quizá sobre los receptores EP1 en las neuronas termosensibles. Esto 
ocasiona que el hipotálamo eleve la temperatura corporal al favorecer el incremento la producción de 
calor y disminuir su pérdida. Los NSAID suprimen esta respuesta al inhibir la síntesis de PGE2.
FÁRMACOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS
Los NSAID se clasifican como NSAID tradicionales (tNSAID), que inhiben COX-1 y COX-2 y como 
NSAID selectivos de COX-2. La mayor parte de los NSAID son inhibidores competitivos, reversibles, de 
sitio activo de las enzimas ciclooxigenasas. Sin embargo, el ácido acetilsalicílico acetila las isoenzimas y 
las inhibe de forma irreversible; así, a menudo el ácido acetilsalicílico se considera por separado de los 
tNSAID. De la misma forma, el paracetamol, que es antipirético y analgésico, pero que carece en gran 
medida de actividad antiinflamatoria, también se considera por separado de este grupo.
La mayor parte de los tNSAID son ácidos orgánicos con cifras de pKa relativamente bajas (figura 34-1). Incluso la 
nabumetona, un fármaco original no ácido, se convierte in vivo en un derivado activo de ácido acético. Como los 
ácidos orgánicos, los compuestos por lo general se absorben bien por vía oral, presentan altas cifras de unión a proteí­
nas plasmáticas y se excretan por filtración glomerular o por secreción tubular. Se acumulan en sitios de inflamación, 
donde el pH es bajo, lo que podría confundir la relación entre las concentraciones plasmáticas y la duración delefecto 
farmacológico. La mayor parte de los NSAID selectivos de COX-2 son compuestos heterocítricos diarílicos con 
cadenas laterales relativamente voluminosas, las cuales se alinean con una gran cavidad lateral en los conductos de 
unión con el ácido araquidónico de la COX-2, pero que oculta su orientación óptima en los conductos más pequeños 
de la COX-1. Los tNSAID y los NSAID selectivos de COX-2 por lo general son fármacos hidrófobos, una caracterís­
tica que les permite lograr el acceso a los conductos hidrófobos del araquidonato, lo que ocasiona características far­
macocinéticas compartidas. Una vez más, el ácido acetilsalicílico y el paracetamol son excepciones a esta regla.
MECANISMO DE ACCIÓN
INhIBICIÓN DE LA CICLOOxIgENASA. El principal efecto terapéutico de los NSAID se deriva de su 
capacidad para inhibir la producción de prostaglandinas. La primera enzima en la vía sintética de las 
prostaglandinas es la COX, también conocida como prostaglandinas G/H sintasa. Estas enzimas convier­
ten el ácido araquidónico a un compuesto intermedio inestable, la PGG2 y PGH2, y ocasiona la produc­
ción de prostanoides, TxA2 y diversas prostaglandinas (capítulo 33). Hay dos formas de ciclooxigenasa, 
COX-1 y COX-2. La COX-1 se expresa de manera constitutiva en la mayor parte de las células y es la 
fuente predominante de prostanoides para las funciones de mantenimiento. Por el contrario, la COX-2 es 
inducida por acción de citocinas, fuerzas de corte y promotores tumorales y es la fuente más importante 
de formación de prostanoides durante la inflamación y quizá en el cáncer (capítulo 33). La COX-1 es la 
isoforma dominante en las células del epitelio gástrico y parece ser una fuente importante de la formación 
de prostaglandinas citoprotectoras. La inhibición de COX-1 explica los eventos adversos gástricos que 
son complicación del tratamiento con los tNSAID.
El ácido acetilsalicílico y los NSAID inhiben las ciclooxigenasas y la producción de prostaglandinas; no inhiben la 
vía de la lipooxigenasa (LOX) del metabolismo de ácido araquidónico y, por tanto, no suprimen la formación de 
leucotrienos (capítulo 33).
IN
FLAM
ACIÓN
, IN
M
u
N
OM
ODu
LACIÓN
 Y h
EM
ATOpOYESIS
SECCIÓN
 IV
624
INhIBICIÓN IRREVERSIBLE DE LA CICLOOxIgENASA pOR ÁCIDO ACETILSALICíLICO. El ácido acetil­
salicílico realiza una modificación covalente de la COX-1 y COX-2, con lo que inhibe de manera irrever­
sible la actividad de COX. Ésta es una diferencia importante en comparación con otros NSAID, porque 
la duración de los efectos del ácido acetilsalicílico se relacionan con la tasa de recambio de las ciclooxi­
genasas en los diferentes tejidos.
La importancia del recambio enzimático en la recuperación de la acción del ácido acetilsalicílico es más notable en 
plaquetas, las cuales, al ser fragmentos celulares anucleados, tienen una capacidad limitada para la síntesis de proteí­
nas. Así, las consecuencias de la inhibición de COX-1 plaquetaria dura a lo largo de la vida de la plaqueta. La inhi­
bición de la formación de TxA2 plaquetarias dependiente de COX-1 es acumulativa con dosis repetidas de ácido 
acetilsalicílico (con cifras de 30 mg/día) y tarda alrededor de ocho a 12 días (el tiempo de recambio plaquetario) para 
que se recupere plenamente el efecto plaquetario una vez que se haya interrumpido el tratamiento. La única sensibi­
lidad de las plaquetas a la inhibición con dosis tan bajas de ácido acetilsalicílico se relaciona con la inhibición en la 
circulación portal antes que el ácido acetilsalicílico sufra desacetilación a salicilato en el primer paso a través del 
hígado. A diferencia del ácido acetilsalicílico, el ácido salicílico no tiene capacidad acetiladora. Es un inhibidor 
competitivo débil y reversible de la ciclooxigenasa.
INhIBICIÓN SELECTIVA DE LA CICLOOxIgENASA-2. El uso terapéutico de los tNSAID se ve limitado por 
su poca tolerabilidad gastrointestinal (GI). Como la COX-1 es la fuente predominante de prostaglandinas 
citoprotectoras formadas en el epitelio GI, se desarrollaron inhibidores selectivos de COX-2 para propor­
cionar una eficacia similar a los tNSAID, con mejor tolerabilidad GI. Al inicio se aprobaron seis inhibido­
res de COX-2 para su uso clínico: celecoxib, rofecoxib, valdecoxib y su profármaco parecoxib, etoricoxib 
y lumiracoxib. La mayor parte de los coxib han sido retirados del comercio por su perfil de efectos secun­
darios. A la fecha, el celecoxib es el único inhibidor COX-2 autorizado para su uso en Estados Unidos.
ABSORCIÓN, DISTRIBuCIÓN, METABOLISMO Y ExCRECIÓN
Los NSAID se absorben con rapidez después de su ingestión oral y alcanzan sus concentraciones plasmáticas máxi­
mas en un término de 2 a 3 h. El consumo de alimentos puede retrasar la absorción y la disponibilidad sistémica 
(p. ej., fenoprofén, sulindaco). Los antiácidos que a menudo se prescriben en pacientes con tratamiento con NSAID 
Figura 34-1 Clasificación de los NSAID por similitud química (recuadro A), con base en la selectividad para la isoforma 
de ciclooxigenasa (COX) (recuadro B) y semivida plasmática (recuadro C). Se realizó un gráfico de la selectividad para 
ciclooxigenasa con base en los datos publicados en Warner et al., 1999, y FitzGerald y Patrono, 2001. tNSAID, fármacos 
antiinflamatorios no esteroideos tradicionales.
Ácido acetilsalicílico salicilatos
Derivados del
ácido acético
Salicilato de sodio
Di�unisal
Cetorolaco
Indometacina
Tolmetina
Nabumetona
Sulindaco
Etodolaco
Diclofenaco Derivados del
ácido fenil acéticoLumiracoxib
Flurbiprofeno
Cetoprofeno
Fenoprofeno
Naproxeno
Ibuprofeno
Meclofenamato
Celecoxib
Valdecoxib
Rofecoxib
Etoricoxib
Piroxicam
Meloxicam
Paracetamol
Recuadro negro: tNSAID
Recuadro rojo: inhibidores de COX-2
Derivados
del ácido
propiónico
Derivados del
ácido fenámico
Compuestos
diaril
heterocíclicos
Sulfonas
Sulfo-
namidas
Derivados del
ácido enólico
Otros
Ácido acetilsalicílico
Cetorolaco
Salicilato sódico
Di�unisal
Indometacina
Tolmetina
Nabumetona
Sulindaco
Diclofenaco
Etodolaco
Fenoprofeno
Lumiracoxib
NSAID selectivos
para COX-2
Ibuprofeno
Flurbiprofeno
Ketotifeno
Naproxeno
Meclofenamato
Celecoxib
Valdecoxib
Rofecoxib
Etoricoxib
Piroxicam
Meloxicam
Paracetamol
Mayor
selectividad
para COX-1
No selectivos
Mayor
selectividad
para COX-2
Ácido acetilsalicílico
Cetorolaco
Salicilato de sodio
Di�unisal
Valdecoxib
Indometacina
Tolmetina
Nabumetona
Etodolaco
Fenoprofeno
Lumiracoxib
Ibuprofeno
Cetoprofeno
Flurbiprofeno
Naproxeno
Celecoxib
Rofecoxib
Etoricoxib
Piroxicam
Paracetamol
Diclofenaco
Meclofenamato
Corta,
1 h
10 h Larga,
60 h
Sulindaco
Meloxicam
A) Similitud química (escala arbitraria)
B) Selectividad por las isoformas de COX
 (escala logarítmica) C) Semivida plasmática (escala logarítmica)
CAPÍTU
LO 34
FArm
ACOTerAPiA de LA in
FLAm
ACión
, Fiebre, dOLOr y gOTA
625retrasan de manera variable la absorción. Algunos compuestos (p. ej., diclofenaco, nabumetona) sufren eliminación 
de primer paso o presistémica. El ácido acetilsalicílico inicia la acetilación de las plaquetas en término de minutos 
después de alcanzar la circulación portal.
La mayor parte de los NSAID se une ampliamente a las proteínas plasmáticas (95 a 99%), por lo general a la albú­
mina. La elevada tasa de unión de los NSAID a las proteínas se acompaña de la posibilidad de desplazar otros fárma­
cos, si compiten por los mismos sitios de unión. La mayor parte de los NSAID se distribuyen ampliamente en todo 
el cuerpo y penetran con facilidad las articulaciones afectadas por artritis, lo que ocasiona concentraciones en el 
líquido sinovial en el intervalo de la mitad de la concentración plasmática (p. ej., ibuprofeno, naproxeno, piroxicam). 
La mayor parte de los NSAID alcanzan concentraciones suficientes en el sistema nervioso central (SNC) para lograr 
un efecto analgésico central. El celecoxib es en particular un fármaco lipófilo que se desplaza con facilidad hacia el 
CNS. El lumiracoxib es másácido que otros NSAID selectivos de COX-2, lo que puede favorecer su acumulación 
en los sitios de inflamación.
La semivida plasmática varía considerablemente entre los diferentes NSAID. El ibuprofeno, diclofenaco y paraceta­
mol tienen una semivida de 1 a 4 h, mientras que el piroxicam tiene una semivida cercana a 50 h en estado de equi­
librio. La semivida de los NSAID selectivos para COX-2 varía (2 a 6 h para lumiracoxib, 6 a 12 h para celecoxib y 
20 a 26 h para etoricoxib). La biotransformación hepática y la excreción renal son las principales vías de metabo­
lismo y eliminación de la mayor parte de los NSAID. El paracetamol a dosis terapéuticas se oxida en pequeñas 
cantidades para formar trazas de un metabolito con gran actividad, el N­acetil­p-benzoquinona imina (NAPQI). 
Después de una sobredosis (por lo general más de 10 g de paracetamol), se satura la principal vía metabólica y pue­
den formarse concentraciones hepatotóxicas de NAPQI (figura 4-5). Rara vez, otros NSAID pueden causar hepato­
toxicidad (p. ej., diclofenaco, lumiracoxib). Los NSAID no suelen eliminarse por hemodiálisis por su extensa unión 
a proteínas plasmáticas; el ácido salicílico es una excepción a esta regla. Los NSAID no se recomiendan para enfer­
medades hepáticas renales avanzadas.
uSOS TERApÉuTICOS
Todos los NSAID son antipiréticos, analgésicos y antiinflamatorios, con excepción del paracetamol, que 
es antipirético y analgésico, pero prácticamente carece de actividad antiinflamatoria.
INFLAMACIÓN. Los NSAID proporcionan sobre todo alivio sintomático para el dolor e inflamación 
relacionados con trastornos musculoesqueléticos, como la artritis reumatoide y artrosis. Algunos NSAID 
se han aprobado para el tratamiento de la espondilitis anquilosante y gota.
DOLOR. Los NSAID son eficaces sólo contra el dolor de intensidad baja a moderada. Aunque su eficacia 
máxima es mucho menor en comparación con los opioides, los NSAID carecen de los efectos secundarios 
indeseables de los opiáceos. La administración simultánea de NSAID puede reducir la dosis necesaria de 
opioides para lograr un control suficiente del dolor y reducir la probabilidad de efectos secundarios por 
los opioides. Los NSAID son en particular eficaces cuando la inflamación ha causado sensibilización 
central, periférica o ambas. Una excepción a esta regla es el dolor menstrual. La liberación de prostaglan­
dinas por el endometrio durante la menstruación puede causar dolor abdominal, cólico intenso y otros 
síntomas de dismenorrea primaria; el tratamiento de esta alteración con NSAID ha teni do un éxito consi­
derable. Los NSAID a menudo se utilizan para el tratamiento de crisis migrañosas y puede combinarse 
con otros fármacos como los triptanos (p. ej., las combinaciones fijas de naproxeno con sumatriptano) 
o con antieméticos para alivio de la náusea asociada. Los NSAID carecen de eficacia en casos de dolor 
neuropático.
FIEBRE. El tratamiento antipirético se reserva para pacientes en los que la fiebre puede ser nociva por sí 
misma y para aquellos que experimenten alivio considerable cuando se reduce la fiebre. Los NSAID 
reducen la fiebre en la mayor parte de las situaciones, pero no las variaciones circadianas en la tempera­
tura o el incremento en la respuesta al ejercicio o al incremento de la temperatura ambiental. La COX-2 
es la fuente predominante de prostaglandinas que median el incremento de la temperatura desencadenado 
por la administración de lipopolisacáridos (LPS) bacterianos.
CIRCuLACIÓN SISTÉMICA FETAL. Las prostaglandinas se han implicado en la conservación de la per­
meabilidad del conducto arterioso y se han utilizado indometacina, ibuprofeno y otros tNSAID en recién 
nacidos para el cierre de un conducto arterioso inapropiadamente permeable.
CARDIOpROTECCIÓN. La ingestión de ácido acetilsalicílico prolonga el tiempo de sangrado. Este efecto 
se debe a la acetilación irreversible de la ciclooxigenasa plaquetaria, con la consecuente inhibición de la 
función plaquetaria. La superación permanente de la formación del TxA2 plaquetario parece ser la causa 
del efecto cardioprotector del ácido acetilsalicílico.
IN
FLAM
ACIÓN
, IN
M
u
N
OM
ODu
LACIÓN
 Y h
EM
ATOpOYESIS
SECCIÓN
 IV
626 El ácido acetilsalicílico reduce el riesgo de eventos vasculares graves en pacientes de alto riesgo (p. ej., aquellos con 
infarto miocárdico previo) en 20 a 25%. Dosis bajas de ácido acetilsalicílico (< 100 mg/día) son relativamente selec­
tivas para la COX-1 y se asocian con menor riesgo de eventos gastrointestinales adversos. Sin embargo, las dosis 
bajas de ácido acetilsalicílico incrementan la incidencia de hemorragia gastrointestinal grave. También incremen - 
tan la incidencia de hemorragia intracraneal. Los beneficios del ácido acetilsalicílico sobrepasan los riesgos en el 
caso de la prevención secundaria de enfermedades cardiovasculares. Dada su semivida relativamente corta y la inhi­
bición reversible de la ciclooxigenasa, la mayor parte de otros tNSAID no parecen ofrecer la cardioprotección. Los 
datos sugieren que la cardioprotección se pierde cuando se combinan dosis bajas de ácido acetilsalicílico con ibupro­
feno. Los NSAID selectivos de COX-2 carecen de actividad antiplaquetaria, porque las plaquetas maduras no expre­
san COX-2.
OTROS uSOS CLíNICOS
Mastocitosis sistémica. Es un trastorno en el cual hay una cantidad excesiva de células cebadas en la médula ósea, 
sistema reticuloendotelial, tubo digestivo, hueso y piel. En pacientes con mastocitosis sistémica, la PGD2, liberada de 
las células cebadas es el principal mediador en los episodios graves de rubor, vasodilatación e hipotensión. La adición 
de ácido acetilsalicílico o ketotifeno ha proporcionado alivio. Sin embargo, el ácido acetilsalicílico y otros tNSAID 
pueden causar desgranulación de las células cebadas, de forma que deben administrarse antagonistas de los re - 
ceptores de histamina H1 y H2 antes de iniciar la administración de NSAID.
Tolerabilidad a la niacina. Grandes dosis de niacina (ácido nicotínico) reducen de manera eficaz las concentraciones 
séricas de colesterol, disminuyen las lipoproteínas de baja densidad e incrementan las lipoproteínas de alta densidad 
(capítulo 31). Sin embargo, la niacina induce rubor facial intenso mediado en gran medida por la liberación de PGD2 
en la piel, que puede inhibirse con el tratamiento con ácido acetilsalicílico.
Quimioprevención del cáncer. Estudios epidemiológicos sugieren que el uso frecuente de ácido acetilsalicílico se acom­
paña de una reducción de hasta 50% en el riesgo de cáncer de colon. Se han realizado observaciones similares con 
NSAID en éste y en otros tipos de cáncer.
EFECTOS SECuNDARIOS DEL TRATAMIENTO CON NSAID
En el cuadro 34-1 se resumen los efectos adversos comunes del ácido acetilsalicílico y otros NSAID.
gASTROINTESTINALES. La mayor parte de los síntomas asociados con estos fármacos son de tipo GI, lo que incluye 
anorexia, náusea, dispepsia, dolor abdominal y diarrea. Estos síntomas pueden estar relacionados con la inducción de 
úlceras gástricas o intestinales, que se espera ocurra en 15 a 30% de los usuarios regulares. La observación puede 
complicarse con hemorragia, perforación u obstrucción. El riesgo se incrementa en aquellos con infección por 
Helicobacter pylori, consumo intenso de alcohol u otros factores de riesgo para lesión de la mucosa, lo que incluye 
el uso simultáneo de glucocorticoides. Todos los inhibidores selectivos de COX-2 tienen menos propensión a inducir 
úlceras gástricas que dosis de tNSAID con la misma eficacia.
Cuadro 34-1
Efectos secundarios comunes y compartidos por los NSAID.
APArAto o SIStemA mANIFeStAcIoNeS
Tubo digestivo Dolor abdominal, náuseas, diarrea, anorexia, úlceras y erosiones gástricas.a
Plaquetas Inhibición de la agregación plaquetaria,a propensión a la hemorragia.a
Incrementan el riesgo de hemorragia.a
Renal Retención de sal y agua, disminución de la excreción de uratos (en especial con 
ácido acetilsalicílico).
Edema, deterioro dela función renal en pacientes con enfermedad renal, cardiaca 
o cirrosis.
↓ Eficacia de los fármacos antihipertensivos.
↓ Eficacia de los diuréticos, hiperpotasemia.
Cardiovascular Cierre del conducto arterioso, infarto miocárdico,b apoplejía,b trombosis.b
Sistema nervioso central Cefalea, vértigo, mareo, confusión, hiperventilación (salicilatos).
Útero Prolongación de la gestación, inhibición del trabajo de parto.
Hipersensibilidad Rinitis vasomotora, edema angioneurótico, asma.
Urticaria, rubor, hipotensión, estado de choque.
MI, Infarto de miocardio.
aLos efectos secundarios disminuyen con NSAID selectivos de COX-2.
bCon excepción de dosis bajas de ácido acetilsalicílico.
CAPÍTU
LO 34
FArm
ACOTerAPiA de LA in
FLAm
