Imunologia - Apresentação antigenica e ativação dos linfocitos

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Imunologia 3M2
APRESENTAÇÃO ANTIGÊNICA E ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS:
Apresentação de Ag:
● Mediadas por moléculas do MHC, APCs e TCRs.
● Vias para Ag citosólicos (MHC I) e extracelulares (MHC II).
● Apresentação cruzada.
● Ativação de linfócitos
● Tipo de resposta.
Durante um processo de imunidade adaptativa tem:
● Indução – estimulada por citocinas produzidas por APCs e células do sistema imune
inato e tabem estimulada por composição genética.
● Comprometimento – transcrição de determinados genes (fatores de transcrição,
enovelamento do DNA).
● Amplificação.
Sinalização do receptor:
● É modulada pela
quantidade de ITAMs
(quanto maior a afinidade,
maior o numero). No
processo de maturação:
sinalização muito forte
(autoimunidade) –
deleção/sinalização
adequada – seleção.
● A ativação celular é
aumentada por
correceptores – proteínas de
sinalização transmembrana
que facilitam a ativação do
receptor antigênico –
facilitam a fosforilação do
ITAM (CD4 e CD8).
● Modulação da sinalização
por receptores de inibição –
CTLA-4 e PD-I.
● Receptores coestimuladores: segundo sinal – B7.
Ptns CD3 e (letra grega): associadas ao TCR, transduzem sinais que resultam na ativação
da celula T. não tem papel no reconhecimento antigênico, somente na sinalização e
expressão do TCR na superfície.
Além do receptor de células T,
existem outras estruturas que
contribuem para a amplificação e a
modulação dos sinais intracelulares.
O que resulta na ativação de diversas
vias; ativação de fatores de
modulação e transcrição da expressão
genica – resulta na ativação dos
linfócitos. O linfócito efetor produz
as citocinas características ou
reconhece as células tumorais e
infectadas.
Ativação de TCRs:
● Ativação de quinase da família Src (Lck) e fosforilação de tirosinas disponíveis nos ITAMs
(motivos de ativação baseados na tirosina do imunorreceptor) – ligação ao Ag
● Reconhecimento de tirosinas fosforiladas por uma tirosina quinase da família Syk (ZAP-70)
● Ativação da quinase e fosforilação de tirosina de proteínas adaptadoras e enzimas que ativam
distintas vias de sinalização
Eventos iniciais da fosforilação de tirosinas durante a ativação de células T:
Balsas lipídicas: microdomínios da membrana celular ricos em lipídeos – a sinalização do TCR e do
receptor coestimulador é iniciada nessas balsas e a sinalização inicia rearranjos do citoesqueleto que
permitem que as balsas se aglutinem e formem a sinapse imunológica.
Mobilização de ptns de superfície e moléculas sinalizadoras intracelulares – sinapse imunológica ou
aglomerado de ativação supramolecular (SMAC).
A sinapse imunológica: complexo TCR (TCR, CD3 e cadeias alguma letra grega) + correceptores
CD4 ou CD8+ receptores de coestimuladores (tal como CD28) + enzimas (tais como a PKC-0 e
proteínas adaptadoras)
Vias de sinalização – usadas em decorrência da apresentação de Ag:
● Vias mediadas por cálcio
● Vias de proteína quinase ativada por mitógeno
● Vias mediadas por proteína quinase C.
Via das proteínas quinase ativadas por mitógeno:
● Ativação de proteínas quinases ativadas por mitógeno (MAP) que, por sua vez, ativam fatores de
transcrição.
● Via de Ras: ativação da quinase ativada por receptor extracelular (ERK) – translocação de ERK
para o núcleo e transcrição de um componente do fator de ativação I (AP-I)
● Ativação da quinase N-terminal c-Jun (JNK) e transcrição do segundo componente de AP-I
● Ativação de P38: ativação de vários fatores de transcrição.
Vias de sinalização mediadas por cálcio:
● Aumento do cálcio citosólico, que atua como uma molécula sinalizadora pela ligação à
calmodulina, uma proteína reguladora ubíqua dependente de cálcio
● Os complexos cálcio-calmodulina ativam varias enzimas, incluindo a calcineurina, uma
serina/tronina fosfatase proteica que é importante para a ativação de fatores de transcrição
(NFAT – fator nuclear das células T ativadas)
Vias de sinalização mediadas por proteínas quinase:
● Ativação de isoformas da proteína quinase C (PKC), participam da geração de fatores de
transcrição ativos
● A isoforma PKC-0 se localiza na sinapse imunológica e está envolvida na ativação e
translocação para o núcleo do fator de transcrição nuclear kB (NF-kB)
Ativação de fatores de transcrição que regulam a expressão gênica das células T:
Fatores de transcrição:
● NFAT: necessário para a expressão dos genes que codificam IL-2, IL-4, TNF e outras citocinas.
● AP-I: se associa fisicamente a outros
fatores de transcrição no núcleo e
funciona melhor em combinação
com o NFAT. A ativação de AP-I
representa um ponto de
convergência de várias vias de
sinalização iniciadas pelo TCR.
Envolvido em proliferação,
diferenciação celular e apoptose.
● NF-kB: grupo de fatores de
transcrição proximamente
relacionados que são essenciais para
a síntese de citocinas (imunidade
celular e inata).
Coestimulação – ligação de B7 ao
receptor CD-28:
Imagem ao lado
Comprometimento com subpopulações de linfócitos TCD4+:
● Citocinas produzidas pelas APCs e outras células imunes
● Micro-organismo – antígeno que o MO produz, o tipo de patógeno...
● Genética
Receptores inibitórios:
● Limitação de respostas exacerbadas e autoimunidade
● Marcação de determinadas moléculas sinalizadoras para a degradação
● CTLA-4: inibidor competitivo das interações B7-CD28. Está envolvido na manutenção da não
responsividade (tolerância) aos antígenos. (inibidor da coestimulação)
● PD-I (programmed death I): contém motivos citosólicos, os quais provavelmente contribuem
para os sinais inibidores que bloqueiam a ativação de células T mediada pelo complexo TCR.