Apostila de Imunologia II

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GABRIELA LOHN
APOSTILA DE
IMUNOLOGIA II 
Aula 1 
Imunologia II
Relembrando 
¨ Célula NK: matadoras naturais, presença 
de granzinas e perforina, destruição 
direta. 
¨ Célula T Citotóxica= CD8+. Ela faz 
toxidade direta, destruição direta. 
¨ Célula T Auxiliar= CD4+. Ajuda as células 
vizinhas. Podem se dividir em TH1 
(imunidade celular) e TH2 (imunidade 
humoral) dependendo das citocinas que 
libera. 
¨ Célula Dendrítica Foliculares: principal 
célula apresentação de antígeno (APC) 
por estar presente nas principais vias de 
entrada, que são os tratos respiratórios, 
gastrointestinais e urinário. Capturam os 
microorganismos e apresentam para a 
célula T. 
¨ Macrófago: encaminha seus 
pseudópodes para fazer a fagocitose, 
sabem o que fagocitar por causa do 
PAMPS (padrão molecular associado ao 
patógeno), eles também possuem 
receptores tool like. 
¨ Célula T reg: regulatórias, controlam a 
resposta imunológica, para que ela não 
seja exagerada para assim não fazer mal 
ao próprio organismo. 
¨ Célula B quando começa a liberar vira 
plasmócito. 
¨ Mastócito: possuem a imunoglobulina IgE. 
¨ Basófilo: possuem os mesmos receptores. 
Apresentamos apenas 1% deles na 
corrente sanguínea. 
¨ Neutrófilo: tem receptor FC. Ele apresenta 
ADCC. Na corrida das células, ele é o 
primeiro a chegar. Presente na 
inflamação aguda. 
Desvio a esquerda aumenta a 
quantidade de neutrófilos, mais que 10% 
são do tipo bastonete. Pensa-se em uma 
infecção mais grave quando passa desse 
limite, pelo corpo estar mandando 
células imaturas, as quais não estavam 
ainda prontas. 
¨ Eosinófilo: resposta importante contra 
parasitas. 
 
¨ Imunodeficiência primária: já nasceu 
com a pessoa. Já a secundária temos o 
exemplo da AIDS. 
¨ Infectologia, alergias. Imunodeficiências, 
transplantes, tumores, DAIs. 
¨ Paciente transplantado precisa tomar 
imunossupressores, sofrendo assim de 
imunodeficiência secundária. 
¨ Exemplo de DAIs: artrite reumatoide, 
lúpus, espongilite anquilosante. 
¨ Características gerais das respostas 
imunes aos microorganismos 
® Desenvolvimento de uma infecção 
envolve interações entre o 
microrganismo e o hospedeiro. 
® Eventos-chave: porta de entrada, 
invasão, colonização, evasão, Lesão 
tecidual / comprometimento 
funcional. 
¨ Exemplos de especialização da 
imunidade adaptativa 
® Geração de diferentes 
subpopulações de LTCD4+ efetoras. 
® Produção de diferentes isotipos de 
anticorpos. 
¨ Equilíbrio entre respostas imunes do 
hospedeiro e estratégias microbianas de 
Gabriela Rachadel Lohn 
Aula 1 
resistência à imunidade muitas vezes 
determina o desfecho da infecção. 
¨ Os anticorpos têm como função 
neutralizar os patógenos e contribuir para 
sua eliminação através de vários 
mecanismos complexos. 
¨ Os patógenos podem ser organismos 
unicelulares (bactérias e alguns protistas), 
pluricelulares (alguns tipos de fungos, 
protozoários e helmintos) ou unidades 
virais, todos com capacidade de 
provocar doenças. 
¨ Características gerais das respostas 
imunes aos microorganismos 
® O sistema imune responde de modo 
diferente a diferentes 
microorganismos. 
® A defesa contra os microoganismos é 
mediada pelos mecanismos efetores 
da imunidade inata e adaptativa. 
® A sobrevivência e patogenicidade 
dos microorganismos é influenciada 
pela capacidade de evasão aos 
mecanismos efetores. 
¨ Em muitas infecções a lesão tecidual e a 
doença são causadas pela resposta do 
hospedeiro ao microorganismo e a seus 
produtos, mais do que pelo 
microrganismo em si. 
¨ Mecanismo de Latência 
® Infecções latentes ou persistentes, em 
que a resposta imune controla, mas 
não elimina o microrganismo. 
® Estratégia usada por vírus e/ou 
bactérias. 
® Herpesvírus Poxvírus (vaccinia – 
varíola): DNA viral se insere no DNA do 
hospedeiro, porém nenhum vírus 
infeccioso é produzido. 
® Tuberculose: Bactéria vive dentro de 
fagócitos. 
¨ Defeitos herdados ou adquiridos (inata 
e/ou adaptativa) são causas importantes 
de suscetibilidade a infecções 
® Causas adquiridas: HIV e 
Imunossupressão intencional por 
fármacos (doenças inflamatórias, 
autoimunes ou na prevenção da 
rejeição de transplantes). 
® Causas Hereditárias: Apesar de menos 
comum, há um grande no de 
síndromes de imunodeficiência 
hereditárias, cuja principal 
consequência clínica é o aumento de 
infecções. 
¨ Análise da resposta imune: 
® Teste mais útil: Detecção de 
anticorpos específicos. 
® Imunoglobulina M (IgM) é indicativa 
de infecção recente. 
® Presença apenas Imunoglobulina G 
(IgG) sugere infecção antiga. 
 
 
 
 
Aula 2 
Imunidade contra Vírus
Vírus 
¨ São segmentos de ácido nucleico 
recobertos com uma capa proteica ou 
lipoprotéica. 
¨ São microrganismos intracelulares 
obrigatórios que se replicam dentro das 
células, utilizando a “maquinaria” de 
síntese de proteínas do hospedeiro. 
¨ O Sistema Imune (SI) é capaz de 
reconhecer e elaborar respostas 
específicas contra diferentes tipos de 
vírus. 
¨ Hepatite A, Hepatite B, Hepatite C, 
Herpes, Polio, Sarampo, Raiva, HIV, H5N1, 
Varíola. 
¨ COVID-19 (pneumonia viral) 
© China – Wuhan (mercado com 
diversos animais); 
© Apenas casos graves notificados 
(assintomáticos ou pouco 
assintomáticos não foram 
contabilizados); 
© Alemanha – 12 casos relacionados a 
visita de uma chinesa (que vinha da 
região de wuhan) – mostrou que a 
infecção pelo vírus pode ocorrer 
antes dos sintomas. 
© New England J. of Medicina publicou 
dia 28/02/2020 
® Cerca de 1100 pacientes 
atendidos em hospitais chineses: 
-5% foi admitido na UTI; 
-2,3% submetido a ventilação 
mecânica; 
-1,4% faleceu; (SARS 10%; MERS 
37%) 
® Período médio de incubação: 4 
dias; 
® Sinal importante: linfopenia 
(diminuição dos linfócitos) no 
hemograma de admissão (83% dos 
pacientes). 
® Letalidade baixa do COVID-19 
quando comparada com outros 
vírus caudadores de epidemias 
como H1N1 
¨ A quantidade de linfócitos no corpo 
humano é mais ou menos 30%. 
¨ Hepatite A está relacionada com o 
saneamento básico (infecção por via 
fecal ou oral). Hepatite B tem-se por meio 
da relação sexual, transfusão de sangue 
ou objetos cortantes contaminados. 
 
¨ ESTATÍSTICAS GLOBAIS SOBRE HIV 2019: 
© 37,9 milhões [32,7 milhões—44,0 
milhões] de pessoas em todo o 
mundo vivendo com HIV. 
© 23,3 milhões [20,5 milhões—24,3 
milhões] de pessoas com acesso à 
terapia antirretroviral. 
© 1,7 milhão [1,4 milhão—2,3 milhões] de 
novas infecções por HIV. 
© 770 000 [570 000—1,1 milhão] de 
pessoas morreram de doenças 
relacionadas à AIDS. 
Gabriela Rachadel Lohn 
Aula 2 
© 74,9 milhões [58,3 milhões—98,1 
milhões] de pessoas foram infectadas 
pelo HIV desde o início da epidemia. 
© 32 milhões [23,6 milhões—43,8 milhões] 
de pessoas morreram de doenças 
relacionadas à AIDS desde o início da 
epidemia. 
© Mulheres: Todas as semanas, cerca 
de 6.200 jovens entre 15 e 24 anos são 
infectadas pelo HIV 
¨ Tuberculose: A TB continua a ser a 
principal causa de morte entre as 
pessoas que vivem com o HIV, sendo 
responsável por cerca de uma em cada 
três mortes relacionadas à AIDS. 
¨ Brasil: Um novo relatório do Programa 
Conjunto das Nações Unidas sobre 
HIV/Aids (Unaids), divulgado no dia 
16/07/2019, aponta que o número de 
casos da doença aumentou 21% no Brasil 
desde 2010. Estamos na contramão do 
resto do mundo: nos últimos oito anos, 
houve uma redução de 16% da taxa de 
pessoas infectadas pelo vírus ao redor do 
globo. 
Imunidade aos Vírus 
¨ Os vírus infectam diferentes células 
utilizando receptores, presentes na 
superfície das células, como porta de 
entrada. 
¨ O vírus exerce efeito citopático sobre a 
célula infectada e a lesão causada é 
considerada “lítica” por promover morte 
celular. 
¨ Os vírus não-citopáticos podem causar 
infecções latentes e sintetizam diferentes 
proteínas que estimulam a imunidade 
específica. Exemplo: vírus da herpes. 
¨ Não se sabe se o coronavírus fica no 
estado latente, para saber assim se a 
pessoa pega pelasegunda vez o covid 
ou se ele estava incubado. 
 
 
IMUNIDADE INATA CONTRA O VÍRUS 
¨ Existem 2 mecanismos principais: 
© A infecção viral estimula diretamente 
a produção de IFN tipo I (a e b) pelas 
células infectadas, o qual funciona 
inibindo a replicação viral (estimula a 
síntese de enzimas pela célula 
infectada que interferem na 
replicação do DNA ou RNA viral). 
© Para vírus sempre utiliza-se o interferon 
tipo 1. 
© As células NK lisam uma ampla 
variedade de células infectadas por 
vírus. 
 
¨ Ação do IFN tipo 1: 
© O estado antiviral desenvolve-se 
poucas horas após a estimulação do 
IFN. 
© O IFN tipo 1 promove degradação do 
mRNA, inibição de síntese de 
proteínas virais e aumento na 
expressão de MHC classe I. 
¨ Reconhecem células infectadas nas 
quais o vírus bloqueou a expressão de 
MHC classe I. 
¨ Células NK (CD16 e CD56): 
Aula 2 
 
© Receptor KIR está presente nas células 
NK. 
© Histocompatibilidade nas nossas 
células: HLA. Quando não tem ela a 
célula NK faz lise dessa célula. 
¨ Destroem as células infectadas por vírus 
por pelo menos 3 mecanismos: 
 
IMUNIDADE HUMORAL 
¨ Anticorpos específicos contra o vírus são 
importantes: 
© no início da evolução da infecção 
© defesa contra os vírus citopáticos 
liberados pelas células infectadas e 
lisadas. 
¨ Anticorpos antivirais neutralizantes 
© impedem a fixação viral e entrada 
nas células do hospedeiro, pois ligam-
se às proteínas do envoltório ou do 
capsídeo. 
 
¨ Anticorpos opsonisantes 
© potencializam a fagocitose das 
partículas virais. 
¨ IgA: 
© presente nas secreções 
© neutraliza vírus presentes no trato 
respiratório e intestinal. 
 
¨ Sistema complemento: 
© contribui para a imunidade viral 
mediada por anticorpos (IgM e IgG) 
via clássica; 
© facilita a fagocitose (via c3b) 
© promove lise direta dos vírus via MAC 
(C5b6789n- n vezes). 
 
MHC 
CLASSE I 
Aula 2 
¨ Atenção: Ponto importante na resposta 
humoral contra vírus 
© Vírus que sobrevive e se replica 
intracelularmente tornam-se 
inacessíveis aos anticorpos. 
© Os anticorpos são eficazes contra os 
vírus somente antes de entrarem nas 
células ou após a fase lítica. 
IMUNIDADE ESPECÍFICA CONTRA VÍRUS 
¨ É mediada por uma combinação de 
mecanismos imunes humorais e celulares. 
© LT citolítico ( LTCD8+) 
© LT helper ( LTCD4+) 
© Anticorpos (LB). 
¨ LT citotócicos promovem: 
© vigilância contra infecções virais; 
© lise das células infectadas; 
© Introduzem enzimas com capacidade 
de degradar os genomas virais; 
© Liberam citocinas (ex: interferon 
gamma). 
¨ Atenção: Em determinadas infecções 
virais, as lesões teciduais são promovidas 
pelos LTc, e não pelos vírus, propriamente 
dito. 
© Ex. Coriomeningite linfocitária (CML) 
viral em camundongos. 
¨ Visão geral da Imunidade mediada por 
LTCD8+ (citolítico) 
© Células infectadas por vírus produzem 
Ags virais; 
© Os Ags virais são expressos na 
membrana via MHC I 
¨ Visão geral da Imunidade mediada por 
LTc 
© LTc interagem diretamente com a 
célula infectada ou com uma APC 
© LTc reconhece o Ag associado ao co-
receptor CD8 
© Liberação de citocinas para ativação 
autócrina. 
© LTc ativados proliferam 
© Diferenciação em LT citotóxicos (LTc) 
ou de memória (estimuladas na 2/3 
infecção). 
© LTc interagem com células infectadas 
e liberam perforinas e granzimas 
(toxinas). 
© Célula infectada morre 
¨ LT CD8+ vírus-específico 
 Como LT citolítico destrói a célula 
infectada? 
© Libera Perforina 
© Fas/FasL 
© Produz citocinas: TNFa (age no 
hipotálamo elevando a 
temperature)e IFN. 
© Interleucina 6: patologias com muita 
interação inflamatória. 
© IL2 induz o aumento da populaçào de 
linfócitos. 
© Indica que está infectada atrvés dos 
Fas. 
 
¨ Imunidade mediada por LT helper 
(LTCD4+): IL-1, TNFa, IFN- gama. 
© Macrófago ativado: ativação dos 
mecanismos microbicidas. 
¨ Cooperação entre LT CD4+ e LB para 
produzir Acs contra os vírus 
© Está apresentando por MHC classe II: 
internalizando um vírus que está do 
lado de fora e clivando ele. 
© MHC de classe II sai com o vírus para 
fora da célula. 
© Dependendo do tipo de HLA. 
 
Aula 2 
¨ Resposta imune Inata e adaptativa 
contra infecção viral 
 
 
¨ Cinética da síntese de Anticorpos na 
infecção viral aguda versus sítios 
anatômicos 
 
© Na infecção primária há produção de 
Acs por plasmócitos provenientes de 
linfonodos e do baço. Após a 
resolução da infecção, plasmócitos 
da MO tornam-se a fonte de Acs e na 
resposta secundária o baço ­ rápida 
e transitoriamente a produção de 
Acs, até o retorno à homeostasia. 
Mecanismos de Evasão dos vírus: 
¨ Persistência intracelular 
¨ Variação antigênica 
¨ Inibição do MHC classe I 
¨ Síntese de moléculas inibitórias de 
citocinas 
¨ Destruição de células imunocompetentes 
¨ Variação antigênica 
© Devido a uma ampla variação 
antigênica (cepas sorologicamente 
distintas) os vírus tornam-se mais 
resistentes à imunidade gerada pelas 
infecções anteriores. Ex. influenza, HIV 
© Antigenic drift - Derivação antigênica: 
mutações que alteram epítopos 
antigênicos. Epidemia branda 
© Antigenic shift- Desvio ou inversão 
antigênica (mais grave): troca de 
material genético em linhagens de 
vírus de um hospedeiro secundário 
Novo vírus – grande epidemia. 
Exemplo: mistura do influenza humano 
com o bovino. 
o Novas Cepas do Vírus Influenza por 
recombinação genética – 
variação antigênica 
¨ Inibição do processamento antigênico 
© Inibição da apresentação dos 
antígenos protéicos citosólicos 
associados á classe I do MHC. Ex. o 
CMV remove as moléculas classe I do 
MHC recém-sintetizadas e as deposita 
no citoplasma, onde ficam não 
funcionais. 
© Bloqueio do transportador TAP. Ex. o 
herpes vírus bloqueia o transportador 
TAP, impedindo a ligação do 
antígeno ao MHC de classe I. 
o Herpes simples tipo 1 está 
associado, principalmente, ao 
herpes labial, da mucosa oral e da 
face. 
o Herpes simples tipo 2 está mais 
ligado ao herpes genital. 
o Herpes zóster é uma doença mais 
grave, sendo provocada pelo vírus 
Varicella zoster, o mesmo da 
catapora. 
Aula 2 
¨ Vírus podem interferir no processamento 
e apresentação de antígenos para 
escapar do sistema imune 
 
¨ Imunossupressão (Evasão dos vírus aos 
mecanismos imunes) 
© Síntese de citocinas que inibem a 
imunidade natural ou específica. Ex. 
vírus EBV produz uma proteína 
homóloga à citocina IL-10 que é 
supressora de macrófago, inibe 
linfócitos Th1 e consequentemente a 
produção de IFN-gama. 
¨ Supressão mediada por IL-10 
 
¨ Imunossupressão celular (Evasão dos vírus 
aos mecanismos imunes) 
© - Produção de moléculas por células 
infectadas que se ligam a citocinas e 
assim impedem a sua ligação em 
receptores específicos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Aula 3 
Imunidade contra Bactérias
Introdução 
¨ Intracelular ou extracelular. 
¨ Tem bactérias que produzem toxinas. 
© Mycobacterium: na tuberculose e na 
lepra. 
¨ Sífilis 
© 1 estágio: primeira ferida e depois 
desaparece. 
© 2 estágio: pode aparecer algumas 
erupções cutâneas 
© 3 estágio (3 à 15 anos): afeta os 
órgãos internos e pode afetar o 
sistema neurológico. 
© Começa com um machucado 
indolor, costuma não ser bonito, mas 
também não é o fim do mundo. 
Quando aparece na área genital, 
fica evidente nos homens, mas pode 
acabar escondido dentro da vagina 
sem chamar qualquer atenção. Há 
ainda outros casos discretos, como na 
garganta ou no ânus. Aí, quando 
você está começando a se 
preocupar, Bam! Desaparece. 
Parabéns! Seu sistema imunológico é 
mesmo incrível, né? Na verdade, não. 
Você só passou para a próxima etapa 
de uma doença que, a curto ou 
longo prazo, pode atacar seu 
cérebro, mudar a estrutura dos seus 
ossos, deformar seu rosto e matar seus 
filhos. Você tem sífilis. 
© Em outubro de 2016, o Ministério da 
Saúde reconheceu que a situação 
estava fugindo do controle e 
decretou a epidemia. 
© Desde 2010, quando os hospitais 
passaram a serobrigados a repassar 
seus dados sobre a doença para o 
ministério notou-se um aumento 
brusco na incidência. 
© Boletim de 2019 mostrou que em 2018, 
a taxa de detecção de sífilis em 
gestantes foi de 21,4/1.000 nascidos 
vivos, a taxa de incidência de sífilis 
congênita foi de 9,0/1.000 nascidos 
vivos e taxa de mortalidade por sífilis 
congênita foi de 8,2/100.000 nascidos 
vivos. 
© A sífilis congênita pode provocar 
aborto ou graves problemas para a 
criança como cegueira, surdez, 
retardo mental e deformidades físicas 
© Plano de Redução da Sífilis 
o Estimular a realização da 
testagem para sífilis em mulheres 
em idade fértil ou que desejam 
engravidar e seus parceiros; 
realizar testagem para sífilis no 1o, 
2o e 3o trimestres da gestação; 
estimular a participação do 
parceiro no pré-natal e, nos 
casos de diagnóstico da doença, 
viabilizar a realização do 
tratamento dele junto ao da 
gestante; instituir ficha de 
acompanhamento da sífilis 
gestacional a ser anexada no 
cartão da gestante; além de 
elaborar campanhas de 
informação e educação em sífilis, 
sífilis gestacional e sífilis congênita 
¨ Os mecanismos de imunidade estão 
relacionados à estrutura da superfície 
bacteriana. Definição: 
 
¨ Bactérias Gram + versus Gram – 
© As Gram positivas possuem ácidos 
teicóicos e muitas camadas de 
peptideoglicano, enquanto as Gram 
negativas não possuem ácidos 
teicóicos, possuem uma ou poucas 
camadas de peptideoglicano, além 
de possuírem a camada de 
lipopolissacarídeo (LPS) e o 
periplasma. 
Gabriela Rachadel Lohn 
Aula 3 
 
© Gram negativa: atenção maior ao 
paciente por risco de sepse. 
 