ACión
, Fiebre, dOLOr y gOTA
627CARDIOVASCuLARES. Los NSAID selectivos de COX-2 se desarrollaron para mejorar la seguridad GI. Sin embargo, 
los estudios clínicos con celecoxib, valdecoxib y rofecoxib (estos dos últimos retirados del comercio) revelaron 
incremento en la incidencia de infarto miocárdico, apoplejía y trombosis. Los inhibidores de COX-2 disminuye - 
ron la formación de PCI, pero no inhibieron la formación de tromboxanos TxA2 catalizada por COX-1. La PGI2 
inhibe la agregación plaquetaria y reduce el efecto protrombótico y el estímulo aterógeno inducido por TxA2.
EFECTOS ADVERSOS SOBRE LA pRESIÓN ARTERIAL, FuNCIÓN RENAL Y RENOVASCuLAR. Los NSAID y los inhibi­
dores de COX-2 se han asociado con eventos adversos renales y renovasculares. En pacientes con insuficiencia car­
diaca congestiva, cirrosis hepática, nefropatía crónica, hipovolemia y otros estados de activación de los sistemas 
simpático-suprarrenal o del sistema renina angiotensina, la formación de prostaglandinas se torna crucial. Los 
NSAID se asocian con pérdida de la inhibición inducida por prostaglandinas de la reabsorción de Cl- y la acción de 
la hormona antidiurética, lo que ocasiona retención de sal y agua. Estudios epidemiológicos sugieren que ocurren 
más a menudo complicaciones hipertensivas en pacientes tratados con coxib que con otros tNSAID.
NEFROpATíA pOR ANALgÉSICOS. La nefropatía por analgésicos es un trastorno de insuficiencia renal progresiva 
lenta, que disminuye la capacidad de concentración de los túbulos renales y ocasiona piuria estéril. Los factores de 
riesgo son el uso crónico de dosis elevadas de combinaciones de NSAID e infecciones urinarias frecuentes.
EMBARAzO Y LA LACTANCIA. La expresión de COX-2 miometrial y las concentraciones de PGD2 y PGF2α incre­
mentan en forma notable el miometrio durante el trabajo de parto. Se ha demostrado en seres humanos la prolonga­
ción de la gestación con la administración de NSAID. Algunos NSAID, en particular la indometacina, se han utilizado 
para interrumpir el trabajo de parto prematuro, aunque esta indicación no ha sido autorizada. Sin embargo, su uso de 
esta manera se acompaña de cierre del conducto arterioso y afectación de la circulación fetal in utero, en particular 
en fetos de más de 32 semanas de gestación. Los inhibidores selectivos de COX-2 se han utilizado como fármacos 
tocolíticos; este uso se ha asociado con estenosis del conducto arterioso y oligohidramnios. Por último, el uso de 
NSAID y ácido acetilsalicílico al final del embarazo puede incrementar el riesgo de hemorragia puerperal. Por tanto, 
el embarazo, en especial cerca del término del mismo, es una contraindicación relativa para el uso de todos los 
NSAID. Además, su uso debe compararse con los riesgos potenciales para el feto, incluso en casos de trabajo de parto 
prematuro y, en especial, en casos de hipertensión inducida por el embarazo.
hIpERSENSIBILIDAD. Los síntomas de hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico y NSAID varían desde rinitis vasomo­
tora, urticaria generalizada y asma bronquial hasta edema laríngeo, broncoconstricción, rubor, hipotensión y estado de 
choque. La intolerancia al ácido acetilsalicílico es una contraindicación para el tratamiento con otros NSAID por el 
riesgo de sensibilidad cruzada. El tratamiento de la hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico es similar al de otras accio­
nes graves de hipersensibilidad, con apoyo de la función de los órganos vitales y la administración de adrenalina.
RESISTENCIA AL ÁCIDO ACETILSALICíLICO. Todas las formas de falla terapéutica con ácido acetilsalicílico se han 
denominado en conjunto como resistencia al ácido acetilsalicílico. Se han descrito variantes genéticas de COX-1 que 
se heredan en conjunto y que participan en la resistencia, pero no es clara la relación con los resultados clíni cos.
SíNDROME DE REYE. Por la posible asociación con síndrome de Reye, el ácido acetilsalicílico y otros salicilatos 
están contraindicados en niños y adultos jóvenes menores de 20 años de edad con fiebre relacionada con enfermedad 
viral. El síndrome de Reye es una enfermedad grave y a menudo letal, que se caracteriza por inicio agudo con ence­
falopatía, disfunción hepática e infiltración adiposa del hígado y otras vísceras. Aunque se desconocen los mecanis­
mos subyacentes a este trastorno patológico, la asociación epidemiológica entre el ácido acetilsalicílico y el síndrome 
de Reye es suficientemente fuerte como para que en las etiquetas de los fármacos que contienen ácido acetilsalicílico 
y subsalicilato de bismuto se indique el riesgo. Como el uso de ácido acetilsalicílico en ellos ha disminuido de 
manera espectacular, también ha habido una disminución en la incidencia de síndrome de Reye. El paracetamol no 
se implicado en dicho síndrome y es el fármaco preferido para el control de la fiebre en niños y adultos jóvenes.
uSO SIMuLTÁNEO DE NSAID Y ÁCIDO ACETILSALICíLICO EN DOSIS BAjAS. Muchos pacientes combinan tNSAID 
o inhibidores de COX-2 con dosis bajas de ácido acetilsalicílico para “cardioprotección”. Los estudios epidemioló­
gicos sugieren que este tratamiento combinado incrementa de manera significativa la probabilidad de efectos adver­
sos GI en comparación con otros NSAID.
INTERACCIONES FARMACOLÓgICAS
Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE, angiotensin-converting enzyme) actúan, al menos 
en parte, al evitar el desdoblamiento de la cininas que estimulan la producción de prostaglandinas (figura 32-2). Así, 
es lógico que los NSAID podrían atenuar la eficacia de los inhibidores de la ACE al bloquear la producción de pros­
taglandinas vasodilatadoras y natriuréticas. Por la hiperpotasemia, la combinación de NSAID e inhibidores de la 
ACE pueden producir bradicardia notable que ocasione síncope, en especial en individuos de edad avanzada y en 
pacientes con hipertensión, diabetes mellitus o cardiopatía isquémica. Los corticoesteroides y los inhibidores selec­
tivos de la recaptación de serotonina pueden incrementar la frecuencia y gravedad de complicaciones GI cuando se 
combinan con NSAID. Los NSAID pueden aumentar el riesgo de hemorragia en pacientes que reciben warfarina, 
porque casi todos los tNSAID suprimen de manera transitoria la función plaquetaria normal durante el intervalo de 
IN
FLAM
ACIÓN
, IN
M
u
N
OM
ODu
LACIÓN
 Y h
EM
ATOpOYESIS
SECCIÓN
 IV
628 dosificación y porque algunos NSAID también incrementan las concentraciones de warfarina al interferir con su 
metabolismo. Muchos NSAID presentan altas tasas de unión a proteínas plasmáticas, por lo que pueden desplazar a 
otros fármacos de sus sitios de unión. Tales interacciones pueden ocurrir en pacientes que reciben salicilatos u otros 
NSAID en conjunto con warfarina, hipoglucemiantes del grupo de la sulfonilureas o metotrexato; podría ser necesa­
rio ajustar la dosis de tales fármacos para evitar efectos tóxicos. Los pacientes que reciben litio deben vigilarse por­
que ciertos NSAID (p. ej., piroxicam) pueden reducir la excreción renal de este fármaco y ocasionar toxicidad, 
mientras que otros pueden reducir las concentraciones de litio (p. ej., sulindaco).
uSO EN pOBLACIÓN pEDIÁTRICA Y gERIÁTRICA
uSOS TERApÉuTICOS EN NIñOS. Las indicaciones terapéuticas para el uso de NSAID en niñosincluyen fiebre, dolor 
leve, dolor posoperatorio y trastornos inflamatorios, como la artritis juvenil y la enfermedad de Kawasaki. En niños 
sólo deben utilizarse fármacos que hayan sido estudiados ampliamente en esta población (paracetamol, ibuprofeno, 
naproxeno).
FARMACOCINÉTICA EN NIñOS. Las recomendaciones para dosificación de NSAID con frecuencia se basan en la 
extrapolación de los datos farmacogenéticos obtenidos de adultos o de niños mayores de dos años de edad y a 
menudo hay datos insuficientes para la selección de la dosis en lactantes más pequeños. Por ejemplo, la farmacoci­
nética del NSAID utilizado más a menudo en niños, el paracetamol, difiere sustancialmente en el periodo neonatal en 
comparación con niños mayores o adultos. La biodisponibilidad sistémica del paracetamol rectal en recién nacidos y 
prematuros es más elevada que en pacientes de mayor edad. La eliminación de paracetamol se reduce en recién 
nacidos prematuros, tal vez por su inmadurez en el sistema de conjugación de glucurónido (la sulfatación es la prin­
cipal vía de biotransformación a esta edad). Por tanto, los intervalos de dosificación de paracetamol deben prolon­
garse (8 a 12 h) o disminuir las dosis diarias para evitar la acumulación y la toxicidad hepática. En recién nacidos y 
lactantes pequeños también se retrasa la eliminación de ácido acetilsalicílico en comparación con los adultos, lo que 
se acompaña de riesgo de acumulación. Las enfermedades también pueden afectar la eliminación de NSAID en 
niños. Por ejemplo, las concentraciones plasmáticas de ibuprofeno se reducen y se incrementa la depuración (casi 
80%) en niños con fibrosis quística. Esto probablemente esté relacionado con las enfermedades GI y hepáticas rela­
cionadas con esta enfermedad. La cinética del ácido acetilsalicílico se altera de manera notable durante la fase febril 
de la fiebre reumática o vasculitis de Kawasaki. La reducción de la albúmina sérica relacionada con estas enferme­
dades causa elevación de la concentración libre de salicilatos, lo que puede saturar el sistema de excreción renal con 
la consecuente acumulación de salicilatos en concentraciones tóxicas. Además de la reducción de la dosis, en estas 
circunstancias puede estar indicada la vigilancia de las concentraciones libres del fármaco.
FARMACOCINÉTICA EN pERSONAS DE EDAD AVANzADA. La eliminación de muchos NSAID se reduce en individuos 
de edad avanzada por los cambios en el metabolismo hepático. Los NSAID con una semivida larga y con un metabo­
lismo principalmente oxidativo (como piroxicam, tenoxicam, celecoxib) tienen elevación de las concentraciones plas­
máticas en pacientes de edad avanzada. Por ejemplo, las concentraciones plasmáticas después de la misma dosis de 
celecoxib pueden incrementarse hasta el doble en pacientes de más de 65 años en comparación con pacientes menores 
de 50 años de edad, lo que es indicación para el ajuste de la dosis. La capacidad de la albúmina plasmática para unirse 
a los fármacos disminuye en pacientes de edad avanzada y puede ocasionar concentraciones más elevadas de NSAID 
no unidos a proteínas. La mayor susceptibilidad de estos pacientes a las complicaciones GI puede ser consecuencia de 
la reducción de las defensas de la mucosa gástrica y de aumento de las concentraciones totales de NSAID o de NSAID 
li bre en sangre. En términos generales, se recomienda que la mayor parte de los NSAID se inicien a la dosis más baja 
en personas de edad avanzada y que se incremente la dosis sólo si el efecto terapéutico es insuficiente.
pROpIEDADES ESpECíFICAS DE LOS NSAID INDIVIDuALES
Las propiedades generales compartidas por los NSAID se revisaron en la sección previa “Fármacos antiin­
flamatorios no esteroideos”. En esta sección se revisan características importantes de las sustancias indivi­
duales. Los NSAID se clasifican con base en su similitud química, como se muestra en la figura 34-1.
ÁCIDO ACETILSALICíLICO Y OTROS SALICILATOS
Los salicilatos incluyen ácido acetilsalicílico, ácido salicílico, metilsalicilato, diflunisal, salsalato, olsala­
zina y sulfasalazina. El ácido acetilsalicílico es el fármaco analgésico, antipirético y antiinflamatorio más 
consumido. Existe una amplia disponibilidad de este fármaco; se ha subestimado la posibilidad de uso 
inapropiado y de efectos tóxicos graves.
COOH COOH
OCOCH3OH
ÁCIDO SALICÍLICO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO 
CAPÍTU
LO 34
FArm
ACOTerAPiA de LA in
FLAm
ACión
, Fiebre, dOLOr y gOTA
629El ácido salicílico es muy irritante, de forma que sólo puede utilizarse de manera externa; por tanto, hay 
varios derivados de este ácido, los cuales se han sintetizado para su uso sistémico. Por ejemplo, el ácido 
acetilsalicílico es el acetato éster del ácido salicílico. En el cuadro 34-2 se resumen las propiedades far­
macocinéticas clínicas de dos salicilatos, ácido acetilsalicílico y diflunisal.
MECANISMO DE ACCIÓN
Los salicilatos por lo general actúan por su contenido de ácido salicílico. Los efectos del ácido acetilsalicílico son 
causados en gran medida por su capacidad para acetilar proteínas, como se describe en la sección “Inhibición irrever­
sible de la ciclooxigenasa por ácido acetilsalicílico”.
ABSORCIÓN, DISTRIBuCIÓN, METABOLISMO Y ExCRECIÓN
ABSORCIÓN. Los salicilatos ingeridos por vía oral se absorben con rapidez, parcialmente en el estómago, pero la ma - 
yor parte ocurre en el intestino delgado. Se encuentran concentraciones plasmáticas apreciables en menos de 30 min; 
después de una sola dosis, se alcanzan las concentraciones plasmáticas máximas en casi 1 h y más tarde, disminuyen 
gradualmente. La tasa de absorción depende de la desintegración y de las tasas de disolución de las tabletas adminis­
tradas, el pH en la superficie de la mucosa gástrica y el tiempo de vaciamiento gástrico. La presencia de alimentos 
retrasa la absorción de los salicilatos. La absorción rectal de los salicilatos suele ser más lenta que la absorción oral y 
es incompleta y variable.
El ácido salicílico se absorbe con rapidez a través de la piel intacta, en especial cuando se aplica con linimentos 
oleosos o en ungüentos; ha ocurrido envenenamiento sistémico por su aplicación en grandes áreas de la piel. El metil-
salicilato se absorbe con rapidez cuando se aplica por vía cutánea; sin embargo, su absorción GI puede retrasarse por 
varias horas, por lo que es eficaz el lavado gástrico para la eliminación en casos de envenenamiento, incluso cuando 
se presentan varias horas después de la ingestión oral.
DISTRIBuCIÓN. Después de la absorción, los salicilatos se distribuyen ampliamente a la mayor parte de los tejidos 
corporales y líquidos transcelulares, principalmente por un proceso pasivo dependiente del pH. Los salicilatos se 
transportan activamente fuera del líquido cefalorraquídeo a través del plexo coroideo. Estos fármacos atraviesan con 
facilidad la barrera placentaria. El ácido acetilsalicílico por vía oral se absorbe sin cambios, aunque parte alcanza la 
circulación sistémica en forma de ácido salicílico después de la hidrólisis por esterasas en la mucosa GI y hepática. 
En términos generales, 80 a 90% del salicilato en plasma se une a proteínas, en especial a la albúmina; la proporción 
de salicilatos unidos a proteínas disminuye conforme se incrementan las concentraciones plasmáticas. La hipoalbu­
minemia, como puede ocurrir en casos de artritis reumatoide, se asocia con concentraciones proporcionalmente ele­
vadas de salicilatos libres en plasma. Los salicilatos compiten con diversos compuestos para los sitios de unión a 
proteínas plasmáticas; éstos incluyen tiroxina, triyodotironina, penicilina, difenilhidantoinato, sulfinpirazona, bilirru­
binas, ácido úrico y otros NSAID como el naproxeno. El ácido acetilsalicílico se une en una extensión más limitada; 
sin embargo, causa acetilación de la albúmina plasmática humana in vivo por medio de una reacción con el grupo 
ε-amino de la lisina y puede cambiar la unión de otros fármacos a la albúmina. El ácido acetilsalicílico también causa 
acetilaciónde hormonas, DNA, hemoglobina y de otras proteínas.
METABOLISMO Y ELIMINACIÓN. Los tres principales productos metabólicos son el ácido salicilúrico (conjugado de 
glicina), el glucurónido fenólico o éter y el glucurónido éster o acilo. Los salicilatos y sus metabolitos se excretan a 
través de la orina. La excreción de salicilatos libres es variable y depende de la dosis y del pH urinario. Por ejemplo, 
la depuración de salicilatos es casi cuatro veces más elevada a un pH de 8 que a un pH de 6 y también se incremen - 
ta la eliminación a través de filtración glomerular con pH de 8. Las tasas altas de flujo urinario disminuyen la reab­
sorción tubular, mientras que ocurre lo contrario en casos de oliguria. La semivida plasmática para el ácido acetilsa­
licílico es de casi 20 min y para los salicilatos es de 2 a 3 h en dosis antiplaquetarias, incrementándose hasta 12 h con 
las dosis antiinflamatorias habituales. La semivida de los salicilatos puede incrementarse de 15 a 30 h con dosis 
terapéuticas elevadas o cuando ocurre intoxicación. Esta eliminación dependiente de la dosis es consecuencia de la 
capacidad limitada del hígado para formar ácido salicilúrico y el glucurónido fenólico, lo que ocasiona una mayor 
proporción de fármacos sin cambios excretados en la orina con dosis elevadas. La eliminación de salicilatos se reduce 
y se incrementa de manera significativa la exposición a los salicilatos en personas de edad avanzada. Las concentra­
ciones plasmáticas de salicilatos se incrementan en casos de enfermedades que alteran la tasa de filtración glomerular 
o que reducen la secreción tubular proximal, como en enfermedades renales o en la presencia de inhibidores que 
compiten por el sistema de transporte (p. ej., probenecid).
uSOS TERApÉuTICOS
uSO SISTÉMICO. La dosis analgésica y antipirética del ácido acetilsalicílico para adultos es de 324 a 1 000 mg/día 
oral cada 4 a 6 h. La dosis antiinflamatoria recomendada para casos de artritis, espondiloartropatías y lupus eritema-
toso sistémico (SLE, systemic lupus erythematosus) varía de 3 a 4 g/día, en dosis divididas. La dosis diaria máxima 
recomendada de ácido acetilsalicílico para adultos y niños mayores de 12 años de edad es de 4 g. La administración 
rectal de supositorios de ácido acetilsalicílico puede preferirse en lactantes o cuando no es posible utilizar la vía oral. 
Los salicilatos suprimen los signos clínicos y mejoran la inflamación hística en la fiebre reumática aguda. Otros 
IN
FLAM
ACIÓN
, IN
M
u
N
OM
ODu
LACIÓN
 Y h
EM
ATOpOYESIS
SECCIÓN
 IV
630
Cu
ad
ro
 3
4-
2 
Co
m
pa
ra
ci
ón
 d
e 
lo
s 
N
SA
ID
: s
al
ic
ila
to
s,
 p
ar
ac
et
am
ol
 y
 d
er
iv
ad
os
 d
el
 á
ci
do
 a
cé
ti
co
.
cl
AS
e/
fá
rm
ac
o
FA
rm
Ac
oc
IN
ét
Ic
A
Do
SI
FI
cA
cI
óN
d
co
m
eN
tA
rI
oS
co
m
PA
rA
cI
óN
 c
oN
 
