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Síndrome de Noonan 1
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Síndrome de Noonan
A síndrome de Noonan é uma condição autossômica dominante comum que está 
associada à baixa estatura, dismorfismo facial e à doença cardíaca congênita 
(DCC), mais frequentemente estenose pulmonar.
No entanto, as características clínicas da SN podem afetar todos os sistemas do 
corpo.
Isso inclui dificuldades com a alimentação no início da vida; problemas de visão, 
audição e crescimento; dificuldades específicas de aprendizagem; fácil hematomas 
e sangramento.
Fisiopatologia
A fisiopatologia não é completamente conhecida, mas inclui alterações em 
genes específicos envolvidos na via de sinalização RAS-MAPK relacionados ao 
crescimento celular (PTPN11, RAF1, SOS1, KRAS e MEK1), com cerca de 50% 
dos pacientes com mutações no gene PTPN11
Epidemiologia
1:1.000-2.500 nascidos vivos
Não tem preferência por sexo
Aspectos genéticos
Síndrome de Noonan 2
Doença monogênica
Autossômica dominante
Predomínio de transmissão materna (3:1)
Mutações de novo: 60% dos casos
Mutações missense no gene PTPN11: 50% dos casos
Via de sinalização RAS-MAPK:
Controle do crescimento, diferenciação, migração e apoptose celular
Formação adequada dos tecidos
Na SN há uma hiperativação da proteína SHP-2 codificada pelo gene PTPN11
Gene PTPN1:
Está localizado em 12q24.1
Codificação da proteína tirosinofosfatase SHP-2: 
￮ Transdução do sinal da via MAPK.
Mutações no gene PTPN11: Ganho de função da SHP-2.
Maior frequência de EPV e de baixa estatura;
Outros genes:
RAF1: Maior frequência de MIOCH e de baixa estatura
SOS1: Maior envolvimento ectodérmico, maior frequência de ptose palpebral, 
menor frequência de baixa estatura e desenvolvimento cognitivo normal.
KRAS: Maior frequência e gravidade de déficit intelectual.
Síndrome de Noonan 3
Manifestações clínicas
Quadro clínico típico: Baixa estatura, dismorfismo facial e cardiopatia congênita.
Ao nascimento: peso e altura normais
Baixo ganho de peso até os 18 meses: Dificuldades de alimentação (63%)
Hipotonia
Boa qualidade de vida e integração social (85%)
Atraso no desenvolvimento neuropsicomotor (40-70%)
Dificuldade de aprendizado (26%)
Grau moderado de retardo mental (15-35%)
Características craniofaciais:
Forma triangular Orelhas com implantação baixa e 
Síndrome de Noonan 4
Hipertelorismo ocular
Ptose palpebral
Fissura palpebral externa desviada 
para baixo
rotação incompleta (>80%)
Espessamento da hélice auricular
Micrognatia
Pescoço curto e/ou alado
Alterações no crescimento:
Baixa estatura pós-natal (70-83%)
Baixa estatura na infância: 
￮ Mais evidente na adolescência 
devido 
ausência de pico de crescimento 
puberal.
Atraso de 1-2 anos na idade óssea: 
￮ Crescimento pode persistir até os 
20 anos.
Alterações cardíacas:
Defeitos cardíacos congênitos (62-
90%):
Altura final (adulto): 160 cm para 
homens e 152 cm para mulheres.
Etiologia da baixa estatura ainda 
não esclarecida
Secreção normal de GH: 
Insensibilidade
Alterações musculoesqueléticas:
Pectus carinatum e/ou Pectus 
excavatum (70%)
Hipertelorismo mamário (70%)
Cúbito valgo (50%)
Síndrome de Noonan 5
Estenose valvar pulmonar- EVP 
(54%)
Miocardite hipertrófica- MIOCH 
(18%)
Defeito no septo atrial (18%)
Defeito no septo ventricular 
(11%)
Insuficiência mitral (6%)
Estenose aórtica (4%)
Coarctação de aorta (4%)
Persistência do canal arterial
Anormalidades eletrocardiográficas 
(58%)
Os defeitos são 
frequentemente valvulares 
ou septais
Escoliose/Cifose (25%)
Clinobraquidactilia (30%)
Má oclusão dentária (35%)
Tórax em escudo
Demais alterações:
Alterações linfáticas (20%)
Linfedema generalizado ou 
periférico
Higroma cístico pré-natal
Alterações geniturinárias:
Puberdade atrasada
Criptoquirdia uni ou bilateral 
(70%)
Infertilidade masculina, mas 
fertilidade feminina preservada
Afecções renais (11%)
Alterações neurológicas:
Atraso do desenvolvimento 
motor (26%)
Dificuldade de aprendizado 
(15%)
Atraso de linguagem (20%)
Retardo mental leve (25-35%)
Malformação de Chiari tipo I
Anormalidades oculares (95%)
Anormalidades auditivas (15-40%)
Síndrome de Noonan 6
Alterações hematológicas:
Equimoses espontâneas (55%)
Tendência a sangramentos 
prolongados
Deficiência de fatores de 
coagulação (20%)
Trombocitopenia (20%)
Distúrbios da pele e pigmentação
Diagnóstico
Clínico + Testes genéticos
Clínico:
Através de sistema de pontuação (Critérios de Van de Burgt e Cols. - 1994)
Testes genéticos:
Sequenciamento de nova 
geração
Gene PTPN11
Teste de painel de "síndrome de 
Noonan" ou "RASopatia"
Teste pré-natal:
Vários estudos têm apoiado o 
teste da variante NS na 
gravidez na presença de 
espessamento da nuca, 
higroma cístico, polidrâmnio, 
hidropisia, anomalias renais, 
sacos linfáticos jugulares 
Síndrome de Noonan 7
Inclui muitos ou todos os genes 
conhecidos por serem mutados 
na NS
distendidos, hidrotórax ou 
anomalias cardíacas
Diagnósticos diferenciais: Síndrome de Turner, Síndromes 
Noonan-like, Síndrome Leopard, Síndrome Cardiofaciocutânea, 
Síndrome de Costello e Neurofibromatose tipo 1
Monitoramento e tratamento
Avaliação pós-diagnóstica:
Exame físico e neurológico
Curva de crescimento
Estudos genéticos (se 
necessário)
Avaliação cardiológica:
ECO e ECG
Reavaliação a cada 5 anos
Avaliação oftalmológica
Avaliação auditiva
Estudo de coagulação
USG de vias urinárias
Rx de colula e tórax
Avaliação do desenvolvimento 
psicomotor
Tratamento:
Cirurgias cardíacas
Centros especializados:
Retardo psicomotor;
Dificuldades de 
aprendizagem.
Sondas 
nasogástricas/Gastrostomia
Reposição de fator VII
Diátese hemorrágica
Uso de GH - Aprovado pela 
FDA 2007
Ganho de 3-4 cm/ano;
Dose: 0,1-0,15 U (33-66 
μg)/kg/dia;
Incremento de 0,7-1,7 no 
escore-Z;
Presença de MIOCH: 
Contraindicado.
Aconselhamento genético
Síndrome de Noonan 8
Herança autossômica dominante:
Indivíduos com SN: risco de 
50% de transmitir aos filhos;
Teste genético pré-
implantacional.
Pais com filhos afetados:
Mutações de novo : risco de 
recorrência inferior a 1%;
Exame físico e histórico 
familiar;
Buscar sinais leves 
característicos de SN.