Hipotireiodismo

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HIPOTIREOIDISMO
É uma síndrome clínica resultante da deficiente produção ou ação dos hormônios tireoidianos, com consequente alentecimento generalizado dos processos metabólicos. 
Pode ser primário (falência tireoidiana), secundário (causa hipofisária, por deficiência de tireotrofina ou TSH) ou terciário (deficiência hipotalâmica do hormônio liberador da tireotrofina ou TRH). 
A terminologia hipotireoidismo central é preferível, porque nem sempre é possível distinguirmos entre causas hipofisárias e hipotalâmicas. 
Apenas em casos muito raros, o hipotireoidismo pode ser decorrente de uma resistência generalizada aos hormônios tireoidianos, causada por mutações nos seus receptores.
O hipotireoidismo primário (HTP) é uma doença muito prevalente em todo o mundo. Pode ser endêmica em regiões com deficiência de iodo, mas também é comum em áreas iodorrepletas. 
O HTP é mais comum na raça branca e responde por 95% do total de casos. 
ETIOLOGIA DO HIPOTIREOIDSIMO PRIMÁRIO
ETIOLOGIAS EM ADULTOS:
--> Patologias tireoidianas:
 A tireoidite de Hashimoto (TH) é a causa mais comum de hipotireoidismo. A doença de Graves pode, também, ter essa doença como estágio final, devido à agressão glandular pelo processo autoimune. 
 Da mesma maneira, pacientes com hipertireoidismo autoimune podem evoluir para hipotireoidismo e vice-versa, em função de mudanças no tipo predominante de anticorpos contra receptor do TSH (de estimuladores para bloqueadores).
 As tireoidites subagudas (granulomatosa, linfocítica e pós-parto) com frequência levam ao hipotireoidismo, que nesse caso é transitório na grande maioria das vezes.
 Cerca de 20 a 30% das mulheres com tireoidite pós-parto desenvolverão HTP após 5 anos (risco maior naquelas com altos títulos de anticorpos antiperoxidase). 
 O hipotireoidismo ocorre também em 30 a 40% dos pacientes com tireoidite de Riedel, resultado da substituição do tecido tireoidiano por tecido fibroso. 
 Algumas vezes, o hipotireoidismo é decorrente de doenças infiltrativas, como hemocromatose, sarcoidose, esclerose sistêmica progressiva, amiloidose ou cistinose. O CA tireoide não costuma causar hipotireoidismo.
--> Tratamento do hipertireoidismo:
 A terapia com 131I representa, a segunda causa mais comum de hipotireoidismo. 
 Este último em geral ocorre dentro do primeiro ano após o tratamento (com retorno espontâneo ao eutireoidismo em alguns pacientes), mas pode levar vários anos para se manifestar.
 O hipotireoidismo pós-tireoidectomia subtotal tende a ser mais tardio, sendo observado em até 40% dos pacientes seguidos por 10 anos. 
 As tionamidas (metimazol e propiltiouracil), em doses excessivas, podem também causar hipotireoidismo por bloquearem a síntese de T3 e T4. 
--> Fármacos:
 A ingestão de iodo em quantidade excessiva, medicamentos ricos em iodo (amiodarona, contrastes radiológicos) ou carbonato de lítio podem causar hipotireoidismo.
 Tal fato ocorre, sobretudo, na presença de tireoidite de Hashimoto, história prévia de tireoidite pós-parto ou tireoidite indolor, bem como em pcts que já foram submetidos à cirurgia tireoidiana ou terapia com 131I. 
 O tratamento a longo prazo com lítio resulta em bócio em cerca de 50% dos pacientes, hipotireoidismo subclínico em 20% e hipotireoidismo patente também em 20%.
 Hipotireoidismo induzido pela amiodarona é mais frequente em regiões onde o aporte alimentar de iodo é elevado. 
 O uso do α-interferon e da IL-2 para o tratamento de tumores malignos ou da hepatite B ou C pode resultar em tireoidite indolor e hipotireoidismo.
 Outros fármacos que podem causar hipotireoidismo e bócio são o ácido paraminossalicílico, fenilbutazona, aminoglutetimida, talidomida e etionamida.
 O uso dos inibidores da tirosinoquinase sunitinibe e sorafenibe resulta em hipotireoidismo em uma alta proporção de pacientes.
--> Radioterapia externa:
 Hipotireoidismo primário pode, ainda, ser decorrente de radioterapia externa da cabeça e do pescoço. 