ác
ID
o 
Ac
et
Il
SA
lI
cí
lI
co
Sa
lic
ila
to
s
Á
ci
do
 
ac
et
ils
al
ic
íli
co
C
p m
áx
im
aa
U
ni
ón
 a
 p
ro
te
ín
as
M
et
ab
ol
ito
sb
Se
m
iv
id
a,
 te
ra
pé
ut
ic
ac
Se
m
iv
id
a,
 d
os
is
 tó
xi
ca
1 
h
80
 a
 9
0%
Á
ci
do
 sa
lic
ilú
ric
o
2 
a 
3 
h
15
 a
 3
0 
h
A
nt
ip
la
qu
et
ar
ia
D
ol
or
/fi
eb
re
Fi
eb
re
 re
um
át
ic
a,
 
 
ni
ño
s
40
 a
 8
0 
m
g/
dí
a
32
5 
a 
65
0 
m
g 
ca
da
 
4 
a 
6 
h
10
 m
g/
kg
 c
ad
a 
4 
a 
6 
h
In
hi
bi
ci
ón
 p
er
m
an
en
te
 d
e 
C
O
X
-1
Pr
in
ci
pa
le
s e
fe
ct
os
 se
cu
nd
ar
io
s:
 
G
I, 
in
cr
em
en
tó
 e
l t
ie
m
po
 d
e 
sa
ng
ra
do
, h
ip
er
se
ns
ib
ili
da
d
Ev
ita
r e
n 
ni
ño
s c
on
 e
nf
er
m
ed
ad
 
fe
br
il 
ag
ud
a
D
ifl
un
is
al
C
p m
áx
im
a
U
ni
ón
 a
 p
ro
te
ín
as
M
et
ab
ol
ito
s
Se
m
iv
id
a
2 
a 
3 
h
99
%
G
lu
cu
ró
ni
do
8 
a 
12
 h
25
0 
a 
50
0 
m
g 
ca
da
 8
 a
 1
2 
h
N
o 
se
 m
et
ab
ol
iz
a 
a 
sa
lic
ila
to
s
In
hi
bi
do
r c
om
pe
tit
iv
o 
de
 C
O
X
 
Se
 e
xc
re
ta
 e
n 
la
 le
ch
e 
m
at
er
na
A
na
lg
és
ic
o 
y 
an
tii
nfl
am
at
or
io
, 
cu
at
ro
 a
 c
in
co
 v
ec
es
 m
ás
 p
ot
en
te
A
nt
ip
iré
tic
o 
dé
bi
l
M
en
os
 e
fe
ct
os
 se
cu
nd
ar
io
s d
e 
tip
o 
pl
aq
ue
ta
rio
 y
 G
I
De
ri
va
do
s 
de
l p
ar
aa
m
in
o 
fe
no
l
Pa
ra
ce
ta
m
ol
C
p m
áx
im
a
U
ni
ón
 a
 p
ro
te
ín
as
M
et
ab
ol
ito
s
Se
m
iv
id
a
1 
a 
2 
h
90
%
G
lu
cu
ró
ni
do
s (
60
%
); 
su
lfa
to
s (
35
%
)
2 
ho
ra
s
10
 a
 1
5 
m
g/
kg
 c
ad
a 
4 
h 
(u
n 
m
áx
im
o 
de
 
ci
nc
o 
do
si
s e
n 
24
 h
)
In
hi
bi
do
r d
éb
il 
e 
in
es
pe
cí
fic
o 
en
 
la
s d
os
is
 h
ab
itu
al
es
La
 p
ot
en
ci
a 
pu
ed
e 
se
r m
od
ul
ad
a 
po
r p
er
óx
id
os
So
br
ed
os
is
 fi
 M
et
ab
ol
ito
s 
tó
xi
co
s, 
ne
cr
os
is
 h
ep
át
ic
a
Eq
ui
va
le
nt
e 
co
m
o 
an
al
gé
sic
o/
 
an
tip
iré
tic
o
Ef
ec
to
s a
nt
iin
fla
m
at
or
io
s, 
G
I y
 
pl
aq
ue
ta
rio
s m
en
or
es
 q
ue
 c
on
 
ác
id
o 
ac
et
ils
al
ic
íli
co
 e
n 
do
sis
 d
e 
1 
00
0 
m
g/
dí
a
De
ri
va
do
s 
de
l á
ci
do
 a
cé
ti
co
In
do
m
et
ac
in
a
C
p m
áx
im
a
U
ni
ón
 a
 p
ro
te
ín
as
M
et
ab
ol
ito
s
Se
m
iv
id
a
1 
a 
2 
ho
ra
s
90
%
O
-d
es
m
et
il 
(5
0%
); 
 
si
n 
ca
m
bi
os
 (2
0%
)
2.
5 
h
25
 m
g 
do
s o
 tr
es
 v
ec
es
 a
l d
ía
; 7
5 
a 
10
0 
m
g 
po
r l
os
 n
oc
he
s
Ef
ec
to
s s
ec
un
da
rio
s (
3 
a 
50
%
): 
ce
fa
le
a 
fro
nt
al
, n
eu
tro
pe
ni
a,
 
tro
m
bo
ci
to
pe
ni
a;
 e
n 
20
%
 d
e 
lo
s c
as
os
 se
 in
te
rru
m
pe
 e
l 
tra
ta
m
ie
nt
o
10
 a
 4
0 
ve
ce
s m
ás
 p
ot
en
te
; l
a 
do
si
s 
lim
ita
 la
 to
le
ra
nc
ia
CAPÍTU
LO 34
FArm
ACOTerAPiA de LA in
FLAm
ACión
, Fiebre, dOLOr y gOTA
631
Su
lin
da
co
C
p m
áx
im
a
M
et
ab
ol
ito
s
Se
m
iv
id
a
1 
a 
2 
h;
 e
l m
et
ab
ol
ito
 
ac
tiv
o 
su
lfa
to
 8
 h
; 
no
ta
bl
e 
ci
rc
ul
ac
ió
n 
en
te
ro
he
pá
tic
a
C
on
ju
ga
do
s d
e 
su
lfo
na
 
(3
0%
); 
co
nj
ug
ad
os
 
de
 su
lin
da
co
 (2
5%
) 
7 
h;
 1
8 
h 
pa
ra
 e
l 
m
et
ab
ol
ito
 a
ct
iv
o
15
0 
a 
20
0 
m
g 
ca
da
 1
2 
h
20
%
 d
e 
ef
ec
to
s s
ec
un
da
rio
s G
I; 
10
%
 d
el
 S
N
C
Efi
ca
ci
a 
co
m
pa
ra
bl
e
Et
od
ol
ac
o
C
p m
áx
im
a
U
ni
ón
 a
 p
ro
te
ín
as
M
et
ab
ol
ito
s
Se
m
iv
id
a
1 
h
99
%
M
et
ab
ol
ito
s h
ep
át
ic
os
7 
h
20
0 
a 
40
0 
m
g 
ca
da
 6
 u
 8
 h
C
ie
rta
 se
le
ct
iv
id
ad
 p
ar
a 
C
O
X
-2
 
in
 v
itr
o
10
0 
m
g 
de
 e
to
do
la
c 
tie
ne
n 
un
a 
efi
ca
ci
a 
si
m
ila
r a
 6
50
 m
g 
de
 á
ci
do
 a
ce
til
sa
lic
íli
co
, y
 
pr
ob
ab
le
m
en
te
 e
l e
to
do
la
c 
es
 
m
ej
or
 to
le
ra
do
To
lm
et
in
a
C
p m
áx
im
a
U
ni
ón
 a
 p
ro
te
ín
as
M
et
ab
ol
ito
s
Se
m
iv
id
a
20
 a
 6
0 
m
in
99
%
C
on
ju
ga
do
s 
ca
rb
ox
ila
to
5 
h
A
du
lto
s:
 4
00
 a
 6
00
 m
g 
ca
da
 8
 h
N
iñ
os
 >
 2
 a
ño
s:
 2
0 
m
g/
kg
/d
ía
, d
iv
id
id
os
 
en
 tr
es
 o
 c
ua
tro
 d
os
is
 
El
 a
lim
en
to
 re
tra
sa
 la
 a
bs
or
ci
ón
 
y 
re
tra
sa
 la
 a
pa
ric
ió
n 
de
 la
 
co
nc
en
tra
ci
ón
 m
áx
im
a
Pu
ed
e 
pe
rs
is
tir
 e
n 
líq
ui
do
 
si
no
vi
al
 fi
 e
fic
ac
ia
 b
io
ló
gi
ca
 
y 
se
 in
cr
em
en
ta
 la
 se
m
iv
id
a 
pl
as
m
át
ic
a
Efi
ca
ci
a 
si
m
ila
r; 
en
 2
5 
a 
40
%
 
de
 lo
s c
as
os
 se
 d
es
ar
ro
lla
n 
ef
ec
to
s s
ec
un
da
rio
s;
 5
 a
 1
0%
 
de
 lo
s p
ac
ie
nt
es
 in
te
rr
um
pe
n 
el
 
tra
ta
m
ie
nt
o
C
et
or
ol
ac
o
C
p m
áx
im
a
U
ni
ón
 a
 p
ro
te
ín
as
M
et
ab
ol
ito
s
Se
m
iv
id
a
30
 a
 6
0 
m
in
99
%
G
lu
cu
ró
ni
do
 (9
0%
)
4 
a 
6 
h
< 
65
 a
ño
s:
 2
0 
m
g 
ví
a 
or
al
 y
 d
es
pu
és
 1
0 
m
g 
ca
da
 4
 a
 6
 h
 (m
áx
: 4
0 
m
g 
en
 2
4 
h)
> 
65
 a
ño
s:
 10 
m
g 
ca
da
 4
 a
 6
 h
 (m
ax
: 4
0 
m
g 
en
 2
4 
h)
Po
r v
ía
 p
ar
en
te
ra
l (
60
 m
g 
IM
 y
 
de
sp
ué
s, 
30
 m
g 
ca
da
 6
 h
 o
 3
0 
m
g 
IV
 c
ad
a 
6 
h)
D
is
po
ni
bl
e 
en
 p
re
se
nt
ac
ió
n 
co
m
o 
co
lir
io
A
na
lg
és
ic
o 
po
te
nt
e.
 
Po
ca
 a
ct
iv
id
ad
 a
nt
iin
fla
m
at
or
ia
D
ic
lo
fe
na
co
C
p m
áx
im
a
U
ni
ón
 a
 p
ro
te
ín
as
M
et
ab
ol
ito
s
Se
m
iv
id
a
2 
a 
3 
h
99
%
G
lu
cu
ró
ni
do
 y
 su
lfa
to
 
(r
en
al
 6
5%
; b
ili
s 3
5%
)
1 
a 
2 
h
50
 m
g 
ca
da
 8
 h
 o
 7
5 
m
g 
ca
da
 1
2 
h
D
is
po
ni
bl
e 
co
m
o 
ge
l t
óp
ic
o,
 
so
lu
ci
ón
 o
ra
l, 
ta
bl
et
as
 
co
m
bi
na
da
s c
on
 m
is
op
ro
st
ol
Ef
ec
to
 d
e 
pr
im
er
 p
as
o;
 
