IMUNOLOGIA DO TUMORAL

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MAD 2 – 03/03/2021 
Imunidade do Tumoral 
CÂNCER 
➱CÂNCER: É uma FALHA no CONTROLE da 
PROLIFERAÇÃO, DIFERENCIAÇÃO e APOPTOSE das 
células causada por carcinógenos (causando danos ao 
DNA). 
➱MARCADORES NEOPLÁSICOS: são combinações de 
mutações em genes que promovem PROLIFERAÇÃO 
CELULARES (ONCOGENES – ganho de 
função/surperexpresso) ou genes que promovem 
PARADA do CICLO CELULAR e APOPTOSE (GENES 
SUPRESSORES). 
 
RESPOSTA IMUNES CONTRA OS TUMORES 
➱RESPOSTA IMUNE CONTRA TUMORES: Refere-se ao 
CONTROLE e a ELIMINAÇÃO das células MALIGNAS 
pelo sistema imune são chamados de VIGILÂNCIA IMUNE. 
→Diversas linhas de EVIDÊNCIA suportam a ideia de 
que a VIGILÂNCIA IMUNE CONTRA TUMORES é 
importante para a PREVENÇÃO do CRESCIMENTO 
TUMORAL. 
- Tumores estimulam respostas imunes adaptativas 
específicas que podem prevenir ou limitar o crescimento 
e a disseminação dos cânceres 
- As respostas imunes adaptativas inefetivas aos 
cânceres podem ser superadas por estratégias 
terapêuticas que estimulam respostas deste tipo, de 
modo que as células T antitumorais podem ser ativadas 
para matar efetivamente as células tumorais. 
 
Reconhecimento de células 
tumorais: 
ANTÍGENOS TUMORAIS 
→A maioria dos antígenos tumorais que elicitam 
(estimulam) RESPOSTAS IMUNE PROTETORAS são 
NEOANTÍGENOS produzidos por genes mutantes em 
diferentes clones de células tumorais. 
→Como esses antígenos não são produzidos por células 
sadias e, portanto, normalmente não estão presentes, o 
sistema imune não os tolera. 
→Antígenos tumorais são principalmente PROTEINAS 
ESTRANHAS produzidas por vírus oncogênicos, e a 
resposta imune observada é essencialmente uma 
resposta antiviral. 
➱Os TUMORES MALIGNOS expressam VÁRIOS TIPOS 
de MOLÉCULAS que podem ser reconhecidas pelo 
sistema imune como antígenos estranhos. 
- Podem ser classificados em diversos grupos: 
→Produtos de diversos GENES MUTADOS - Pode ter 
sido dobrada, trocado aminoácidos – ganho de função, 
mais proteínas que o normal. 
→Produtos de ONCOGENES ou GENES SUPRESSORES 
tumorais mutados (genes cruciais) 
→Proteínas expressas de forma aberrante - proteínas 
normais (não mutadas), cuja expressão é desregulada 
em vários tumores. – Mesmo sendo própria, uma 
produção acima do que deveria ocorre o gatilho 
→ANTÍGENOS VIRAIS: Em tumores causados por vírus 
oncogênicos, os antígenos tumorais podem ser produtos 
dos vírus. – Alteração no GENOMA do hospedeiro, como 
o HPV por exemplo, pode causar uma mutação – o 
sistema imune não reconhece apenas os antígenos virais 
e também suas proteínas 
 
➱ ANTÍGENO TUMOR ESPECÍFICO - ATEs 
- Antígenos expressos apenas em células tumorais 
(NUNCA havia sido expresso no organismo, expresso 
APENAS nas células tumorais – são MARCADORES 
CIRCULANTES, pra sugerir um câncer) 
- Ex: CA125 (antígeno produzido apenas em casos de 
câncer de ovário) 
➱ANTÍGENOS ASSOCIADOS A TURMOR - AATs ou 
TATA 
-Antígenos expressos em células TUMORAIS e células 
NORMAIS (esses antígenos foram em algum momento 
produzidos por celular normais, mas não são mais – os 
genes são expressos de ACORDO COM A 
NECESSIDADE, se precisa é expresso se não precisa é 
inativado – alguns genes ficam ativados durante um 
determinado momento de desenvolvimento, depois são 
silenciados pois não são mais uteis. Se por uma 
mutação/desmetilação, volta a produzir depois do 
nascimento, o sistema imune não reconhece – podendo 
ser indicativo de câncer naquele órgão) 
- Ex: Her2 (indicativo de câncer de mama) 
- Alfafetoproteina (desenvolvimento hepático - câncer de 
hepatocelular) 
**MAIS DIFICIL de ser reconhecido 
 