 É bastante comum (25 a 50%) após a irradiação de linfomas de Hodgkin e não Hodgkin, sobretudo quando a tireoide não foi protegida e quando contrastes radiológicos contendo iodo foram usados antes da radioterapia. 
 Irradiação corporal total, com subsequente transplante de medula para tratar leucemia aguda ou anemia aplásica, pode causar hipotireoidismo subclínico em cerca de 25% dos pacientes (transitório na metade dos casos), em geral após 1 ano.
ETIOLOGIA EM CRIANÇAS 
A tireoidite de Hashimoto (TH) constitui a etiologia mais comum de hipotireoidismo e bócio atóxico adquiridos em crianças e adolescentes. É rara antes dos 4 anos de idade, mas pode se manifestar bem antes.
A incidência da TH é maior em meninas. Em regiões endêmicas para baixa ingestão de iodo, esta constitui a causa mais comum de hipotireoidismo em crianças. O hipotireoidismo detectado no período neonatal pode ser permanente ou transitório.
Entre os tipos transitórios, estão os resultantes da transferência transplacentária de anticorpos bloqueadores do receptor do TSH e da administração durante a gravidez de iodetos, amiodarona ou fármacos antitireoidianos.
Casos de hipotireoidismo congênito permanente sem bócio decorrem de defeitos de desenvolvimento da glândula (ectopia, hipoplasia ou aplasia tireoidianas), administração inadvertida de 131I a gestantes hipertireóideas, ou, o que é mais raro, por hiporresponsividade ao TSH.
Existem várias famílias em que hipoplasia tireoidiana, elevação do TSH e valores normais ou baixos de T4L estão associados a mutações inativadoras no gene do receptor do TSH.
Um segundo tipo de anormalidade que pode levar à hiporresponsividade ao TSH é visto no pseudo-hipoparatireoidismo tipo 1-A, decorrente de mutação na proteína Gs.
Certas proteínas são cruciais para o desenvolvimento tireóideo normal, como os fatores de transcrição PAX8, TTF1 e TTF2. Mutações nos genes do PAX8 e TTF2 já foram identificadas em crianças com hipotireoidismo congênito causado por disgenesia tireoidiana.
Defeitos herdados na biossíntese dos hormônios são a principal causa de hipotireoidismo congênito permanente com bócio. Nesse grupo, estão síndrome de Pendred (SP), defeitos no transporte do iodeto, na síntese de tireoglobulina e na expressão ou função da peroxidase tireoidiana.
O defeito no transporte do iodeto resulta de mutações no gene da proteína NIS.
A SP se caracteriza por surdez neurossensorial bilateral e bócio, com ou sem hipotireoidismo. Resulta de mutações no gene SLC26A4. 
A resistência generalizada aos hormônios tireoidianos (RGHT) quase sempre é consequente de mutações em um alelo do gene do receptor tireoidiano-beta (TRB), o que vai resultar em menor afinidade desse receptor pelo T3. Aumento da tireoide está presente em cerca de dois terços dos casos. 
Produção excessiva de iodotironina deiodinase tipo 3 (D3) por hemangiomas volumosos é uma outra causa rara adquirida de hipotireoidismo em crianças.31 Em alguns casos, ocorre regressão espontânea do hipotireoidismo devido à involução dos hemangiomas. D3 é uma selenodeiodinase em geral presente na placenta e no sistema nervoso central, que atua como um inativador fisiológico de T3 e T4.
ETIOLOGIA DO HIPOTIREOIDISMO CENTRAL
ADQUIRIDO:
Pode se originar de qualquer processo neoplásico, inflamatório, infiltrativo, isquêmico ou traumático que comprometa a capacidade secretória da hipófise anterior e/ou do hipotálamo. 
Em adultos, as causas mais comuns são lesões tumorais da região hipotálamo-hipofisária e o tratamento cirúrgico e/ou radioterápico dessas lesões. 
A deficiência de TSH pode ser isolada, mas, em geral, vem associada à de outras trofinas hipofisárias. Nessa situação, com frequência sucede a deficiência de GH e gonadotrofinas. 
Causas menos comuns de HTC são TCE, necrose hipofisária pós-parto (síndrome de Sheehan), hipofisite linfocítica, apoplexia hipofisária, doenças infiltrativas.
Em crianças, a maioria dos casos é decorrente de craniofaringiomas ou irradiação craniana para disgerminoma ou neoplasias hematológicas. É raroapoplexia hipofisária ser causa de HC.
