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Antidepresivos INTRODUCCIÓN La intoxicación por antidepresivos es una de las más co- munes y riesgosas de las producidas por medicamentos, hasta el punto de ocupar el segundo lugar en frecuencia en países desarrollados como el Reino Unido, con una mortalidad del 3,3%. Entre nosotros no se conoce la fre- cuencia exacta, pero lo cierto es que la estamos viviendo con mayor insistencia. A diferencia de otros psicofármacos que pueden tener un margen de seguridad más amplio, tales como benzodiazepinas y fenotiazinas, los antidepresivos se caracterizan por tenerlo, junto con el litio, más reducido dentro de dichos medicamentos. Muchas de las manifestaciones clínicas de las intoxica- ciones son extrapolaciones de los efectos farmacológicos básicos; de aquí la importancia de repasar y recalcar los mismos. Los antidepresivos pertenecen al grupo de los psicofár- macos utilizados, como lo sugiere su nombre, en el manejo de la psicosis maníacodepresiva así como coadyuvantes en la enuresis de los niños, aunque hoy en día tienden a ser desplazados por la Desmopresina y otros procedi- mientos, otros usos menos frecuentes que se han dado a estos medicamentos son en la migraña y otras formas de dolores crónicos. Los compuestos más comúnmente usados son los llamados tricíclicos, mono y dicíclicos y de otras formas, con una actividad terapéutica similar. Los primeros antidepresivos efectivos utilizados en clínica fueron los inhibidores de la MAO y luego los tricíclicos. Posteriormente se han venido introduciendo otros medicamentos estructuralmente diferentes co- nocidos por algunos como heterocíclicos, atípicos o de nueva generación, entre los cuales se cuentan inhibidores selectivos de recaptación de serotonina, los cuales serán tratados en otro capítulo. En la tabla 54.1 aparece una clasificación basada en la estructura química básica y su sitio predominante de acción. Tabla 54.1. ANTIDEPRESIVOS GRUPOS QUÍMICOS DERIVADOS DE I. HETEROCÍCLICOS a. TRICÍCLICOS 1. Imipramina (tofranil) 2. Desipramina (norpramín) 3. Clomipramina (anafranil) 4. Trimipramina (surmontil) DIBENZAZEPINA 5. Lofeprramina (gamonil) 6. Opirpramol (insidón) 7. Miaserina (lantanón) 8. Amitriptilina (triptanol) 9. Nortriptilina (aventyl) 10. Butriptilina (evadine) DIBENZOCICLOHEPTADINO 11. Protriptilina (concordín) 12. Doxepina (sinquane) DIBENZOXEPINA 13. Amoxapina (demolox) DIBENZOXAZEPINA 14. Melitraceno ANTRACENO 15. Dibenzazepina (ecatril) DIBENZODIACEPINAS b. TRETRACÍCLICOS. (También tienen estructura tetracíclica la aranterina y ariritrazepina pero no pertenecen al mismo grupo químico de la Maprotrilina) 16. Maprotilina (ludiomil) DIBENZODICICLOOCTADIENO c. OTROS (DIVERSOS) 17. Nomifensín (merital) 18. Trazodona (tríptico) 19. Viloxazina (vicilán) 20. Venlafaxina 21. Mirtazapina (6-azamiamserina) 22. Nefrazodpma 23. Rebocetina 24. Buproión II. INHIBIDORES DE LA MAO a. NO SELECTIVOS: 1. Tranicipromina (parnate) 2. Fenelzina (nardil) 3. Nialamida (niamid) 4. Iproniazida (marsidil) 5. Isocarbazida (marplán) 6. Deprenyl Antidepresivos • 419 b. SELECTIVOS (de MAO-A): 7. Moclobemida III. (INHIBIDORES SELECTIVOS DE RECAPTACIÓN DE SEROTONINA (ISRS). 1. Fluoxetina 2. Paroxetina 3. Fluvoxamina 4. Sertratina 5. Citaloprmín El uso más común de los tricíclicos es lo que los ha lle- vado a convertirse también en los de más alta prevalencia de intoxicaciones y por lo tanto es a ellos a los cuales nos vamos a referir fundamentalmente, tomándolos como eje central, haciendo alusión comparativa a los otros cuando sea pertinente. La dosis tóxica es variable, pero en general se encuen- tra entre 10 y 30 mg/kg, y las dosis por encima de esta última cifra se consideran de muy alto riesgo de letalidad. Hay casos en la literatura, de muerte con 500 mg de ami- triptilina y supervivencia con 10 g del medicamento. Es necesario también tener en cuenta otros factores como estados patológicos y edad, puesto que las personas con patología cardíaca y los niños y ancianos parecen ser más susceptibles a la cardiotoxicidad de estos productos. Los antidepresivos son, en general, medicamentos básicos bien absorbidos del tracto gastrointestinal, con una muy amplia distribución en el organismo