 
¨ Neutrófilo: infecção bacteriana. Primeira 
célula que combate os antígenos. 
© Produzem citocinas para aumentar a 
adesão, podendo assim fazer o 
rolamento e a diapedese. 
© Bastonete: forma mais imatura. É um 
neutrófilo um pouco maior e seu 
núcleo fica em formato de bastão. 
¨ Receptores toll ou Toll-Like Receptors (TLR) 
© Receptores para substâncias de 
origem microbiana. 
© Iniciadores da resposta imune inata. 
© LPS (G-): PAMPs 
Aspectos gerais importantes na imunidade 
contra micróbios 
¨ Respostas imunes inata e adquirida 
atuam de modos distintos e 
especializados aos diferentes micróbios. 
¨ A sobrevivência e a patogenicidade dos 
micróbios são influenciadas pela sua 
capacidade de se evadir ou de resistir à 
imunidade protetora. 
¨ A lesão tecidual e a doença 
conseqüente às infecções podem ser 
causadas pela resposta do hospedeiro 
ao micróbio e não ao próprio micróbio. 
¨ Imunidade Inata: 
© Barreiras Físicas: Pele, membranas 
mucosas, epitélio ciliado, etc 
© Fatores solúveis: Muitas proteínas e 
secreções não protéicas 
© Células: Fagócitos, célula NK, 
eosinófilos, mastócitos, basófilos, etc 
¨ Imunidade Específica: 
© Barreiras Físicas: nenhuma 
© Fatores solúveis: Imunoglobulinas 
(anticorpo) 
© Células: Linfócitos T e B 
¨ Resposta imune é diferente entre 
bactérias extracelulares e intracelulares. 
Imunidade às Bactérias Extracelulares 
¨ Causam doença por 2 mecanismos: 
© Induzem inflamação que resulta em 
destruição do tecido no sítio da 
infecção. Ex. cocos piogênicos. 
© Produzem toxinas como endotoxinas 
(componentes da PC bacteriana, ex. 
LPS) e exotoxinas (secretadas 
ativamente pela bactéria, ex. toxina 
diftérica, tetânica). 
© A resposta imune contra bactérias 
extracelulares destina-se a eliminar as 
bactérias e a neutralizar os efeitos de 
suas toxinas. 
¨ Cocos patogênicos (pyogenicos) 
© Streptococcus 
© Staphylococcus (1) 
© Neisseria (2) 
Exemplos de moléculas acessórias específicas de bactérias 
e respectivas células ou tecidos de infecção 
Algumas proteínas de bactérias extracelulares consideradas na invasão bacteriana 
Aula 3 
 
 
© Staphylococcus aureus: 
o Coagulase: forma coágulos em 
volta da bactéria à protegendo. 
o Proteína A: Ataca porção Fc do 
anticorpo, não deixando o 
anticorpo se ligar pela porção 
FAB. 
o Enterotoxina: diarréia; 
o Cápsula polissacarídica: 
antifagocítica; 
o Beta-Lactamase: Quebra anel 
lactâmico da penicilina; 
© Streptococcus: 
o Pneumolisina: perfura células 
(morte celular). 
© Streptococcus pneumonia 
o Sem antígenos na superfície 
celular. 
o Pili: importante para fixação e 
colonização do organismo. 
o Periplasma, Hialuronidase 
o Pneumolisina: destrói células alvos 
o Cápsula polissacarídica: 
resistência. 
¨ O principal mecanismo é a fagocitose 
realizada pelos NTs, monócitos e MØs 
teciduais. 
¨ Na ausência de Acs: 
© Ativação do sistema complemento 
assume a defesa, pela via alternativa 
ou lecitinas, através da geração de 
C3 convertase. Ocorre a formação de 
C3b que opsoniza bactérias e 
potencializa a fagocitose e os 
subprodutos do complemento 
recrutam e ativam leucócitos. 
© Constituintes da parede que ativam a 
via alternativa do complemento 
o Zimozan 
o Acido Teicóico 
o Lipopolissacarídeos 
o Carboidratos 
o Camada peptideoglicana 
© Bac. que expessam manose = 
ativação do complemento via 
lectinas. 
 
 
 
¨ Fagócitos 
© Rec. de manose e rec. Scanvenger 
para reconhecer bactéria 
extracelulares 
o Rec. manose 
© Rec. Fc e rec. do complemento para 
reconhecer bactérias opsonizadas; 
o Rec. Fc 
¨ A fase inicial do choque séptico é 
causada por citocinas produzidas pelos 
macrófagos, que são ativadas por 
componentes microbianos, 
particularmente o LPS. 
¨ O TNF é o principal mediador do choque 
séptico, mas o IFN-γ e a IL-12 também 
podem contribuir. 
¨ A IL-12 estimula o desenvolvimento de 
LTh1, ativam LT citolíticos e NK 
promovendo a ligação entre a 
imunidade inata e adquirida. 
¨ Mecanismos protetores que NÃO 
envolvem LT ou LB antígeno-específicas 
1-Agrupamento em duplas 2-Agrupamento em cacho de 
uva 
Imunidade Inata Contra 
Bactérias EC 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Ações do complemento 
Aula 3 
 
 
Resposta imune específica contra bactérias 
extracelulares 
¨ O principal mecanismo é a imunidade 
humoral. 
¨ Os Acs contra antígenos e toxinas da 
superfície bacteriana estimulam 3 tipos 
de mecanismos efetores: 
© IgG opsoniza bactérias e potencializa 
a fagocitose. 
© Os Acs neutralizam as toxinas 
bacterianas e evitam sua ligação às 
células-alvo. 
© IgG e IgM ativam o sistema 
complemento. O complexo de 
ataque à membrana (MAC) lisa as 
bactérias. 
¨ Neutralização de toxinas 
 
 
 
 
¨ Interação com células FcR+ 
¨ Complexo de ataque à membrana 
formado a partir da via clássica (ativada 
por IgG ou IgM) 
© Complexo C1qrs, clivando C4 e C2, 
formando assim o C4bC2a, clivando o 
C3, formando C4bC2aC3B, clivando o 
C5, formando o C5b6789= MAC (via 
do complemento). 
¨ IgM e IgG ativam a via clássica do 
complemento. 
¨ Efeitos anti-bacterianos dos Acs 
 
 
Aula 3 
¨ A principal resposta celular consiste em LT 
CD4+ reagindo a antígenos proteicos 
associados ao MHC classe II. 
¨ A secreção de citocinas pelos LT CD4+ 
leva à produção de Acs, inflamação 
local e potencializa a fagocitose. 
¨ O IFNg é a principal citocina responsável 
pela ativação de MØs, e o TNF e a 
linfotoxina desencadeiam a inflamação. 
¨ Respostas Imunológicas adquiridas a 
microorganismos extracelulares 
 
¨ Produção de citocinas na defesa contra 
bactérias extracelulares 
 
¨ Consequências da resposta às bactérias 
extracelulares 
© Geração de Acs produtores de 
doença (complicação tardia da 
resposta humoral). 
© Ex. Febre reumática, Glomerulonefrite 
pós-estreptocócica. 
© Inflamação e choque causados pelas 
citocinas produzidas principalmente 
por MØs. 
© TNF e IL-1 produzidos por MØs ou LT 
(ativados sob influência de 
superantígenos bacterianos) pode 
levar ao choque séptico 
Evasão dos mecanismos imunes pelas bactérias 
extracelulares 
¨ A virulência depende de mecanismos 
que facilitam a invasão e a colonização 
tecidual e a resistência a imunidade. 
¨ Incluem: 
© Proteínas adesivas da superfície 
bacteriana. 
© Mecanismos antifagocíticos. 
© Inibição do complemento ou 
inativaçãode seus produtos. 
¨ Um importante mecanismo de evasão 
bacteriana é a variação genética dos 
antígenos de superfície. 
¨ Substâncias antifagocíticas 
© Cápsula de polisacáride - S. 
pneumoniae, Haemophilus influenzae, 
Treponema pallidum, B. anthracis and 
Klebsiella pneumoniae. 
© Proteína M e fímbria - Streptococcus 
do grupo A. 
© Polisacáride O associado ao LPS da E. 
coli 
© Proteína A produzida por 
Staphylococcus aureus. Proteína A 
ataca a região Fc da IgG e 
bloqueando-a. Assim, a habilidade da 
IgG para opsonização fica inibida. 
¨ Mecanismos utilizados por Neisseria 
gonorrhoeae para evitar as ações dos 
Acs 
 
Aula 3 
Imunidade contra Bactérias Intracelulares 
¨ Uma característica dessas bactérias é a 
capacidade de sobreviver e se replicar 
dentro de fagócitos, tornando-se 
inacessíveis aos Acs circulantes. 
¨ A eliminação das bactérias intracelulares 
é então mediada pelos mecanismos da 
imunidade celular. 
¨ As bactérias são resistentes à 
degradação dentro dos fagócitos e por 
isso tendem a causar infecções crônicas 
ou recorrentes. 
¨ A imunidade inata, embora inicie a 
resposta imune, não é tão eficaz para 
controlar a colonização e a propagação 
dessas bactérias. 
¨ As APCs produzem IL-12 que ativa células 
NK. Células NK produzem IFN-g que ativa 
MØs e promove a morte das bactérias 
fagocitadas 
Interação entre RI Inata e Adquirida 
¨ Combate às bactérias IC a partir de 
fontes celulares de IL-12 
 
Respostas imunes específicas contra bactéria 
intracelulares 
¨ A principal resposta protetora é a 
imunidade celular, através de 2 tipos de 
reação: 
© Morte da bactéria fagocitada após a 
ativação de MØs pelas citocinas (IFN-
g) derivadas de LT (CD4+). 
© Lise da célula infectada pelo LT 
citolítico (CD8+). 
¨ Cooperação entre fagócitos (MØs) e LT 
na eliminação de bactéria IC 
 
¨ Cooperação das células TCD4+ e CD8+ 
na defesa contra microorganismos 
 
¨ Imunidade natural e adquirida às 
bactérias intracelulares 
 
Aula 3 
Bactérias intracelulares levam a formação de 
granulomas 
¨ Como as bactérias intracelulares resistem 
à morte dentro dos fagócitos, elas muitas 
vezes persistem por longos períodos, 
induzindo estimulação antigênica 
crônica, ativaçcão de LT e MØs. Isso 
pode resultar na formação de 
granulomas circundando os micróbios. 
© Ex. Chlamydia trachomatis (agente 
causal do Linfogranuloma Venéreo ou 
Inguinal). 
© Mycobacterium tuberculosis 
(responsável pelo granuloma 
tuberculóide) 
¨ Granuloma tuberculóide 
© As respostas imunes celulares a 
micróbios ou a outros Ag estranhos 
podem induzir lesão por reação de 
hipersensibilidade tardia (Tipo IV) 
© É um tipo de inflamação crônica em 
que a célula predominante é o 
macrófago ativado com aparência 
epitelióide. 
© Consiste em um agregado de 
macrófagos epitelóides circundado 
por um colar de leucócitos 
mononucleares, principalmente 
linfócitos (TH1). 
¨ Destruição de bactéria Intracelular (Ex. 
Mycobacteria) promovida por MØs 
infectados ativados 
© T hellper= TCD4 
 
Evasão das bactérias intracelulares aos 
mecanismos imunes 
1- Secreção de repelentes ou toxinas 
que inibem a quimiotaxia dos 
fagócitos; 
2- Presença de cápsula ou revestimento 
que impedem a ligação ao fagócito; 
3- Secreção de moléculas que inibem a 
fusão dos lisossomo com fagossomo; 
4- Secreção de catalase 
que rompe H2O2 (tóxic) 
5- Revestimento externo altamente 
resistente; 
6- Bloqueia a resposta do 
7- MØ ao IFN-g; 
8- Induzir a célula infectada 
9- a ser ineficaz como APC; 
10- Escapar do fagossomo e se 
multiplicar no citoplasma 
 
 
X 
Y 
Z 
Aula 4 
Infecções Fungos e Parasitas
Imunidade contra Parasitas 
¨ Nematelmintos, heomintos e protozoários 
 
¨ Tamanho comparativo de vários 
parasitas: 
© Os protozoários e helmintos são muito 
maiores que as bactérias. 
© Contém maior quantidade e 
variedade de antígenos. 
© Muitos parasitas apresentam ciclos 
de vida, podendo apresentar 
determinados Ag em um determinado 
estágio. 
 
¨ Malária 
© Falta de acesso aos medicamentos 
antimaláricos 
© Dificuldade na distribuição de 
mosquiteiros tratados com inseticidas 
® Poderão levar a uma duplicação 
do número de mortes por malária 
na África Subsaariana 
© O número de casos de malária no 
Brasil subiu 63% em 2017 em relação 
ao ano anterior 
© O Brasil conseguiu reduzir em 23,8% o 
número de casos de malária em 2019 
`
 
¨ Mosquito versus flebótomo 
 
Gabriela Rachadel Lohn 
Aula 4 
¨ A leishmaniose visceral canina é uma 
doença que pode ser transmitida de 
animais para humanos e vice-versa, 
sendo o mosquito o vetor. Ou seja, é uma 
zoonose. Aliás, uma grave zoonose que 
pode levar ao óbito tanto o humano 
quanto o cachorro infectado. Por isso, 
essa enfermidade é uma questão de 
saúde pública que exige cuidado de 
todos no combate e prevenção 
 
¨ Leishmaniose: mosquito palha 
© Saliva é internalizada com os 
promastigotas. Atacam as células 
com a sua entrada. 
© Dentro do macrófago os 
promastigotas são internalizados, 
formandos vacúolos e começando a 
se multiplicar, tendo divisão binária. 
Macrófago vira o reservatório de 
amastigotas. 
© Quando se rompe vai infectar outras 
células de outras partes do corpo. 
© Dentro do mosquito ele se transforma 
em promastigota. 
 
 
¨ Principalmente em água doce. 
¨ Gostam de infectar as alças intestinais. 
 
¨ Na malária o alvo para a vacinação é os 
esporozoítos, impedindo que ele entre no 
hepatócito. 
Características das infecções parasitárias 
¨ São as causadas por protozoários, 
helmintos e ectoparasitas (carrapatos, 
ácaros, etc). 
¨ A maioria dos parasitas apresenta 
especificidade pelo hospedeiro; 
¨ A resistência do hospedeiro às infecções 
parasitárias pode ser genética. 
Aula 4 
¨ A resposta ao parasita pode ser estágio-
específica; 
¨ Muitas infecções são crônicas. 
 
Imunidade natural contra parasitas 
¨ MØs, NTs, eosinófilos e plaquetas 
constituem a primeira linha de defesa. 
¨ Vários tipos de parasitas, incluindo os 
vermes adultos e as larvas infectantes, 
possuem moléculas em sua superfície de 
revestimento que ativam a via alternativa 
do complemento. 
¨ As citocinas produzidas em resposta aos 
antígenos parasitários potencializam as 
atividades anti-parasitárias das células 
fagocíticas. 
¨ Primeira linha de defesa 
© Porta de entrada é importante 
© As cercárias de Schistosoma mansoni 
penetram a pele; 
© Os tripanossomas e parasitas da 
malária que entram pelo sangue são 
removidos pelo fígado e baço; 
© Antes da atividade da APC iniciando 
a resposta imune, os MØs podem inibir 
a multiplicação dos parasitas ou até 
os destruir através da liberação de 
mediadores inflamatórios. 
Ação dos MØs na defesa contra parasitas 
¨ MØs realizam fagocitose ou liberam 
fatores tóxicos que destroem os parasitas 
mesmo sem internalização. 
¨ Citocinas de MØs ativados, como TNFa e 
IL-1, podem destruir parasitas 
extracelulares. 
¨ Agem como células exterminadoras 
através da ADCC. 
¨ Algumas citocinas potencializam 
ativação de macrófagos (IFNg e TNFa), 
que passam a secretar NO (óxido nítrico). 
¨ Quando ativados por citocinas os MØs 
liberam superóxidos e peróxido de 
hidrogênio que são tóxicos aos parasitas. 
¨ Os reativos intermediários do oxigênio 
(ROI) e o NO produzidos pelos MØs 
contribuem para a resistência do 
hospedeiro. 
¨ A ativação dos MØs é uma característica 
dos estágios iniciais da infecção. 
¨ MØs ativados são a principal fonte de 
TNFa o qual ativa células fagocíticas, 
inclusive MØs. Entretanto, TNFa é também 
um fator protetor de algumas espécies de 
protozoários e helmintos. 
¨ MØs secretam também IL-12 que 
estimula células NK e LH1a produzirem 
IFNg, o qual potencializa a ativação de 
MØs. 
Ação dos Neutrófilos na defesa contra parasitas 
¨ Podem destruir pequenos e grandes 
parasitas por mecanismos O2-
dependentes e independentes, incluindo 
NO. 
¨ Nts produzem explosão oxidativa mais 
intensa queMØs (destruição extracelular 
mediada por H2O2). 
¨ Seus grânulos secretores contêm 
proteínas altamente citotóxicas 
(destruição intracelular). 
¨ Também atuam em reações de ADCC 
(citotoxidade celular depende de 
anticorpos). 
Ação dos Eosinófilos na defesa contra parasitas 
¨ Importantes no controle das infecções 
helmínticas por limitarem a migração 
através dos tecidos. 
¨ Têm menor potencial fagocítico, mas a 
ação das proteínas granulares 
Aula 4 
(principalmente a MBP) causa maiores 
danos ao parasita que ao hospedeiro. 
¨ Podem atuar em conjunto com 
mastócitos (após sua degranulação IgE-
dependente). 
¨ As atividades dos eosinófilos são 
potencializadas por citocinas como TNFa 
e GM-CSF (pois ele é um granulócito), 
mas a maioria das atividades são 
controladas por mecanismos antígeno-
específico. 
¨ A ligação do eosinófilo aos parasitas 
revestidos por IgE ou IgG aumenta a 
liberação de seu conteúdo 
granular sobre o parasita. 
¨ Eosinófilos matam larva de esquistossoma 
Resposta imune específica contra parasitas 
¨ Os diferentes parasitas despertam 
respostas imunes específicas muito 
distintas. 
¨ Os LT (CD4+ e CD8+) são fundamentais 
para o desenvolvimento da imunidade. 
¨ Os parasitas induzem produção 
específica e inespecífica de Acs 
(substâncias liberadas pelos parasitas são 
mitógenos de LB). 
Papel dos LT (CD4+ e CD8+) 
¨ O tipo de célula responsável pelo 
controle da infecção varia conforme o 
parasita e o estágio de infecção, além 
do tipo de citocina. 
¨ Exemplo: 
© LT CD4 promovem imunidade contra 
Plasmodium na fase eritrocitária 
(hemácia), enquanto LT CD8 (MHC de 
classe I) podem destruir a célula 
infectada por Plasmodium no estágio 
hepático ou produzem IFNg que inibe 
a multiplicação do parasita. 
¨ As citocinas produzidas pelos LT CD4 
podem determinar o resultado da 
infecção. 
Resposta imune aos Protozoários 
¨ O principal mecanismo de defesa é a 
imunidade celular (ativação do MØs por 
citocinas derivadas dos LT CD4+). 
¨ A resistência à infecção é 
acompanhada da produção de INF-g 
pelo LTh1. Inversamente, a ativação das 
células Th2 pelos protozoários resulta em 
aumento da sobrevivência do parasita e 
exacerbação das lesões. 
¨ IL12 traz o INF-g em resposta. 
¨ Os protozoários intracelulares lisam as 
células do hospedeiro e estimulam 
respostas específicas de LT citolíticos (que 
não é humoral= não combate os 
protozoários). 
¨ As células Th1 protegem contra 
leishmaniose cutânea. 
 