Quantidades suprafisiológicas de glicocorticoides, endógenas ou exógenas, bem como o tratamento a longo prazo com análogos da somatostatina, podem levar à diminuição na liberação do TSH, porém é bem difícil ocorrer queda nos níveis de T4. 
Dopamina e dobutamina, a exemplo de doenças graves, podem também suprimir a secreção de TSH. Observa-se um decréscimo transitório (por até 6 semanas) da secreção do TSH após a interrupção da terapia com L-tiroxina em doses supressivas. 
Uma nova causa de HTC iatrogênico é o uso de bexaroteno (agonista seletivo do receptor do retinoide X) para o tratamento do linfoma cutâneo de células T. Foi relatado que hipotireoidismo ocorre em até 70% dos pacientes tratados com doses diárias > 300 mg/m².
CONGÊNITO:
Defeitos congênitos na estimulação ou síntese do TSH, ou na estrutura desse hormônio, representam raras causas de hipotireoidismo central congênito (HCC). São decorrentes de defeitos em vários genes homeobox, como POU1F1, PROP1 e HESX1. 
Mutações dos genes POU1F1 e PROP1 causam hipotireoidismo hereditário, em geral acompanhado de deficiência de GH e prolactina.
O hipotireoidismo familiar pode também resultar de mutações nonsense no gene da subunidade β do TSH.
Mutação no gene do receptor do TRH é uma causa muito rara de HCC.
Lesões estruturais (hipoplasia hipofisária, defeitos da linha média e cistos da bolsa de Rathke) são outras possíveis causas de HTC. Doença de Graves sem tratamento ou tratada de maneira inadequada durante a gestação pode ter efeito deletério sobre a hipófise fetal e causar HTC.
	
SINTOMAS E SINAIS
Tem como manifestações mais marcantes: astenia, sonolência, intolerância ao frio, pele seca e descamativa, voz arrastada, hiporreflexia profunda, edema facial, anemia e bradicardia. A síndrome compromete o organismo de maneira global, por isso a riqueza da sintomatologia. 
Entretanto, muitos pacientes são assintomáticos ou oligossintomáticos, sobretudo aqueles com doença menos intensa ou de duração não prolongada.
Em casos eventuais, os pacientes podem se apresentar apenas com parestesias em braços e pernas.
A expressão plena do hipotireoidismo é conhecida como mixedema. Como 10 a 15% da função tireoidiana não depende do TSH, pacientes com hipotireoidismo central tendem a ter menor riqueza de sintomas.
Uma queixa comum em hipotireóideos é a redução do apetite. De modo contraditório, cerca de dois terços dos pacientes podem apresentar ganho ponderal. Este último em geral é modesto e consequente, sobretudo, à retenção hídrica. 
ALTERAÇÕES METABÓLICAS:
A alteração lipídica mais característica é a elevação do LDL, a qual pode vir isolada ou associada à hipertrigliceridemia (modesta e resultante de baixa atividade da lipase lipoproteica). O HDL encontra-se inalterado ou um pouco baixo. O aumento do LDL resulta da diminuição T3-dependente da expressão do gene do receptor hepático de LDL. 
As partículas LDL dos hipotireóideos parecem ser mais suscetíveis à oxidação, o que potencialmente as torna mais aterogênicas. Lipemia pós-prandial é mais comum em hipotireóideos do que em controles. 
Outros fatores de risco cardiovascular em geral encontrados nessa população são elevação de proteína C reativa ultrassensível, homocisteína e lipoproteína(a). Elevação de transaminases, creatinoquinase e desidrogenase láctica pode também acontecer. Todas essas anormalidades metabólicas revertem com o tratamento adequado do hipotireoidismo.
ALTERAÇÕES ENDÓCRINAS:
Entre as mais importantes destacam-se hiperprolactinemia (presente em 30 a 40% dos casos e decorrente de aumento do TRH, bem como da diminuição do tônus dopaminérgico), redução nos níveis de IGF-1 e IGFBP3 (por diminuição da secreção de GH, resultante do aumento no tônus somatostatinérgico), hiporresponsividade do GH aos testes de estímulo.
MANIFESTAÇÕES OFTALMOLÓGICAS, NEUROLÓGICAS E PSIQUIÁTRICAS:
Entre as alterações neurológicas, a mais grave é o coma mixedematoso. Manifestações mais comuns são cefaleia, tonturas, zumbido no ouvido, astenia, adinamia, fala lenta ou arrastada, hiporreflexia profunda, alterações vestibulares, déficits cognitivos, distúrbios visuais, deficiência auditiva, parestesias. São raros os casos em os pacientes mostram-se com um quadro de agitação intensa (loucura mixedematosa). 