bi
od
is
po
ni
bi
lid
ad
 o
ra
l, 
50
%
M
ás
 p
ot
en
te
: e
fe
ct
os
 se
cu
nd
ar
io
s 
en
 2
0%
 in
te
rr
um
pc
ió
n 
de
l 
tra
ta
m
ie
nt
o 
en
 2
%
; e
le
va
ci
ón
 d
e 
en
zi
m
as
 h
ep
át
ic
as
 e
n 
15
%
Pa
ra
 e
xp
lic
ac
io
ne
s 
so
br
e 
la
 n
om
en
cl
at
ur
a,
 v
éa
se
 e
l p
ie
 d
e 
cu
ad
ro
 3
4-
4.
IN
FLAM
ACIÓN
, IN
M
u
N
OM
ODu
LACIÓN
 Y h
EM
ATOpOYESIS
SECCIÓN
 IV
632 salicilatos disponibles para uso sistémico incluyen el salsalato (ácido salicilsalicílico), salicilato de magnesio y una 
combinación de salicilato de colina y salicilato de magnesio (trisalicilato de colina-magnesio).
El diflunisal es un derivado difluoro fenilo del ácido salicílico que no se convierte a ácido salicílico in vivo; es un 
inhibidor competitivo de COX; es un antiinflamatorio potente pero que prácticamente carece de efectos antipiréticos, 
quizá por su mala penetración al sistema nervioso central. El fármaco se ha utilizado como analgésico en el trata­
miento de la artrosis y lesiones del músculo estriado o esguinces; en tales circunstancias, es tres a cuatro veces más 
potente que el ácido acetilsalicílico. La dosis inicial habitual es de 1 000 mg seguido de 500 mg cada 8 a 12 h. El 
diflunisal produce pocos efectos secundarios de tipo auditivo (véase la sección “Efectos ototóxicos”) y parece causar 
menos efectos GI y antiplaquetarios en comparación con el ácido acetilsalicílico.
uSOS LOCALES. La mesalazina (ácido 5-aminosalicílico) es un salicilato que se utiliza por sus efectos locales en el 
tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria (figura 47-4). Las preparaciones orales que suministran el fár­
maco al tubo digestivo bajo son eficaces en el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria (en particular, 
colitis ulcerosa). Estas preparaciones dependen de cubiertas entérica sensibles al pH y de otros mecanismos de libe­
ración tardía, como la unión con radicales para crear compuestos originales que se absorben mal y que deben ser 
desdoblados por bacterias en el colon para dar origen al fármaco activo. Algunos medicamentos de venta sin receta 
para aliviar la indigestión y diarrea contienen subsalicilato de bismuto y otros tienen el potencial de causar intoxica­
ción por salicilatos, en particular en niños.
La acción queratolítica del ácido salicílico libre se emplea para el tratamiento local de verrugas, callosidades, infec­
ciones micóticas y ciertos tipos de dermatitis eccematosa. Después del tratamiento con ácido salicílico, las células 
hísticas se hinchan, se reblandecen y presentan descamación. El metilsalicilato (aceite de gaulteria) es un ingrediente 
común de ungüentos y de linimentos que producen sensación de calor profundo y que se utilizan en el tratamiento 
del dolor musculoesquelético. La aplicación cutánea de metilsalicilato puede ocasionar concentraciones sistémi - 
cas de salicilato activas, e incluso tóxicas; se ha reportado que se prolonga el tiempo de protrombina en pacientes que 
reciben anticoagulantes cumarínicos.
EFECTOS ADVERSOS
RESpIRACIÓN. Los salicilatos incrementan el consumo de oxígeno y la producción de CO2 (en especial en el 
músculo estriado) cuando se administran en dosis antiinflamatorias, como consecuencia del desacoplamiento de la 
fosforilación oxidativa. El incremento en la producción de CO2 estimula la respiración. Los salicilatos también esti­
mulan directamente el centro respiratorio en el bulbo raquídeo. La frecuencia respiratoria y la profundidad de la 
metilación se incrementan, se reduce la PCO2 y sobreviene alcalosis respiratoria primaria.
EFECTOS SOBRE EL EquILIBRIO ÁCIDO BÁSICO, ELECTROLíTICO Y SOBRE LA FuNCIÓN RENAL. Dosis terapéuticas 
de salicilatos producen cambios definidos en el equilibrio ácido básico y en el patrón electrolítico. La compensación 
para el evento inicial, la alcalosis respiratoria, se logra con el incremento la excreción renal de bicarbonato, lo que se 
acompaña de incremento en la excreción de Na+ y K+; se reducen las concentraciones plasmáticas de bicarbonato y 
el pH sanguíneo regresa a lo normal. Ésta es la etapa de ácidos renal compensadora; se observa más a menudo en 
adultos que reciben tratamiento intensivo con salicilatos y rara vez continúa, a menos que sobrevengan efectos tóxi­
cos (véase la sección “Intoxicación por salicilatos”). Los salicilatos causan retención de sal y agua así como reduc­
ción aguda de la función renal en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, nefropatía o hipovolemia. El uso a 
largo plazo de salicilatos rara vez se acompaña de nefrotoxicidad, pero la ingestión prolongada y excesiva de mezclas 
de analgésicos que contienen salicilatos en combinación con otros NSAID pueden producir necrosis papilar y nefritis 
intersticial (véase la sección “Nefropatía por analgésicos”).
EFECTOS CARDIOVASCuLARES. Pueden utilizarse dosis bajas de ácido acetilsalicílico (£ 100 mg/día) por su efecto 
cardioprotector. A dosis terapéuticas elevadas (≥ 3 g/día) como puede ocurrir en casos de fiebre reumática aguda, la 
retención de sal y agua pueden ocasionar incremento del volumen plasmático circulante (£ 20%) y disminución del 
hematócrito (por dilución). Existe tendencia a la dilatación de los vasos sanguíneos periféricos por efecto directo 
sobre el músculo liso vascular. Se incrementan el gasto y el trabajo cardiacos. Los individuos con carditis o con 
compromiso de la función cardiaca podrían no tener una reserva cardiaca suficiente para satisfacer el incremento de 
las demandas y podría ocurrir insuficiencia cardiaca congestiva con edema pulmonar. Dosis elevadas de salicilatos 
pueden producir edema pulmonar no cardiógeno, en particular en pacientes de edad avanzada que ingieren salicila - 
tos de manera regular o por periodos prolongados.
EFECTOS gASTROINTESTINALES. La ingestión de salicilatos puede ocasionar molestias epigástricas, náusea y 
vómito. También pueden causar ulceración gástrica, exacerbación de los síntomas de úlcera péptica (pirosis, dispep­
sia), hemorragia GI y gastritis erosiva. Estos efectos ocurren principalmente con los salicilatos acetil A2 (p. ej., ácido 
acetilsalicílico). Como los salicilatos no acetilados carecen de la capacidad para acetilar la COX y de inhibir de 
manera irreversible su actividad, son inhibidores más débiles que el ácido acetilsalicílico.
EFECTOS hEpÁTICOS. Los salicilatos pueden causar lesión hepática; por lo general después del consumo de dosis 
elevadas de salicilatos que ocasionen concentraciones plasmáticas > 150 µg/ml, la lesión no es un efecto agudo; más 
CAPÍTU
LO 34
FArm
ACOTerAPiA de LA in
FLAm
ACión
, Fiebre, dOLOr y gOTA
633bien ocurre de manera característica después de varios meses de tratamiento. La mayor parte de los casos ocurren en 
pacientes con colagenopatías. No suele haber síntomas, simplemente ocurre un incremento en las concentraciones 
séricas de transaminasas hepáticas, pero algunos pacientes perciben molestia en el cuadrante superior derecho del 
abdomen y dolor a la palpación. Es poco común la ictericia evidente. La lesión suele ser reversible una vez que se 
interrumpe la administración de salicilatos. Sin embargo, el uso de salicilatos estácontraindicado en pacientes con 
hepatopatía crónica. Evidencia considerable implica el uso de salicilatos como un factor importante en la lesión he - 
pática grave y en la encefalopatía observada en el síndrome de Reye. Grandes dosis de salicilatos pueden causar 
hiperglucemia y glucosuria y agotar el glucógeno hepático y muscular.
EFECTOS uRICOSúRICOS. El efecto de los salicilatos en la excreción de ácido úrico depende de manera notable de la 
dosis. Las dosis bajas (1 o 2 g/día) pueden disminuir la excreción de uratos y elevan las concentraciones plasmáticas 
de urato; dosis intermedias (2 a 3 g/día) por lo general no alteran la excreción de uratos. Dosis elevadas (> 5 g por día) 
inducen uricosuria y reducen las concentraciones plasmáticas de uratos; sin embargo, dichas dosis se toleran mal. 
Dosis pequeñas de salicilatos pueden antagonizar los efectos del probenecid y otros fármacos uricosúricos que dismi­
nuyen la reabsorción tubular de ácido úrico.
EFECTOS hEMATOLÓgICOS. El efecto cardioprotector del ácido acetilsalicílico se basa en la inhibición irreversible 
de la función plaquetaria. Si es posible, debe interrumpirse el tratamiento con ácido acetilsalicílico al menos una 
semana antes de una intervención quirúrgica; sin embargo, a menudo se recomienda la administración de éste antes 
de la colocación de endoprótesis en las arterias carótidas, endarterectomía carotídea, derivación arterial infrainguinal 
e intervención coronaria percutánea (PCI, percutaneous coronary intervention). Los pacientes con daño hepático 
grave, hipoproteinemia, deficiencia de vitamina K o hemofilia deben evitar el consumo de ácido acetilsalicílico, 
porque la inhibición de la hemostasia plaquetaria puede ocasionar hemorragia. Dicho fármaco se utiliza ampliamente 
para profilaxis de enfermedad tromboembólica.
OTOTOxICIDAD. Con el tratamiento con dosis elevadas de salicilatos ocurren a menudo complicaciones como alte­
ración en la agudeza auditiva, alteración en la percepción de los sonidos y tinnitus. En ocasiones, con dosis bajas se 
observan síntomas de ototoxicidad. Los síntomas suelen resolverse en dos o tres días después de interrumpir el trata­
miento. La mayor parte de los inhibidores competitivos de COX no se asocian con hipoacusia o tinnitus, por lo que 
es probable un efecto directo del ácido salicílico más que un efecto en la supresión de prostaglandinas.
SALICILATOS Y EMBARAzO. Los recién nacidos hijos de madres que ingirieron salicilatos por periodos prolongados 
pueden tener peso significativamente reducido al nacimiento. Cuando se administra durante el tercer trimestre, hay 
un incremento en la mortalidad perinatal, anemia y parto complicado; por tanto, se evita su consumo durante este 
periodo. Los NSAID en el tercer trimestre del embarazo pueden causar cierre prematuro del conducto arterioso.
INTERACCIONES FARMACOLÓgICAS. Las concentraciones plasmáticas de salicilatos por lo general se afectan poco 
por la acción de otros fármacos, pero la administración simultánea de ácido acetilsalicílico reduce la concentración 
de indometacina, naproxeno, cetoprofeno y fenoprofeno; las interacciones adversas de importancia del ácido acetil­
salicílico con la warfarina, sulfonilureas y metotrexato se mencionan antes (en la sección de “Interacciones farmaco­
lógicas”). Otras interacciones del ácido acetilsalicílico incluyen el antagonismo de la natriuresis inducida por 
espironolactona y el antagonismo del transporte activo de penicilina del líquido cefalorraquídeo a la sangre. Los 
antiácidos con hidróxido de aluminio y magnesio pueden alcanizar la orina lo suficiente para incrementar la elimina­
ción de ácido salicílico y reducir las concentraciones en estado de equilibrio. Por el contrario, la interrupción del 
tratamiento antiácido puede incrementar las concentraciones a cifras tóxicas.
INTOXICACIÓN POR SALICILATOS
A menudo ocurre envenenamiento o intoxicación grave por salicilatos en niños, que en ocasiones es letal. Los efectos 
en el sistema nervioso central son los más prominentes e incluyen hiperpnea intensa e hiperpirexia. Ha ocurrido la 
muerte por el uso de 10 a 30 g de salicilatos de sodio o ácido acetilsalicílico en adultos, pero también han ocurrido 
casos de ingestiones mucho más grandes (130 g de ácido acetilsalicílico en un caso) sin resultados letales. La dosis 
letal del metil salicilato (también conocido como aceite de gaulteria) es considerablemente inferior en comparación 
con la dosis de salicilato de sodio. El consumo de 4 ml (4.7 g) de metil salicilato pueden causar toxicidad sistémica 
grave en niños. La intoxicación crónica leve se conoce como salicilismo. Cuando se presenta en forma fluida, el 
síndrome incluye cefalea, mareo, tinnitus, trastornos de la audición, visión borrosa, confusión mental, lasitud, som­
nolencia, diaforesis, sed, hiperventilación, náusea, vómito y en ocasiones diarrea.
EFECTOS NEuROLÓgICOS. En dosis elevadas, los salicilatos tienen efectos tóxicos en el sistema nervioso central, que 
consisten en estimulación (incluso con convulsiones) seguida de depresión. Puede ocurrir confusión, mareo, tinnitus, 
sordera para tonos altos, delirio, psicosis, estupor y coma. Los salicilatos inducen náusea y vómito, que es consecuen­
cia de la estimulación de sitios a los que tiene acceso el líquido cefalorraquídeo, probablemente en la zona qui-
miorreceptora desencadenante al nivel del bulbo raquídeo.
RESpIRACIÓN. Los efectos respiratorios de los salicilatos contribuyen al grave trastorno en el equilibrio acidobásico 
que caracteriza a los envenenamientos por este tipo de compuestos. Los salicilatos estimulan la respiración de manera 
IN
FLAM
ACIÓN
, IN
M
u
N
OM
ODu
LACIÓN
 Y h
EM
ATOpOYESIS
SECCIÓN
 IV
634 indirecta al causar desacoplamiento de la fosforilación oxidativa y de manera directa, mediante la estimulación del 
centro respiratorio en el bulbo raquídeo (como se describió antes). El desacoplamiento de la fosforilación oxidativa 
también ocasiona producción excesiva de calor y la toxicidad por salicilatos se acompaña de hipertermia, en particu­
lar en niños. La exposición prolongada a dosis elevadas de salicilatos ocasiona depresión del bulbo raquídeo con 
depresión respiratoria central y colapso circulatorio, como consecuencia de la depresión vasomotora. Como continúa 
el incremento en la producción de CO2, sobreviene acidosis respiratoria. La insuficiencia respiratoria es la causa 
habitual de muerte en casos de envenenamiento por salicilatos.
EquILIBRIO ACIDOBÁSICO Y ELECTROLíTICO. Dosis terapéuticas elevadas se asocian con alcalosis respiratoria 
primaria y acidosis renal compensatoria. La fase de alcalosis respiratoria primaria rara vez se identifica en niños con 
intoxicación por salicilatos. Suele manifestarse en un estado de acidosis mixta, respiratoria y metabólica, caracteri­
zada por disminución del pH sanguíneo, bajas concentraciones plasmáticas de bicarbonato y Pco2 plasmática normal 
o casi normal. La depresión directa de la respiración inducida por salicilatos evita la hiperventilación respiratoria 
adecuada para equilibrar el incremento la producción periférica de dióxido de carbono. En consecuencia, la Pco2 
plasmática se incrementa y disminuye el pH sanguíneo. Como la concentración plasmática de bicarbonato ya se 
encuentra baja por el incremento en la excreción renal de bicarbonato, el estado acidobásico en esta etapa es en 
esencia una acidosis respiratoria no compensada. Sin embargo, hay una acidosis metabólica verdadera agregada, la 
cual es causada por la acumulación de ácidos como consecuencia de tres procesos. En primer lugar, las concentra­
ciones tóxicas de salicilatos desplazan alrededor de 2 a 3 meq/L de bicarbonato plasmático. En segundo lugar, ocurre 
depresión vasomotora causada por dosis tóxicas de salicilatos lo que afecta la función renal, con la consecuen - 
te acumulación de ácidos sulfúrico y fosfórico y puede sobrevenir insuficiencia renal. En tercer lugar, los salicilatos 
en dosis tóxicas pueden disminuirel metabolismo aerobio como consecuencia de la inhibición de diversas enzimas. 
Esta alteración en el metabolismo de carbohidratos ocasiona la acumulación de ácidos orgánicos, en especial ácidos 
pirúvico, láctico y acetoacético.
Las cifras bajas de Pco2 plasmática ocasionan disminución de la reabsorción tubular renal de bicarbonato e incre­
mento en la excreción renal de Na+, K+ y agua. La deshidratación puede ser grave, en particular en niños y ocurre con 
rapidez. Se pierde más agua que electrólitos a través de los pulmones y por sudor, por lo que la deshidratación suele 
asociarse con hipernatremia.
TRATAMIENTO DE LA SOBREDOSIS DE SALICILATOS. El envenenamiento por salicilatos representa una urgencia 
aguda y puede sobrevenir la muerte pese a un tratamiento intensivo. La vigilancia de las concentraciones de salicila­
tos es una guía útil para el tratamiento, pero debe utilizarse en combinación con la valoración del estado clínico 
general del paciente, el equilibrio acidobásico, formulación del salicilato ingerido, tiempo transcurrido desde el 
consumo y la dosis. No existe un antídoto específico para el envenenamiento con salicilatos. El tratamiento inicia con 
una rápida valoración seguida de la valoración ABCD para urgencias médicas: A, permeabilidad de las vías respira­
torias; B, respiración; C, circulación; D, descontaminación.
DERIVADOS DEL pARAAMINO FENOL
pARACETAMOL
El paracetamol es el metabolito activo de la fenacetina.
H
N
PARACETAMOL
HO
O
El paracetamol se encuentra disponible para su venta sin receta y se utiliza como analgésico doméstico 
común. También se encuentra disponible en combinaciones de dosis fijas con analgésicos narcóticos y no 
narcóticos (lo que incluye ácido acetilsalicílico y otros salicilatos), barbitúricos, cafeína, remedios para la 
cefalea vascular, inductores del sueño, remedios para la odontología, antihistamínicos, antitusígenos, 
descongestivos, expectorantes, preparaciones para el resfriado común y tratamientos para el dolor farín­
geo. El paracetamol se tolera bien y hay una baja incidencia de efectos secundarios GI. Sin embargo, la 
sobredosis aguda puede causar daño hepático grave (figura 4-4) y el número de envenenamientos con 
paracetamol continúa incrementándose.
MECANISMO DE ACCIÓN
El paracetamol tiene efectos analgésicos y antipiréticos similares al ácido acetilsalicílico, pero posee efectos antiinfla­
matorios débiles. Se ha postulado que el paracetamol tiene poca capacidad para inhibir las isoformas de COX en pre­
sencia de altas concentraciones de peróxido, como ocurre en los sitios de inflamación. La inhibición de COX puede 
ser desproporcionada en el encéfalo, lo que explica su efecto antipirético.
CAPÍTU
LO 34
FArm
ACOTerAPiA de LA in
FLAm
ACión
, Fiebre, dOLOr y gOTA
635ABSORCIÓN, DISTRIBuCIÓN, METABOLISMO Y ExCRECIÓN
El paracetamol oral tiene una excelente biodisponibilidad. Las concentraciones plasmáticas máximas ocurren en 30 
a 60 min y su semivida en plasma es cercana a 2 h. La unión a proteínas plasmáticas es variable, pero es inferior en 
comparación con otros NSAID; sólo 20 50% se une a proteínas en las concentraciones encontradas en casos de 
intoxicaciones agudas. Casi 90 a 100% del fármaco puede recuperarse en la orina en el primer día de dosificación 
terapéutica, principalmente después de la conjugación hepática con ácido glucurónico (cuadro 34-2). Los niños, a 
diferencia de los adultos, tienen menor capacidad para la glucuronidación del fármaco. Una pequeña proporción de 
paracetamol sufre N-hidroxilación mediada por CYP para formar NAPQI, un compuesto intermedio muy reactivo.
uSOS TERApÉuTICOS
El paracetamol es adecuado para utilizarlo como analgésico o antipirético; es de particular utilidad en pacientes en 
quienes está contraindicada la administración de ácido acetilsalicílico (p. ej., aquellos con úlcera péptica, hipersen­
sibilidad al ácido acetilsalicílico, niños con enfermedades febriles). La dosis habitual de paracetamol es de 325 a 650 
mg cada 4 a 6 h; la dosis diaria no debe exceder 4 000 mg (2 000 mg/día en individuos con alcoholismo crónico). Las 
dosis únicas para niños de dos a 11 años de edad varían de 160 a 480 mg, lo que depende de la edad y peso; no deben 
administrarse más de cinco dosis en 24 h. Puede utilizarse una dosificación de 10 mg/kg. Ya está disponi - 
ble una preparación inyectable (véase una revisión reciente en la página electrónica de Goodman & Gilman en 
www.AccessMedicine.com).
EFECTOS SECuNDARIOS Y TOxICIDAD
El paracetamol por lo general se tolera bien. El exantema y otras reacciones alérgicas ocurren de forma ocasional, 
pero podrían ser graves y acompañarse de fiebre medicamentosa y lesiones de la mucosa. Los pacientes que muestran 
reacciones de hipersensibilidad a los salicilatos sólo rara vez muestran sensibilidad al paracetamol. Los efectos 
secundarios agudos más graves de la sobredosis de paracetamol es la necrosis hepática potencialmente letal. La 