MECANISMOS IMUNOLÓGICOS DE COMBATE A TUMORES 
Através de: 
➱resposta CITOTÓXICA: 
→LINFÓCITOS TCD8 (Linfócitos T citotóxicos) - ação 
direta quando MHC classe 1 apresenta, FORMAÇÃO DE 
CORPOS APOPTOTICOS) 
→LINFÓCITOS TCD4 (Linfócitos T auxiliares - Th1) - 
(anticorpos e linfócito b) 
➱CÉLULAS NK (Células Natural Killer): Identificam células 
tumorais e são capazes de destruir muitos tipos de 
células tumorais e podem contribuir para a 
imunovigilância contra os cânceres. 
➱ANTICORPOS ESPECÍFICOS: Linfócitos B podem ser 
estimulados a produzir IMUNOGLOBULINAS contra as 
células neoplásicas 
➱MACRÓFAGOS: atuam na apresentação de antígenos 
tumorais e como células efetoras da destruição do tumor. 
São capazes tanto de inibir como de promover o 
crescimento e disseminação dos cânceres, dependendo 
de seu estado de ativação 
 
(Principal citotoxicidade) 
 
Reconhecimento Imunidade Inata 
MECANISMOS EFETORES DO SISTEMA IMUNE 
➱CÉLULAS NK: utilizam RECEPTORES ESPECIFICOS 
de RECONHECIMENTO de ESTRESSE (quando a célula 
apresenta antígenos diferentes, que podem ser tumorais 
ou virais, proteínas novas, apresenta via MHC de classe 1 
– proteínas que não deveriam estar lá.). 
- Células tumorais ou com infecções virais podem : 
→1. Expressar moléculas de ESTRESSE que são 
RECONHECIDAS por RECEPTORAS de ATIVAÇÃO de 
CITOTOXICIDADE (KARs) = morte da células-alvo. 
(LIGAÇÃO de KARS com MHC e faz o reconhecimento) 
→2. Ou ter POUCAS MOLÉCULAS de MHC classe I 
REDUZINDO a LIGAÇÃO NK-KIR RECEPTORES 
INIBIDORES DE CITOTOXICIDADE = morte da célula-alvo 
(quando a célula não conseguir expressa MHC suficiente, 
NK reconhece esse estresse e ativa o KIR, não vai ligar 
no MHC e sim MIC A ou MIC B) 
 
➱CITOCINAS: TNF e IFN tem atividade anti-tumoral e 
são secretadas por macrófagos ativados na vizinhança do 
tumor. 
→TNF- - α: também inibe angiogênese 
→ IFN – Γ : também pode inibir diretamente proliferação 
das células tumorais . 
 
 
Reconhecimento Imunidade 
Adaptativa 
- Tenta ELIMINAR tudo na HUMORAL e depois na 
DAPTATIVA, pois tem menos recursos 
- Ação das células T CD8 (Citotóxica) 
 
➱ADAPTATIVA: Através de CORPOS APOPTÓTICOS 
podem ser FAGOCITAR e iniciar uma resposta 
adaptativa, ativando: 
→Ativação de LTCD4+ 
→Ativação de LTCD8+ 
→Ativação de Linfócitos B (para produção de 
Anticorpos para proteinas antihumorais) 
 
 
CITOTOXICIDADE MEDIADA POR ANTICORPOS 
➱ANTICORPOS NEUTRALIZAM, MARCAM e não 
MATAM os TUMORES, para que fiquem mais VISÍVEIS 
(chamando mais células) 
➱Com a produção de anticorpos outros mecanismos 
imunológicos são ativados 
➱citotoxicidade mediada por anticorpos 
 
- O que difere se um tumor será eliminado ou não? 
As células possuem mecanismos de EVASÃO contra a 
resposta imunológica. 
Evasão das Respostas Imunes por 
Tumores 
➱Frequentemente as respostas imunes FALHAM ao 
AVALIAR o CRESCIMENTO TUMORAL porque os 
TUMORES EVOLUEM para FUGIR do reconhecimento 
imune ou porque resistem aos mecanismos efetores 
imunes 
- Como o câncer é uma das causas mais frequentes de 
morte em todo o mundo, é evidente que muitos 
tumores são bem-sucedidos na imunoevasão. 
 
MECANISMOS DE ESCAPE 
➱Principalmente por DIMINUIÇÃO na expressão de MHC 
classe I (Não reconhece não tem mecanismos) 
➱Ausência de SINAL CO-ESTIMULATÓRIO (NO 
LINFOCITO PARA FAZER O RECONHECIMENTO 
através do CD28 – estímulos o inibem, não tem ação 
das TCD4) 
➱Ausência de APRESENTAÇÃO por MHC classe II 
(INIBE MHC e não consegue apresentar antígeno ao 
TCD4) 
➱PRODUÇÃO de SUBSTÂNCIAS e RECEPTORES que 
INIBEM a ação do sistema imune: 
- Indução de apoptose pela expressão de FAS LIGANTE 
- Secreção de TGF beta, inibindo a ação das células 
imunes 
 
***GRAU DE GRAVIDADE DO TUMOR: QUANTO MAIS 
MECANISMO DE ESCAPE, MAIS RÁPIDO VAI SAIR DO 
SISTEMA IMUNE 
 
ESCAPE EXPRESSÃO DE FAS LIGANTE 
➱Os tumores expressam o Fas Ligante – FasL 
➱Resultado: ELIMINAÇÃO dos Linfócitos T que 
apresentam o receptor Fas por apoptose. 
 