Sintomas psicóticos podem ocorrer nos casos não tratados ou, muito raro, quando se inicia o tratamento. 
Em estudos recentes, constatou-se risco aumentado para glaucoma no hipotireoidismo.
PELES E FÂNEROS:
Hipotireóideos crônicos com frequência se apresentam com alterações cutâneas caracterizadas por uma pele seca, descamativa e áspera, que pode ficar amarelada devido ao acúmulo de caroteno. 
Cabelos secos e quebradiços, queda de cabelos, fragilidade ungueal, rarefação do terço distal das sobrancelhas (madarose) e edema facial são outros achados comuns. Também podem ser encontrados edema de membros inferiores ou generalizado, bem como lenta cicatrização de feridas e ulcerações.
SISTEMA CARDIOVASCULAR:
Bradicardia (a despeito da anemia), redução do débito cardíaco, hipofonese das bulhas cardíacas, baixa voltagem do QRS e alterações inespecíficas do ST-T são manifestações mais características do hipotireoidismo de longa duração, não tratado. 
Cardiomegalia, sobretudo por derrame pericárdico, pode também estar presente. Essas manifestações em geral revertem com o tratamento. Hipotireóideos apresentam, ainda, maior risco para doença arterial coronariana aterosclerótica.
SISTEMA DIGESTIVO:
Anorexia, constipação intestinal e distensão gasosa são as manifestações mais comuns. 
As duas últimas resultam de menor ingestão alimentar, retardo no esvaziamento gástrico e alentecimento do trânsito intestinal. 
Algumas vezes, grave retenção fecal ou íleo paralítico podem acontecer. Megacólon pode ser constatado por exames radiológicos. 
Completa acloridria ocorre em mais de 50% dos pacientes. Macroglossia é uma manifestação tardia do hipotireoidismo não tratado, e ascite mixedematosa é rara. 
SISTEMA RESPIRATÓRIO:
Pode cursar com respirações lentas e rasas, bem como respostas ventilatórias alteradas à hipercapnia ou hipoxia. 
Ocorre dispneia em cerca de 50% dos pacientes. Pode haver também derrame pleural, bem como apneia do sono obstrutiva. É comum insuficiência respiratória em pacientes com coma mixedematoso.
SISTEMA MUSCULOESQUELÉTICO:
Podem se apresentar com fadiga muscular generalizada, mialgias e cãibras. Artralgias, derrames articulares, síndrome do túnel do carpo e pseudogota também podem ocorrer. 
Em geral, não se observa alteração dos níveis séricos do cálcio e do fosfato, nem da densidade mineral óssea. Entretanto, há evidências de redução da remodelação óssea e de resistência à ação do PTH, o que justificaria a elevação dos níveis desse hormônio e da 1,25(OH)2D3.
MANIFESTAÇÕES RENAIS E DISTÚRBIOS ELETROLÍTICOS:
Pode haver diminuição do fluxo sanguíneo renal e da TFG, em função de redução do débito cardíaco e do volume sanguíneo. Como consequência, ocorre elevação dos níveis séricos de creatinina, ácido úrico e magnésio. 
Além disso, proteinúria discreta se faz presente, muitas vezes secundária à insuficiência cardíaca ou a um aumento da transudação capilar de proteínas. Hipocalcemia leve é encontrada em alguns pacientes.
SISTEMA REPRODUTIVO:
Em mulheres, o hipotireoidismo acompanha-se de irregularidades menstruais (oligomenorreia, amenorreia primária ou secundária e, sobretudo, menorragia), anovulação e infertilidade. 
Em homens, podem ser observadas redução da libido, disfunção erétil e oligospermia. A hiperprolactinemia leve a moderada (quase sempre < 100 ng/mL) está presente em até 40 a 50% dos pacientes com hipotireoidismo primário. Decorre do aumento da produção do TRH, diminuição do tônus dopaminérgico, sensibilidade aumentada dos lactotrofos ao TRH e, até mesmo, aumento da geração hipofisária de VIP (peptídio intestinal vasoativo).
Nos casos de hipotireoidismo primário de longa duração não tratado, pode-se observar aumento de volume hipofisário anterior à RNM,inclusive com extensão suprasselar, em função da hiperplasia das células tireotróficas e lactotróficas. Tal achado pode de modo equivocado indicar a presença de um adenoma hipofisário como causa da hiperprolactinemia. No entanto, a concomitância de microprolactinoma e hipotireoidismo primário por TH já foi descrita em uma mesma paciente.