lesión hepática con paracetamol implica la conversión del fármaco a su metabolito tóxico, NAPQI. Las vías de con­
jugación de glucurónido y sulfato se saturan, lo que incrementa la cantidad de N-hidroxilación mediada por CYP para 
formar NAPQI. Éste se elimina con rapidez por conjugación con GSH y después se metaboliza a ácido mercaptúrico 
y se excretan en la orina. En casos de sobredosis por paracetamol, se agotan las concentraciones hepatocelulares de 
GSH. Los metabolitos muy reactivos de NAPQI presentan unión covalente a las macromoléculas celulares, ocasio­
nando disfunción de los sistemas enzimáticos y trastornos metabólicos y estructurales. Además, el agotamiento del 
GSH intracelular hace que los hepatocitos sean muy susceptibles a la tensión oxidativa y apoptosis (figura 4-4). 
También pueden ocurrir necrosis tubular aguda renal y coma hipoglucémico.
TRATAMIENTO DE LA SOBREDOSIS pOR pARACETAMOL. En 90% de los pacientes con concentraciones plasmáticas 
de paracetamol >300 μg/ml a 4 h o con 45 µg/ml a 15 h después de la ingestión del fármaco ocurre daño hepático 
grave. El carbón activado, si se administra en las 4 h siguientes a la ingestión, disminuye la absorción de paracetamol 
en 50 a 90% y es el método preferido para la descontaminación gástrica. No suele recomendarse el lavado gástrico.
Está indicada la administración de N-acetil cisteína (NAC) para los individuos con alto riesgo de lesión hepática. La 
NAC actúa al destoxificar la NAPQI. Repone las reservas de GSH y puede conjugarse directamente con NAPQI, con 
lo que actúa como sustituto de GSH. Además del tratamiento con N-acetil cisteína, está indicado el tratamiento de 
sostén intensivo. Esto incluye el tratamiento de las insuficiencias hepática y renal, si ocurren, así como intubación 
de la vía respiratoria si el paciente presenta obnubilación. Puede aparecer hipoglucemia como consecuencia de la 
insuficiencia hepática y es necesario vigilar estrechamente las concentraciones de glucosa plasmática. La insuficien­
cia hepática fulminante es indicación para el trasplante hepático y debe contactarse un centro de trasplante hepático 
en etapas tempranas de la evolución de pacientes que desarrollan lesión hepática grave pese al tratamiento intensi - 
vo con N- acetil cisteína.
DERIVADOS DEL ÁCIDO ACÉTICO
INDOMETACINA
La indometacina está indicada para el tratamiento de la artritis reumatoide moderada a grave, artrosis, 
artritis gotosa aguda, espondilitis anquilosante y hombro doloroso agudo. La indometacina es un inhibi­
dor no selectivo potente de las ciclooxigenasas con mayor potencia que el ácido acetilsalicílico; también 
inhibe la motilidad de los leucocitos polimorfonucleares, deprime la biosíntesis de mucopolisacáridos y 
puede tener un efecto vasoconstrictor directo, independiente de COX. La indometacina tiene propieda - 
des notables como antiinflamatorio, analgésico y antipirético, similares a las que presentan los salicilatos. 
En el cuadro 34-2 se resumen los datos de absorción, distribución, metabolismo y excreción de la indo - 
metacina.uSOS TERApÉuTICOS. Se calcula que la indometacina es casi 20 veces más potente que el ácido acetilsalicílico. La 
elevada tasa de intolerancia limita el uso de la indometacina como analgésico a largo plazo; está aprobada para el 
IN
FLAM
ACIÓN
, IN
M
u
N
OM
ODu
LACIÓN
 Y h
EM
ATOpOYESIS
SECCIÓN
 IV
636 cierre del conducto arterioso persistente en recién nacidos prematuros con peso entre 500 y 1 750 g, que tengan un 
conducto arterioso permeable con importancia hemodinámica y en aquellos en quienes se han intentado otras medi­
das de sostén. Es de esperarse el cierre exitoso del conducto arterioso en más de 70% de los recién nacidos tratados 
con este fármaco; la principal limitación en el tratamiento es la toxicidad renal; el tratamiento debe interrumpirse si 
el gasto urinario disminuye a < 0.6 ml/kg/h.
EFECTOS SECuNDARIOS E INTERACCIONES FARMACOLÓgICAS. Un porcentaje muy elevado (35 a 50%) de pacientes 
que reciben indometacina experimentan síntomas adversos. Los eventos adversos GI son comunes y pueden ser 
letales; los individuos de edad avanzada se encuentran en un riesgo significativamente mayor. Puede ocurrir diarrea 
y en ocasiones se asocia con lesiones ulcerosas del intestino. Se ha reportado pancreatitis aguda y también casos de 
hepatitis, que son poco comunes pero potencialmente letales. El efecto más frecuente sobre el sistema nervioso cen­
tral es la cefalea frontal intensa. Pueden ocurrir mareo, vértigo y confusión mental. Se han reportado convulsiones así 
como depresión intensa, psicosis, alucinaciones y suicidio. Se recomienda precaución cuando se administra indome­
tacina a individuos de edad avanzada o que tienen enfermedades subyacentes como epilepsia, trastornos psiquiátricos 
o enfermedad de Parkinson porque existe un alto riesgo de desarrollar efectos secundarios graves en el sistema ner­
vioso central. Las reacciones hematopoyéticas incluyen neutropenia, trombocitopenia y rara vez anemia plástica.
SuLINDACO
El sulindaco es un congénere de la indometacina, que posee la mitad de la potencia en comparación con 
ésta y que es un profármaco cuya actividad antiinflamatoria reside en el metabolito sulfuro (que es > 500 
veces más potente que el sulindaco como inhibidor de la ciclooxigenasa, pero tiene casi 50% de la potencia 
en comparación con la indometacina). En el cuadro 34-2 se resumen los datos de absorción, distribución, 
metabolismo y excreción. Se aplican las mismas precauciones que para otros NSAID con respecto a los 
pacientes en riesgo de toxicidad GI, riesgo cardiovascular y afección renal.
uSOS TERApÉuTICOS. El sulindaco se utiliza para el tratamiento de la artritis reumatoide, artrosis, espondilitis 
anquilosante, tendonitis, bursitis y dolor de gota aguda. Sus efectos analgésicos y antiinflamatorios son comparables 
con los obtenidos con el ácido acetilsalicílico. La dosis más común para adultos es de 150 a 200 mg cada 8 h.
EFECTOS SECuNDARIOS. Aunque la incidencia de toxicidad es inferior en comparación con la indometacina, son 
comunes las reacciones indeseables del sulindaco. Se observan los efectos GI secundarios típicos de los NSAID en 
casi 20% de los pacientes. Los efectos sobre el sistema nervioso central descritos antes para la indometacina se 
observan en < 10% de los pacientes. Ocurre exantema y prurito en 5% de los pacientes. Son menos comunes las ele-
vaciones transitorias de las transaminasas hepáticas en plasma.
ETODOLACO
El etodolaco es un derivado del ácido acético con cierto grado de selectividad para COX-2 (cuadro 34-2). Con dosis 
antiinflamatorias, la frecuencia de irritación gástrica es inferior en comparación con otros tNSAID. Una dosis oral 
única de etodolaco (200 a 400 mg) proporciona analgesia posoperatoria que dura 6 a 8 h. El etodolaco también es 
eficaz en el tratamiento de la artrosis, artritis reumatoide y dolor leve a moderado; además, el fármaco parece tener 
propiedades uricosúricas. Se cuenta con preparaciones de liberación sostenida; es relativamente bien tolerado. Casi 
5% de los pacientes que han tomado el fármaco por menos de un año interrumpen el tratamiento por los efectos 
secundarios GI, exantemas y efectos sobre el SNC.
TOLMETINA
La tolmetina se aprobó para el tratamiento de la artrosis, artritis reumatoide y artritis reumatoide juvenil; también se 
ha utilizado en el tratamiento de la espondilitis anquilosante. En el cuadro 34-2 se presentan los datos de absorción, 
distribución, metabolismo y excreción y la comparación con el ácido acetilsalicílico. Las dosis recomendadas de 
tolmetina (200 a 600 mg cada 8 h) por lo general se administra con los alimentos, leche o con antiácidos para dismi­
nuir las molestias abdominales. Sin embargo, las concentraciones plasmáticas máximas y la biodisponibilidad se 
reducen cuando el fármaco se consume con alimentos. Ocurren efectos secundarios en 25 a 40% de los pacientes que 
toman tolmetina. Los efectos secundarios GI son los más comunes (15%) y se ha observado ulceración gástrica. 
Ocurren efectos secundarios en el sistema nervioso central similares a los observados con indometacina y ácido 
acetilsalicílico, pero ocurren menos a menudo y son menos graves.
CETOROLACO
El cetorolaco es un analgésico potente pero con actividad antiinflamatoria moderada; su uso se limita a menos de 
cinco días para el dolor agudo que requiere analgesia similar a la producida por los opioides y puede administrarse 
por vía intramuscular, intravenosa u oral. Las dosis típicas son de 30 a 60 mg (intramuscular), 15 a 30 mg (intrave­
nosa) y 10 a 20 mg (oral). Tiene un inicio de acción rápido y corta duración de acción (cuadro 34-2). Se utiliza 
ampliamente en pacientes posoperados, pero no debe utilizarse para la analgesia obstétrica habitual. Se ha aprobado 
el uso de cetorolaco tópico (oftálmicos) para el tratamiento de la conjuntivitis alérgica estacional y la inflamación 
ocular posoperatoria. Los efectos secundarios incluyen somnolencia, mareo, cefalea, dolor GI, dispepsia, náusea y 
CAPÍTU
LO 34
FArm
ACOTerAPiA de LA in
FLAm
ACión
, Fiebre, dOLOr y gOTA
637dolor en el sitio de inyección. Las precauciones para el uso de cetorolaco resaltan la posibilidad de efectos GI adver­
sos graves, trastornos renales, hemorragia y reacciones de hipersensibilidad. Los pacientes que reciben dosis más 
elevadas de las recomendadas o tratamiento simultáneo con otros NSAID y los individuos de edad avanzada se en - 
cuentran en riesgo particularmente elevado.
NABuMETONA
La nabumetona es el profármaco del ácido 6-metoxi-2-naftilacético; es un antiinflamatorio con eficacia sustancial en 
el tratamiento de la artritis reumatoide y artrosis. Sus propiedades farmacocinéticas se resumen y comparan en el 
cuadro 34-2. Se asocia con dolor abdominal cólico en la porción inferior del abdomen y con diarrea, pero la inciden­
cia de ulceración GI parece ser inferior en comparación con otros tNSAID. Otros efectos secundarios incluyen 
exantema, cefalea, mareo, pirosis, tinnitus y prurito.
DICLOFENACO
El diclofenaco es un derivado del ácido fenilacético, que se encuentra entre los NSAID utilizados más a menudo en 
Estados Unidos. Tiene actividad analgésica, antipiréticos y es antiinflamatorio. Su potencia es sustancialmente supe­
rior a la de la indometacina, naproxeno y muchos otros tNSAID. La selectividad de diclofenaco por COX-2 es similar 
a la del celecoxib. El diclofenaco muestra rápida absorción, unión amplia con proteínas y una semivida de 1 a 2 h 
(cuadro 34-2). La corta semivida hace necesario dosificar el diclofenaco a una dosis considerablemente más superior 
de la necesaria para inhibir por completo la COX-2 a concentraciones plasmáticas máximas a fin de evitar la inhibi­
ción a través del intervalo de dosificación. Existe un efecto sustancial de primer paso, de forma que menos de 50% 
del diclofenaco ingerido se encuentra disponible en la circulación sistémica. El fármaco se acumula en el líquido 
sinovial después de su administración oral, lo que explica la duración de su efecto terapéutico,que es considerable­
mente superior en comparación con la semivida plasmática.
uSOS TERApÉuTICOS. El diclofenaco se aprobó en Estados Unidos para el tratamiento sintomático a largo plazo de 
la artritis reumatoide, artrosis, espondilitis anquilosante, dolor, dismenorrea primaria y migraña aguda. Existen varias 
preparaciones orales disponibles para proporcionar diversos tiempos de liberación; la dosis diaria habitual es de 100 
a 200 mg, administrada en varias dosis divididas. Para la migraña, se encuentra disponible una forma en polvo para 
su disolución en agua; también se cuenta con un parche transdérmico en gel para su aplicación cutánea. Otra presen­
tación es en combinación con misoprostol, un análogo de PGE1; esta combinación conserva la eficacia del diclo­
fenaco, al tiempo que reduce la frecuencia de úlceras GI y erosiones gástricas. Además, se cuenta con una solución 
oftálmica de diclofenaco para el tratamiento de la inflamación posoperatoria después de la extracción de catarata.
EFECTOS SECuNDARIOS. Los efectos secundarios (sobre todo GI) se observan en casi 20% de los pacientes. La 
incidencia de efectos secundarios GI es similar a la de los inhibidores selectivos de COX-2, celecoxib y etoricoxib. 
Se han observado reacciones de hipersensibilidad después de la aplicación tópica. En casi 5 a 15% de los pacientes 
ocurre elevación moderada, reversible de las transaminasas hepáticas en plasma. Deben vigilarse las concentracio - 
nes de transaminasas durante las primeras ocho semanas de tratamiento con diclofenaco. Los efectos indeseables 
incluyen efectos en el SNC, reacciones alérgicas, retención de líquidos, edema y alteración de la función renal. No se 
recomienda el fármaco para niños, mujeres lactantes o embarazadas. A diferencia del ibuprofeno, el diclofenaco no 
interfiere con el efecto antiplaquetario del ácido acetilsalicílico.
DERIVADOS DEL ÁCIDO pROpIÓNICO
Los derivados del ácido propiónico como ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, ceto-
profeno y oxaprozina se encuentran disponibles en Estados Unidos (cuadro 34-3). El ibuprofeno es el 
tNSAID utilizado más a menudo en Estados Unidos y se encuentra disponible sin prescripción médica. 
El naproxeno tampoco necesita prescripción, pero tiene una semivida más prolongada pero variable. La 
oxaprozina tiene una semivida larga y puede administrarse una vez al día.
MECANISMO DE ACCIÓN
Los derivados del ácido propiónico son inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa, con los efectos terapéuticos y 
secundarios comunes a otros tNSAID. Algunos de los derivados del ácido propiónico, en particular el naproxeno, 
tienen efectos inhibidores prominentes sobre la función leucocítica y algunos datos sugieren que el naproxeno po - 
dría tener una eficacia ligeramente mejor con respecto a la analgesia y alivio de la rigidez matutina. Esta sugerencia 
de beneficios que se basa en la farmacología clínica del naproxeno sugiere que algunos, pero no todos los individuos 
que reciben 500 mg cada 12 h, sufren inhibición plaquetaria en el intervalo de dosificación.
uSOS TERApÉuTICOS
Los derivados del ácido propiónico se han aprobado para su uso en el tratamiento sintomático de la artritis reuma­
toide y artrosis. Algunos se han aprobado para el dolor, espondilitis anquilosante, artritis gotosa aguda, tendinitis, 
bursitis y migraña y para el tratamiento de la dismenorrea primaria. Estos fármacos pueden tener una eficacia com­
parable con el ácido acetilsalicílico para el control de los signos y síntomas de artritis reumatoide y osteoartrosis.
IN
FLAM
ACIÓN
, IN
M
u
N
OM
ODu
LACIÓN
 Y h
EM
ATOpOYESIS
SECCIÓN
 IV
638 INTERACCIONES FARMACOLÓgICAS
Se ha demostrado que el ibuprofeno interfiere con el efecto antiplaquetario del ácido acetilsalicílico. También existe 
evidencia de interacción similar entre el ácido acetilsalicílico y el naproxeno. Los derivados del ácido propiónico no 
han mostrado alterar la farmacocinética de hipoglucemiantes orales o warfarina.
IBupROFENO
En el cuadro 34-3 se resume la farmacocinética comparativa del ibuprofeno.
uSOS TERApÉuTICOS. El ibuprofeno se encuentra disponible en forma de tabletas, cápsulas y cápsulas con gel que 
contienen 50 a 800 mg; en forma de gotas orales y también como suspensión oral. Las formas de dosificación 
que contie nen £ 200 mg se encuentran disponibles sin prescripción médica. Está autorizado para su comercializa - 
ción en combina ciones de dosis fijas con antihistamínicos, descongestivos, oxicodona e hidrocodona. La dosis habi­
tual para el dolor leve moderado es de 400 mg cada 4 a 6 h, según sea necesario.
EFECTOS SECuNDARIOS. Al parecer el ibuprofeno se tolera mejor que el ácido acetilsalicílico e indometacina y se ha 
utilizado en pacientes con antecedente de intolerancia GI a otros tNSAID. Sin embargo, casi 5 a 15% de los pacientes 
experimentan efectos secundarios GI. Los efectos secundarios menos frecuentes del ibuprofeno incluyen exantema, 
trombocitopenia, cefalea, mareo, visión borrosa y en unos cuantos casos, ambliopía tóxica, retención de líquidos y 
edema. Los pacientes que desarrollan trastornos oculares deben interrumpir el uso de ibuprofeno. En ocasiones puede 
utilizarse en mujeres embarazadas; sin embargo, las preocupaciones con respecto a sus efectos en el tercer trimes - 
tre incluyen retraso del trabajo de parto. La excreción de la leche materna parece ser mínima, de forma que el ibupro­
feno puede utilizarse con precaución en mujeres lactantes.
NApROxENO
El naproxeno está disponible en forma de tabletas, tabletas de liberación tardía, tabletas de liberación controlada, 
cápsulas de gel y comprimidos que contienen 200 a 750 mg de naproxeno o naproxeno sódico, además de la presen­
tación en suspensión oral. Se cuenta con formas de dosificación que contienen £ 200 mg para su venta sin receta. Está 
autorizado para su comercialización en combinaciones con dosis fijas con seudoefedrina y sumatriptano y también 
hay presentaciones disponibles combinadas con lansoprazol. El naproxeno está indicado para la artritis juvenil y 
reumatoide, osteoartrosis, espondilitis anquilosante, dolor, dismenorrea primaria, tendonitis, bursitis y gota aguda.
El naproxeno se absorbe por completo después de la administración oral; su semivida en plasma es variable: de 14 h 
en individuos jóvenes y puede incrementarse hasta dos veces en personas de edad avanzada por la disminución de la 
función renal (cuadro 34-3). El fármaco atraviesa la placenta y aparece en la leche de mujeres que están lactando, en 
casi 1% de la concentración en el plasma materno.
EFECTOS SECuNDARIOS. El riesgo relativo de infarto miocárdico puede reducirse en casi 10% con la administración 
de naproxeno, en comparación con la reducción de 20 a 25% con el ácido acetilsalicílico. Sin embargo, también se 
han reportado incrementos en las tasas de eventos cardiovasculares. Los efectos GI adversos con el naproxeno 
ocurren casi con la mitad de la frecuencia que con la indometacina y con otros tNSAID, pero tal vez sean menos 
intensos. Los efectos en el SNC varían desde somnolencia, cefalea, mareo y diaforesis hasta fatiga, depresión y 
ototoxicidad. Reacciones menos comunes incluyen prurito y diversos problemas dermatológicos. Se han reportado 
unos cuantos casos de ictericia, alteración de la función renal, angioedema, trombocitopenia y agranulocitosis.
FENAMATOS
Los fenamatos incluyen los ácidos mefenámico, meclofenámico y flufenámico. Las propiedades farmacológicas 
de los fenamatos son las propias de los tNSAID y, desde el punto de vista terapéutico, no existen ventajas claras de 
uno sobre otro en esta clase. Véase el cuadro 34-3. El ácido mefenámico y el meclofenamato sódico se utilizan en 
el tratamiento a corto plazo del dolor en lesiones de tejidos blandos, dismenorrea, artritis reumatoide y osteoartrosis. 
El fármaco no se recomienda para su uso en niños o mujeres embarazadas. Casi 25% de los usuarios desarrollan 
efectos secundarios GI con dosis terapéuticas. Alrededor de 5% de lospacientes desarrolla elevación reversible de 
las transaminasas hepáticas. Es relativamente común la diarrea, que puede ser intensa y acompañada de esteatorrea 
e inflamación intestinal. Un efecto secundario poco común pero potencialmente grave es la anemia hemolítica auto - 
inmunitaria.
ÁCIDOS ENÓLICOS (OxICAMS)
Los derivados del oxicam son ácidos enólicos que inhiben COX-1 y COX-2 y que tienen actividad anti­
inflamatoria, analgésica y antipirética. Los fármacos tienen eficacia similar al ácido acetilsalicílico, indo­
metacina y naproxeno para el tratamiento a largo plazo de la artritis reumatoide u osteoartritis. La 
CAPÍTU
LO 34
FArm
ACOTerAPiA de LA in
FLAm
ACión
, Fiebre, dOLOr y gOTA
639
Cu
ad
ro
 3
4-
3 
Co
m
pa
ra
ci
ón
 d
e 
N
SA
ID
: F
en
am
at
os
 y
 d
er
iv
ad
os
 d
el
 á
ci
do
 p
ro
pi
ón
ic
o.
cl
AS
e/
fá
rm
ac
o
FA
rm
Ac
oc
IN
ét
Ic
A
Do
SI
FI
cA
cI
óN
d
co
m
eN
tA
rI
oS
co
m
PA
rA
cI
óN
 c
oN
 