y con un alto porcentaje de unión a las proteínas plasmáticas (>de 90%), lo cual hace a los procedimientos dialíticos poco útiles en esta intoxicación. FISIOPATOGENIA Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las manifestaciones clínicas de la intoxicación produ- cida por este grupo se presentan principalmente en el sistema nervioso central, el sistema nervioso periférico y el aparato cardiovascular, siendo las de este último las más importantes desde el punto de vista de gravedad de la situación y manejo. Las manifestaciones de los sistemas nervioso central y periférico dependen de su actividad sobre los neu- rotransmisores noradrenalina y serotonina, inhibiendo su recaptación, lo que permite una acción simpatico- mimética indirecta. Además estas sustancias tienen un efecto anticolinérgico directo, lo cual las hace parasim- paticolíticas, con las conocidas manifestaciones de dicho efecto. En el cuadro 54.1 se presentan las principales características de los diferentes neurotransmisores y en el cuadro 54.2, la relación de estos neurotransmisores con los posibles efectos cardíacos, agregando además el efecto directo mencionado. Los efectos cardiovasculares dependen en parte de las acciones autonómicas de estas drogas (taquicardia, arritmias, etc.), además de un efec- to depresor directo sobre el miocardio y el sistema de conducción de tipo quinidínico, así como de una posible Cuadro 54.1. ACTIVIDADES DE LOS ANTIDEPRESIVOS CON RESPECTO A SEDACIÓN Y A ALGUNOS NEUROTRANSMISORES Medicamentos Capacidad de Sedación Actividad anticolinérgica Bloqueo de captación Na Bloqueo de captación 5HT Bloqueo de a- adrenérgico Mirtazepina ++ + 0 0 Imipramina ++ ++ +, ++ +, ++ +++ Desipramina + + +++ + ++ Clomipramina ++++ ++++ ++ +++ ++++ Trimipramín ++++ ++++ ++ ++ ++++ Lofepramina ? ? ? ? Opipramol ? ? ? ? Amitriptilina +++ +++ ++ ++ ++++ Nortriptilina ++ +, ++ ++ + +++ Butriptilina Protriptilina + ++ +++ ++ ++ Doxepina +++ +++ + ++ ++++ Amoxapina + + ++ + +++ Metiltraceno ? ? ? ? Maprolitina +, ++ +, ++ ++, +++ 0 -+ +++ Mianserina +++ 0 Nomifensín 0 0 + 0 Trazodone ++ 0,+ 0,+ + ++++ Viloxazina + + Bupropión 0,+ 0,+ + 0,+ + Venlafaxina + + +++ ++++ Reboxetina 0 + ++++ 0 Tranileipromina + + ++ + Fenelzina ++ + ++ ++ 420 • Toxicología inhibición de la bomba Na-K que puede coadyuvar a las arritmias y éstos sumados a su vez, a la hipotensión. Todo lo anterior puede conducir a la acidosis metabólica la cual cierra el círculo vicioso y empeora las manifes- taciones de toxicidad. La variada sintomatología y signología va entonces desde las manifestaciones nerviosas centrales de tipo anticolinérgico con excitación, irritabilidad, confusión delirio e hiperpirexia, movimientos estereotipados, con- vulsiones y menos frecuentemente coma, hasta los de tipo cardiovascular con taquicardia, arritmias e hipotensión arterial. Pueden presentarse también manifestaciones an- ticolinérgicas periféricas con midriasis, retención urinaria e íleo hipo o adinámico. Las complicaciones cardiovasculares generalmente constituyen el más serio problema y son los desenca- denantes usuales de la muere de estos pacientes, con una característica importante de anotar, y es el que las arritmias pueden presentarse en forma tardía, hasta varios días después de haber superado el paciente la situación crítica, por lo cual éste debe seguir vigilado cautelosa y estrechamente. El riesgo de convulsiones con antidepresivos es gene- ral, puesto que todos bajan el umbral convulsivo, pero hay unos que pueden precipitarlasmás fácilmente. A veces las convulsiones son de difícil control, a veces seguidas por la muerte o daño cerebral permanente. Los efectos cardiotóxicos son también, en general, comunes a los antidepresivos, aunque se dice que una ventaja de los más nuevos (maprotilina, trazodone, viloxa- zina, amoxapina, bupropión, ISRS, etc.) es que pueden ser menos que sus antecesores, aunque se requiere más evaluación al respecto. Se debe tener especial cuidado en pacientes que hubiesen ingerido o a quienes se vaya a administrar otros medicamentos que puedan interactuar con los antidepresivos, por cuanto el cuadro clínico puede aparecer intensificado, con variaciones o bizarro. Entre los más comunes para tener