¨ Citocinas como IL-12 também têm papel 
contra parasitas estimulando a 
proliferação de LTh1 e células NK que são 
importantes fontes de IFNg. 
Resposta imune aos Helmintos e Nematelmintos 
¨ IgE e eosinófilos fazem defesa contra 
helmintos e dependem de citocinas 
secretadas pelos linfócitos Th2. 
¨ Mastócitos contribuem não apenas por 
serem importantes fontes de IL-3, IL-4 e IL-
5, mas também pela ação eficaz na 
eliminação do verme por mediadores 
lipídicos e derivados de seus grânulos. 
¨ MØs secretam TNF e IL-1 → proliferação 
de células caliciformes na mucosa 
intestinal (­ secreção de muco). 
Aula 4 
 
¨ Mecanismos em que Acs específicos 
controlam infecções parasitárias 
 
¨ Possíveis respostas efetoras na 
esquistossomose: resposta Th1 e Th2 
 
Evasão dos parasitas aos mecanismos imunes 
¨ Diferentes parasitas desenvolveram 
modos notavelmente eficazes de resistir à 
imunidade específica. 
¨ Os parasitas podem reduzir ou alterar sua 
própria antigenicidade. 
¨ Algumas vias de escape 
© Alguns parasitas utilizam moléculas do 
SI. 
® Ex: Parasitas da Leishmania 
infectam MØs através do receptor 
do complemento. 
© Parasitas podem resistir à destruição 
pelo complemento. Ex. L. donovani é 
10 vezes mais resistente ao 
complemento e dissemina-se pelas 
vísceras. No entanto, a L. tropica é 
facilmente destruída pelo 
complemento e causa uma lesão na 
pele. 
© Infecção, evitando a rota fagocítica, 
evitando a fusão lisossomo-fagossomo 
ou resistindo à ação enzimática. Ex. 
Leishmania eToxoplasma gondii 
Porque uma célula profissional do sistema 
fagocitário não consegue eliminar um 
parasita dentro do fagossomo? 
© A sinalização para ativação do 
macrófago está impedida (bloqueio 
da transdução de sinais, mobilização 
de cálcio, ativação de Proteina 
kinase C). 
© O MØ infectado fica inerte à 
estimulação com Interferon-g. Sem 
este estímulo, a produção de radicais 
livres (peroxídeos e/ou NO) não 
ocorre e o parasita persiste. 
Mecanismos de redução da antigenicidade 
1. Sequestro anatômico: alguns parasitas 
sobrevivem e se replicam dentro das 
células (Ex. Toxoplasma), outros 
desenvolvem cistos resistentes aos 
mecanismos efetores imunes (Ex. 
Entamoeba). 
© Plasmodium dentro de eritrócitos – 
quando infectados, não são 
reconhecidos por células NK e LTC. 
2. Resistência aos mecanismos 
imunes durante a residência 
no hospedeiro: uma alteração 
bioquímica ou glicoproteica 
durante a maturação do 
Aula 4 
parasita confere maior proteção 
na estrutura do revestimento (Ex. S. 
mansoni e T. cruzi). 
3. Variação nos Ags de superfície 
durante o ciclo vital dentro do 
hospedeiro: alteração estágio-
específica (Ex. esporozoítos e 
merozoítos da malária). Ciclos 
diferentes Ag’s. 
4. “Camuflagem” ou Mascaramento 
antigênico: o parasita adquire na sua 
superfície um revestimento de 
proteínas do hospedeiro. (Ex: larvas do 
Schistosoma mansoni). 
5. Reposição ativa da membrana e 
perda dos Ags de superfície: os 
parasitas expelem seus revestimentos 
antigênicos de modo espontâneo ou 
depois de se ligarem a Acs 
específicos. (Ex. Entamoeba 
histolytica). 
¨ Interferência de antígenos livres liberados 
por vermes na resposta imune 
 
¨ Alguns mecanismos de escape da RI 
 
 
¨ Características das infecções fúngicas 
© Também chamadas de micoses e 
são geralmente causadas por 
fungos do ambiente cujos esporos 
são inalados pelo homem. 
© Infecções oportunistas são 
provocadas por fungos 
causadores de doença branda ou 
nenhuma doença em indivíduos 
sadios, mas causam doença grave 
em imunodeficientes. 
© A resposta imune aos fungos é 
menos conhecida do que aos 
demais microrganismos. 
¨ Reconhecimento de estruturas de fungos 
e ativação do sistema imune 
 
Imunidade inata contra fungos 
¨ Principais componentes Nts e MØs: 
liberam os reativos intermediários de 
oxigênio (ROIs) e enzimas lisossomais. 
¨ Cryptococcus neoformans: 
© Apresentam cápsula de revestimento 
muito resistente, mas podem ser 
fagocitados após opsonização por 
IgG. 
© Podem inibir a atividade de MØs por 
estimular a produção de IL-10, 
escapando da resposta imune. 
¨ A fagocitose é o principal mecanismo 
para destruição da Candida albicans, 
especialmente na presença de 
opsoninas (IgG ou C3b). 
Mecanismos Efetores contra Fungos 
Aula 4 
¨ Neutrófilos são células muito eficazes 
contra Candida albicans, pois fixam-se às 
hifas (protusões germinativas) 
assegurando que os fungos estarão ao 
alcance de metabólitos tóxicos liberados. 
¨ Anormalidades dos neutrófilos 
desenvolvem infecções graves por esse 
fungo. 
Imunidade adaptativa contra fungos 
¨ É o principal mecanismos de defesa 
contra fungos. 
¨ Mecanismos de cooperação entre 
linfócitos T CD4 e CD8 são eficazes no 
combate às infecções intracelulares. 
¨ Frequentemente há resposta de Acs 
específicos úteis no diagnóstico 
sorológico, entretanto a eficácia da 
imunidade humoral não está 
estabelecida. 
Interferências na resposta imune contra fungos 
 
¨ Deferoxamina – quelante de ferro 
Leshimaniose: 
1. Transmissão 
2. Incubação 
3. Doença 
4. Desenlance 
© Maiores taxas de transmissividade: 3 e 
4. 
© Miltefosina 
 
 
 
 
Aula 5 
Reações de Hipersensibilidade
Generalidades 
¨ Reações de hipersensibilidade resultam 
de uma respostaimune adaptativa 
exagerada ou inadequada, levando à 
reação inflamatória e/ou dano tecidual 
Þ Doença 
¨ Os fatores que determinam as 
manifestações clínicas das doenças 
dependem do tipo de resposta imune 
que causa a lesão tecidual, da natureza 
e da localização tecidual do Ag (alvo da 
resposta). 
¨ Doenças alérgicas respiratórias, cutâneas 
e oculares, doença do soro, reações a 
drogas doenças auto-imunes. 
¨ Classificação Gell e Coombs: existem 4 
tipos de Reação de Hipersensibilidade 
(RH) 
© Tipo I – RH imediata, mediada por Acs 
IgE. Ex. asma, eczema, anafilaxia. 
© Tipo II – RH citotóxica mediada por 
Acs citotóxicos IgM e IgG 
(capacidade de ativar a via clássica). 
Ex: reações pós-transfusionais (pois se 
sou do tipo A, eu tenho anticorpos 
Anti-B e se eu receber sangue B meus 
anticorpos irão atacar a superfície 
dessa hemácia). 
© Tipo III - RH mediada por 
imunocomplexos (antígeno ligado a 
anticorpo). Ex: artrites e 
glomerulonefrites. 
© Tipo IV - RH tardia, mediada por 
células. Ex. dermatite de contato e 
reação à tuberculina. 
Mecanismo das RH 
 
 
¨ Antígeno estimulou o linfócito T. 
¨ Tipo II: citotoxidade celular anticorpo 
dependente. Porção Fc liga-se a 
receptores Fc. 
¨ Antígeno ligado ao anticorpo (IgM ou 
IgG) leva a via clássica do complemento 
(C3a, C5a e C3b). Causa hemólise nas 
hemácias, fazendo o indivíduo ter 
anemia. 
 
 
 
 
 
 
 
Gabriela Rachadel Lohn 
Tipo II Tipo I 
Aula 5 
¨ Toda vez que tem antígeno ligado a 
anticorpo tem a ativação da via do 
complemento. 
¨ Tipo IV é a única que tem duas 
possibilidades. É a única mediada por 
células, os outros são todos mediados por 
anticorpos. 
¨ Interferon gama: deixa os macrófagos 
fortes. 
 
 
 
 
Hipersensibilidade Tipo 1 
¨ É uma reação que se estabelece 
imediatamente (em 15 min) após o 
contato com o Ag (alérgeno). 
¨ Caracteriza as reações 
alérgicas ou atópicas. 
¨ Mediada por IgE. 
¨ Célula principal ativada: Mastócito. 
¨ Alérgino se liga ao anticorpo IgE que 
sensibiliza o mastócito, por isso tem que 
ter a sensibilização prévia para criar a 
resposta. 
¨ Outras células envolvidas na RH tipo I: 
© LTH2 (ativa IL-4 e aIL-5). 
© LB (plasmócitos) 
© Eosinófilos. 
¨ Reações alérgicas agudas, pois ocorre 
aproximadamente 15 segundos após o 
contato com o antígeno. 
¨ Il-5 ativa e aumenta o número de 
eosinófilos: reação alérgica crônica. 
 
Tipo I, Tipo II e Tipo III: resposta humoral 
(mediada por anticorpos), 
 
 
¨ Fase de Sensibilização: 
© A primeira exposição ao antígeno 
(alérgeno) leva à ativação de células 
Th2 específicas. 
© A liberação de citocinas pelo LT induz 
a diferenciação dos LB em 
plasmócitos produtores de IgE, a qual 
é específica para o alérgeno. 
© Tem mais atividade de Th2 do que 
Th1. 
© As principais são as interleucinas 4 e 5. 
© Produção de interferon gama a partir 
do TH1, o qual esse interferon age na 
célula B impedindo a troca de 
isotipos. 
© Fazendo com que produza apenas 
IgE, em decorrência da ação do 
interferon. 
© Il4 e IL13: principais toxinas. 
© Esse IgE irá sensibilizar o mastócito. 
© A IgE específica liberada fixa-se aos 
FceRI na superfície dos mastócitos, 
que se tornam sensibilizados ao 
alérgeno. 
© Mastócito e eosinófilos são 
sensibilizados. 
Formação e deposição 
de imunocomplexos 
Tipo III Tipo IV 
Aula 5 
 
¨ Fase Efetora: 
© A reexposição ao alérgeno 
desencadeia a ativação dos 
mastócitos com consequente 
liberação de seus mediadores. 
© A ação desses mediadores resulta em 
manifestações da RH imediata: 
precoces e tardias. 
© Na fase mais tardia (crônica) tem a 
ação dos eosinófilos, por isso tem 
eosinofilia nas doenças crônicas, 
como na asma. 
© Liberação de histamina. 
¨ Aspectos gerais da RH tipo I: 
© Existe predisposição genética; 
© Dependem da ativação de LT helper 
tipo 2. 
© Evidências indicam que as 
manifestações clínicas precoces 
(degranulação dos mastócitos) são 
provenientes da reação vascular e de 
musculatura lisa e as manifestações 
tardias resultam de um processo 
inflamatório. 
© Diversidade clínica: alergias cutâneas 
e da mucosa, alergias alimentares, 
asma e anafilaxia; 
© Os alérgenos são geralmente 
substâncias químicas e proteínas 
ambientais comuns no nosso meio. 
 
¨ Alérgenos potenciais: gato, abelha, 
ácaro, etc. 
¨ Exposição contínua ao alérgeno: injeções 
com diferentes concentrações para ver 
se o corpo se adequa ao antígeno, 
dessensibilização. 
¨ Quando mais precocemente as crianças 
entram em contato com animais, menos 
alergias terá no futuro. 
Controle da síntese de IgE 
¨ Ativação de linfócitos Th2 
 
CD40L (CD154) Û CD40 
¨ Balanço Th1 /Th2 
 
IL-4 e IL-13 / INFg inibe a modificação de 
isotipo 
¨ Relação entre IgE e IgG4 IL-10 e TGF-b 
¨ Existe uma forma de fazer 
imunomodelação: modular o S.I. 
¨ ILC2: são as mais importantes. 
Aula 5 
 
¨ Reduz a produção e IL-5 (que tem como 
função ativar o IgE). 
¨ Se produzir mais IgA, produz menos IgE e 
também ajuda na imunidade mediada 
por anticorpo em mucosa, acaba 
protegendo ela contra diferentes tipos de 
antígenos. 
¨ Quanto mais IgG4 menos resposta 
alérgica se tem, podendo fazer uma 
imunomodelação através das 
citocinas. 
¨ Exposição precoce e natural a 
pequenas quantidades de alérgenos, 
em indivíduos geneticamente 
predispostos (atópicos), induz a 
diferenciação e expansão de células 
Th2, produtoras de IL-4, IL-5, IL-3. 
¨ Administração de doses relativamente 
grandes de alérgenos aos indivíduos 
atópicos previamente sensibilizados 
durante a imunoterapia leva a 
diferenciação e expansão de 
subpopulações de células Th1, 
produtoras de IFNγ, e de células T 
reguladoras (Treg), produtoras de IL-10 
(aumenta a população de IgG4) e TGFβ 
(IgA 3). 
¨ A IL-10 aumenta a produção de IgG4 
alérgeno-específica, além de reduzir a 
produção de IL-5 por células Th2, e o 
TGFβ estimula a produção de IgA3. Além 
disso, as próprias células apresentadoras 
de antígenos passam a produzir IL-12, o 
que aumenta o estímulo à diferenciação 
Th1, e não Th2. 
Ligação da IgE aos seus receptores nas células 
¨ Receptores de alta afinidade (FceRI) 
© Mastócitos e basófilos 
© Força de ligação é maior no tipo I. 
¨ Receptores de baixa afinidade (FceRII ou 
CD23) 
© Eosinófilos, plaquetas, linfócitos B e 
monócitos. 
© Tipo II. 
 
 
Mecanismo de Ativação dos Mastócitos 
Mastócitos do tec. 
conjuntivo 
Mastócitos da 
mucosa 
Basófilos 
-Células grandes 
-Citoplasma 
arredondado e 
cheio de grânulos 
-Grânulos ricos em 
histamina, triptase, 
heparina 
(glicosaminoglicano 
sulfatado) 
 
 
 
 
-Grânulos mais 
esparsos 
-Núcleo maior 
-Proteoglicano, 
triptase, sulfato 
de condroitina 
-Grânulos com 
menos histamina 
- Comportam-
se no sangue 
periférico 
como os 
mastócitos 
nos tecidos 
-Grânulos 
Ricos 
histamina e 
não possuem 
triptase 
-Origem 
distinta dos 
mastócitos 
Receptores de alta Receptor de baixa 
 afinidade afinidade 
Aula 5 
 
¨ Mastócitos possuem vários grânulos em 
seu citosol. 
¨ Grânulos se perdem quando acontece a 
granulação. 
 
¨ Alergino faz a ligação com o IgE que 
estimula as proteínas quinases, as quais 
ativam a via. 
 
¨ Mediadores liberados atuam sobre 
diferentes órgãos-alvo 
 
Mediadores Pré-Formados 
¨ Histamina 
© Endotélio: contração da musc. lisa, ­ 
PV (perda de plasma), ­ óxido nítrico 
(VD) 
© Músculo liso dos brônquios e intestino: 
constrição, ­ peristaltismo e 
broncoespasmo 
¨ Triptase 
© Potencia a ação broncoconstritora 
da histamina, induz 
hiperresponsividade da musculatura 
lisa na asma 
¨ Quimase 
© Estimula a secreção de muco 
Mediadores Lipídicos 
 
Principais Citocinas 
¨ IL4, IL13 – estimula e amplifica a resposta 
de Th2, síntese de IgE; 
¨ IL3, IL5, GM-CSF – proliferação, sobrevida 
e ativação de eosinófilos; 
¨ IL-8 – recrutamentode neutrófilos; 
¨ TNFa - migração de leucócitos para o 
local sensibilizado. 
Consequências da Reação Imediata 
¨ Alergia alimentar, dermatite atópica, 
rinite, asma, urticária, anafilaxia. 
Aula 5 
Fase Precoce e Fase Tardia da RH 1: 
¨ A reação imediata dos vasos e da 
musculatura lisa ao alérgeno se 
desenvolve em 5-30’ após provocação. 
¨ Em 4 a 6 horas após essa fase precoce 
pode reiniciar uma resposta clínica tardia 
caracterizada por infiltrado inflamatório 
com predomínio de eosinófilos. 
 
Eosinófilo: principal célula envolvida na Fase 
Tardia da RH imediata 
¨ Promove alteração da permeabilidade 
dos vasos, broncoconstrição e destruição 
tecidual 
¨ Pode liberar citocinas como IL-4 que 
mantém o perfil Th2 no microambiente 
inflamatório 
¨ Possui em seus grânulos proteínas 
citotóxicas: 
© MBP (proteína básica maior). 
© ECP (proteína catiônica do eosinófilo) 
© EPO (peroxidase do eosinófilo) 
Resposta Inflamatória Crônica 
¨ A exposição contínua ao alérgeno 
promove inflamação alérgica crônica 
pela ativação de eosinófilos, LT, 
mastócitos, plasmóticos e seus 
respectivos mediadores liberados. 
 
Técnicas para Detecção do RH Tipo I: 
¨ ELISA: ensaio de imunoabsorção ligado à 
enzima (Enzyme Linked Immuno Sorbent 
Assay). Princípio: revelar interação Ag-Ac 
utilizando uma reação enzima-substrato. 
¨ RAST: Radioallergo Sorbent Test. 
¨ RIST: Radioimmuno Sorbent Test 
© RAST e RIST: Reação Ag-Ac revelada 
por isótopo radioativo 
¨ Teste cutâneo de leitura imediata: mais 
comum. 
¨ Princípio do Teste de Elisa: detectação 
semiquantitativa de IgE no soro 
 
 
 
 
 
 
 
Ags aderidos a 
uma placa 
(alérgeno) 
Adição do Ac 
(IgE no soro do 
paciente) 
Ac anti-Ig ligado 
quimicamente a 
uma enzima 
Adição de 
substrato 
cromogênico 
Aula 5 
¨ Método do RAST 
© Fase sólida: disco de alérgeno; 
© Incubação com soro do paciente; 
© Lavagem para eliminação da IgE 
não específica; 
© Adição de anticorpos marcados; 
© Determinação da fluorescência do 
eluato. 
© Detecta IgE específica para um 
alérgeno 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
¨ Método do RIST presença de IgE 
 
¨ Teste cutâneo de leitura imediata 
© Ocorre reação cutânea (formação 
de pápula e eritema) decorrente da 
degranulação mastocitária, após 
contato com o alégeno. 
 
© 1- Aplicação de gotas com diferentes 
alérgenos 
© 2- Puntura (para penetração do 
alérgeno) 
© 3- Medida da pápula formada no 
local de contato com o alérgeno 
(presença de IgE específica) 
Controle da RH Tipo 1 
¨ 1- Prevenção frente ao alérgeno, Terapia 
de hiposensibilização 
¨ 2- Ac monoclonal anti-IgE, anti-IL4(?) 
¨ 3- Cromoglicato Dissódico 
¨ 4- Anti-histamínicos, anti-PAF, anti-
leucotrienos, Ac monocl anti-IL-5, 
¨ 5- Corticosteroides e outros 
imunomoduladores 
Questão 
¨ Um jovem de 18 anos é atendido num 
ambulatório didático de um hospital-
escola, com queixa de crises asmáticas 
relacionadas a algumas situações 
específicas, tais como manuseio de 
objetos empoeirados, ambientes 
acarpetados ou salas fechadas 
contendo flores. O médico assistente 
expõe aos alunos o quadro a seguir para 
Aula 5 
ilustrar o possível mecanismo 
fisiopatológico das crises do paciente. 
 
¨ Na figura, I e II representam, 
respectivamente, 
© (A) basófilo e anticorpo da classe IgG. 
© (B) linfócito T e anticorpo da classe 
IgE. 
© (C) eosinófilo e anticorpo da classe 
IgM. 
© (D) linfócito T e anticorpo da classe 
IgG. 
© (E) eosinófilo e anticorpo da classe 
IgE. 
Hipersensibilidade Tipo 2 
¨ Doenças causadas por Acs contra Ags 
fixos 
¨ Os Acs contra Ags celulares ou matriz 
causam doenças que afetam 
especificamente células ou tecidos em 
que esses Ags estão presentes, e tais 
doenças não costumam ser sistêmicas. 
¨ É mediado por IgM ou IgG e 
complemento. 
 
¨ Ativa via do complemento. 
¨ Induz a citotoxidade celular anticorpo 
dependente. 
¨ C3b é uma opsonina que recruta células 
imunológicas. 
¨ Células efetoras no dano/destruição da 
RH tipo II: 
© Neutrófilos 
© Monócito/macrófagos 
© NK 
↳Ativação celular via C3b e FcR – ADCC 
© Mastócitos 
↳ Ativação via anafilotoxinas (C3a, C5a) 
¨ Ativação do complemento pela via 
clássica 
¨ IgM: cinco unidades monométricas. 
 