ác
ID
o 
Ac
et
Il
SA
lI
cí
lI
co
Fe
na
m
at
os
Á
ci
do
 
 
 
m
ef
en
ám
ic
o
C
p m
áx
im
aa
U
ni
ón
 a
 p
ro
te
ín
as
M
et
ab
ol
ito
s
Se
m
iv
id
a
2 
a 
4 
h
El
ev
ad
a
C
on
ju
ga
do
s d
e 
3-
O
H
 y
 
 
3-
C
=O
3 
a 
4 
h
50
0 
m
g 
en
 d
os
is
 d
e 
ca
rg
a 
y 
de
sp
ué
s 
25
0 
m
g 
ca
da
 6
 h
C
as
os
 a
isl
ad
os
 d
e 
an
em
ia
 
he
m
ol
íti
ca
.
Pu
ed
e 
te
ne
r a
lg
un
as
 a
cc
io
ne
s e
n 
el
 S
N
C
Efi
ca
ci
a 
si
m
ila
r; 
ef
ec
to
s 
se
cu
nd
ar
io
s G
I (
25
%
).
M
ec
lo
fe
na
m
at
o
C
p m
áx
im
aa
U
ni
ón
 a
 p
ro
te
ín
as
M
et
ab
ol
ito
s
Se
m
iv
id
a
0.
5 
a 
2 
h
99
%
H
ep
át
ic
a;
 e
xc
re
ci
ón
 re
na
l 
y 
he
pá
tic
a
2 
a 
3 
h
50
 a
 1
00
 m
g 
ca
da
 4
 a
 6
 h
 
(m
áx
 d
e 
40
0 
m
g/
dí
a)
Efi
ca
ci
a 
si
m
ila
r; 
ef
ec
to
s 
se
cu
nd
ar
io
s G
I (
25
%
).
Á
ci
do
 
 
 
fu
fe
ná
m
ic
o
N
o 
di
sp
on
ib
le
 e
n 
Es
ta
do
s U
ni
do
s
De
ri
va
do
s 
de
l á
ci
do
 p
ro
pi
ón
ic
o 
(L
a 
in
to
le
ra
nc
ia
 n
o 
im
pi
de
 e
l u
so
 d
e 
ot
ro
 d
er
iv
ad
o 
de
l á
ci
do
 p
ro
pi
ón
ic
o.
 P
or
 lo
 g
en
er
al
 se
 to
le
ra
n 
m
ej
or
 q
ue
 e
l á
ci
do
 a
ce
til
sa
lic
íli
co
.)
Ib
up
ro
fe
no
C
p m
áx
im
a
U
ni
ón
 a
 p
ro
te
ín
as
M
et
ab
ol
ito
s
Se
m
iv
id
a
15
 a
 3
0 
m
in
99
%
C
on
ju
ga
do
s –
O
H
 
y 
m
et
ab
ol
ito
s –
C
O
O
-
2 
a 
4 
h
A
na
lg
es
ia
: 2
00
 a
 4
00
 m
g 
ca
da
 4
 a
 6
 h
A
nt
iin
fla
m
at
or
io
: 3
00
 m
g 
ca
da
 6
 a
 8
 h
 
o 
40
0 
a 
80
0 
m
g 
ca
da
 6
 a
 8
 h
En
 1
0 
a 
15
%
 d
e 
lo
s c
as
os
 se
 
in
te
rr
um
pe
 la
 d
os
is
.
D
os
ifi
ca
ci
ón
 e
n 
ni
ño
s:
 
Fi
eb
re
: 5
 a
 1
0 
m
g/
kg
 c
ad
a 
6 
h 
(m
áx
: 4
0 
m
g/
kg
/d
ía
); 
in
fla
m
ac
ió
n:
 2
0 
a 
40
 m
g/
kg
/d
ía
 
en
 tr
es
 o
 c
ua
tro
 d
os
is
 d
iv
id
id
as
.
Eq
ui
po
te
nt
e
N
ap
ro
xe
no
C
p m
áx
im
a
U
ni
ón
 a
 p
ro
te
ín
as
M
et
ab
ol
ito
s
Se
m
iv
id
a
1 
h
99
%
 (m
en
os
 e
n 
in
di
vi
du
os
 d
e 
ed
ad
 a
va
nz
ad
a)
6-
de
sm
et
il 
y 
ot
ro
s m
et
ab
ol
ito
s
14
 h
25
0 
m
g 
ca
da
 6
 h
 o
 5
00
 m
g 
ca
da
 1
2 
h
N
iñ
os
, a
nt
iin
fla
m
at
or
io
: 5
 m
g/
kg
/d
ía
Ef
ec
to
 a
nt
iin
fla
m
at
or
io
 m
áx
im
o 
de
sp
ué
s d
e 
do
s a
 c
ua
tro
 
se
m
an
as
: ↓
un
ió
n 
a 
pr
ot
eí
na
s 
y 
↓ 
ex
cr
ec
ió
n 
fi
↑r
ie
sg
o 
de
 
to
xi
ci
da
d 
en
 p
er
so
na
s d
e 
ed
ad
 
av
an
za
da
.
Po
r l
o 
ge
ne
ra
l m
ej
or
 to
le
ra
do
; 
la
 se
m
iv
id
a 
se
 p
ro
lo
ng
a 
de
 m
an
er
a 
va
ria
bl
e,
 lo
 q
ue
 
pu
ed
e 
pr
op
or
ci
on
ar
 c
ie
rta
 
ca
rd
io
pr
ot
ec
ci
ón
.
(c
on
tin
úa
 )
IN
FLAM
ACIÓN
, IN
M
u
N
OM
ODu
LACIÓN
 Y h
EM
ATOpOYESIS
SECCIÓN
 IV
640
Cu
ad
ro
 3
4-
3 
Co
m
pa
ra
ci
ón
 d
e 
N
SA
ID
: F
en
am
at
os
 y
 d
er
iv
ad
os
 d
el
 á
ci
do
 p
ro
pi
ón
ic
o 
(c
on
ti
nu
ac
ió
n)
.
cl
AS
e/
fá
rm
ac
o
FA
rm
Ac
oc
IN
ét
Ic
A
Do
SI
FI
cA
cI
óN
b
co
m
eN
tA
rI
oS
co
m
PA
rA
cI
óN
 c
oN
 
ác
ID
o 
Ac
et
Il
SA
lI
cí
lI
co
Fe
no
pr
of
en
o
C
p m
áx
im
a
U
ni
ón
 a
 p
ro
te
ín
as
M
et
ab
ol
ito
s
Se
m
iv
id
a
2 
h
99
%
G
lu
cu
ró
ni
do
, 
m
et
ab
ol
ito
 4
-O
H
2 
h
20
0 
m
g 
ca
da
 4
 a
 6
 h
; 3
00
 d
e 
60
0 
m
g 
ca
da
 6
 a
 8
 h
15
%
 d
e 
lo
s p
ac
ie
nt
es
 e
xp
er
im
en
ta
 
ef
ec
to
s s
ec
un
da
rio
s;
 u
no
s 
cu
an
to
s i
nt
er
ru
m
pe
n 
su
 u
so
.
C
et
op
ro
fe
no
C
p m
áx
im
a
U
ni
ón
 a
 p
ro
te
ín
as
M
et
ab
ol
ito
s
Se
m
iv
id
a
1 
a 
2 
h
98
%
C
on
ju
ga
do
s d
e 
gl
uc
ur
ón
id
o
2 
h
A
na
lg
es
ia
, 2
5 
m
g 
ca
da
 6
 a
 8
 h
A
nt
iin
fla
m
at
or
io
, 5
0 
a 
75
 m
g 
ca
da
 
6 
a 
8 
h
En
 3
0%
 d
e 
lo
s c
as
os
 se
 
de
sa
rr
ol
la
n 
ef
ec
to
s 
se
cu
nd
ar
io
s (
po
r l
o 
ge
ne
ra
l d
e 
tip
o 
G
I y
 su
el
en
 se
r l
ev
es
).
Fl
ur
bi
pr
of
en
o
C
p m
áx
im
a
U
ni
ón
 a
 p
ro
te
ín
as
M
et
ab
ol
ito
s
Se
m
iv
id
a
1 
a 
2 
ho
ra
s
99
%
–O
H
 y
 c
on
ju
ga
do
s
6 
h
20
0 
a 
30
0 
m
g/
dí
a 
di
vi
di
do
 e
n 
do
s a
 
cu
at
ro
 d
os
is
D
is
po
ni
bl
e 
en
 fo
rm
a 
de
 so
lu
ci
ón
 
of
tá
lm
ic
a.
O
xa
pr
oz
in
a
C
p m
áx
im
a
U
ni
ón
 a
 p
ro
te
ín
as
M
et
ab
ol
ito
s
Se
m
iv
id
a
3 
a 
4 
h
99
%
Ó
xi
do
s y
 g
lu
cu
ró
ni
do
s
40
 a
 6
0 
h
60
0 
a 
1 
80
0 
m
g/
dí
a
Su
 la
rg
a 
se
m
iv
id
a 
pe
rm
ite
 la
 
do
si
fic
ac
ió
n 
di
ar
ia
 c
on
 in
ic
io
 
de
 a
cc
ió
n 
le
nt
o;
 n
o 
es
 d
e 
ut
ili
da
d 
en
 c
as
os
 d
e 
fie
br
e 
o 
pa
ra
 a
na
lg
es
ia
 a
gu
da
.
CN
S,
 s
is
te
m
a 
ne
rv
io
so
 c
en
tr
al
; 
CO
X,
 c
ic
lo
ox
ig
en
as
a;
 I
M
, 
in
tr
am
us
cu
la
r;
 I
V,
 in
tr
av
en
os
o.
a C
on
ce
nt
ra
ci
ón
 p
la
sm
át
ic
a 
m
áx
im
a 
de
l f
ár
m
ac
o 
(C
p)
 d
es
pu
és
 d
e 
un
a 
do
si
s.
 E
n 
ge
ne
ra
l, 
lo
s 
al
im
en
to
s 
re
tr
as
an
 la
 a
bs
or
ci
ón
 p
er
o 
no
 d
is
m
in
uy
en
 la
 c
on
ce
nt
ra
ci
ón
 p
la
sm
át
ic
a 
m
áx
im
a.
b S
e 
pr
op
or
ci
on
a 
in
fo
rm
ac
ió
n 
lim
it
ad
a 
de
 la
 d
os
is
. 
Pa
ra
 in
fo
rm
ac
ió
n 
ad
ic
io
na
l, 
vé
as
e 
la
 p
ub
lic
ac
ió
n 
so
br
e 
el
 p
ro
du
ct
o 
y 
la
 in
fo
rm
ac
ió
n 
de
l t
ex
to
.
CAPÍTU
LO 34
FArm
ACOTerAPiA de LA in
FLAm
ACión
, Fiebre, dOLOr y gOTA
641principal ventaja sugerida para estos compuestos es una semivida larga, que permite la dosificación una 
vez al día (véanse los datos comparativos de farmacocinética y dosificación en el cuadro 34-4).
pIROxICAM
El piroxicam puede inhibir la activación de los neutrófilos, aparentemente de forma independiente de su capacidad 
para inhibir la COX; por tanto, se han propuesto modos adicionales de acción antiinflamatoria, lo que incluye la 
inhibición de la proteoglucanasa y colagenasas en el cartílago. El piroxicam se ha aprobado para el tratamiento de 
la artritis reumatoide y osteoartrosis. Por su lento inicio de acción y el retraso para lograr un estado de equilibrio 
farmacológico, es menos adecuado para la analgesia aguda, pero se ha utilizado para el tratamiento de la gota aguda. 
La dosis habitual es de 20 mg, y se alcanzan concentraciones de equilibrio en sangre en siete a 12 días. Casi 20% de 
los pacientes experimenta efectos secundarios con piroxicam y cerca de 5% de los pacientes interrumpe su uso por 
tales efectos. El piroxicam puede tener reacciones cutáneas y GI más graves en comparación con otros tNSAID no 
selectivos. La European Medicines Agency no considera al piroxicam como fármaco de primera línea.
MELOxICAM
El meloxicam se ha aprobado para su uso en casos de osteoartrosis. La dosis recomendadaes de 7.5 a 15 mg una vez 
por día. El meloxicam muestra cierta selectividad para COX-2; sin embargo, no se han establecido ventajas o riesgos 
en la clínica. Existe menor lesión gástrica en comparación con piroxicam (20 mg/día) en sujetos tratados con 7.5 mg/
día de meloxicam, pero se pierde esta ventaja con la dosificación de 15 mg/día.
NSAID SELECTIVOS DE COx-2
El celecoxib es un coxib diaril heterocíclico y es el único compuesto aprobado para su uso en Estados 
Unidos (en el cuadro 34-4 se presentan sus propiedades farmacocinéticas y precauciones aplicables en la 
clínica).
El etoricoxib se ha aprobado en varios países, mientras que rofecoxib y valdecoxib fueron retirados del mercado en 
todo el mundo. Lumiracoxib es un derivado del diclofenaco que se revisó antes. Los inhibidores selectivos de COX-2 
se utilizan para el alivio del dolor dental y el alivio de la inflamación en casos de osteoartrosis y artritis reumatoide.
CELECOxIB
ADMINISTRACIÓN, DISTRIBuCIÓN, METABOLISMO Y ExCRECIÓN. No se conoce la biodisponibilidad oral de cele­
coxib, aunque las concentraciones plasmáticas máximas ocurren 2 a 4 h después de la administración. Los individuos 
de edad avanzada (≥ 65 años) pueden tener concentraciones máximas y cifras de área bajo la curva de hasta el doble 
en comparación con individuos más jóvenes (£ 55 años). El celecoxib presenta unión amplia a las proteínas plasmá­
ticas. La mayor parte se excreta en forma de metabolitos de ácido carboxílico y glucurónido en orina y heces. La 
semivida es cercana a 11 h. El fármaco por lo general se administra una o dos veces al día durante el tratamiento 
crónico. El celecoxib no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave. Las concentraciones plasmáticas 
se incrementan en pacientes con afección hepática leve a moderada, lo que requiere reducción de la dosis. El celeco­
xib se metaboliza predominantemente a través de CYP2C9 e inhibe a CYP2D6. Es necesaria la vigilancia clínica 
durante la administración simultánea con fármacos que se sabe inhiben la vía CYP2C9 y fármacos que se metaboli­
zan a través de la vía CYP2D6.
uSOS TERApÉuTICOS. El celecoxib se utiliza para el tratamiento del dolor agudo en casos de osteoartrosis, artritis 
reumatoide, artritis reumatoide juvenil, espondilitis anquilosante y dismenorrea primaria. La dosis recomendada para 
el tratamiento en casos de osteoartrosis es de 200 mg/día como dosis única o dividida en dos dosis. En el tratamiento 
de la artritis reumatoide, la dosis recomendada es de 100 a 200 mg cada 12 h. Por los riesgos cardiovasculares, se 
recomienda que los médicos utilicen la dosis más baja posible por el periodo más corto posible. El celecoxib también 
se ha aprobado para la quimioprevención de la poliposis colónica.
EFECTOS SECuNDARIOS. El celecoxib incrementa el riesgo de infarto miocárdico y apoplejía, lo que parece estar 
relacionado con la dosificación y riesgo subyacente de la enfermedad cardiovascular. Los efectos que se atribuyen a 
la inhibición de la producción de prostaglandinas en el riñón (hipertensión, edema) ocurren con los inhibidores no 
selectivos de la ciclooxigenasa y también con el celecoxib. No se ha demostrado que ningún fármaco del grupo de 
los coxib sea superior en cuanto eficacia en comparación con otros tNSAID. Los inhibidores selectivos de COX-2 
pierden sus ventajas relacionadas con los efectos secundarios GI en comparación con otros tNSAID cuando se utili­
zan en combinación con ácido acetilsalicílico.
pARECOxIB
El parecoxib es el único NSAID selectivo de COX-2 que se administra por vía parenteral y que ha demostrado ser un 
analgésico eficaz para el dolor posoperatorio y en pacientes que son incapaces de tomar medicamentos por vía oral. 
No se encuentra ampliamente disponible y la experiencia clínica es limitada.
IN
FLAM
ACIÓN
, IN
M
u
N
OM
ODu
LACIÓN
 Y h
EM
ATOpOYESIS
SECCIÓN
 IV
642
Cu
ad
ro
 3
4-
4
Co
m
pa
ra
ci
ón
 d
e 
N
SA
ID
: d
er
iv
ad
os
 d
el
 á
ci
do
 e
nó
lic
o 
y 
co
xi
b.
cl
AS
e/
fá
rm
ac
o
FA
rm
Ac
oc
IN
ét
Ic
A
Do
SI
FI
cA
cI
óN
d
co
m
eN
tA
rI
oS
co
m
PA
rA
cI
óN
 c
oN
 
ác
ID
o 
Ac
et
Il
SA
lI
cí
lI
co
De
ri
va
do
s 
de
l á
ci
do
 e
nó
lic
o
Pi
ro
xi
ca
m
C
p m
áx
im
aa
U
ni
ón
 a
 p
ro
te
ín
as
M
et
ab
ol
ito
s
Se
m
iv
id
a
3 
a 
5 
h
99
%
H
id
ro
xi
la
ci
ón
, d
es
pu
és
 
co
nj
ug
ac
ió
n
45
 a
 5
0 
h
20
 m
g/
dí
a
Pu
ed
e 
in
hi
bi
r l
a 
ac
tiv
ac
ió
n 
de
 
lo
s n
eu
tró
fil
os
, l
a 
ac
tiv
id
ad
 
de
 la
 p
ro
te
og
lu
ca
na
sa
 y
 
co
la
ge
na
sa
s.
M
is
m
a 
po
te
nc
ia
; q
ui
zá
 m
ej
or
 
 
 t
ol
er
ad
o 
en
 2
0%
 d
e 
lo
s c
as
os
H
ay
 e
fe
ct
os
 se
cu
nd
ar
io
s y
 5
%
 
de
 lo
s p
ac
ie
nt
es
 in
te
rr
um
pe
 e
l 
tra
ta
m
ie
nt
o.
M
el
ox
ic
am
C
p m
áx
im
aa
U
ni
ón
 a
 p
ro
te
ín
as
M
et
ab
ol
ito
s
Se
m
iv
id
a
5 
a 
10
 h
99
%
H
id
ro
xi
la
ci
ón
15
 a
 2
0 
h
7.
5 
a 
15
 m
g/
dí
a
C
ie
rta
 se
le
ct
iv
id
ad
 p
ar
a 
C
O
X
-2
, e
n 
es
pe
ci
al
 e
n 
do
si
s b
aj
as
.
N
ab
um
et
on
a 
(n
af
til
 
al
ca
no
na
)
C
p m
áx
im
a
U
ni
ón
 a
 p
ro
te
ín
as
M
et
ab
ol
ito
s
Se
m
iv
id
a
3 
a 
6 
h
99
%
C
on
ju
ga
do
s O
­d
es
m
et
ilo
24
 h
50
0 
a 
1 
00
0 
m
g 
ca
da
 1
2 
o 
ca
da
 2
4 
ho
ra
s
Pr
of
ár
m
ac
o 
qu
e 
se
 m
et
ab
ol
iz
a 
co
n 
ra
pi
de
z 
6-
m
et
ox
i-2
-
na
fti
l á
ci
do
 a
cé
tic
o;
 la
 
fa
rm
ac
oc
in
ét
ic
a 
re
fle
ja
 e
l 
co
m
pu
es
to
 a
ct
iv
o.
M
ue
st
ra
 c
ie
rta
 se
le
ct
iv
id
ad
 p
or
 
C
O
X
-2
 (a
 d
ife
re
nc
ia
 d
el
 
m
et
ab
ol
ito
 a
ct
iv
o)
.
M
en
os
 e
fe
ct
os
 se
cu
nd
ar
io
s G
I e
n 
co
m
pa
ra
ci
ón
 c
on
 o
tro
s N
SA
ID
.
NS
AI
D 
di
ar
il 
he
te
ro
cí
cl
ic
os
 