en cuenta en tales situa- ciones estarían: los depresores del sistema nervioso central (aumento de efecto depresor); antihipertensivos (interferencia con la acción de éstos o aumento de la hipotensión arterial); inhibidores de la MAO (cuadro con hipertensión arterial e hipertermia, convulsiones y coma); anfetaminas (aumento de la estimulación nervio- sa central); antiarrítmicos del tipo de la quinidina, diso- piramida y procainamida (aumento del efecto depresor cardíaco). Además pueden presentarse interacciones farmacocinéticas con múltiples medicamentos o drogas entre los que se encuentran: antihistamínicos anti H2, bloqueadores de canales del calcio, contraceptivos orales, antipsicóticos, ISRS, quinidina, anticoagulantes orales, etc. (aumento de las concentraciones plasmáticas); an- ticonvulsivantes, uso crónico de alcohol (disminución de las concentraciones plasmáticas). EFECTOS EN EL EMBARAZO (Ver capítulo de Drogas y Embarazo). TRATAMIETO Y MANEJO Este debe ser fundamentalmente sintomático y de sopor- te, con las medidas generales de cualquier intoxicación. Supervisión cuidadosa y estrecha se requiere para estos pacientes, especialmente desde el punto de vista del sistema nervioso central y cardiovascular, por lo cual deben hospitalizarse. Un monitoreo electrocardiográfico continuo deberá establecerse, así como los signos vitales y temperatura. Deben obtenerse, gases arteriales, ionograma y una determinación de las concentraciones sanguíneas del medicamento, puesto que concentraciones de alrede- dor de 1.000 nanogramos o más, se relacionan con mayor riesgo de cardiotoxicidad y mal pronóstico. Cuadro 54.2. RELACIÓN ANATÓMICA Y DIRECTA DE LOS ANTIDEPRESIVOS CON EFECTOS CARDÍACOS 1. ANICOLINÉRGICOS Taquicardia sinusal y arritmias. 2. BLOQUEO DE LA Bradicardia sinusal, aumento del RECAPTACIÓN intervalo PR, arritmias DE NORADRENALINA ventriculares, Hipotensión. 3. BLOQUEO DE LA Hipertensión, bradicardia o RECAPTACIÓN taquicardia sinusal, aumento del intervalo PR y nodal AV. 4. BLOQUEO ALFA Disminución de la resistencia periférica, hipotensión postural, taquicardia, aumento del gasto cardíaco. 5. EFECTO DIRECTO Ensanchamiento del QRS QUINIDÍNICO (aumento de duración), disminución de la contractilidad, aumento del Q-T. Se debe insistir en el lavado gástrico en cualquier momento, suministro de carbón activado, y la poste- rior administración continua de éste, aún por sonda nasogástrica, por cuanto los antidepresivos heterocí- clicos y sus metabolitos activos tienen recirculación enterohepática. Un punto importantísimo e inicial es el mantenimien- to de líquidos y electrolitos y la corrección de la acidosis metabólica, la cual ayuda a corregir automáticamente la mayoría de las complicaciones, especialmente cardio- vasculares. En casos de arritmias severas que no responden a la estabilización ácido-básica, se recurre al empleo de antiarrítmicos como lidocaína, fenitoína o propanolol y hasta electroconversión. Dado que la fenitoína no se recomienda en niños, en ellos se prefiere el propanolol Antidepresivos • 421 a dosis de 0.25 mg. Endovenoso en bolo de 0.1 mg/kg. siempre y cuando no existan contraindicaciones a su uso como: insuficiencia cardíaca congestiva o asma. Recor- dar que quinidina, procainamida y disopiramida están contraindicadas. La diálisis y la diuresis forzada no son útiles en esta intoxicación. Los efectos centrales de tipo anticolinérgico y aún las reacciones cardíacas a veces solían tratarse con fi- sostigmina, teniendo en cuenta las implicaciones de los efectos anticolinérgicos en el cuadro clínico, las cuales no requieren manejo, la administración de este medicamento puede acompañarse de bradicardia, a veces severa hasta la asistolia, broncoconstricción y convulsiones, el balance riesgo/beneficio es desfavorable y no se recomienda su uso en esta intoxicación. Las convulsiones pueden tratarse con diazepam, pri- mordialmente o alternativamente con barbitúricos (fe- nobarbital, p. ej.). Si se tiene conocimiento o se sospecha de la ingestión de benzodiacepinas concomitantemente, no se debe administrar Flumazenil, por el peligro de precipitar convulsiones. BIBLIOGRAFÍA CROME, P. and NEWMAN, B. 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