¨ IgG: 
 
© Anticorpos que ativa a via clássica do 
complemento: C1qrs. 
Mecanismo patogênico da RH II: IgG ou IgM liga-se 
ao alvo (célula/tecido) 
¨ Ocorre ativação da cascata do 
complemento (via clássica); 
¨ Cliva C2 e C4 para gerar a C3 
convertase. 
¨ C3b ligar-se à membrana da célula 
alvo opsonizando-a; 
¨ C3a e C5a (anafilotoxinas) iniciam a 
resposta inflamatória recrutando Nts e 
ativando a degranulação de mastócitos; 
¨ Mastócitos liberam aminas vasoativas e 
metabólitos do ácido araquidônico (VD e 
­ PV); 
Aula 5 
¨ Células recém-migradas produzirão mais 
mediadores inflamatórios (quimiocinas); 
¨ Ocorre dano tecidual pela formação do 
MAC. 
¨ Mais quimiocinas: mais recrutamento. 
Mecanismo Patogênico da RH II 
¨ Células inflamatórias (MØs, NTs, NK) 
ativadas através do receptor para Fc de 
IgG (FcgR) ou de receptores para 
fragmentos do sistema complemento 
(CR). 
¨ Superfície (antígeno) revestida por Ac e 
por C3b promove a ativação de MØs, 
NTs, NK - liberarão o conteúdo granular, 
causando a destruição celular ou 
tecidual (ADCC)- citotoxidade celular de 
anticorpo dependente. 
¨ Se for o C3b será reconhecido pelo 
receptor tipo 1. 
 
¨ O antígeno está ligado a uma célula, os 
anticorpos se ligam. 
¨ Pelo receptor FC tem a citotoxidade 
anticorpo dependente e a via clássica 
do complemento atuando. 
¨ MAC: lise da célula alvo. 
 
¨ Neutrófilo libera enzimas hidrolíticas e 
proteínas catiônicas. 
¨ C3 e C5 convertase- cria C5a e recruta 
mais leucócitos 
As RH tipo II podem ser: 
¨ Aloimunológicas 
© Ex. Reações transfusionais, 
incompatibilidade Rh 
© Mesma “espécie” em relação ao 
sistema imune. 
¨ Autoimunológicas 
© Ex. anemia hemolítica auto-imune, 
síndrome de Goodpasture, púrpura 
trombocitopênica autoimune. 
© Sistema imunológico se auto 
atacando 
¨ Medicamentosas 
© Ex. Trombocitopenia e anemia 
hemolítica induzida por drogas. 
Aloimunológicas 
¨ Reação transfusional – grupos sangüíneos 
ABO – hemólise intravascular 
(dependente de IgM e Complemento) 
¨ São conhecidos cerca de 600 Ags 
eritrocitários, dos quais 207 pertencem a 
23 sistemas de grupos sanguíneos 
reconhecidos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
¨ Sistema ABO 
© Ocorre sensibilização por contato 
com epítopos idênticos expressos 
coincidentemente em vários 
microrganismos. Por isso há produção 
de Acs para especificidades 
Aula 5 
alogênicas mesmo sem prévia 
sensibilização por hemácias. 
 
¨ Outros sistemas de grupos sanguíneos: 
© Rh, Kell, Duffy, Lewis, minor (MN)... 
© O sistema ABO é o de maior 
importância na prática transfusional 
por ser o mais antigênico, seguido 
pelo sistema Rh 
 
¨ Testes pré-transfusionais 
© O sangue é testado para evitar 
ocorrência de destruição significativa 
das hemácias transfundidas. 
© Tipagem sanguínea 
• Técnica: Aglutinação direta 
© Prova cruzada 
• Teste direto da antiglobulina 
¨ Aglutinação direta 
1) Amostra controle e de teste na placa 
2) Adição de reagente (Ex. anticorpo 
anti-A) 
3) Mistura-se 
4) Leitura do resultado 
¨ Anti A de um lado e anti B de outro. 
Quando ocorre aglutinação tem um 
resultado positivo. Se aglutina o anti B ele 
é do tipo sanguíneo B pois tem a 
presença do antígeno B 
¨ Aglutinação direta 
© No resultado positivo verifica-se uma 
aglutinação (aglomeração dos 
eritrócitos na placa teste), indicado a 
presença de ANTÍGENOS que 
permitiram a ligação com o Ac 
específico. 
 
 Negativo Positivo 
© IgM é um pentâmetro por isso é bom 
para a aglutinação por causa da 
ligação com as hemácias 
¨ Tipagem sanguínea ABO 
 
Prova Cruzada: Teste direto da antiglobulina 
¨ Para garantir que o soro do receptornão 
contenha anticorpos capazes de reagir 
com as hemácias transfundidas. 
¨ Acs para Ags do sistema ABO provocam 
aglutinação das células incompatíveis 
numa reação que pode ser visualizada. 
¨ Cruza duas substâncias. Mistura o soro do 
receptor com as hemácias do doador 
 
Incompatibilidade Rhesus (Rh) Antígenio RhD ou 
simplesmente D 
Não encaminho 
Aula 5 
¨ Acs anti-Rh constituem a principal causa 
de doença hemolítica do recém-nascido 
(DHRN). 
¨ Anticorpos anti-D são formados em 
decorrência de sensibilização 
(aloimunização) por transfusão ou 
gravidez. 
¨ O risco de desenvolvimento da DHRN 
ocorre quando a mãe Rh-, sensibilizada 
numa gestação com células de um 
feto Rh+, é reexposta na gestação 
subsequente a outro feto Rh+. Os 
Acs IgG anti-Rh produzidos pela 
mãe promovem a doença no bebê. 
 
 
¨ RBCs são as hemácias 
Eritroblastose fetal e DHRN 
¨ Eritroblastose fetal ocorre quando o 
processo aloimunização resulta em 
hemólise intra-útero levando ao óbito 
fetal, se não for tratada. 
¨ Na doença hemolítica do recém-nascido 
a incompatibilidade ocorre mais 
tardiamente, mas destruição progressiva 
dos eritrócitos fetais leva à redução do 
transporte de O2 e icterícia. 
¨ Profilaxia Rhesus 
© Consiste na administração de Acs 
anti-Rh em até 72h pós-parto para 
evitar que ocorra a incompatibilidade 
Rh, uma vez que a fase de 
sensibilização está sendo bloqueada 
(remoção rápida de células Rh+). 
© Rhogam neutraliza o antígeno para 
não ativar as células de memória 
 
¨ Métodos de detecção da aloimunização 
© Coombs direito 
• Detecta Acs específicos ligados 
diretamente ao seu Ag. 
• Tem que pegar hemácias fetais 
para versificar se tem anticorpos 
ligados a essas hemácias, não é o 
mais comum de ser feito. 
© Coombs indireto 
• Detecta anticorpos específicos 
livres. 
• O mais comum é o indireto: 
detecta anticorpos específicos 
anti-RH que vão estar livres no soro 
da mãe- coloca hemácias 
contendo Rh e vê se vai ter 
aglutinação. 
Aula 5 
 
RH tipo II Auto-imunes 
¨ Anemia Hemolítica auto-imune: IgM ou 
IgG anti-eritrócitos: eliminação 
dependente de Complemento e 
fagocitose no baço mediada por 
receptor para Fc e C3b. 
© Eliminação das hemácias pela C3b 
(pela via complemento) 
¨ Púrpura trombocitopênica auto-imune: 
plaquetas revestidas por IgM ou IgG são 
eliminadas na circulação ou baço. 
© Manchas roxas ao longo do corpo em 
que vai ter a diminuição dessas 
plaquetas ocasionado pequenas 
hemorragias. 
¨ Síndrome de Goodpasture: colágeno tipo 
IV da membrana basal (glomerular e 
pulmonar) é reconhecido como Ag por 
Acs IgG. 
© Lesão tecidual no fim e no pulmão 
apenas. 
RH tipo II Medicamentosas 
¨ Os medicamentos podem acoplar-se a 
componentes orgânicos e atuar como 
antígenos completo sensibilizando 
indivíduos. 
¨ Muitas drogas são causadoras dessas 
reações, entre elas estão dipirona, 
insulina, isoniazida, metildopa, penicilina, 
quinidina, rifampicina, sulfonamidas e 
tetraciclinas. 
¨ O exemplo mais comum de RH II 
medicamentosa é a anemia hemolítica 
induzida por drogas que pode ocorrer 
por adsorção da droga, formação de 
imunocomplexos e reação auto-imune. 
© Hemólise contínua das hemácias que 
ocorre por causa da droga 
¨ Mecanismo de adsorção da droga 
(hapteno) 
© Geralmente quando se produz um 
fármaco ele é um hapteno, em que 
sozinho ele não produz nenhuma 
resposta imunológica. 
© Tem a possibilidade do conjugado 
adenotransportador iniciar uma 
resposta imunológica. 
 
Hemaglutinação e Fixação de Complemento 
Técnicas de detecção e quantificação de 
Acs 
¨ Hemaglutinação: baseia-se na 
capacidade do Ac, em diluição seriada, 
ligar-se cruzadamente ao Ag particulado 
(ligado às hemácias). 
¨ Fixação de complemento: por ativação 
da via clássica é possível detectar a 
quantidade de Ag e Ac presente em 
uma amostra. 
Hemaglutinação Passiva 
¨ As hemácias são revestidas com Ag 
pesquisado e então distribuídas nos 
poços de uma placa de microtitulação. 
¨ O soro teste e os controles positivos e 
negativos, devidamente diluídos, são 
adicionados aos poços da referida 
placa. 
 
Aula 5 
Hipersensibilidade Tipo 3 
¨ Tipos de RH: 
 
¨ Antígeno solúvel que forma 
imunocomplexos. 
¨ Os complexos imunes (ou IC) são 
formados pelo encontro de Ags com Acs. 
¨ Os ICs são removidos pelo sistema 
fagocítico mononuclear, no fígado e 
baço, após ativação do complemento. 
¨ Quando os ICs persistem no organismo, 
podem ser depositados nos tecidos e 
órgãos desencadeando ativação do 
complemento e de células efetoras Þ RH 
tipo III ou por ICs 
¨ ICs ativam a via clássica do 
Complemento e depois podem ser 
removidos pelo sistema fagocítico 
mononuclear. 
 
¨ Toda vez que tem antígeno ligado à 
anticorpo tem a estimulação da via do 
complemento. 
¨ CR1: receptor de complemento. 
¨ A remoção dos ICs é mediada pelo CR1 
(receptor do C3b) 
© Nos vasos o fluxo corrente permite 
que as hemácias circulem no centro 
do vaso, circundadas pelo plasma. 
Assim, apenas o plasma entra em 
contato com a parede dos vasos. 
© Nos sinusóides hepáticos e esplênicos 
e em locais de turbulência é que as 
hemácias fazem contato com o 
revestimento dos vasos. 
© Os ICs, transportados pelas hemácias 
até o fígado e baço, são removidos 
pelos MØs residentes e a maioria dos 
CR1 também é removida nesse 
processo. 
 
¨ A reação sucede 3-8 horas após a 
entrada de Ags solúveis no organismo e a 
sua união a Acs do tipo IgG/IgM Þ ICs 
circulantes. 
¨ Esta união causa a ativação do 
complemento e a produção de C3a e 
C5a (quimiotáticos para granulócitos e 
MØs e são anafilotoxinas). 
¨ Em consequência há ­ da 
permeabilidade vascular (do vaso para o 
tecido) e dano tecidual devido à 
presença do infiltrado leucocitário. 
¨ Os ICs interagem com plaquetas através 
de receptores Fc levando à formação de 
trombos. 
 
MØs 
Neutrófilo 
Aula 5 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fase de Sensibilização do RH tipo III 
¨ Caracteriza-se pela ligação dos 
anticorpos IgG ou IgM aos Ags solúveis e 
subsequente formação de ICs. 
 
Fase Efetora do RH tipo III 
¨ Na reexposição a formação de ICs 
estimula ativação da cascata do 
complemento; 
¨ Geração de anafilotoxinas e opsoninas; 
¨ Ocorre quimiotaxia (C3a) de neutrófilos; 
¨ Ativação de mastócitos e basófilos por 
C5a com liberação de aminas 
vasoativas; 
¨ Os ICs aderem-se à membrana basal do 
vaso em decorrência do aumento de 
permeabilidade vascular; 
¨ Os neutrófilos são ativados via FcR ou 
através de receptor para opsoninas do C 
(C3b- mais importante). 
 
¨ Nts ativados secretam mediadores 
inflamatórios: ROIs e enzimas proteolíticas 
(elastase e colagenase); 
¨ Elastase e colagenase lesam o endotélio, 
expondo tecidos subendoteliais, que 
ativam a cascata da coagulação e 
levam à produção de calicreína e 
bradicinina (vasodilatadores); 
¨ As plaquetas ligam-se ao subendotélio, 
interagem com os imunocomplexos e 
agregam-se; 
¨ Pode ocorrer ativação e agregação das 
plaquetas (microtrombos), obstrução 
vascular e necrose tissular. 
 
¨ Eventos da fase efetora da RH tipo III: 
 
Autoimunidade Auto-Ag 
Infecção 
persistente Ag microbiano Órgão infectado, 
rim, pele 
Inalação de 
Ags 
Ags de plantas, 
fungos ou 
animais 
Pulmões 
Material 
injetado 
Soro Articulações, 
vasos, rins, pele 
Causa Antígeno Local de deposição 
Articulações, 
vasos, rins, pele 
Aula 5 
¨ Protótipo de reação tipo III é a Reação 
de Arthus 
 
 
 
 
 
 
 
 
¨ Reação de Arthus 
© Ocorre após injeção de antígenos na 
pele de indivíduos sensibilizados que 
possuem IgG/IgM contra os antígenos 
sensibilizantes. 
© O anticorpo que se difunde nos 
tecidos forma imunocomplexos 
localmente e induz uma resposta 
inflamatória local; 
© É uma reação eritematosa e 
edematosa (3-8 horas) caracterizada 
por intenso infiltrado de neutrófilos; 
© Oresultado final é a ruptura da 
parede do vaso, seguida por 
hemorragia e necrose do tecido local. 
 
¨ As manifestações da RH tipo III podem 
iniciar após alguns dias do contato com 
o Ag 
 
¨ Fatores que influenciam a deposição do 
IC: 
© Número reduzido de receptores CR1 
Þ Ex. LES 
© Comprometimento da solubilidade do 
IC Þ C3b retarda a precipitação de 
complexos imunes, por evitar 
interações Fc-Fc necessárias para 
formar grandes agregados insolúveis 
© Deficiência de complemento Þ 
baixos níveis de complemento levam 
a uma fraca ligação dos ICs às 
hemácias (menor depuração no 
fígado e baço) 
© Deficiência de fagócitos Þ por 
saturação de ICs 
¨ Por que os complexos imunes se 
depositam? 
© O aumento da permeabilidade 
vascular é, provavelmente, o evento 
mais importante para a deposição de 
ICs nos tecidos. 
 
© A deposição dos ICs ocorre com 
maior probabilidade em locais onde a 
pressão e a turbulência são maiores. 
© Nos capilares glomerulares a pressão 
sanguínea é 4x a dos demais 
capilares. 
 
Coelho Hiperimunizado 
Ag 
Formação de IC rapidamente 
Reação eritematosa e 
edematosa evoluindo para 
lesão cutânea ulcerativa e 
hemorrágica 
Máx: 3 a 8 horas 
Intenso infiltrado de 
Neutrófilos 
Aula 5 
¨ Por que em diferentes doenças os ICs 
apresentam afinidade para 
determinados tecidos? 
© O local do depósito dos ICs depende 
parcialmente do tamanho do IC (se 
for pequeno pode atravessar a 
membrana basal). 
 
Vasculite ou Angeíte por Hipersensibilidade 
¨ É uma vasculite de vasos de pequeno 
calibre que ocorre como reação a 
drogas, vacinas, substâncias químicas e 
agentes infecciosos. 
¨ Embora seja limitada a pele, pode haver 
febre, artralgia e mal estar. 
¨ Técnica de imunofluorescência revela 
deposição de IgG, IgM ou IgA, do 
complemento e de fibrina. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
¨ Achado histopatológico: infiltrado 
vascular e perivascular de leucócitos 
polimorfonucleares e necrose fibrinóide 
na parede do vaso. 
 
Púrpura de Henoch-Schonlein 
¨ Mais frequente em crianças de até 10 
anos de idade. 
¨ Ocorre geralmente após infecções 
respiratórias ou exposições a drogas. 
¨ Depósitos e ICs contendo IgA são 
encontrados nos vasos afetados. 
¨ Pode ocorrer vasculite pulmonar, além 
de comprometimento renal e artrite. 
 
¨ Achados histopatológicos: lesão 
hemorrágica (púrpura) com infiltração 
neutrofílica. 
Doença do Soro 
¨ Reação inflamatória sistêmica a um Ag 
inoculado. 
¨ Pode ocorrer após administração de 
drogas não protéicas, mas a reação 
típica é produzida por soro heterólogo: 
anti-veneno (serpente, aranha, 
escorpião), anti-toxina, anti-rábico. 
¨ Manifesta-se em 4 a 21 dias após 
exposição ao Ag causal com urticária e 
angioedema, febre, artralgia e mialgia, 
proteinúria. 
¨ Sintomas regrediam naturalmente. 
 
 
 
Aula 5 
 
 
Doenças ocupacionais (Pneumonites de 
hipersensibilidade) 
¨ Ambientes que envolvem exposição 
maciça a materiais potencialmente 
antigênicos que podem ser inalados 
desencadeando a RH tipo III nos pulmões 
© Doença pulmonar do fazendeiro 
© Doença do criador de pombos 
© Doença do lavador de queijo 
¨ Agentes etiológicos mais comuns: 
© Actinomicetes termofílicos 
(Micropolyspora faeni, 
Thermoactinomycetes vulgaris). 
Bactérias. 
© Fungos (Alternaria, Aspergillus, 
Cephalosporium, Penicillium casei, 
Cladosporium...). 
© Proteínas animais (penas, urina, fezes, 
saliva,...). 
© Amebas. 
© Fármacos e produtos químicos 
(amiodarona, ouro, diisocianato de 
tolueno, resinas epoxi). 
Algumas Técnicas de detenção de ICs 
¨ Amostras de tecido podem ser 
examinados por imunofluorescência para 
a presença de Ig e complemento. 
¨ ICs circulantes podem ser encontrados 
por Radioimunoensaio. 
Imunofluorescência (IFA) 
¨ Princípio da técnica: 
© Acs ou Ags são conjugados (ligados 
de modo covalente) a uma 
substância (fluorocromo) que, 
quando excitada por radiações UV, 
emite luz no espectro visível. 
© Assim, como a ligação Ag-Ac é 
específica, um Ac conjugado pode 
ser usado para detectar um 
determinado antígeno. 
© A reação é feita em lâminas de 
microscopia (um pouco mais finas 
que as comuns) e a observação tem 
lugar num microscópio com luz UV 
(microscópio de fluorescência). 
© Principais fluorocromos: fluoresceína e 
rodamina. 
¨ Fragmentos do tecido contendo ICs são 
colocados em lâmina e tratados com um 
fixador químico. 
¨ Acs específicos (Anti-Ig) marcados com 
fluorocromo (moléculas que pode ser 
excitada por raios UV) são adicionados. 
¨ É feita leitura em microscópio em campo 
escuro que capta a fluorescência. 
¨ Microscópio de fluorescência com 
epiluminação. 
© Luz UV atinge o material examinado 
© A fluorescência emitida 
© chega ao observador 
Hipersensibilidade Tipo 4 
¨ Todas as outras reações de 
hipersensibilidade são pelo TH2, menos a 
tipo 4 que é TH1. 
¨ Também conhecida como DTH (delayed-
type hypersensitivity). 
¨ Ocorre cerca de 24h após o contato 
com o Ag e é mediada por células T, 
células dendríticas, macrófagos e 
citocinas. 
¨ A persistência do Ag resulta na formação 
de granulomas e inflamação crônica. 
¨ Esta reação é caracterizada pela 
chegada ao foco inflamatório de um 
grande número de células não 
específicas ao Ag (inata) com 
predomínio de fagócitos mononucleares 
Aula 5 
(macrófagos). A grande quantidade de 
tecido lesionado constitui uma forma de 
reação contra agentes patogênicos 
intracelulares que incluem bactérias, 
parasitas e substâncias tóxicas. 
 
 
Cascata de ativação de linfócitos e MØs na fase 
efetora 
¨ LTCD4+ de memória são ativados pela 
apresentação do conjugado hapteno-
proteína processado pelas APCs e 
começam a produzir IFN-g 
¨ MØs ativados pelo IFN-g liberam IL-12 que 
induz o perfil Th-1. 
¨ LTh-1 secretam IL-2, IL-3, IFN-g, entre 
outras citocinas importantes para este 
processo de reação de 
hipersensibilidade. 
 