(s
el
ec
tiv
os
 d
e 
C
O
X-
2)
Ev
id
en
ci
a 
de
 e
ve
nt
os
 a
dv
er
so
s 
ca
rd
io
va
sc
ul
ar
es
.
D
is
m
in
uc
ió
n 
de
 lo
s e
fe
ct
os
 
se
cu
nd
ar
io
s G
I y
 e
n 
lo
s e
fe
ct
os
 
pl
aq
ue
ta
rio
s.
C
el
ec
ox
ib
C
p m
áx
im
a
U
ni
ón
 a
 p
ro
te
ín
as
M
et
ab
ol
ito
s
Se
m
iv
id
a
2 
a 
4 
h
97
%
C
ar
bo
xi
la
to
, g
lu
cu
ró
ni
do
6 
a 
12
 h
10
0 
m
g 
ca
da
 1
2 
h 
o 
ca
da
 2
4 
h
Su
st
ra
to
 p
ar
a 
C
Y
P2
C
9;
 in
hi
bi
do
r 
de
 C
Y
P2
D
6.
Se
 a
dm
in
is
tra
 si
m
ul
tá
ne
am
en
te
 
co
n 
in
hi
bi
do
re
s d
e 
C
Y
P2
C
9 
o 
co
n 
pr
ec
au
ci
ón
 c
on
 su
st
ra
to
s 
de
 C
Y
P2
D
6.
V
éa
se
 e
l t
ex
to
 p
ar
a 
in
fo
rm
ac
ió
n 
ge
ne
ra
l s
ob
re
 lo
s i
nh
ib
id
or
es
 d
e 
C
O
X
.
Pa
re
co
xi
b
Et
or
ic
ox
ib
Lu
m
ira
co
xi
b
N
o 
ap
ro
ba
do
s p
ar
a 
su
 u
so
 e
n 
Es
ta
do
s U
ni
do
s 
Pa
ra
 e
xp
lic
ac
io
ne
s 
so
br
e 
la
 n
om
en
cl
at
ur
a,
 v
éa
se
 e
l p
ie
 d
e 
cu
ad
ro
 3
4-
4.
CAPÍTU
LO 34
FArm
ACOTerAPiA de LA in
FLAm
ACión
, Fiebre, dOLOr y gOTA
643ETORICOxIB
El etoricoxib es un inhibidor selectivo de COX-2, ocupando el segundo lugar en selectividad, sólo después del lumi­
racoxib. El etoricoxib se absorbe en forma incompleta (alrededor de 80%) y tiene una semivida larga de 20 a 26 h. 
Sufre metabolismo amplio antes de su excreción. Los pacientes con afección hepática están propensos a la acumula­
ción del fármaco. La insuficiencia renal no afecta la depuración del fármaco. El etoricoxib está aprobado para el 
alivio sintomático del dolor en el tratamiento de la osteoartrosis, artritis reumatoide y artritis gotosa aguda, así como 
para el tratamiento a corto plazo del dolor musculoesquelético, dolor posoperatorio y dismenorrea primaria. El fár­
maco se asocia con incremento en el riesgo de infarto miocárdico y apoplejía.
OTROS NSAID
ApAzONA. Es un tNSAID con actividad antiinflamatoria, analgésica y antipirética y es un potente fármaco uricosú­
rico. Parte de su eficacia se origina en su capacidad parainhibir la migración de los neutrófilos, su desgranulación y 
la producción de radicales superóxido.
La apazona es utilizada para el tratamiento de la artritis reumatoide, osteoartrosis, espondilitis anquilosante y gota, 
pero suele restringirse a los casos donde han fallado otros tNSAID. La dosis típica es de 600 mg cada 8 h para la gota 
aguda. Una vez que han cedido los síntomas o para indicaciones diferentes a la gota, la dosis típica es de 300 mg cada 
6 a 8 h. La experiencia clínica a la fecha sugiere que la apazona es bien tolerada. Los efectos secundarios GI leves 
(náusea, dolor epigástrico, dispepsia) y las alteraciones cutáneas ocurren en menos de 3% de los pacientes, mientras 
que los efectos sobre el sistema nervioso central (cefalea, vértigo) se reportan con menor frecuencia. Las precaucio­
nes que son apropiadas para otros inhibidores no selectivos de la COX también se aplican para la apazona.
NIMESuLIDA. La nimesulida es una sulfonanilida disponible en Europa, que muestra selectividad para COX-2 simi­
lar al celecoxib en análisis en sangre entera. Efectos adicionales incluyen la inhibición de la activación de los neutró­
filos, disminución en la producción de citocinas, disminución en la producción de enzimas de degradación y la 
posible activación de receptores de glucocorticoides. La nimesulida se administra por vía oral en dosis £ 100 miligra-
mos cada 12 h como antiinflamatorio, analgésico y antipirético. Su uso en Estados Unidos se limita a menos de 15 
días por el riesgo de hepatotoxicidad.
FÁRMACOS ANTIRREuMÁTICOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD
La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmunitaria que afecta a casi 1% de la población. El trata­
miento farmacológico de dicho trastorno incluye alivio sintomático a través del uso de NSAID. Sin 
embargo, pese a sus efectos antiinflamatorios, los NSAID tienen poco o ningún efecto en la progresión de 
la deformidad articular. Los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD, 
disease-modifying antirheumatic drugs) reducen la actividad de la enfermedad de la artritis reumatoide y 
retardan la producción de la destrucción del tejido con artritis. Los DMARD incluyen un grupo diverso 
de moléculas pequeñas de sustancias biológicas y no biológicas (sobre todo anticuerpos o proteínas trans­
portadoras), como se resume en el cuadro 34-5.
Los DMARD biológicos se reservan para pacientes con actividad de la enfermedad elevada o moderada persistente 
y con indicadores de mal pronóstico. El tratamiento se ajusta para el paciente individual y el uso de estos fármacos 
debe sopesarse contra sus posibles efectos secundarios adversos potencialmente graves. Es común la combinación de 
NSAID con estos fármacos.
FARMACOTERApIA DE LA gOTA
La gota es consecuencia de la precipitación de cristales de urato en los tejidos, con una respuesta inflama­
toria subsiguiente. La gota aguda causa monoartritis distal y también puede causar destrucción articular, 
depósitos subcutáneos (tofos), cálculos urinarios y daño renal; afecta a casi 0.5 a 1% de la población en 
los países occidentales.
La fisiopatología de la gota no se comprende por completo. La hiperuricemia, aunque es un prerrequisito, no ocasiona 
de manera inevitable gota. El ácido úrico es el producto terminal del metabolismo de las purinas y es relativamente 
insoluble en comparación con sus precursores de hipoxantina y xantina y las concentraciones normales de uratos en 
suero (alrededor de 5 mg/100 ml o 0.3 mmol) se acercan al límite de solubilidad. En la mayor parte de los pacientes 
con gota, la hiperuricemia se origina por excreción insuficiente más que por producción excesiva de uratos. Las 
mutaciones de un transportador renal de uratos, URAT-1, se asocian con hipouricemia. El urato tiende a cristalizarse 
en forma de urato monosódico en condiciones de menor temperatura o de mayor acidez. Los cristales de urato mono­
sódico activan a los monocitos/macrófagos a través de la vía de receptores tipo Toll, desencadenando una respuesta 
inmunitaria innata. Esto ocasiona la secreción de citocinas, entre las que se encuentran IL-1β y TNF-α, la activación 
IN
FLAM
ACIÓN
, IN
M
u
N
OM
ODu
LACIÓN
 Y h
EM
ATOpOYESIS
SECCIÓN
 IV
644
endotelial y la atracción de neutrófilos al sitio de la inflamación. Los neutrófilos secretan mediadores inflamatorios 
que reducen el pH local y ocasionan la precipitación adicional de uratos.
Los objetivos del tratamiento incluyen:
• Disminución de los síntomas de un ataque agudo.
• Disminución del riesgo de ataques recurrentes.
• Disminución de las concentraciones séricas de uratos.
Las sustancias disponibles para estos propósitos son:
• Fármacos que alivian la inflamación y dolor (NSAID, colquicina, glucocorticoides)
• Fármacos que eviten la respuesta inflamatoria ante la presencia de cristales (colquicina, NSAID)
• Fármacos que actúan mediante la inhibición de la formación de urato (alopurinol, febuxostat) o que incre-
mentan la excreción de uratos (probenecid)
Los NSAID se revisaron antes. Los glucocorticoides se revisan en el capítulo 42. La sección que se mues­
tra a continuación se dirige al análisis de fármacos como colquicina, alopurinol, febuxostat y a los fárma­
cos uricosúricos probenecid y benzbromarona.
COLquICINA
La colquicina es uno de los tratamientos más antiguos disponibles para la gota aguda; se considera trata­
miento de segunda línea por su limitado intervalo terapéutico y alta tasa de efectos secundarios, en par-
ticular con dosis elevadas.
MECANISMO DE ACCIÓN. La colquicina ejerce diversos efectos farmacológicos, pero no se comprende bien la forma 
en que éstos se relacionan con su actividad en casos de gota. Tiene efectos antimitóticos, detiene la división celu - 
lar en la etapa G1 al interferir con la formación de los microtúbulos y del uso mitótico (un efecto compartido con los 
alcaloides de la quinta). Este efecto es más notable en las células con rápido recambio (p. ej., neutrófilos, epitelio GI). 
La colquicina puede alterar la motilidad de los neutrófilos y disminuir la secreción de factores quimiotácticos y de 
Cuadro 34-5 
Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad.
FármAco clASe o AccIóN
Número De 
cAPítulo
moléculas pequeñas
Metotrexato Antifolato. 61
Leflunomida Inhibidor de la pirimidina sintasa. 61
Hidroxicloroquina Antipalúdico. 49
Minociclina Inhibidor de la 5-lipooxigenasa, antibióticos del grupo de las tetraciclinas. 33, 55
Sulfasalazina Salicilato. 34, 47
Azatioprina Inhibidor de la purina sintasa. 61
Ciclosporina Inhibidor de la calcineurina. 35
Ciclofosfamida Fármaco alquilante. 61
compuestos biológicos
Adalimumab Anticuerpo, antagonista de TNF-α.
35
Golimumab Anticuerpo, antagonista de TNF-α.
Infliximab IgG contra la proteína de fusión del receptor de TNF (anti-TNF).
Certolizumab Fragmento Fab dirigido contra TNF-α.
Abatacept Inhibidor de la coestimulación de los linfocitos T (se une la proteína B7 
en la célula presentadora de antígenos).
Rituximab Anticuerpo contra CD20 (citotóxica contra los linfocitos B). 62
Anakinra Antagonistas de los receptores IL-1. 35, 62
IL, interleucina; TNF, factor de necrosis tumoral.
CAPÍTU
LO 34
FArm
ACOTerAPiA de LA in
FLAm
ACión
, Fiebre, dOLOr y gOTA
645aniones superóxido por los neutrófilos activados. Inhibe la liberación de gránulos que contienen histamina de las 
células cebadas, la secreción de insulina de las células β del páncreas y el desplazamiento de los gránulos de melanina 
en los melanocitos. La colquicina también muestra otros efectos farmacológicos. Reduce la temperatura corporal, 
incrementa la sensibilidad a los depresores centrales e induce hipertensión por estimulación vasomotora central. In - 
crementa la actividad GI por estimulación neurógena pero la deprime a través de un efecto directo y altera la función 
neuromuscular.
ABSORCIÓN, DISTRIBuCIÓN, METABOLISMO Y ExCRECIÓN. La absorción oral de colquicina es rápida pero variable. 
Se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas en 0.5 a 2 h despuésde la dosificación. En plasma, casi 50% de la 
colquicina se encuentra unida a proteínas. Hay una circulación enterohepática significativa. Se desconoce el metabo­
lismo exacto de la colquicina en seres humanos, pero estudios in vitro indican que puede sufrir desmetilación oxidativa 
por acción de CYP3A4. Sólo 10 a 20% se excreta en orina, aunque esto se incrementa en pacientes con hepatopatía. 
El riñón, hígado y bazo también contienen altas concentraciones de colquicina, pero en apariencia no se concentran 
mucho en el corazón, músculo estriado y encéfalo. La semivida plasmática de la colquicina es cercana a 9 horas.
uSOS TERApÉuTICOS. Deben transcurrir un mínimo de tres días, pero de preferencia de siete a 14 días entre los 
ciclos de tratamiento para la gota con colquicina, a fin de evitar toxicidad acumulativa. Los pacientes con enfermedad 
hepática o renal y en diálisis deben recibir dosis reducidas o tratamiento con menor frecuencia. En personas de edad 
avanzada, se ajusta la dosis con base en la función renal.
Gota aguda. La colquicina alivia de manera espectacular los ataques agudos de gota. Es eficaz en casi dos terceras 
partes de los pacientes que la reciben en las 24 las siguientes al inicio del ataque. El dolor, hinchazón y eritema se 
abaten en 12 h y han desaparecido por completo en 48 a 72 h. El régimen aprobado para adultos recomienda un total 
de dos dosis con intervalo de 1 h: 1.2 miligramos (dos tabletas) al primer signo de episodio agudo de gota, seguido de 
0.6 miligramos (una tableta) 1 h más tarde.
Prevención de un ataque agudo de gota. La principal indicación autorizada por la FDA para la colquicina en la preven­
ción de la gota recurrente, en particular en etapas iniciales del tratamiento contra la hiperuricemia. La dosis típica 
para profilaxis es de 0.6 mg tomados tres o cuatro días por semana en pacientes que tienen menos de un ataque por 
año, 0.6 mg/día para pacientes que tienen más de un ataque por año y de 0.6 mg dos o tres veces al día para pacientes 
que tienen ataques graves. La dosis debe disminuir en pacientes con alteración de la función renal.
EFECTOS SECuNDARIOS. La exposición del tubo digestivo a grandes cantidades de colquicina y a sus metabolitos a 
través de la circulación enterohepática y la rápida tasa de recambio de las células de la mucosa GI explica por qué el 
tubo digestivo es en particular susceptible a los efectos tóxicos de la colquicina. Los efectos indeseados más comu- 
nes incluyen náusea, vómito, diarrea y dolor abdominal y son los signos iniciales de toxicidad inminente por colqui­
cina. Debe interrumpirse la administración del fármaco tan pronto como los síntomas ocurren. Existe un periodo 
latente, el cual no se altera por la dosis o por la vía de administración de varias horas o más entre la administración 
del fármaco y el inicio de los síntomas. Un estudio de dosificación demostró que una dosis inicial y una dosis adicio­
nal después de 1 h fue mucho menos tóxica que la dosificación tradicional horaria para los episodios agudos de gota. 
La intoxicación aguda causa gastropatía hemorrágica. Otros efectos secundarios graves del tratamiento con colqui­
cina incluyen mielosupresión, leucopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, anemia plástica y rabdomiólisis. Los 
efectos tóxicos que ponen en riesgo la vida se asocian de la administración de tratamiento simultáneo con glucopro­
teína P o con inhibidores de CYP3A4. La FDA suspendió la comercialización en Estados Unidos de todas las formas 
inyectables de colquicina, desde el año 2008.
ALOpuRINOL
El alopurinol inhibe la xantina oxidasa (XO) y evita la síntesis de uratos a partir de xantinas e hipoxanti­
nas. El alopurinol se utiliza en el tratamiento de la hiperuricemia en pacientes con gota y para prevenirla 
en individuos con cánceres hematológicos que serán sometidos a quimioterapia (síndrome de lisis tumo­
ral aguda). Aunque la excreción insuficiente, más que la producción excesiva, es el defecto subyacente en 
la mayor parte de pacientes con gota, el alopurinol es aún un tratamiento eficaz.
El alopurinol es un análogo de la hipoxantina. Su metabolito activo, oxipurinol, es un análogo de la 
xantina.
ALOPURINOL
N
N
O
N
N
H
H
XANTINA
N
O
O NN
N
H
H
H
ÁCIDO ÚRICO
O
O
N
N
H
H
N
H
O
N
H
IN
FLAM
ACIÓN
, IN
M
u
N
OM
ODu
LACIÓN
 Y h
EM
ATOpOYESIS
SECCIÓN
 IV
646 MECANISMO DE ACCIÓN. El alopurinol, así como su metabolito primario, el oxipurinol (aloxantina) reducen su 
producción de uratos al inhibir la xantina oxidasa, que convierte la xantina en ácido úrico. El alopurinol produce 
inhibición competitiva de la xantina oxidasa a bajas concentraciones y es un inhibidor no competitivo en concentra­
ciones elevadas. El alopurinol también es un sustrato para la xantina oxidasa; el producto de esta reacción, el oxipu­
rinol, es un inhibidor no competitivo de la enzima. La formación de oxipurinol, junto con su larga persistencia en los 
tejidos, explica gran parte de la actividad farmacológica del alopurinol.
En ausencia de alopurinol, la purina urinaria dominante es el ácido úrico. Durante el tratamiento con alopurinol, las 
purinas urinarias incluyen hipoxantina, xantina y ácido úrico. Como cada una de estas sustancias tiene su propia 
solubilidad independiente, la concentración de ácido úrico en plasma se reduce y se incrementa la excreción de puri­
nas sin exponer a las vías urinarias a una carga excesiva de ácido úrico. Pese a su incremento en las concentraciones 
durante el tratamiento con alopurinol, la hipoxantina y xantina se excretan de manera eficaz y no ocurre depósito en 
los tejidos. Existe un riesgo pequeño de formación de cálculos de xantinas en pacientes con una carga muy elevada 
de uratos antes del tratamiento con alopurinol, lo que puede reducirse al mínimo con un consumo abundante de 
líquidos y la alcalinización de la orina.
El alopurinol facilita la disolución de los tofos y evita el desarrollo o progresión de la artritis gotosa crónica al reducir 
las concentraciones de ácido úrico en plasma por debajo de su límite de solubilidad. La formación de cálculos de 
ácido úrico prácticamente desaparece con el tratamiento, lo que evita el desarrollo de nefropatía. Una vez que ha 
ocurrido una lesión renal significativa, el alopurinol no puede restablecer la función renal pero puede retrasar la 
progresión de la enfermedad. La incidencia de ataques agudos de artritis gotosa puede incrementarse durante los 
primeros meses de tratamiento con alopurinol, como consecuencia de la movilización de las reservas de ácido úrico 
de los tejidos. La administración simultánea de colquicina ayuda a suprimir tales ataques agudos. En algunos pacien­
tes, el incremento en la excreción de oxipurinol inducido por alopurinol es menor que la reducción en la excreción 
de ácido úrico; esta disparidad es consecuencia principalmente de la reutilización de oxipurinol y la inhibición por 
retroalimentación de la biosíntesis de purinas de novo.
ABSORCIÓN, DISTRIBuCIÓN, METABOLISMO Y ExCRECIÓN. El alopurinol se absorbe con relativa rapidez después 
de su ingestión oral y alcanza concentraciones plasmáticas máximas en 60 a 90 min. Casi 20% se excretan en las 
heces en 48 a 72 h, tal vez como fármaco absorbido y 10 a 30% se excretan sin cambios a través de la orina. El resto 
sufre metabolismo, principalmente a oxipurinol. Este último se excreta con lentitud en la orina por filtración glo­
merular, lo que es contrarrestado por cierta reabsorción tubular. La semivida plasmática de alopurinol y oxipurinol es 
de 1 a 2 h y de 18 a 30 h (más prolongada en comparación con la alteración de la función renal), respectivamente. 