- TUMOR mata o LINFÓCITO e não o FAS LIGANTE 
 
 
ESCAPE INIBIÇÃO DE CÉLULAS T 
➱Os tumores possuem vias que INIBEM a ATIVAÇÃO 
das CÉLULAS T. 
➱MANIPULAM os RECEPTORES INIBITORIOS, para 
IMPEDIR a RESPOSTA IMUNE e ESTIMULAÇÃO de 
RECEPTORES INIBUTORIOS 
- Expressam ligantes para os receptores inibitórios da 
célula T, tais como PD-L1. 
-Podem também incluir baixos níveis de coestimuladores 
B7 nas APC, resultando na ativaçãopreferencial do 
receptor inibitório CTLA-4 nas células T em vez do 
receptor estimulatório CD28 . 
➱Resultado: ATIVAÇÃO REDUZIDA da célula T no 
reconhecimento dos antígenos tumorais 
 
➱CTLA-4: Ligação a proteína associada ao linfócito T 
citotóxico 4 (CTLA-4), que bloqueiam a ativação. 
 
➱Baixa expressão de B7-1 e B7-2 
 
 
➱Aumento da expressão de PD-L1: Realiza a INDUÇÃO 
da ANERGIA celular: 
- Inativação 
- Menor produção de citocinas. 
 
Como resolver mecanismos de evasão? 
Através das IMUNOTERAPIAS 
 
Imunoterapia do Câncer 
➱MECANISMOS DE RESPOSTA IMUNE, que são 
MODIFICADOS para quem caia na silada é o tumor 
- São PARTICULARES, cada pessoa tem um tipo de 
resposta – embora seja geral 
➱Objetivos: FORNECER efetores ANTITUMORAIS 
(anticorpos e células T) aos pacientes CONTRA seus 
TUMORES e ESTIMULAR as PRÓPRIAS RESPOSTAS 
IMUNES ANTITUMORAIS dos pacientes. 
➱PROTOCOLO de TRATAMENTO para os 
CÂNCERES: QUIMIOTERAPIA e IRRADIAÇÃO - 
toxicidades graves. ➱Resposta imune é altamente 
ESPECÍFICA: tem-se esperança de que a imunidade 
específica para o tumor possa ser usada para erradicar 
seletivamente os tumores sem danificar o paciente.
 
└Remove células T do paciente, são cultivados, e é feito 
aplicação e anticorpos MONOCLONAIS específicos do tumor 
– vai mostrar pra célula o antígeno que ela deve ir atras!! 
Treinando a célula, aplicando no paciente o anticorpo já 
pronto e a célula t removida – ela terá muito mais 
chances de reconhecer, pois ela vai marcar direto e vão 
atras das tumorais e induz a apoptose. 
BLOQUEIO de RECEPTORES INIVBITORIOS: Sobra B7 – 
adicionando anticorpo MONOCLONAL, sem receptores 
inibitores, da capacidade do receptor estimuatorios de 
ligar e eliminar a celula 
 
➱Resposta imune do hospedeiro contra os tumores 
pode ser promovida com BLOQUEIO dos MECANISMOS 
INIBITÓRIOS que SUPRIMEM a IMUNIDADE 
ANTITUMORAL. 
- O conceito de que respostas imunes são influenciadas 
por um equilíbrio entre os receptores de ativação 
(coestimulador) e inibitórios. 
- Nas células T, os receptores inibitórios mais bem 
definidos são CTLA-4 e PD-1, e o receptor de ativação 
– CD28. 
-Uma das mais impressionantes aplicações terapêuticas 
desses receptores inibitórios é o tratamento de pacientes 
com câncer com anticorpos que bloqueiam esses 
receptores. 
 
→A imunoterapia para tumores é projetada para 
intensificar as respostas imunes ativas contra estes 
tumores, ou para administrar efetores imunes tumor-
específicos em pacientes. A imunidade antitumoral pode 
ser intensificada com o bloqueio dos mecanismos de 
imunorregulação. 
→As respostas imunes também podem ser ativamente 
estimuladas por vacinação com células ou antígenos do 
tumor, bem como pela administração sistêmica de 
citocinas que estimulam respostas imunes. 
 
➱USO de mABs (ANTICORPOS MONOCLONAIS) 
- Propiciam a ESPECIFICIDADE 
- POUCOS efeitos colaterais 
- Uso CONCOMITANTE com OUTRAS TERAPIAS 
 
➱TRATAMENTO de ALTISSIMO CUSTO 
- NIVOLUMAB (anti-PD1): O medicamento será 
comercializado por R$ 7.800,00 (frasco de 100 mg) – R$ 
50.000 (Total). I 
- PILIMUMAB (Anti –CTLA-4) R$ 240 mil 
 
 
 
 Imunologia Celular e molecular 
9ª edição 
Capítulo 18: Imunidade aos Tumores