 
 
 
Citotoxicidade realizada pelo LT CD8 + 
¨ Indução de apoptose da célula alvo 
através da liberação de 
perforinas/granzimas e/ou da ligação 
FasL- Faz 
Linfócitos de memória (vida longa) 
Linfócitos 
efetores 
(vida curta) 
Aula 5 
Reação de Hipersensibilidade celular 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
¨ TH2 cells: Resposta celular que 
geralmente apresenta-se como fase 
tardia da RH tipo I. 
¨ Pode também ser encontrada na 
rejeição de tecidos transplantados, em 
doenças inflamatórias de causa 
desconhecida (Doença de Crohn, 
Sarcoidose) e em muitas reações a 
bactérias, fungos e vírus. 
© Mycobacterium tuberculosis 
© Mycobacterium leprae 
© Leishmania braziliensis 
© Esquistossoma mansoni 
¨ Rejeição de tecidos transplantados: 
 
 
Variantes da Reação de hipersensibilidade Tipo IV 
¨ Prova da Tuberculina 
© Inicialmente descrita por Koch como 
uma reação à injeção subcutânea de 
Ags micobacterianos derivados de 
Micobacterium tb, é atualmente 
conhecida como a reação de 
Mantoux ou Teste do PPD (derivado 
proteico purificado) 
© No teste, o PPD (derivado proteico 
purificado) é injetado na pele e 
passadas 72 horas é feita leitura do 
teste. Pode haver edema, eritema e 
infiltrado celular (lesão endurada) 
devido à reação cutânea (influxo de 
células dendríticas, células T e 
macrófagos ao local). 
¨ Reação de Mantoux ou Teste do PPD 
© É realizada injeção intradérmica de 
0,1ml de 2UI de derivado protéico 
purificado (PPD) da tuberculina. 
© Produz-se uma pápula de 6-10 mm no 
local de inoculação. 
© Em 48-72h é realizada leitura do teste 
fazendo a medida da lesão endurada 
formada. 
© Enduração > 10mm = Positivo 
 
Aula 5 
¨ Hipersensibilidade à tuberculina 
 
© A- Produção de citocinas por MØs e 
linfócitos, que atuam no endotélio 
© B- Expressão de E-selectina e ­ de Nts 
© C- Moléc de adesão do endotélio 
ligam-se às integrinas de monócitos e 
LT 
© D- ­ Expressão de MHC II por 
queratinócitos e interação APCse LT 
¨ Identificação da RH tardia em 
investigações diagnósticas de outras 
infecções 
© Teste de Machado Guerreiro – 
Chagas 
© Teste de Mitsuda – Lepra 
© Teste de Montenegro – Leishmaniose 
© Inoculação do Ag via i.d 
(intradérmica). 
® Leitura: 48-72h 
® Diâmetro > 0,5mm = + 
¨ Testes de investigação da RH tardia 
 
¨ Produção de granulomas 
© A persistência do Ag, devido ao seu 
escape ou impossibilidade de 
eliminação leva à estimulação 
crônica de células TCD4+ e à 
contínua produção de citocinas IFN 
gamma ativação de MØs. 
© A fusão de macrófagos infectados e a 
proliferação de fibroblastos leva ao 
granuloma. 
¨ Causas de Inflamação Granulatosa 
© Infecções: Mycobacteria 
(tuberculose, lepra, etc), sífilis e 
parasitas (Schistosoma). 
© Material exógeno: sílica ou asbestos, 
talco, material de sutura, silicone 
© Corpo estranho endógeno: osso 
necrosado, tecido adiposo, cristais de 
ácido úrico (gota). 
© Drogas: alopurinol, sulfonamidas. 
© Desconhecido: Sarcoidose (Doença 
de Besnier-Boeck), doença de Crohn. 
 
¨ Diferenciação de MØs nos granulomas 
© Produtos bacterianos estimulam a 
produção de IL-12 por MØs. 
© LT ativados na presença de IL-12 
liberam IFNg e citocinas como IL-3 e 
GM-CSF, que ativam a destruição 
intracelular do microorganismo pelos 
MØs. 
Aula 5 
© Se o estímulo antigênico não for 
erradicado ocorre liberação 
persistente de citocinas e 
diferenciação de MØs em céls 
epitelióides, que secretam grandes 
quantidades de TNFa. Algumas 
originam céls gigantes multinucleadas 
 
¨ Granuloma da Tuberculose: 
 
 
¨ Granuloma da Schistossomose: 
© Schistossoma mansoni - granuloma 
schistossomótico em fígado, causado 
pela presença de ovos do parasito 
(setas). 
 
¨ Na hanseníase (lepra) o perfil de 
citocinas influencia a apresentação da 
doença. 
 
 
 
 
¨ Hanseníase: pode resultar em formas 
histológicas diferentes 
 
• Baixa infectividade 
• Granulomas e 
inflamação local 
(dano nos nervos 
periféricos) 
• Níveis normais de Ig 
• Alta infectividade 
• Infecção disseminada: 
ossos, cartilagens e 
dano difuso nos nervos 
• Hipergamaglobulinemia 
Aula 5 
¨ Lesão na hanseníase 
© Lepra lepromatosa ou Virchowiana: 
múltiplas lesões com infiltrado 
linfocítico e epitelióide e poucos 
microorganismos 
 
¨ Sensibilidade de contato 
© Pode ser causada por moléculas 
pequenas altamente reativas que 
podem facilmente penetrar na pele 
intacta. 
© O produto químico sensibilizante 
(formaldeído, níquel, cosméticos...) 
interage com proteínas do corpo 
permitindo que sejam reconhecidas 
pelo sistema imune. 
© Após a sensibilização, em contatos 
subsequentes com o agente, haverá 
indução da inflamação por 
hipersensibilidade. 
¨ Fase de sensibilização 
 
© As APCs carregando o Ag migram via 
linfáticos para o linfonodo. 
© Nesse local interagem com LT CD4+ (e 
em alguns casos também com CD8+) 
dando origem a LT de memória. 
© Dura 10-14 dias. 
 
© 1- APC internaliza hapteno-carreador 
© 2-APC interage com LT CD4+ 
© 3- Liberação de IFNg e indução de 
molec de adesão (céls endoteliais) e 
MHC (queratinócitos) 
© 4-Queratinócitos liberam citocinas. 
© 5- Atração de LT e monócitos 
© 6- Interação LT e APCs, consequente 
liberação de citocinas. 
© 7- Regulação negativa da inflamação 
induzida por citocinas de MØs e 
queratinócitos 
¨ Apresentações da dermatite de contato 
 
Aula 5 
¨ Histologia de lesão causada por 
Hipersensibilidade de contato 
 
 
© Pentadecacatechol: lipídio solúvel. 
¨ Citocinas, Prostaglandinas e interações 
celulares na hipersensibilidade de 
contato 
© A apresentação de Ags leva a 
liberação de citocinas que 
desencadeiam ativação e 
proliferação de LT CD4+, indução da 
expressão de ICAM-1 e MHC II, 
atração de LT e monócitos. 
© A produção de PGE tem efeito 
inibitório sobre IL-1 e IL-2. 
© Por fim, a degradação enzimática e 
celular do hapteno-carreador 
contribuem para a regulação 
negativa da reação. 
 
¨ O papel dos LT CD4+ na RH tipo IV 
 
Aula 5 
 
 
IFN 
gamma 
TNF. 
IL1,2 
Aula 6 
Imunidade Secundária- HIV
Introdução 
¨ Imunodeficiência: é a falha do 
sistema imune em proteger contra 
doença ou malignidade. 
¨ Imunodeficiência primária: é causada 
por defeitos no desenvolvimento ou 
genéticos no sistema imune. 
¨ Imunodeficiência secundária: é a 
perda da função do sistema imune 
como resultado da exposição a 
alguns fatores. 
Imunodeficiência Secundária 
¨ Causas: 
© Uso de drogas (citotóxicas e 
imunossupressoras) 
© Infecções virais (mais importantes) 
© Para sobreviverem no hospedeiro 
os vírus podem causar 
imunodeficiências profundas 
infectando e destruindo os 
linfócitos. 
¨ Outras causas: 
© Doenc ̧as metabólicas (Ex: doenças 
renais) / crônicas 
© Doenças linfoproliferativas 
© Transplantes de órgãos sólidos ou 
M.O. 
© Cirurgia e trauma 
© Fármacos citotóxicos ou 
imunossupressores. 
© Neoplasias -- Má nutric ̧ão 
 
Imunodeficiência Causadas pelo Envelhecimento 
¨ Incluem: 
© Decréscimo no córtex tímico 
(reduzindo seu tamanho). 
© Hipo-celularidade (diminui a 
quantidade de célula). 
© Diminuição nas funções das células 
CD4. 
© Decréscimo nas funções celulares 
(CD4 que produz). 
© Aumento na auto-reatividade (auto 
anticorpos). 
© Imunossenescência. 
 
AIDS: imunodeficiência causada pelo HIV 
¨ Em 1981, o Centro de Controle e 
Prevenção de doenças (CDC) foi 
alertado para um acontecimento 
inusitado Þ Em oito meses apareceram, 
na área de Los Angeles, 5 casos de uma 
pneumonia extremamente rara, causada 
por um protozoário (Pneumocystis carinii), 
todos em homossexuais masculinos. 
¨ Ao mesmo tempo, o CDC recebeu 
notificação de 26 casos de Sarcoma de 
Kaposi (câncer que envolve os vasos 
sanguíneos da pele ou órgão internos). 
¨ Em 1982, denominação de AIDS Þ 
cientistas apontaram como causa do 
aparecimento destas doenças até então 
raras a depleção das células CD4 
(macrófago, Th, células dendríticas). 
¨ Em 1983: isolamento do HIV. 
¨ Agente causal: vírus da imunodeficiência 
humana (HIV). 
¨ Em 1983 e 1984 dois grupos de 
pesquisadores liderados por Luc 
Montagnier, (Instituto Pasteur França) e 
Robert Gallo (NIH-EUA) descrevem: HIV 
como o agente etiológico causador da 
AIDS. 
¨ HIV é um Lentivirus Þ grupo dos 
Retrovirus. Encontrados em diferentes 
Gabriela Rachadel Lohn 
B7- CD8 
Aula 6 
animais, incluindo gatos, carneiros, 
cavalos, vacas e macacos (SIV). 
¨ Origem do vírus HIV Þ SIVcpz (Vírus da 
Imunodeficiência Símia para chimpanzés) 
encontrado em chimpanzés vivendo no 
sul de Camarões. 
¨ Tipos: HIV-1, HIV-2 
¨ Grupos: M, N, O 
¨ Subtipos: A-D, F-H, J, K 
¨ Recombinantes intersubtipos 
¨ Transmissão do HIV: 
© Sangue e fluidos corporais 
© Gestante HIV+ 
© Acidentes de trabalho 
© Tendência de se considerar de maior 
risco: Heterosexualização, 
feminilização, terceira idade. 
© 85% das infecções atualmente são 
por transmissão sexual 
 
¨ 9.749 nucleotídeos 
¨ Genes “clássicos” do genoma retroviral: 
 
 
HIV infecta células CD4+ 
¨ A molécula CD4 é um receptor de alta 
afinidade para o HIV. 
¨ Tropismo pelos LT CD4, monócitos/MØs e 
dendríticas. 
¨ A ligação ao CD4 não é suficiente para a 
infecção. A proteína gp12O do HIV 
também deve ligar-se a outras moléculas 
da superfície celular (co-receptores) para 
entrada na célula. 
¨ Duas moléculas da superfície celular, 
CCR5 e CXCR4, receptores das alfa-
quimiocinas e β-quimiocinas, exercem 
esse papel. 
Interações HIV-célula 
 
¨ Base molecular da entrada do HIV nas 
células do hospedeiro: 
 
Aula 6 
¨ Mutações no receptor de quimiocina 
CCR5: 
© Uma deleção específica de 32 pares 
de base no CCR5 humano confere 
resistência ao HIV a homozigóticos e 
atrasa o despoletar do SIDA em 
heterozigóticos. 
© Brasil 2%: deleção em 32 pares de 
base nesse CCR5, por isso estão 
protegidos pela infecção. 
 
¨ Da internalização ao brotamento do vírus 
HIV 
© O início da transcrição ocorre quando 
a célula infectadaé ativada por 
exposição a antígenos ou citocinas. 
 
Imunopatologia do HIV 
¨ Causa uma imunossupressão profunda, 
afetando primariamente a imunidade 
celular. 
¨ As principais alterações são as seguintes: 
© Linfopenia. 
© Redução e/ou alteração da função 
dos LT. 
© Ativação policlonal de LB (sorologia). 
© Alteração da função de Monócitos / 
MØs. 
¨ Brotamento de partícula de HIV por 
microscopia eletrônica 
 
¨ Formação de sincícios: aglomerado de 
células infectadas 
 
¨ Destruição de LT CD4+ induzida por LT 
CD8+: pois as células CD4 vão avisar que 
estão infectadas, via MHC de classe I, o 
qual ativará o CD8 para destruir o CD4. 
© Por isso a contagem de CD4 e CD8 é 
importante para saber a evolução da 
doença. 
© 2 CD4 a cada 1 CD8. 
© Queda do CD4 e aumento do CD8: 
sinal ruim. 
Infecção dos MØs por HIV 
¨ Os MØs infectados mostram o 
brotamento de quantidades 
relativamente pequenas de vírus, mas 
contêm grandes números de partículas 
virais localizadas em vacúolos 
intracelulares. 
Aula 6 
¨ Os MØs permitem a replicação viral, em 
contraste com LT CD4, mas são bastante 
resistentes aos efeitos citopáticos do HIV. 
¨ Provavelmente atuam como 
controladores da infecção. Em mais de 
90% dos casos, a infecção por HIV é 
transmitida por cepas trópicas M. 
Implicações da infecção dos MØs 
¨ Monócitos e MØs representam uma 
verdadeira fábrica e reservatório de vírus, 
cuja produção permanece em grande 
parte protegida das defesas do 
hospedeiro. 
¨ MØs constituem um veículo seguro para 
o transporte do HIV para diversas partes 
do corpo, sobretudo o sistema nervoso. 
¨ Nos estágios avançados da infecção por 
HIV, quando o número de LT CD4 declina 
intensamente, os MØs podem ser o 
principal local de replicação viral 
continuada. 
Infecção das células dendríticas 
¨ Capturam o vírus e o transportam para 
linfonodos regionais, onde LT CD4 são 
infectados. 
¨ Nos centros germinativos dos linfonodos, 
as células dendríticas são reservatórios 
importantes do HIV. 
 
¨ Assim como LT CD4 e MØs, as células 
dendríticas foliculares dos tecidos 
linfóides são os principais locais de 
infecção e persistência do HIV. 
Mecanismos de escape do HIV 
¨ Alta taxa de mutação durante o curso da 
infecção, formando as “quasispecies” 
que coexistem na mesma pessoa. Por isso 
diferentes variantes são isoladas no 
mesmo indivíduo infectado. 
¨ O peptídeo derivado da variante viral 
interfere com a apresentação do 
peptídeo antigênico do vírus original. 
¨ A mutabilidade limita a efetividade das 
drogas antivirais, devido à produção de 
proteínas resistentes às drogas. 
Métodos laboratoriais de diagnóstico do HIV 
¨ A detecção laboratorial do HIV pode ser 
realizada por meio de testes que 
pesquisem anticorpos (IgM, IgG), 
antígenos (proteína) ou que isolem o 
vírus. 
¨ O aparecimento de Acs detectáveis por 
testes sorológicos se dá após 6 a 12 
semanas de infecção (até 6 meses). A 
“janela imunológica” compreende o 
intervalo entre a infecção e a detecção 
de Acs (pode ser falso positivo). 
¨ Tipos de testes: ELISA, Western Blot, IFI, 
PCR. 
Método ELISA 
¨ O componente da fase sólida é o 
antígeno. Coloca o soro do paciente. 
¨ O Ac a ser detectado liga-se ao 
antígeno. 
¨ A seguir adiciona-se um segundo Ac 
marcado com enzima. 
¨ O substrato de enzima é o componente 
final que resulta num produto de reação 
colorida que pode ser medido. 
 
Aula 6 
Método Western Blot 
¨ Os Ags virais serão separados, de acordo 
com seu peso molecular e carga elétrica, 
por eletroforese vertical. 
¨ São transferidos com o emprego da 
passagem de corrente elétrica para uma 
folha de nitrocelulose (matriz de suporte). 
¨ A detecção dos Acs específicos é 
efetuada como no teste ELISA. 
¨ Reação é + quando surge uma linha de 
precipitação ou cor no peso molecular 
da proteína específica. 
 
História da doença 
 
 
 
¨ História natural do HIV: 
 
Fase sintomática ou AIDS 
¨ Infecções oportunistas: 
© Bactérias, fungos, vírus, protozoários 
¨ Neoplasias pouco comuns: 
2a Parte 
1a Parte 
2a Parte 1a Parte 
Aula 6 
© Sarcoma de Kaposi, câncer cervical 
¨ Alterações neurológicas: Encefalopatias, 
demência. 
¨ Dados publicados em nov/2018: 281 
casos notificados na cidade do Rio 
Grande do Sul. 
Terapia anti-retroviral 
¨ ⇩ da mortalidade em 40-70% 
¨ ⇩ da hospitalização em 80 % 
¨ ⇧ da qualidade e tempo de vida 
¨ Highly Active Anti Retroviral Treatment 
(HAART): 
 
 
 
¨ Marcadores de progressão da infecção 
pelo HIV: 
 
Óbito 
Aula 7 
Imunidade Primária
Introdução 
¨ Falta de eficiência na atuação das 
defesas imunológicas de um organismo; 
redução da imunidade de um 
organismo; podendo ser congênita ou 
adquirida. 
¨ Leite materno: até 2 anos ou mais. 
¨ Anticorpos da mãe duram geralmente 
5/6 meses no corpo do bebê, a partir dai 
pode se tornar uma criança 
imunodeficiente. 
¨ Podem ser divididas em: 
© Fisiológicas (do idoso –
imunosenescência- e do recém-
nascido) 
© Patológicas: 
§ Primárias (congênitas) 
§ Secundárias ou adquiridas 
(agentes físicos, químicos ou 
infecciosos, neoplasias, nutrição, 
mal-absorção, terapêuticas) 
Imunodeficiências Congênitas ou Primárias 
¨ Resultam de uma falha ou 
desenvolvimento anormal do sistema 
imune celular e/ou humoral. 
¨ Existem 4 componentes maiores do SI que 
podem ser diagnosticados com 
desordens e que resultam em infecções 
recorrentes: 
1- Células B (predispõe infecções 
bacterianas) 
2- Células T (predispõe infecções virais, 
bacterianas e fúngicas) 
3- Sistema fagocítico (predispõe 
infecções bacterianas e fúngicas- 
neutropenia) 
4- Sistema de complemento (predispõe 
para infecções de Estafilococos e N. 
meningitis) 
¨ Sinais clínicos sugestivos de 
imunodeficiências: 
© Infecções recorrentes ou crônicas 
© Infecções por agentes oportunistas 
© Recuperação lenta ou resposta 
ineficaz à terapia específica 
¨ Existem mais de 40 síndromes de ID 
primárias 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
¨ A mais grave é a reticular. Deficiência 
seletiva de IgA é a mais comum. 
 
Gabriela Rachadel Lohn 
B 
T 
Fagócito SCID 
Complemento 
Aula 7 
 
Epidemiologia - Brasil 
¨ Preponderância no sexo masculino (5:1), 
já que algumas IDPs são ligadas ao 
cromossomo X. 
¨ Incidência: 
¨ 1:1.000 para deficiência de IgA. 
¨ Entre 1:30.000 e 1:100.000 para 
imunodeficiência combinada grave 
(SCID). 
¨ Entre 1:10.000 e 1:50.000 para 
angioedema hereditário. 
¨ Entre 1:10.000 e 1:75.000 para 
imunodeficiência comum variável; 
¨ 1:100.000 para agamaglobulinemia 
ligada ao X; 
¨ Entre 1:183.000 e 1:200.000 para doença 
granulomatosa crônica; 
Disgenesia Reticular 
¨ Anormalidade: defeito na maturação 
dos precursores linfohematopoiéticos 
antes da 10ª semana de gestação. 
¨ Tipo de herança e base molecular 
desconhecida. 
¨ É a forma mais grave de ID. 
¨ Manifestações desde o início da vida: 
déficit de crescimento, diarréia, 
infecções generalizadas. 
¨ Alteração laboratorial: Pancitopenia 
(neutrófilo, leucócitos e plaquetas 
diminuem). 
¨ Tratamento: TMO histocompatível 
Imunodeficiência Combinada Grave 
 (IDCS ou SCID) 
¨ Grave comprometimento na imunidade 
dos LT, LB e células NK. 
¨ Vários defeitos imunológicos: 
© Defeito no receptor de IL-2 (cadeia g 
ou da tirosino quinase JAK3) Þ SCID 
ligada ao X (10). 
© Deficiência de adenosina deaminase 
(ADA) ou de purina nucleosídeo 
fosforilase (PNP), que são enzimas 
recombinases dos receptores de LB e 
LT 
© Deficiência de determinantes de 
membrana (MHC-II). 
¨ Frequência das SCID: 
 
Imunodeficiência Combinada Grave SCID 
¨ Características: 
© Morte ainda no primeiro ano de vida 
© Atrofia de amígdalas e linfonodos 
(pois não tem linfócitos) periféricos 
© Diarréia prolongada: infecções 
intestinais 
© Pneumonia: P. carinii 
© Crescimento vigoroso de C.albicans 
(pele e mucosa) 
© Vacinas com organismos 
atenuados levama morte 
por infecção progressiva 
© Tratamento: TMO. 
© Vacina BACG 
 
IDSC ligada 
ao X
50%
Outras 
causas 
5%
Deficiência 
PNP
5%
Deficiência 
de ADA
20%
IDSC 
autossômica 
recessiva
20%
Aula 7 
¨ IDCS ligada ao X 
Defeito no receptor de IL-2 
 
IDCS ligada ao X 
¨ Início das infecções antes dos 6 meses: 
¨ candidíase, otites recorrentes, 
pneumonias, 
¨ faringites, mastoidite, etc. 
¨ Alterações laboratoriais: ausência de LT e 
¨ Células NK, com LB em nº normal ou 
elevado (IgM, IgA e Ig baixos) 
¨ Tratamento: Ig EV semanalmente ou TMO 
(transplanrte de medula óssea), HLA 
idêntico ou terapia gênica. 
ICSD - Deficiência de ADA ou PNP 
¨ ADA (20%), PNP (5%). 
¨ Resulta em acúmulo de metabólitos das 
purinas que são tóxicos para precursores 
linfóides, além de haver inibição da 
replicação celular. 
¨ Alts laboratoriais: reduzida atividade 
enzimática. 
¨ ­ Ácido úrico. 
¨ Tratamento: ADA endógeno, TMO ou 
terapia gênica. 
 