Esto permite la dosificación una vez al día y hace al alopurinol el fármaco utilizado más a menudo para el control de 
la hiperuricemia. El alopurinol y su metabolito activo, oxipurinol, se distribuyen en el agua total hística, con excep­
ción del encéfalo, donde sus concentraciones son de casi una tercera parte en comparación con otros tejidos. Ningunode ambos compuestos se une a las proteínas plasmáticas. Las concentraciones plasmáticas de los dos compuestos no 
se correlacionan bien con los efectos tóxicos o terapéuticos.
INTERACCIONES FARMACOLÓgICAS. El alopurinol incrementa la semivida del probenecid e incrementa su efecto 
uricosúrico, mientras que el probenecid incrementa la depuración de oxipurinol y por tanto incrementa las necesida­
des de alopurinol. Éste inhibe la desactivación enzimática de la mercaptopurina y de su derivado, la azatioprina, por 
acción a través de la xantina oxidasa. Así, cuando el alopurinol se utiliza de forma simultánea con mercaptopurina 
oral o azatioprina, la dosis de este antineoplásico debe reducirse en 25 a 33% de la dosis habitual (capítulos 35 y 61). 
Esto es de importancia cuando se trata la gota en un individuo que recibió un trasplante. El riesgo de supresión de la 
médula ósea también se incrementa cuando se administra alopurinol con fármacos citotóxicos que no se metabolizan 
a través de la xantina oxidasa, en particular la ciclofosfamida. El alopurinol también puede interferir con la desacti­
vación hepática de otros fármacos, incluida la warfarina. Aunque el efecto es variable, se recomienda incrementar la 
vigilancia de la actividad de protrombina en pacientes que reciben ambos fármacos.
Aún debe establecerse si el incremento en la incidencia de exantemas en pacientes que reciben alopurinol de manera 
simultánea con ampicilina es consecuencia del alopurinol o de la hiperuricemia. Se han reportado reacciones de 
hipersensibilidad en pacientes con compromiso de la función renal, en especial aquellos que reciben una combina­
ción de alopurinol y diuréticos tiazídicos. La administración simultánea de alopurinol y teofilina ocasiona acumu-
lación de un metabolito activo de la teofilina, la 1-metil xantina; la concentración de teofilina en plasma también 
puede incrementarse (capítulo 36).
uSOS TERApÉuTICOS. El alopurinol se encuentra disponible para su administración oral e intravenosa. La dosis tera­
péutica proporciona un tratamiento eficaz para la gota primaria y secundaria, hiperuricemia secundaria a cánceres y 
cálculos por oxalato de calcio. El objetivo del tratamiento es reducir la concentración plasmática de ácido úrico a < 6 
mg/100 ml (< 360 μmol/L). En el tratamiento de la gota se acostumbra iniciar con colquicina antes del tratamiento con 
alopurinol y evitar iniciar el tratamiento con alopurinol durante un ataque agudo. El consumo de líquidos debe ser 
suficiente para conservar un volumen urinario diario superior a 2 L y se prefiere la orina ligeramente alcalina. Se inicia 
con una dosis de 100 mg en pacientes con tasas de filtración glomerular calculada > 40 mg/min y se realizan incre - 
CAPÍTU
LO 34
FArm
ACOTerAPiA de LA in
FLAm
ACión
, Fiebre, dOLOr y gOTA
647mentos de 100 mg a intervalos semanales. La mayor parte de los pacientes deben mantenerse en dosis de 300 mg/día. 
Aquellos con cánceres hematológicos deben recibir 800 mg/día iniciando dos a tres días antes de empezar la quimio­
terapia. Las dosis de más de 700 mg deben dividirse. En pacientes con reducción de la filtración glomerular la dosis 
debe reducirse en forma paralela con la disfunción renal.
La dosis diaria habitual en niños con hiperuricemia secundaria relacionada con cánceres depende de la edad. El 
alopurinol también es útil para reducir las concentraciones plasmáticas elevadas de ácido úrico en pacientes con 
síndrome de Lesch-Nyhan y para evitar las complicaciones relacionadas con la hiperuricemia; no existe evidencia de 
que altere las anomalías neurológicas y conductuales progresivas que caracterizan a esta enfermedad.
EFECTOS SECuNDARIOS. El alopurinol en términos generales es bien tolerado. La mayor parte de los efectos secun­
darios son reacciones de hipersensibilidad que se manifiesta después de meses o años de tratamiento. Las reacciones 
graves de hipersensibilidad impiden el uso del fármaco. Las reacciones cutáneas causadas por alopurinol son predo­
minantemente de erupciones pruriginosas, eritematosas o maculopapulares, pero en ocasiones la lesión es urticari­
forme o purpúrica. Rara vez ocurre necrólisis epidérmica tóxica o síndrome de Stevens-Johnson, que pueden ser 
letales. El riesgo para síndrome de Stevens-Johnson se limita principalmente a los primeros dos meses de trata­
miento. Como el exantema puede preceder a reacciones graves de hipersensibilidad, los pacientes que desarrollan 
exantema deben interrumpir la administración de alopurinol. Si está indicada, puede llevarse a cabo la desensibiliza­
ción para alopurinol, iniciando con dosis de 10 a 25 μg/día con el fármaco diluido en una suspensión oral y dupli­
cando la dosis cada tres a 14 días hasta que se alcance la dosis deseada. Esto tiene éxito en casi 50% de los pacientes. 
El oxipurinol se encuentra disponible como “fármaco huérfano” y se encuentra disponible en Estados Unidos para su 
uso extraordinario en pacientes intolerantes al alopurinol. Pueden ocurrir fiebre, malestar general y mialgias en casi 
3% de los pacientes, más a menudo en aquellos con alteración de la función renal. La leucopenia transitoria o la 
leucocitosis con eosinofilia son reacciones poco comunes que requieren la interrupción del tratamiento. También 
puede ocurrir hepatomegalia, con elevación de las concentraciones de transaminasa en plasma e insuficiencia renal 
progresiva.
El alopurinol está contraindicado en pacientes que muestran efectos secundarios graves o reacciones de hipersensi­
bilidad al medicamento y en mujeres que amamantan así como en niños, con excepción en aquellos con cáncer o con 
metabolopatías congénitas relacionadas con el metabolismo de las purinas (p. ej., síndrome de Lesch-Nyhan). El 
alopurinol por lo general se utiliza en pacientes con hiperuricemia después de trasplante. Puede utilizarse en combi­
nación con fármacos uricosúricos.
FEBuxOSTAT
El febuxostat es un inhibidor de la xantina oxidasa aprobado para el tratamiento de la hiperuricemia en 
pacientes con gota.
MECANISMO DE ACCIÓN. Es un inhibidor no purínico de la xantina oxidasa. A diferencia del oxipurinol, que es el 
metabolito activo del alopurinol y que inhibe la forma reducida de xantina oxidasa, el febuxostat forma un complejo 
estable con las enzimas oxidadas y reducidas e inhibe las funciones catalíticas en ambos estados.
ABSORCIÓN, DISTRIBuCIÓN, METABOLISMO Y ExCRECIÓN. El febuxostat se absorbe con rapidez, con concentra­
ciones plasmáticas máximas en 1 a 1.5 h después de la dosis. Se desconoce la biodisponibilidad absoluta. El hidróxido 
de aluminio y magnesio retrasan la absorción en casi 1 h. Los alimentos reducen la absorción ligeramente. El febu­
xostat tiene una semivida de 5 a 8 h y se metaboliza ampliamente por oxidación a través de los CYP 1A2, 2C8 y 2C9 
así como por sistemas enzimáticos no relacionados con CYP y se elimina por las vías hepática y renal. Las fallas renal 
o hepática leves a moderadas no afectan la cinética de eliminación de forma significativa.
uSO TERApÉuTICO. El febuxostat se aprobó para el tratamiento de pacientes con hiperuricemia y ataque de gota, 
pero no se recomienda para el tratamiento de la hiperuricemia asintomática. Se encuentra disponible en tabletas 
orales de 40 y 80 mg. Una dosis de 40 mg/día de febuxostat reduce la concentración sérica de ácido úrico a concen­
traciones similares de 300 mg/día de alopurinol. La mayor parte de los pacientes alcanzan la concentración terapéu­
tica ideal de 6 mg/100 ml (360 mmol/L) con dosis de 80 mg/día de febuxostat que con 300 mg/día de alopurinol. 
De esta forma, el tratamiento debe iniciarse con 40 mg/día y se incrementa la dosis si no se alcanzan las concentra­
ciones séricas ideales de ácido úrico en un plazo de dos semanas.
EFECTOS SECuNDARIOS. Las reacciones secundarias más comunes en estudios clínicos fueron anomalías de la fun­
ción hepática, náusea, dolor articular y exantemas. La función hepática debe vigilarse de manera periódica. Después 
del inicio del tratamientoen ocasiones se observa incremento en los episodios de gota, por la reducción en las con­
centraciones séricas de ácido úrico que dan origen a la movilización de uratos desde los tejidos. Suele ser necesario 
el tratamiento simultáneo y profiláctico con NSAID o colquicina. La tasa de infarto miocárdico y apoplejía en 
pacientes que recibieron febuxostac fue más elevada en comparación con aquellos que recibieron alopurinol. No se 
ha aclarado si existe una relación causal entre los eventos cardiovasculares y el tratamiento con febuxostat o si fueron 
IN
FLAM
ACIÓN
, IN
M
u
N
OM
ODu
LACIÓN
 Y h
EM
ATOpOYESIS
SECCIÓN
 IV
648 resul tados meramente aleatorios. Sin embargo, se debe vigilar a los pacientes en busca de complicaciones cardio - 
vasculares.
INTERACCIONES FARMACOLÓgICAS. Las concentraciones plasmáticas de los fármacos metabolizadas por la xantina 
oxidasa (p. ej., teofilina, mercaptopurina, azatioprina) se incrementan cuando se administran simultáneamente con 
febuxostat. De esta forma, el febuxostat está contraindicado en pacientes que reciben azatioprina, mercaptopurina o 
teofilina.
RASBuRICASA
La rasburicasa es una oxidasa de uratos recombinante que cataliza la oxidación enzimática del ácido úrico 
en alantoína, un metabolito inactivo. Se ha demostrado que reduce las concentraciones de uratos de 
manera más eficaz que el alopurinol. Está indicada para el tratamiento inicial del aumento de las concen­
traciones plasmáticas de ácido úrico en pacientes en edad pediátrica con leucemia, linfoma y tumores 
sólidos malignos que reciben tratamiento antineoplásico y en los cuales se espera que ocurra síndrome de 
lisis tumoral e hiperuricemia significativa.
La rasburicasa es producida por cepas modificadas genéticamente de Saccharomyces cerevisiae. La eficacia del fár­
maco puede verse obstaculizada por la producción de anticuerpos contra el mismo. El uso de rasburicasa se ha aso­
ciado con reacciones como la hemólisis en pacientes con deficiencia de G6PD, metahemoglobinemia, insuficiencia 
renal aguda y anafilaxis. Otras reacciones adversas observadas con frecuencia incluyen vómito, fiebre, náusea, cefa­
lea, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea y mucositis. La rasburicasa causa degradación enzimática del ácido úrico 
en muestras de sangre y se requiere manipulación especial para evitar cifras falsamente bajas de ácido úrico en 
plasma en pacientes que reciben el fármaco. La dosis recomendada de rasburicasa es de 0.15 mg/kg o 0.2 mg/kg 
en dosis única diaria por cinco días, con inicio de la quimioterapia en 4 a 24 h después de haber iniciado la dosis de 
rasburicasa.
FÁRMACOS uRICOSúRICOS
Los fármacos uricosúricos incrementan la velocidad de excreción de ácido úrico. En seres humanos, los 
riñones filtran, secretan y reabsorben uratos. La reabsorción es intensa, de forma que la cantidad neta 
excretada suele ser cercana a 10% de lo filtrado. La reabsorción es mediada por un miembro de la familia 
de transportadores de aniones orgánicos, URAT-1, la cual puede ser inhibida.
URAT-1 intercambia el urato por un anión orgánico, como el lactato o nicotinato o, con menos potencia, por un anión 
inorgánico como el cloruro. Los fármacos uricosúricos como el probenecid, sulfinpirazona, benzbromarona y losar­
tán compiten con el urato por el transportador, con lo que inhiben su reabsorción a través del sistema de intercambio 
de uratos-aniones. Sin embargo, el transporte es bidireccional y depende de la dosis; un fármaco puede incrementar 
o disminuir la excreción de ácido úrico. Existen dos mecanismos por los cuales un fármaco puede nulificar la acción 
uricosúrica de otro. En primer lugar, el fármaco puede inhibir la secreción del agente uricosúrico, con lo que no tiene 
acceso al sitio de acción, el borde luminal del borde en cepillo. En segundo lugar, la inhibición de la secreción de 
uratos por un fármaco puede ser contrarrestado por la inhibición en la reabsorción de uratos por un segundo 
fármaco.
pROBENECID. El probenecid es un derivado del ácido benzoico, muy liposoluble (pKa 3.4).
PROBENECID
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
NSO2 COOH
MECANISMO DE ACCIÓN
Inhibición del transporte de ácidos orgánicos. Las acciones del probenecid se limitan en gran medida a la inhibición del 
transporte de ácidos orgánicos a través de las barreras epiteliales. El probenecid inhibe la reabsorción del ácido úrico 
por transportadores de aniones orgánicos, principalmente URAT-1. El ácido úrico es el único compuesto endóge - 
no importante cuya excreción se sabe es incrementada por el probenecid. La acción uricosúrica del probenecid se 
reduce por la administración simultánea de salicilatos.
Inhibición del transporte de diversas sustancias. El probenecid inhibe la secreción tubular de varios fármacos, como el 
metotrexato y el metabolito activo del clofibrato. Inhibe la secreción renal de metabolitos inactivos de glucurónido 
de NSAID como el naproxeno, cetoprofeno e indometacina y por tanto puede incrementar su concentración plasmá­
tica. El probenecid inhibe el transporte del ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) y otros metabolitos ácidos de las 
monoaminas cerebrales desde líquido cefalorraquídeo hasta el plasma. También se afecta el transporte de fármacos 
CAPÍTU
LO 34
FArm
ACOTerAPiA de LA in
FLAm
ACión
, Fiebre, dOLOr y gOTA
649como penicilina G. El probenecid deprime la secreción biliar de ciertos compuestos, incluidos sustancias como verde 
de indocianina y bromosulftaleína (BSP). También disminuye la secreción biliar de rifampicina, ocasiona un incre­
mento de sus concentraciones plasmáticas.
ABSORCIÓN, DISTRIBuCIÓN, METABOLISMO Y ExCRECIÓN. El probenecid se absorbe por completo después de su 
administración oral. Se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas en 2 a 4 h. La semivida del fármaco en 
plasma depende de la dosis y varía de menos de 5 a más de 8 h. Entre 85 y 95% de los fármacos se une a la albúmi - 
na plas mática; 5 a 15% del fármaco no unido a proteínas se elimina por filtración glomerular y a través de secreción 
activa en el túbulo proximal. En la orina aparece una pequeña cantidad de glucurónido de probenecid. También se 
encuentran metabolitos hidroxilados que conservan cierta función carboxílica y que tienen actividad uricosúrica.
uSOS TERApÉuTICOS (gOTA). El probenecid se encuentra disponible en el comercio para su administración oral. La 
dosis inicial es de 250 mg cada 12 h, se incrementa en periodos de una a dos semanas de 500 a 1 000 mg cada 12 h. 
El probenecid incrementa las concentraciones de uratos en orina. Debe mantenerse un consumo elevado de líquidos 
durante todo el tratamiento para reducir el riesgo de formación de cálculos renales. No debe utilizarse en pacientes 
con gota con nefrolitiasis o con producción excesiva de ácido úrico. Está indicada la administración simultánea de col - 
quicina o NSAID en etapas tempranas del tratamiento para evitar el desencadenamiento de una crisis gotosa, la cual 
puede ocurrir en menos de 20% de los pacientes con gota tratados sólo con probenecid.
Combinación con penicilina. Se han utilizado dosis más elevadas de probenecid como adyuvante para prolongar el 
tiempo de permanencia de la penicilina en el organismo. Este método de dosificación suele limitarse a los individuos 
que reciben tratamiento para gonorrea o neurosífilis o bien, en individuos con infecciones resistentes a la penicilina 
(capítulo 53).
EFECTOS SECuNDARIOS. El probenecid es un fármaco bien tolerado. Casi 2% de los pacientes desarrolla irritación 
GI leve. El riesgo se incrementa con dosis más elevadas. Es ineficaz en pacientes con insuficiencia renal y debe 
evitarse en individuos con depuración de creatinina < 50 ml/min. Las reacciones de hipersensibilidad suelen ser leves 
y ocurren en 2 a 4% de los pacientes. La dosificación excesiva con probenecid ocasiona estimulación del sistema 
nervioso central, convulsiones y muerte por insuficiencia respiratoria.
BENzBROMARONA
Es un fármaco uricosúrico potente que se utiliza en Europa. Es un inhibidorreversible del intercambiador de urato s- 
aniones en el túbulo proximal. Se ha reportado hepatotoxicidad relacionada con su uso. El fármaco se absorbe con 
facilidad después de la administración oral y se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas en aproximadamente 
4 h. Se metaboliza a derivados monobromados halogenados, los cuales poseen actividad uricosúrica y se excretan 
principalmente a través de la bilis.
En forma de polvo micronizado es eficaz en dosis única diaria de 40 a 80 mg. Es eficaz en pacientes con insuficiencia 
renal y puede prescribirse a pacientes alérgicos o resistentes a otros fármacos utilizados para el tratamiento de la gota. 
Las preparaciones que combinan alopurinol y benzbromarona son más eficaces que las que utilizan un solo fármaco 
para la reducción de las concentraciones séricas de ácido úrico, pese al hecho de que la benzbromarona reduce las 
concentraciones plasmáticas de oxipurinol, el metabolito activo del alopurinol. La acción uricosúrica se ve afectada 
por la administración de ácido acetilsalicílico o sulfinpirazona.
Véase Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica, 12a. edición, para revisión bibliográfica o 
Goodman & Gilman Online en www.AccessMedicine.com.