¨ Ácido Úrico: surge a partir da quebra de 
moléculas de purina (alimentos) pela 
ação da enzima xantina oxidase. 
¨ Aiuti et al, propuseram um protocolo 
inovador para a introdução de genes 
codificadores de ADA normais em células 
estaminais hematopoiéticas CD34+. 
¨ Consiste na recolha de células CD34+ 
autólogas da medula óssea, inoculação 
de um vector retroviral GIADA1 com um 
gene ADA normal e, 4 dias após, 
reinjecção nos indivíduos, migrando 
naturalmente para a medula óssea. 
¨ Alguns meses após, a medula óssea em 
ambos os doentes apresentava 
produção normal de linfócitos T e outras 
células imunes, sendo inclusivamente 
capazes de desenvolver resposta imune 
a infecções. Este protocolo permite assim 
preservar a capacidade de 
diferenciação em múltiplas linhagens, 
incluindo células mielóides, linfócitos NK e 
linfócitos T (in vivo e in vitro). 
IDCS - Síndrome do linfócito desnudo 
¨ Anormalidade: deficiência de 
determinantes de membrana (MHC 
classe II). 
Transmite 
sinais da 
cadeia g 
do 
receptor 
de IL-2 
 
Aula 7 
¨ Mutação nos genes que codificam 
proteínas que regulam a transcrição do 
MHC casse II 
¨ APCs falham em ativar LT CD4+ 
¨ Tratamento: Combate a 
infecções e TM. 
¨ Mediterrâneo – consanguinidade. 
 
Síndrome de Wiskott Aldrich 
¨ Anormalidade: incapacidade dos LT e 
plaquetas em reorganizar seu 
citoesqueleto de actina resultando em 
disfunção celular. 
¨ Herança ligada ao X (afeta mais o sexo 
masculino)l 
¨ Resposta diminuída de Acs aos Ags 
polissacarídeos (infecções piogênicas 
recorrentes) e trombocitopenia 
(sangramentos) 
¨ Aumento da suscetibilidade à auto-
imunidade, alergia e malignidade. 
¨ Alterações laboratoriais: Trombocitopenia 
(50.000 a 100.000/ml), alteração nos níveis 
de Igs (IgG normal, IgM reduzida e IgA-
IgE aumentada). 
¨ Tratamento: ATB, esplenectomia, Ig EV, 
TMO. 
¨ Perda de microvilosidades pelas células T. 
 
Síndrome de Di George ou Aplasia Congênita do 
Timo 
¨ Acomete 1/4.000 a 6.000 indivíduos 
nascidos vivos 
¨ 90% casos resultam de mutação no 
cromossomo 22. 
¨ Anormalidade: defeito na migração 
caudal do timo a partir das 3ª e 4ª bolsas 
faríngeas (12ª semana) 
¨ Comum a presença de cardiopatia 
congênita 
¨ Fácies característica 
© Orelhas implantação baixa. 
© Boca pequena. 
© Fenda palatina. 
© Ausência do timo e das paratireoides 
(falta de cálcio). 
© Anomalias cardíacas. 
© Atraso mental. 
© Déficit de crescimento. 
© Convulsões. 
© Cianose. 
© Problemas de aprendizagem. 
© cognitivos e comportamentais. 
 
¨ Maior suscetibilidade a infecções por 
vírus, fungos e micobactérias. 
 
Aula 7 
¨ Linfopenia pela redução no nº de células 
T. 
¨ Ausência de função das células T. 
¨ Níveis e função dos Anticorpos são 
variáveis. 
¨ A função dos LT melhora aos 5 anos de 
idade (tecido tímico remanescente ou 
maturação em sítio extra-tímico não 
definido). 
¨ Tratamento: Transplante de timo fetal ou 
de MO, profilaxia contra P. carinii, 
correção da hipocalcemia (Ca+2 +Vit D 
ou PTH) e correção da anormalidade 
cardíaca. 
Candidíase Mucocutânea Crônica 
¨ Anormalidade: defeito seletivo das 
células T contra Ags da Candida albicans 
¨ Infecções crônicas por candida (pele, 
mucosas, unhas) refratária ao tratº anti-
fúngico 
¨ Associada ou não com endocrinopatias 
(hipoparatiroidismo, dça de Addison, 
hipotiroidismo) 
¨ Anemia, alterações G-I (acloridria, 
hepatite crônica auto-imune, colite), 
alopecia, vitiligo. 
¨ Anergia no teste de hipersensibilidade 
cutânea tardia à Candida. 
¨ RHIV (teste para cândida, sem formação 
de pápulas pois não tem células T). 
¨ Imunidade celular a outros Ags é normal. 
Deficiência primária de célula B 
¨ Gera deficiências de Acs e, como 
consequência, a falha em controlar 
infecções por bactérias piogênicas. Estas 
bactérias possuem cápsulas de 
polissacarídeo resistentes à fagocitose, 
portanto precisam de Acs e 
complemento (C3b, C4b) para opsonizá-
las. 
© Agamaglobulinemia de Bruton ou 
agamaglobulimemia ligada ao X 
© Deficiência de IgA (+ comum) 
© Síndrome de hiperIgM. 
© Hipogamaglobulinemia transitória da 
infância 
Agamaglobulinemia de Bruton 
¨ Defeito no estágio Pré-B (durante o 
rearranjo genético VJH) 
¨ Mutações no gene da tirosina-quinase de 
Bruton (Btk) comprometendo a produção 
de globulina 
¨ Herança ligada ao X (acomete sexo 
masculino) 
¨ Crianças com infecções de repetição 
por bactérias piogênicas: S. aureus, S. 
pyogenes e S.pneumoniae. 
 
¨ No sangue periférico, MO, baço e 
linfonodos há uma quase ausência de LB 
maduros. Ocorre ausência total de IgM, 
IgA, IgD e IgE e um nº limitado de LB 
normais é responsável por níveis baixos 
de IgG. 
¨ Respostas imunológicas celulares estão 
normais e as infecções virais são 
controladas. 
¨ Tratamento: ATB profilático e 
gamaglobulina EV. 
Imunodeficiência Comum Variável 
¨ A IDCV é caracterizada por uma 
deficiência primária de anticorpos 
(hipogamaglobulinemia) de pelo menos 
dois isotipos de imunoglobulinas. 
¨ IgG sérica apresenta-se abaixo do limite 
normal; 
¨ Adicionalmente, IgA e/ou IgM também 
devem apresentar valores abaixo da 
normalidade. 
¨ Metade dos pacientes pode não 
apresentar níveis detectáveis de 
imunoglobulinas. A dosagem de 
Aula 7 
anticorpos específicos não foi realizada 
no presente caso por indisponibilidade no 
serviço. Na literatura, tais análises nÃo 
têm sido consideradas obrigatórias para 
o estabelecimento diagnóstico. 
¨ Os níveis de IgG devem estar reduzidos, 
no mínimo, em 2 ocasiões com mais de 3 
semanas de intervalo. 
¨ Além de IgG abaixo da normalidade, 
IgA, IgM e IgE com valores abaixo da 
normalidade ou com níveis indetectáveis. 
¨ A maioria dos pacientes tem números 
normais de linfócitos T e B; mas, podem 
apresentar redução nas células B de 
memória. 
¨ Clinicamente similar à 
agamaglobulinemia ligada ao X quanto 
aos tipos de infecção que se 
desenvolvem, mas o início tende a ser 
tardio (tipicamente entre os 20 e 40 anos- 
Imunodeficiências primárias no adulto). 
¨ O diagnóstico precoce da IDCV é 
extremamente importante, pois o 
tratamento retardado ou inadequado 
pode levar ao aumento de 
complicações irreversíveis, piora na 
qualidade de vida e, por fim, à 
mortalidade precoce. 
¨ A terapia de substituição com 
imunoglobulina representa a base do 
tratamento na IDCV. É a intervenção 
médica mais efetiva na redução de 
infecções bacterianas, hospitalizações e 
lesões crônicas de órgãos. A reposição 
de imunoglobulina também pode 
melhorar substancialmente a qualidade 
de vida e longevidade dos pctes. Não há 
nenhum consenso quanto à 
antibioticoprofilaxia, mas a vacina anual 
contra influenza (inativada) tem sido 
recomendada. 
 
Deficiência de IgA 
¨ É a mais comum das ID (1/700)= + 
comum 
¨ O defeito está na diferenciação de 
plasmócitos secretores de IgA 
¨ Há níveis baixos de IgA (ausente das 
secreções) e outras Igs normais. 
¨ O individuo é mais susceptívela infecções respiratórias, gastrointestinais, 
alergias e doenças auto-imunes. 
 
Aula 7 
Síndrome hiper-IgM 
¨ Desordem caracterizada por infecções 
bacterianas recorrentes devido aos 
baixos níveis de IgG e IgA, e abundantes 
níveis séricos de IgM. 
¨ O defeito causador está nos LT (não 
transmitem sinais aos LB para a mudança 
de classes). 
Hipogamaglobulinemia transitória da infância 
¨ As crianças têm níveis reduzidos de Igs 
desde os 5-6 meses de vida até 2 anos, 
com normalização posterior. 
¨ Deficiência no nº ou disfunção de LT CD4 
(não se sabe entre os dois qual é o 
correto). 
Deficiência de fagócitos 
¨ Compromete principalmente os fagócitos 
polimorfonucleares, mas também pode 
ocorrer nos mononucleares. 
¨ A suscetibilidade a infecções bacterianas 
de baixa virulência pode variar desde 
infecções cutâneas recorrentes leves a 
sistêmicas graves, maciças e fatais. 
© Doença granulomatosa crônica 
© Deficiência de adesão leucocitária 
© Doença de Chédiak-Higashi 
 
Doença granulomatosa crônica (DGC) 
¨ Anormalidade: Deficiência da NADPH 
oxidase -complexo enzimático da cadeia 
respiratória responsável pela produção 
de peróxido de hidrogênio, superóxido e 
outros reativos do oxigênio responsáveis 
por atividades microbicidas. 
¨ Resulta na permanência de patógenos 
intracelulares vivos nos fagócitos 
 
¨ Macrófago pede ajuda para IL-12 
que produz Lh1 e Nk, a qual irão 
produzir IFN gama (“todinho dos 
macrófagos”) produzindo assim 
granulomas. 
Doença granulomatosa crônica 
¨ Herança ligada ao X (65%) ou 
autossômica recesssiva (35%). 
¨ QC: lesões cutâneas infectadas com 
ulcerações, abscessos, pneumonia, 
osteomielite Þ granulomas. 
¨ Infecções por S. aureus, S. epidermidis, 
Pseudomonas, Serratia marcescens, 
Aspergillus. 
¨ Diagnóstico: Teste do NBT= ausência de 
redução do NBT (nitroblue tetrazólio). 
© O NBT, um corante amarelo pálido, é 
absorvido pelo fagócito durante 
fagocitose. Quando o NBT é reduzido 
por oxidação, forma 
Diapedese 
 
Pare 
 
Aula 7 
um precipitado púpura- 
escuro no interior do 
fagócito. 
¨ Tratamento: ATB, antifúngicos, 
¨ IFN-gama e TMO. 
 
Deficiência de adesão leucocitária (LAD) 
¨ Anormalidade: defeito na subunidade b1 
das integrinas presentes em granulócitos, 
linfócitos, monócitos (LAD-1) ou defeito 
nos ligantes de selectinas (LAD-2). 
¨ Resulta na redução da aderência, 
fagocitose e quimiotaxia dos neutrófilos, 
células NK e LT. 
¨ Manifestações logo após o nascimento 
com a queda tardia do cordão umbilical 
e infecções recorrentes semelhantes às 
da DGC e dificuldade de cicatrização de 
feridas. 
Síndrome de Chédiak-Higashi 
¨ Anormalidade: defeito no transporte e na 
fusão dos lisossomos gerando 
aparecimento de grânulos 
citoplasmáticos e organelas gigantes nas 
células. 
¨ Infecções recorrentes por uma variedade 
de germes, hepatoesplenomegalia, 
albinismo parcial óculo-cutâneo. 
¨ Alts laboratoriais: Hipogamaglobulinemia 
e neutropenia. 
¨ Tratamento: ATB, TMO. 
¨ Os achados clínicos da síndrome de 
Chédiak-Higashi incluem albinismo 
oculocutâneo e suscetibilidade a 
infecções respiratórias recidivantes, além 
de outras infecções. 
Deficiências do Sistema Complemento 
¨ Via clássica: antígeno- C5b6789n 
¨ Via das lectinas: tem o antígeno mas 
nesse caso é a manose (como se tivesse 
o C1 já ativado). 
¨ Tudo culmina no C5b6789n= MAC. 
¨ Via alternativa: quebra espontânea de 
C3. 
¨ Def. de componentes do complemento 
© Defeitos na via clássica do 
complemento e no C3 estão 
associadas com infecções 
piogênicas– devido a importância das 
moléculas C4 e C3 em atuar como 
opsoninas. 
© Defeitos em componentes do MAC 
(C5-C9) resultam em maior 
susceptibilidade à Neisseria spp. 
 
¨ Sinais clínicos semelhantes aos das IDs de 
Acs. 
¨ Doenças associadas com deficiências de 
componentes do sistema do 
complemento 
NadpH oxidase + NadpH 
oxidase – 
Doença 
Aula 7 
 
¨ Defeitos nas proteínas de controle 
© Angioedema hereditário 
© Hemoglobinúria paroxística noturna 
Angioedema Hereditário 
¨ Deficiência ou ausência do inibidor C1 
Ativo (C1-INH) Þ a via clássica do 
complemento fica alterada. 
¨ Clinicamente, caracteriza-se por 
episódios recorrentes de edema 
subcutâneo ou submucoso, não 
pruriginoso, os quais acometem com 
mais frequência face, braços, pernas, 
mãos, pés, genitália e abdome, 
geralmente sem associação com 
urticária, com duração entre dois e cinco 
dias. Quando afeta o trato digestivo, 
pode provocar dores abdominais 
intensas. 
¨ Autossômica dominante, a doença é 
causada por uma mutação no gene do 
inibidor de C1 esterase (C1-INH) e tem 
prevalência em torno de 1:50.000 
pessoas, surgindo mais frequentemente 
na primeira década de vida, embora a 
idade de início varie. 
¨ Seus desencadeantes podem envolver 
desde trauma e estresse, passando por 
infecções, uso de contraceptivos orais e 
inibidores da enzima conversora de 
angiotensina, até fatores desconhecidos. 
¨ O diagnóstico é feito inicialmente com a 
mensuração do C4 – que se encontra 
geralmente abaixo do normal – e com a 
determinação quantitativa e funcional 
do C1-INH. 
¨ A deficiência quantitativa caracteriza o 
angioedema hereditário tipo I, mais 
comum, enquanto a deficiência 
funcional, o tipo II. Já o tipo III, mais raro, 
apresenta função e níveis normais de C1-
INH, podendo estar associado ao uso de 
estrogênio ou às mutações no gene do 
fator XII da coagulação. 
 
¨ Danazol (andrógeno) aumenta os níveis 
de C1-INH e C4, mas começam a agir 
48h após sua administração, não sendo 
eficazes durante as crises. 
 
Hemoglobinúria paroxítica noturna (HPN) 
¨ Deficiências em proteínas regulatórias do 
complemento: DAF e CD59 (protegem 
células do hospedeiro contra ativação 
da via alternativa do complemento) 
¨ Sua deficiência resulta em auto-
destruição de hemácias. 
¨ Bloqueia a C7- MAC. 
Aula 7 
 
Sinais de Alerta adaptados ao nosso meio 
1. Duas ou mais pneumonias no último ano. 
2. Quatro ou mais novas otites no último ano. 
3. Estomatites de repetição ou monilíase* 
“sapinho” por mais de dois meses. 
4. Abscessos de repetição. 
5. Um episódio de infecção sistêmica grave 
(meningite, osteoartrite, septicemia). 
6. Infecções intestinais de repetição / 
diarréia crônica. 
7. Asma grave ou doença auto-imune. 
8. Efeito adverso ao BCG e/ou infecção por 
Micobactéria. 
9. Fenótipo clínico sugestivo de síndrome 
associada a Imunodeficiência. 
10. História familiar de imunodeficiência. 
 
 
 
Principais exames de Triagem para IDP 
Aula 7 
 
¨ Imunodeficiências primárias: aspectos 
relevantes para o pneumologista 
Primary immunodeficiency diseases: 
relevant aspects for pulmonologists. 
¨ Exames de triagem para o diagnóstico 
de das IDs Primárias 
© Dosagens de Igs; 
© Dosagens de iso-hemaglutininas*; 
© Pesquisa de Acs anti-sarampo, 
rubéola ou poliovírus; 
© Hemograma completo; 
© Testes intradérmicos de leitura tardia; 
© Dosagem de ácido úrico (deficiência 
de ADA e PNP). 
© Teste do NBT (sexo masculino); 
© CH50- A análise funcional do sistema 
de complemento se baseia na 
determinação de unidades 
hemolíticas (CH50) que correspondem 
à diluição do soro, que produz 50% de 
lise do sistema hemolítico. 
© Sorologia para HIV. 
Investigação específica das Ids celulares e de Fagócitos 
¨ Fenotipagem dos LT e LB e contagem de 
subpopulações de linfócitos 
¨ Dosagens de subclasses de Igs 
¨ Avaliação de atividade citotóxica 
¨ Resposta proliferativa de linfócitos 
induzida por mitógenos (PHA) 
¨ Dosagem de ADA e PNP 
 
 
¨ Atividade quimiotática 
¨ Avaliação de moléculas de adesão 
¨ Ensaios fagocíticos e enzimáticos 
Tratamento das Imunodeficiências Primárias 
¨ Uso de antibióticos e antifúngicos; 
¨ Reposição de gamaglobulinas ou de 
citocinas. 
¨ Transplante de medula óssea. 
¨ Terapia gênicasomática. 
¨ Cuidados especiais: boa nutrição, evitar 
aglomerados, higiene ambiental. 
¨ Vacinas de vírus vivos de qualquer tipo 
são contra indicadas. 
¨ Aconselhamento genético. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
IDs celulares 
 
IDs de Fagócitos 
 
Aula 8 
Generalidades 
¨ É o processo de retirada de células, 
tecidos ou órgãos (enxertos) e a sua 
inserção em um indivíduo geralmente 
diferente. 
¨ Transfusão Þ transplante de células 
sanguíneas ou de elementos do plasma. 
¨ Dificuldades relativas aos transplantes 
© Técnica cirúrgica 
© Escassez de órgãos (vítimas de 
acidentes ou parentes dos pacientes) 
© Rejeição 
¨ Cirurgia de transplante vem evoluindo: 
Trocas de informações (conferências 
médicas e congressos), técnicas 
cirúrgicas e pesquisa científica. 
¨ Cada órgão tem uma fila de espera 
específica. 
¨ A principal característica das listas é que 
elas não funcionam por ordem de 
chegada, e sim, por condições médicas. 
São três fatores determinantes: 
© compatibilidade dos grupos 
sanguíneos. 
© tempo de espera e gravidade da 
doença. 
© Prioridade regional. 
¨ Rejeição: fenômeno imunológico 
© Reação inflamatória do receptor ao 
enxerto doado. 
© Resposta imune adquirida 
® Especificidade 
® memória 
® LT 
© Pode ser primária ou secundária. Se 
refere à imunidade adaptativa. 
© Por isso é necessário manter o 
indivíduo que recebeu o órgão 
imunosuprimido. 
Tipos de enxertos 
¨ Auto-enxerto: 
© Enxerto autólogo: Transplante de 
órgãos ou tecidos procedentes do 
próprio indivíduo. Não se 
desenvolvem reações 
© Ex: Ponte de safena/mamária. 
© Enxerto de pele. 
 
¨ Isoenxerto: 
© Enxerto singênico: Transplante de 
órgãos ou tecidos entre indivíduos 
geneticamente idênticos. 
© Não há desenvolvimento de resposta 
 
¨ Aloenxerto: 
© Enxerto alogênico: Transplantes entre 
indivíduos da mesma espécie. 
© Grande maioria dos enxertos. 
© Enxerto é rejeitado. 
Gabriela Rachadel Lohn 
Mesma coisa do 
Auto-enxerto 
Aula 8 
 
¨ Xenoenxerto: 
© Enxerto xenogênico: Transplantes 
entre indivíduos de espécies diferentes 
© Enxerto fortemente rejeitado. 
 
 
© Tecidos de porcos são muito 
utilizados. 
A genética da rejeição de enxertos 
¨ Enxertos singênicos e auto-enxertos não 
são rejeitados. 
¨ Aloenxertos e xenoenxertos são sempre 
rejeitados. 
¨ Produtos de genes do MHC (HLA) são 
responsáveis pela rejeição de enxertos. 
¨ MHC do doador ≠ do receptor = 
REJEIÇÃO. 
¨ Antígenos da rejeição: 
© Os Ags que estimulam uma resposta 
imune associada a rejeição são os 
Ags de transplante ou Ag de 
histocompatibilidade. 
© O reconhecimento de células 
transplantadas como próprias ou 
estranhas é determinado por genes 
polimórficos herdados 
de ambos os pais e expressos 
de maneira co-dominante. 
 
¨ Moléculas HLA: estrutura e polimorfismo: 
Aula 8 
 
¨ Reconhecimento Antigênico – LT: 
 
¨ Apresentação de aloantígenos do 
enxerto: 
 
¨ Apresentação de Aloantígenos: 
moléculas MHC como alvos na rejeição. 
 
¨ Apresentação direta de aloantígenos: 
 
 
Rejeição Primária e Secundária 
¨ A rejeição de enxertos apresenta 
características de RI adaptativa. 
APC 
MHC 
Aula 8 
 
Características clínicas da rejeição de 
aloenxertos 
¨ Podem ocorrer três tipos principais de 
rejeição 
© Hiperaguda 
© Aguda 
© Crônica 
¨ Sinais de perigo: febre, hipertensão, 
edema, aumento súbito de peso, 
mudança de ritmo cardíaco e dor no 
local do transplante. 
¨ Rejeição Hiperaguda: 
© Minutos, horas ou poucos dias após a 
intervenção cirúrgica. 
© Reação de anticorpos pré-formados 
Þ geralmente anti-carboidratos 
expressos no tecido transplantado (ex. 
Ags ABO), mas pode ser por 
moléculas MHC incompatíveis. 
© Sedimentação de 
eritrócitos/microtrombos nos 
gromérulos (por causa da força de 
turbulência). 
© Antígeno ligado a anticorpo: via 
clássica do complemento. 
© Tem dano endotelial, inflamação e 
trombose. 
© Ocorre quando já tem anticorpos pré-
formados, por isso ela não é a mais 
comum de ocorrer. Para saber tem 
que fazer o teste sanguíneo. 
 
 
 
© Prevenção da rejeição hiperaguda: 
detecção do Ac “Cross-matching” 
® Prova cruzada contra o doador 
® O exame é realizado para 
pesquisar se o receptor apresenta 
anticorpos da classe IgG dirigidos 
contra antígenos ABO. 
® Em caso positivo, contra-indica o 
transplante. 
© Outros testes de detecção de Ags de 
transplante: 
® Genotipagem: tipagem de tecidos 
usando técnica de PCR (para 
Rejeição 
1a 
Rejeição 
2a 
20 
transplante 
Aula 8 
verificar se alelos de HLA do tecido 
do doador são semelhantes aos 
do receptor). 
® Reação mista leucocitária: 
leucócitos do doador e do 
receptor são cultivadas por alguns 
dias para avaliar se existe 
proliferação e reação dos LT do 
receptor contra células do 
doador. 
¨ Reação Aguda: 
© É a mais comum. 
© Ocorre em 10-14 dias até seis meses 
após a transplantação. 
© Mediada por linfócitos T. 
© Infiltração do transplante (por 
linfócitos e MØs) e destruição das 
células que o compõe. 
© Drogas imunossupressoras são 
eficazes em conter essa rejeição visto 
que atuam inibindo a proliferação de 
células (IL-2, CD25, CD3- para fazer 
com que a célula T não se divida em 
2). 
© Transplante Alogênico: 
 
© Mecanismos efetores de rejeição 
aguda: 
 
¨ Rejeição Crônica: 
© Ocorre meses ou anos após o 
transplante. 
© Função lentamente perdida. 
© Fibrose/hipertrofia. 
© Coração Þ Doença da artéria 
coronária. 
© Rins Þ Fibrose intersticial. 
© Fígado Þ Destruição do epitélio biliar 
(obstrução dos canais biliares). 
© Etiologia não muito clara. 
© Não há tratamento padrão. 
 
© Rejeição Þ imunossupressão 
® Ciclosporina, Corticosteróides, 
Tacrolimus. 
Aula 8 
Terapias Imunossupressoras 
para aceitação dos transplantes 
¨ Metabólitos fúngicos como 
imunosupressores: Ciclosporina, 
Tacrolimus e Rapamicina 
¨ Antimetabólitos e Inibidores mitóticos: 
Mofedil micofenolato e Azatioprina 
¨ Corticosteróides 
¨ Bloqueio de sinais co-estimulatórios: Ac 
monoclonal anti-CD25, anti-CD3. 
¨ Radiação. 
¨ Ciclosporina: 
© Importante droga imunossupressora 
© Peptídeo cíclico responsável pela 
inibição da expressão de IL-2 
(bloqueio da sinalização intracelular 
via calcineurina). 
© Inibição indireta. 
 
¨ Tacrolimus (FK 506): 
© Antimetabólico fúngico (Streptomyces 
tsukubaensis) que inibe a expressão 
de IL-2. 
© Apresenta ação semelhante a 
ciclosporina, no entanto seu 
mecanismo é de inibição direta da 
calcineurina. 
 
¨ Rapamicina: Sirolimus (FKBP12) 
© Bloqueia a sinalização de IL-2. 
© Pode agir em conjunto com a FK 506. 
 
¨ Azatioprina: 
© É um potente inibidor mitótico que 
diminui a proliferação dos linfócitos T 
em resposta aos aloantígenos do 
transplante. 
© Atua na célula durante a fase S do 
ciclo celular. 
© É convertida em 6-mercaptopurina 
dentro das células inibindo a 
produção de adenosina monofosfato 
(AMP) e guanina monofosfato (GMP), 
atrasando a proliferação celular. 
 
¨ Mofedil Micofenolato: 
MHC 
Aula 8 
© Bloqueia a síntese de nucleotídeos e a 
divisão celular de linfócitos. 
© Constitui um imunossupressor não-
nefrotóxico e não-aterogênico. 
© Quando utilizado com inibidores da 
calcineurina, reduz a incidência da 
rejeição aguda nos primeiros seis 
meses de transplante renal. 
© Seu mecanismo de ação decorre de 
uma inibição da síntese das purinas. 
¨ Corticosteróides: 
© Bloqueio de citocinas (TNF, IL-1). 
© Inibem expressão de moléculas de 
adesão. 
© Reduz atividade de células 
inflamatórias. 
 
¨ Anticorpo monoclonal: 
 
© Muromonab- Anti-CD3. 
© Anti CD25: 
 
¨ Radiação: 
© Linfócitos são altamente sensíveis aos 
raios-x. 
© Antes do transplante, são irradiados os 
nódulos linfáticos, o timo e o baço, 
resultando na eliminação dos 
linfócitos do receptor. 
© Devido a este processo, o paciente 
encontra-se num estado 
imunossuprimido, não rejeitando com 
tanta facilidadeo novo tecido ou 
órgão. 
© A medula óssea não é exposta à 
radiação, por isso as células 
estaminais da linha linfóide proliferam 
e renovam a população de linfócitos. 
Estes linfócitos aparentam ser mais 
tolerantes aos Ags do transplante. 
 
¨ Transplante de medula óssea: 
 
© Células hematopoiéticas 
indiferenciadas pluripotenciais. 
© Aplicação: 
® Defeitos adquiridos em células 
sanguíneas ou células do sistema 
imune. 
® Correção de enzimas/proteínas 
defeituosas (Hb). 
® Leucemias. 
 
Aula 8 
© Para que as células do transplante 
ocupem nichos na medula do 
receptor é necessário um pré-
tratamento 
(Radiação/Quimioterapia). 
© As células indiferenciadas 
transplantadas são rejeitadas por 
mecanismos pouco conhecidos. 
© Há a necessidade de uma 
imunodepressão quase completa do 
receptor. 
 
¨ Doença Enxerto x Hospedeiro 
GVHD (graft-versus-host disease): 
© Causada por LT maduros enxertados 
no inóculo de medula contra os 
aloantígenos do hospedeiro. 
© Inicia-se quando LT transferidos 
reconhecem os Ags de 
histocompatibilidade do receptor 
como não próprias. Os LT do doador 
são ativados e respondem como a 
um aloenxerto. 
© Clínica: eritema, decamação e 
bolhas, hepatoesplenomegalia, 
linfoadenopatia, diarréia, anemia e 
perda de peso. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Aula 9 
Generalidades 
¨ Origem do nome “câncer”: 
© Hipócrates, por volta do ano 400 a.C deu 
o nome a alguns tumores de mama de 
karkinoma (carcinoma), palavra grega 
que também significa caranguejo, e a 
mesma associação chegou ao latim. 
© Teoria humoral hipocrática: a vida era 
mantida pelo equilíbrio entre quatro 
humores: Sangue (coração), Fleuma 
(cérebro), Bílis Amarela (fígado) e Bílis 
Negra (baço). 
© A doença seria devida a um desequilíbrio 
entre os humores, tendo como causa 
principal as alterações devidas aos 
alimentos, os quais, ao serem assimilados 
pelo organismo, davam origem aos 
quatro humores. Entre os alimentos, 
Hipócrates incluía a água e o ar. A febre 
seria devida à reação do corpo para 
cozer (digerir) os humores em excesso. 
¨ Câncer é um processo clonal. 
¨ A maioria das neoplasias surgem de uma 
única célula que sofreu perturbação em seu 
mecanismo de regulação da proliferação e 
apoptose. 
¨ Quais são as diferenças entre as células 
normais e as células neoplásicas? 
© Produz seus próprios sinais de crescimento 
© Não respeita sinais de parada de 
crescimento 
© Evade a apoptose 
© Angiogênese: estimula a formação de 
novos vasos para nutrir as células tumorais 
© Replicação ilimitada 
© Invasão de tecidos e metástase 
© Desregulação energética das células 
© Mutação e instabilidade genômica 
© Evade da resposta imune 
© Promoção da inflamação 
 
 
¨ Câncer x Tumor: 
 
Gabriela Rachadel Lohn 
Aula 9 
¨ Oncogene: promovem proliferação celular. 
¨ Proto oncogene: gene normal (versão de 
função normal de um oncogene) – 
controlam divisão e diferenciação celular 
¨ Gene supressor de tumor: inibem eventos 
que direcionam o câncer. 
¨ A segunda maior causa de mortes por razões 
naturais no Brasil é o câncer. Mas são os 
exames preventivos que alcançam nessa 
doença os resultados mais espetaculares. 
¨ Proto oncogênese que sofre uma mutação 
se transforma em oncogene. 
¨ Câncer de próstata: 
© Um tumor cancerígeno na próstata dobra 
de tamanho a cada dois anos e, nesse 
curto espaço de tempo, pode sair para 
fora da glândula. 
© Diagnosticado em fase inicial, tem 
chance de cura que varia de 70% a 90%, 
conforme o tratamento. 
© Depois de ter ultrapassado os limites da 
glândula e se espalhado pelo corpo, é 
praticamente incurável. 
© Um homem que faça exames anuais de 
toque retal e PSA no sangue (uma 
proteína indicativa de câncer) 
dificilmente deixará de ter o diagnóstico 
a tempo. 
© Só 6% dos casos escapam à combinação 
dos dois testes. Há alguns anos o 
diagnóstico precoce só podia contar 
com o toque retal, que não flagra 30% 
dos casos. 
¨ A imunologia dos tumores estuda: 
© Propriedades antigênicas das células 
transformadas; 
© Respostas imunológicas do hospedeiro a 
essas células tumorais; 
© Adaptações do sistema imune para 
reconhecer e erradicar o tumor. 
© NEOPLASIA Þ neos + plasia 
 (novo) (crescimento) 
¨ Tumor mais comum na mulher é mama e no 
homem o de próstata. 
Propriedades comuns das células tumorais malignas 
¨ Incapacidade de responder a sinais 
reguladores do crescimento normal e reparo 
dos tecidos; 
¨ Crescimento autônomo, invasivo e 
metastático; 
¨ Origem monoclonal (única célula). 
¨ Diferenças antigênicas da membrana em 
relação às células não transformadas de 
mesma origem tecidual. 
¨ Transformação tumoral benigna e maligna: 
 
¨ Mecanismos de atividade oncogênica para 
desregular a divisão celular: 
 
Agentes oncogênicos 
¨ Carcinógenos químicos: hidrocarbonetos, 
aminas aromáticas (anilina). 
¨ Carcinógenos físicos: irradiação ionizante (Rx, 
bombas atômicas), radiação UV. 
Aula 9 
¨ Carcinógenos virais: EBV (linfoma de Burkitt, 
doença de Hodgkin e carcinoma 
nasofaríngeo), HPV (carcinoma anogenital 
cervical e carcinoma cutâneo), HBV 
(hepatocarcinoma). 
Classificação dos antígenos tumorais 
¨ A transformação maligna pode ser 
acompanhada por mudanças fenotípicas 
celulares que incluem perda de 
componentes normais ou ganho de outros 
não expressos na célula. 
¨ Se tal componente for reconhecido pelo 
sistema imune como estranho é um antígeno 
tumoral. 
¨ A classificação varia amplamente entre os 
diversos autores. Os Ags tumorais mais 
comumente mencionados são: 
© Produtos resultantes de mutação de 
ponto ou de rearranjos gênicos 
© Antígenos oncofetais 
© Proteínas celulares superexpressas ou 
anormalmente expressas 
© Antígenos tumorais codificados por 
genomas de vírus oncogênicos 
© Antígenos de diferenciação. 
¨ Produtos resultantes de mutação de ponto 
ou rearranjos gênicos: 
 
¨ Produtos resultantes de mutação de ponto ou 
rearranjos gênicos: 
© Frequentemente as mutações ocorrem 
em genes que codificam partes 
funcionalmente importantes da proteína 
expressa. 
 
¨ Proteína P53: 
© Durante o ciclo de divisão celular, a 
proteína p53 faz uma verificação quanto 
à eventual ocorrência de uma mutação 
na sequência do código genético em 
consequência de uma duplicação 
defeituosa do DNA (erro de replicação). 
Caso seja verificada a existência de uma 
mutação, é função da proteína p53, 
através do desdobramento de uma 
cascata de reações, impedir que esta 
célula entre em processo de mitose e 
complete a divisão celular. Para isto, dois 
caminhos poderão ser seguidos: a 
correção da mutação através da 
ativação de proteínas de reparo ou a 
indução da morte celular através da 
apoptose. 
© Antígenos oncofetais. Ex. CEA, a-
fetoproteína. 
© Proteínas celulares superex-pressas. Ex. 
PSA, HER-2. 
Aula 9 
 
 
Proteínas celulares superexpressas ou 
anormalmente expressas 
¨ Ex. HER-2 (receptor 2 de fator de crescimento 
epidérmico humano) 
¨ O receptor HER-2 envia sinais estimulatórios 
para o núcleo da célula, induzindo a divisão 
celular. 
¨ No câncer de mama, ocorre o 
aparecimento de um grande número de 
genes HER-2 no interior das células da mama. 
 
 
Antígenos tumorais codificados por genes de vírus 
oncogênicos 
 
S.I competente 
Aula 9 
 
¨ Linfoma de Burkitt (anteriormente 
denominado Linfoma Não-Hodgkin de alto 
grau de pequenas células não-clivadas) é 
uma neoplasia de células B maduras 
altamente agressiva que acomete mais a 
faixa etária pediátrica, sendo endêmico em 
regiões africanas. 
 
 
¨ Tumor x Microrganismo 
 
Antígenos de diferenciação 
¨ Alguns antígenos normais são expressos em 
estados específicos de diferenciação celular; 
mas podem também ser encontrados em 
células tumorais e são detectados com o uso 
de mAbs. 
¨ Ex. Os marcadores de estágio de 
diferenciação de linfócitos CD10, CD20, Igs 
podem ser encontrados em: 
© CD10 (Ag CALLA) – Leucemia linfocítica 
aguda 
© CD20 – Linfomanão-Hodgkin 
© IgM ou IgG – Mieloma múltiplo (neoplasia 
plasmócitos). 
Teoria da imunovigilância proposta por Burnet 
¨ Tumores sólidos removidos cirurgicamente 
são frequentemente caracterizados por um 
infiltrado celular heterogêneo de fagócitos 
mononucleares linfócitos, plasmócitos e 
mastócitos, sugerindo uma resposta 
imunológica inata e específica. 
¨ Em indivíduos portadores de tumor, são 
encontradas Igs com capacidade anti-
tumoral e LTc sensibilizados para o mesmo. 
¨ A vigilância tumoral é exercida por LTc 
principalmente. 
Aula 9 
 
Resposta imune contra tumores 
¨ Resposta dos MØs 
© Atividade citotóxica pela secreção de 
enzimas lisossômicas, produção de 
superóxido e outros RIO e secreção de 
TNF (trombose). 
© Ativação dos MØs pela liberação de IFN 
produzidas pelas células T específicas 
para o tumor. 
 
© Lisam de preferência células tumorais 
com expressão reduzida de moléculas 
MHC classe I. 
© Participa da ADCC (liberação de fatores 
citotóxicos e perforinas). 
© Secreção de TNF que induz hemorragia e 
necrose tumoral. 
 
¨ Resposta dos LB 
© Induz destruição por opsonização (Acs) e 
fagocitose. 
© Lise das células tumorais mediadas por Ac 
(IgM e IgG) em presença de 
complemento Þ induz ADCC. 
© No entanto, a capacidade dos Acs de 
eliminar céls tumorais foi extensamente 
demonstrada in vitro e há poucas 
evidências de imunidade humoral efetiva 
contra tumores. 
¨ Resposta dos LT 
© LT específicos anti-tumorais são 
encontrados no sangue periférico e entre 
células de tumores infiltrantes. 
© Destruição direta por LT citotóxicos 
(CD8+) principalmente induzidos por vírus. 
© Ação de citocinas secretadas por LT CD4+ 
promove ativação de LT CD8+, LB e 
células NK. 
¨ Resposta das Citocinas 
© IFN-g, TNF possuem efeitos anti-tumorais, 
pois regulam positivamente moléculas do 
MHC classe I e II das células tumorais. 
© IFN-g, IL-1 e IL-7 exercem inibição sobre o 
crescimento tumoral (controla). 
Aula 9 
© TNF-a é um potente causador de 
hemorragia e necrose dos tumores. 
 
¨ Tumores podem ativar e suprimir a imunidade 
© Tumores podem ativar o SI: expressão de 
Ags por MHC classe I ou suprimir o SI: 
ativação de LT reg produtores de IL-10 e 
TGFb (param a imunidade mediada por 
células). 
© O balanço determina se o câncer se 
torna clinicamente relevante ou não. 
 
Mecanismos de escape dos tumores 
¨ Fatores relacionados ao hospedeiro 
© Falha do hospedeiro em responder a um 
tumor antigênico devido à deficiência 
nas APCs e/ou dos LT: 
® Deficiência de citocinas. 
® Falta de moléculas co-estimuladoras 
nas APCs. 
® Ausência de alelo do MHC que 
expõe o peptídeo antigênico. 
® Falha no repertório dos LT. 
 
¨ Fatores relacionados ao tumor: 
© Falha do tumor em oferecer um alvo 
adequado devido a mascaramento ou à 
ausência de epítopo antigênico tumoral. 
© Produção de substâncias inibitórias 
(citocinas como IL-10 e TGFb) pelo tumor. 
 
Aula 9 
 
Imunoterapia antitumoral Imunização ativa inespecífica 
¨ São considerados modificadores de resposta 
biológica. 
¨ BCG (Bacilo Calmette Guérin): ativa MØs e 
células NK. 
¨ Hormônios tímicos: modulam a função dos LT. 
¨ Hormonioterapia câncer mama: terapia 
sistêmica (atinge células cancerosas em 
todo o corpo). Ex.: Tamoxifeno, Fulvestranto 
(bloqueia receptor estrógeno), Letrozol, 
Anastrazol, Exemestano (Inibidores 
aromatase – impedem produção 
estrogênio). 
¨ Citocinas: como IFN, IL-2, TNF: ativam MØs, 
células NK e LT, inibem o crescimento e a 
divisão celular. Algumas são úteis na 
imunoterapia passiva. 
¨ Imunização Ativa Específica: 
© Ags tumorais purificados: 
® Céls dendríticas internalizam vetores 
que codificam Ags tumorais. 
® Ex. CEA + vírus da vaccinia. 
© Contra vírus oncogênicos: a melhor 
perspectiva é a feita para prevenir 
infecção com vírus potencialmente 
oncogênicos. 
® Vacina contra Hepatite B, EBV e HPV. 
© Imunoterapia gênica (Ags 
recombinantes): injeção direta de DNA 
nas células tumorais para codificar Ags 
tumorais, co-estímulos ou citocinas para 
melhorar a resposta imunológica 
superando os mecanismos de escape. 
 
¨ Imunização passiva: 
© As células LAK (células Killer ativadas por 
linfocinas): quando cultivadas na 
presença de IL-2 e reinfundidas, 
associada a altas doses de IL-2, têm 
atividade citolítica sobre células tumorais. 
¨ Imunização passiva específica: 
© LT extraídos de tumores podem ser 
cultivadas in vitro e reinfundidas no 
hospedeiro. 
© Após o cultivo, principalmente com 
estimulação por IL-2, os LT guardam 
especificidade relativa ao tumor e seu 
potencial citotóxico promove regressão 
tumoral. 
© Para aumentar a eficácia IL-2 pode ser 
administrada após transferência celular. 
Aula 9 
 
 
¨ Imunização passiva: Terapias com Mab 
© Acs puros ou acoplados a drogas, pró-
drogas, toxinas ou radioisótopos. 
 
 
¨ Terapias com anticorpos monoclonais 
© Bevacizumab (Avastin®): Bloqueio de 
interação entre fator de crescimento 
VEGF e seu receptor: inibe a formação de 
neovasos, muito importantes para o 
crescimento do tumor. 
 
¨ Terapia com Mab no câncer de mama 
© O Trastuzumab (Herceptina®): bloqueia a 
interação entre o receptor HER-2 e seu 
ligante natural, reduzindo o nível de 
expressão do receptor. 
 
Remoção cirúrgica 
de nódulo 
tumor 
LT 
+IL-2 
IL-2 
 
Aula 9 
¨ Terapia com Mab no linfoma de células B 
não-Hodgkin 
© O Rituximab (Mabthera®) liga-se ao CD20 
e induz apoptose na célula tumoral. 
Também pode promover ativação do 
complemento (lise tumoral) ou induzir a 
morte por ADCC. 
 
¨ Terapias com Mab no Melanoma 
© Ipilimumab (Yervoy®): usa o próprio 
sistema imunológico do paciente para 
combater as células tumorais, 
aumentando a ativação e a proliferação 
da célula T, resultando em uma resposta 
antitumoral do sistema imunológico. 
 
© Nivolumab (Opdivo®): Nivolumabe é um 
anticorpo monoclonal humano 
bloqueador do receptor de morte 
programada (PD-1) aprovado em 
monoterapia para o tratamento de 
melanoma avançado (irressecável ou 
metastático). 
 
 
 
Aula 10 
Generalidades 
¨ Histórico: obscuridade entre interação 
genética e o ambiente na doença celíaca 
(glúten- proteína) - intestino delgado tem 
dificuldade de absorção. 
¨ Dosagem de anticorpos específicos- IgA (por 
causa da mucosa do intestino delgado) e 
IgG. 
¨ Sintomas: azia, queimação, desconforto 
gástrico. 
© 1880- Samuel Gee (pediatra inglês) 
suspeitou de propensão hereditária no 
“infantilismo intestinal” 
© Perguntou-se: 
® Por quê vários filhos dos mesmos pais, 
criados da mesma forma, apenas um 
apresenta a doença? 
® O que coloca em risco uma das 
crianças e não as outras? 
© 1908- Christian Archibald (New York) 
defendeu que a causa da doença 
estaria ligada à colonização de uma 
bactéria, ainda desconhecida, no 
intestino. 
© 1940- Willem Dicke (pediatra holandês) 
observou associação entre a ingestão de 
proteínas no trigo e as manifestações 
clínicas. 
© Fortalecimento da suspeita: 
® A diminuição da mortalidade pela 
doença na epidemia de fome que 
devastou a Holanda em 1944. 
® 1952- Charlotte Anderson (inglesa) 
demonstrou que o glúten, existente no 
trigo, na cevada e no centeio, era o 
causador das lesões histológicas 
encontradas na mucosa intestinal. 
© As suspeitas recaíram sobre a 
possibilidade de existirem reações 
aberrantes do sistema imunológico, em 
afronta ao dogma de que a imunidade 
serviria apenas para nos defender das 
agressões externas. 
© 1960- Vários estudos demonstravam 
mecanismos imunopatológicos envolvidos 
na gênese e na progressão da doença 
celíaca. 
© LEVOU 20 ANOS PARA SER ACEITO! 
© E, então ficou evidente: 
® Determinadas proteínas que regem a 
compatibilidade genética entre os 
indivíduos (antígenos de 
histocompatibilidade / HLA) 
indicavam predisposição para 
diversas enfermidades autoimunes, 
incluindo doença celíaca. 
¨ Quanto mais curto o período de 
amamentação e mais precoce a introdução 
do glútenna dieta, maior o risco em crianças 
geneticamente predispostas. 
¨ As imunopatologias podem ser classificadas 
pela forma clínica da doença e 
características imunológicas: 
© Alergias 
© Doenças auto-imunes. 
© Doenças imunoproliferativas. 
¨ A principal função do sistema imune é 
distinguir antígenos estranhos (agentes 
infecciosos) de componentes próprios (“self”) 
presentes nos diferentes tecidos. 
¨ O sistema imune adquire auto-tolerância 
(não responde ao próprio): 
© Pela deleção clonal de linfócitos T auto-
reativos (nos órgãos centrais- timo e M.O) 
© Pela deleção clonal de linfócitos B auto-
reativos. 
© Pela supressão funcional de linfócitos T e B 
auto-reativos (nos órgãos periféricos) 
Auto-Imunidade 
¨ Tolerância Central: 
© Deleta clones de células T e B antes de 
elas alcançarem a fase madura (Timo e 
M.O) 
¨ Tolerância Periférica: 
Gabriela Rachadel Lohn 
Aula 10 
© Torna linfócitos nos tecidos linfóides 
secundários inativos ou anérgicos. 
¨ Resposta inapropriada do S.I. contra 
antígenos próprios: auto-imunidade- “Horror 
autotóxico". 
¨ Definida como uma quebra dos mecanismos 
responsáveis pela tolerância imunológica. A 
auto-reatividade pode resultar em doenças. 
¨ A doença auto-imune é multifatorial: estresse, 
genética, dieta, ambiental, contato com Ag. 
¨ Resulta de uma falha ou interrupção dos 
mecanismos normalmente responsáveis por 
manter a auto-tolerância em células B, T ou 
ambas. 
¨ Os principais fatores que contribuem para o 
desenvolvimento de auto-imunidade são: 
© Suscetibilidade genética. 
© Desencadeantes ambientais. Ex: 
infecções prévias. 
 
Suscetibilidade Genética à Auto-Imunidade 
¨ A maioria das doenças auto-imunes é 
poligênica, e os indivíduos afetados herdam 
múltiplos polimorfismos genéticos que 
contribuem para a suscetibilidade a 
doenças. 
¨ Entre os genes que se associam a auto-
imunidade, a associação mais forte ocorre 
nos genes MHC, principalmente MHC classe II 
(DP, DQ, DR). 
¨ Quebra da tolerância devido a fatores 
genéticos: 
 
¨ Predisposição à autoimunidade: 
papel do MHC: 
 
¨ Mecanismos efetores dos danos causados 
pela auto-imunidade 
© Componentes da Imunidade Específica: 
® Anticorpos (lb) 
® LT 
© Componentes da Imunidade Inata: 
Aula 10 
® Fagócitos (PMN (neutrófilos e 
macrófagos (IL-1, IL-6) 
® NK e outras células 
 
¨ Estimulante: se liga ao receptor para 
estimular, enquanto o bloqueador não deixa 
acontecer a ligação com o receptor. 
 
 
¨ Resíduo: sequência de aminoácidos. 
Quebra da tolerância devido a reatividade cruzada 
com antígenos 
¨ Exemplos: 
¨ Espondilite anquilosante: reação cruzada 
entre epítopos de HLA B-27 e da Klebsiella 
pneumonia, 
¨ Artrite reumatóide: Reação cruzada entre 
epítopos de HLA-DR4 e Proteus mirabilis. 
¨ Febre reumática: Reação cruzada entre 
epítopos de Proteína M de Esptreptococcus b 
hemolítico e proteínas do sarcolema* do 
miocárdio e miosina (cardite reumática). 
 
Etiologia das doenças auto-imunes 
¨ Etiologia exata não é conhecida. 
¨ Antígeno sequestrado 
¨ Escape de clones celulares auto-reativos 
¨ Reatividade cruzada com antígenos 
© Modificação de antígenos próprios 
Mecanismos dependentes do antígenoMecanismos dependentes do antígeno
Aula 10 
© Reatividade cruzada à antígenos 
exógenos 
¨ Desregulação de citocinas e expressão 
inapropriada de MHC 
¨ Função supressora sub-ótima 
Auto-imunidade e dieta 
¨ Sarampo e encefalite pós viral auto-imune: 
Pode estar correlacionada com deficiência 
de vitamina A na dieta que modula a 
produção de citocinas, atividade de 
complemento e citotoxicidade de 
macrófagos 
¨ Lupus Eritematoso Sistêmico: Dieta rica em 
gorduras saturadas causa aumento na 
deposição de imuno-complexos, nos títulos 
de anticorpos anti-DNA e diminui a 
capacidade proliferativa de LT. 
¨ Esclerose Múltipla: Ingestão aumentada de 
ômega 3 e baixos índices de gorduras 
saturadas diminuem as crises da doença. 
Auto-imunidade e Estresse 
¨ Estresse: Aumenta o neuropeptídeo CRF 
(fator de liberação de corticotrofina) no 
hipotálamo. Isto aumenta a produção de 
glicocorticóides pela adrenal. 
¨ Glicocorticóides tem efeitos supressores na 
resposta imune e tem consequências 
metabólicas. 
¨ Artrite Reumatóide: Os níveis de CRF estão 
aumentados nas articulações e isto leva a 
inibição de Th1 (aumentando o TH2 fazendo 
o número de anticorpos aumentarem). 
¨ Lupus Eritematoso Sistêmico: Os níveis 
aumentados de CRF levam a aumento de 
prolactina (PRL) que acentua os sintomas. 
¨ A PRL é secretada pela maioria das células 
do sistema imunológico, estimulando a 
proliferação, diferenciação e maturação de 
linfócitos T e B, amplificando a ação de IL-2 e 
promovendo a inibição da apoptose dessas 
células. 
Tecidos e órgãos envolvidos 
¨ Doenças órgão-específicas 
© dano está confinado ao órgão contra o 
qual a resposta imune é montada. 
¨ Doenças não específicas a órgãos 
© Resposta imune contra antígenos que 
não estão especificamente associados a 
um órgão. Situação mais sistêmica. 
© Várias doenças auto-imunes são 
relacionadas ao mesmo tipo de HLA. 
 
¨ Doenças órgão- específicas 
© Doença de Addison 
© Doença Celíaca 
© Doença Intestinal inflamatória 
© Anemia perniciosa 
© Doença de Graves 
© Miastenia Grave 
© Espongilite Anquilosante 
¨ Doenças autoimunológicas sistêmicas ou 
não-órgão específicas: 
© Lúpus Eritematoso sistêmico 
© Artrite Reumatóide 
 
Aula 10 
 
Doença de Addison 
¨ Também conhecida como insuficiência 
adrenal crônica ou hipocortisolismo é uma 
rara doença endocrinológica (Ac anti-
adrenal). 
¨ Estima-se que a doença ocorra em 1 ou 2 
pessoas a cada 100.000, quando as 
glândulas adrenais, localizadas acima dos 
rins, não produzem hormônio cortisol. 
¨ Características: Fadiga, tontura, vertigem, 
fraqueza muscular, artralgia e mialgia. Febre, 
Anorexia,Perda de peso, Diarréia, 
Náusea/vômitos e hipotensão ortostática (ao 
se levantar). 
 
Doença Celíaca 
¨ Distúrbio no intestino delgado, com má 
absorção e intolerância ao glúten. 
¨ Os cereais que contêm glúten têm gliadina - 
uma fração protéica - que é a responsável 
pelo dano na mucosa intestinal. 
¨ Causas predisposição genética (associação 
com HLA-B8, DR3, DR7), falta de enzima 
digestiva e formação de anticorpos. 
¨ Teoria Imunológica: presença de um 
infiltrado de células mononucleares. Ac IgA 
anti-gliadina. CD4 e CD8 relacionados com 
as lesões. 
¨ Manifestações clínicas: diarréia, perda de 
peso e dor abdominal. 
 
Doença Intestinal Inflamatória 
¨ Colite Ulcerativa: limita-se ao cólon e só 
afeta a mucosa 
¨ Doença de Crohn: pode afetar qualquer 
parte do trato gastrointestinal. 
¨ Afetam ambos os sexos, mais comuns em 
brancos, componentes genéticos. 
¨ Estímulo dietético ou microbiano 
desencadeia a RI que torna-se persistente e 
intensificada, provocando a lesão. 
¨ Presença de MHCII (Col.Ulc.-DRB1/ D.Crohn 
DR7/DQ4) 
¨ Presença de Ac anti-citoplasma de neutrófilo 
em 70% dos pctes com colite e 20% dos 
pctes com Crohn. 
 
O mecanismo da anemia perniciosa 
Aula 10 
¨ A absorção da vitamina B12 requer o fator 
intrínseco (IF) produzido no estômago. Em 
90% dos pacientes a deficiência da 
absorção ocorre por Acs anti-IF. 
¨ Palidez, acloridria(incapacidade chegar ao 
pH 4 ou menos – não produz acido 
cloridrico), glossite (língua mais lisa), atrofia 
da mucosa gástrica, fraqueza e 
manifestações neurológicas (Confusão 
mental, Depressão, Perda de equilíbrio, 
Dormência e formigamento nas mãos e nos 
pés). 
 
Doença de Graves 
¨ Hipertireoidismo, oftalmopatia e dermopatia 
infiltrativa. 
¨ Os pacientes apresentam Acs que 
reconhecem o hormônio estimulador da 
tireóide (TSH) mimetizando-o, o que leva à 
ativação contínua da tireóide, aumento de 
T3, T4 e redução do TSH. Mimetiza a ação do 
TSH. 
 
 
 
Miastenia gravis 
 
Aula 10 
¨ Bloqueia o influxo de sódio (acetilcolina), 
influenciando na fraqueza muscular por falta 
da contração. 
¨ Músculos mais susceptíveis:nervos cranianos 
e em 50% dos casos músculos oculares. 
¨ Pode surgir após evento estressante, como 
infecção e anestesia. 
¨ 10-20% dos indivíduos afetados apresentam 
timoma (tumor de timo). 
¨ Nenhuma explicação técnica foi dada para 
justificar a ocorrência de tal fenômeno. 
 
¨ Cerca de 30% a 65% das pessoas com 
timomas também têm miastenia gravis, que 
é a doença autoimune mais comum 
associada ao timoma. 
 
Espondilite Anquilosante 
¨ Infiltrado inflamatório nas articulações da 
coluna e grandes articulações, como os 
quadris, ombros e outras regiões. 
¨ 90% dos pacientes apresentam HLA-B27 do 
MHC-I associado a apresentação de 
peptídeos de Chlamidia, Yersinia 
(gastroenterite) e Salmonella (reação 
cruzada contra peptídeos presentes nas 
articulações). 
 
¨ Região lombar da coluna e nas articulações 
sacro-ilíacas. 
¨ Perda da curvatura normal da região lombar 
e uma acentuação da curvatura da região 
dorsal (cifose), com a cabeça projetada 
para a frente, enquanto a região cervical 
perde mobilidade em todos os sentidos. 
Artrite Reumatóide 
¨ Inflamação crônica das articulações 
sinoviais. 
¨ Destruição progressiva de estruturas 
cartilaginosas e ósseas. 
¨ Podem ocorrer vasculite e nódulos 
subcutâneos em 25% dos casos. 
¨ Linfócitos B das membranas sinoviais 
produzem Acs (IgM) contra a porção Fc da 
IgG produzidas contra infecções ou respostas 
inflamatórias. 
¨ Isso causa danos em cartilagens e ossos. 
Mastenia Gravis Doença de Graves 
Aula 10 
 
¨ Possíveis causas: 
© Fatores hormonais (3:1 ♀ entre 35-50 
anos). 
© Agentes infecciosos como Mycoplasma, 
Vírus da Rubéola, CMV, Herpes, Parvovírus 
B19, EBV e Mycobacterium tuberculosis. 
© Presença de MHC-II: HLA-DR4 e HLA DR 1. 
¨ Mecanismo imunológico: 
© Líquido sinovial fica cheio de neutrófilos, 
macrófagos, LTh-1 e células dendríticas. 
© Produção de metaloproteínases pelos 
macrófagos ativados por IL-1 e TNF-a, 
clivando colágeno e proteoglicanos. 
Lúpus Eritematoso Sistêmico 
¨ Doença crônica e multissistêmica 
¨ Desenvolve-se na dependência de: 
¨ Fatores genéticos (HLA DR2 ou DR3 risco 
relativo de 2-3, se presença de ambos o risco 
relativo sobe para 5, deficiência de C1q, C2 
e C4 são visto em 10% dos pctes c/LES). 
¨ Fatores hormonais (razão mulher/homem 
=10:1 entre 20 e 60 anos). 
¨ Fatores ambientais (exposição a Uv-B e 
medicamentos como procainamida, 
hidralazina, clorpromazina, isoniazinas, 
practolol e metildopa). 
 
 
¨ Anticorpos auto-reativos contra constituintes 
nucleares: DNA, ribonucleoproteínas, histonas 
e antígenos de nucléolos. 
¨ Imunocomplexos se depositam nos 
glomérulos renais, articulações, pele e vasos 
sanguíneos. 
¨ Teste FAN (ou ANA)> 
 
Tratamento das doenças auto-imunes 
¨ Correção sintomática das conseqüências 
metabólicas 
¨ Agentes imunosupressores convencionais 
¨ Tratamentos experimentais: 
© Indução da tolerância por administração 
oral do Ag. 
Aula 10 
© Imunização com o receptor específico do 
Ag (imunização antiidiotípica). 
Falhas no tratamento das doenças auto-imunes 
¨ O tratamento é não específico, de suporte e 
inclui: 
© drogas antiinflamatórias não esteroidais 
© corticosteroides (as vezes em altas doses) 
© drogas imunossupressoras. 
¨ As causas de morte incluem: 
© falha renal (nefrite) 
© hipertensão maligna secundária à nefrite 
lúpica. 
© lesões vasculares afetando SNC e outros 
órgãos vitais 
© complicações com infecções 
secundárias. 
 
Reação de imunofluorescência indireta (RIFI) 
¨ O fator antinúcleo (FAN), conhecido 
também como anticorpos antinucleares 
(ANA), está presente no soro de pacientes 
que apresentam doenças autoimunes 
sistêmicas que afetam o tecido conjuntivo. 
¨ Por esse motivo são considerados 
marcadores de diversas doenças 
autoimunes: 
© LES 
© AR 
© Síndrome de Sjögren 
© Tireoidite de Hashimoto 
¨ É utilizado um corte de tecido (fígado ou rim 
de rato) ou células HEp-2 (células epiteliais 
humanas) porque expressam a maioria dos 
antígenos de importância clínica. 
¨ Para a detecção dos 
anticorpos antinucleares, utilizam-se células 
HEp-2 e conjugado IgG como substrato. 
 
¨ Limitações: não é um teste específico 
(marcador), medicamentos podem induzir, 
falso positivo, falso negativos por 
imunocomplexos, etc.