SISTEMA HEMATOPOIÉTICO:
Anemia leve a moderada é um achado comum. A anemia causada pode ser normocítica ou macrocítica e responde à reposição de L-tiroxina. 
Anemia hipocrômica e microcítica pode também ocorrer, caso surja deficiência de ferro, secundária à menorragia. 
A anemia macrocítica também resulta de absorção deficiente de vitamina B12, que pode ser multifatorial: diminuição do fator intrínseco, redução da produção renal de eritropoetina ou associação à anemia perniciosa. Nesses casos, a administração parenteral de vitamina B12 se faz necessária.
EXAME DA TIREOIDE:
Bócio detectado nos primeiros meses ou anos de vida é indicativo de defeito congênito na síntese dos hormônios tireoidianos. Pode ser, ainda, secundário à TH ou à grave deficiência alimentar de iodo.
Em adultos, hipotireoidismo com bócio é quase sempre secundário à TH. 
Hipotireoidismo central cursa sempre sem bócio. O mesmo se aplica aos casos de hipotireoidismo primário decorrente de ectopia, hipoplasia ou aplasia tireoidianas.
HIPOTIREIOIDISMO NA INFÂNCIA
No recém-nascido, manifesta-se pela persistência da icterícia fisiológica, choro rouco, constipação intestinal, sonolência, problemas relacionados a alimentação, hérnia umbilical, atraso importante da maturação óssea e, se não tratado de maneira adequada e precoce, ocorre importante e irreversível retardamento mental. 
No entanto, a maioria dos casos de hipotireoidismo congênito não tem, ao nascimento, sintomas/sinais da doença, a qual deve ser rastreada em todo neonato com a utilização do “teste do pezinho”. 
Quando se inicia após os 2 anos de idade, não ocorre retardamento mental, e a síndrome se manifesta por baixa estatura (associada a retardo da idade óssea e hiporresponsividade do GH aos testes de estímulo), desempenho escolar deficitário, atraso no desenvolvimento puberal e graus variáveis dos sintomas e sinais observáveis nos adultos.
Em contrapartida, em casos raros, o hipotireoidismo primário grave pode se exteriorizar por um quadro de puberdade precoce incompleta (síndrome de van Wyk-Grumbach), reversível com a reposição de L-tiroxina.
Cretinismo é o termo utilizado para casos de hipotireoidismo congênito associado ao retardamento mental, à baixa estatura, a uma característica inchação da face e das mãos. Com frequência, acompanha-se de surdo-mudez e sinais neurológicos de anormalidades dos tratos piramidal e extrapiramidal.
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
HIPOTIREOIDISMO PRIMÁRIO:
As alterações clássicas são: TSH elevado e níveis baixos de T4L e T3. 
De início, observa-se apenas elevação do TSH, caracterizando o hipotireoidismo subclínico; a seguir, reduzem-se o T4 e, em uma fase posterior, o T3. 
Pode haver, também, secreção preferencial de T3, de modo que, em pelo menos um terço dos hipotireóideos, os níveis de T3 estão normais. Por essa razão, diante da suspeita de hipotireoidismo, a dosagem de T3 sérico torna-se desnecessária, já que a redução de seus níveis séricos sempre sucede a redução do T4. 
É importante notar que os níveis de TSH tendem a se elevar com a idade. 
HIPOTIREOIDISMO CENTRAL
Caracteriza-se por níveis séricos de T4L baixos, enquanto aqueles do TSH podem estar normais, baixos ou, até mesmo, um pouco elevados (em geral < 10 mUI/L).
Trata-se, contudo, de TSH com reduzida bioatividade intrínseca, em função do aumento do conteúdo de ácido siálico no hormônio. 
Há elevação do TSH também em casos de mutações no gene da subunidade β do TSH, bem como em casos de resistência a esse hormônio. Os pacientes com HTC apresentam, com frequência, deficiência de outras trofinas hipofisárias.
TESTE DO TRH:
Na maioria dos casos, esse exame deixou de ser utilizado após o surgimento dos ensaios ultrassensíveis para o TSH. 
Consiste na dosagem do TSH basal e 30 e 60 min após a injeção de TRH. Sua utilidade maior seria na distinção entre hipotireoidismo de origem hipofisária ou hipotalâmica. 
O HTC se caracteriza por ausência de resposta do TSH ao TRH nas patologias hipofisárias e pico tardio – ou seja, após 45 min – ou resposta ausente no hipotireoidismo terciário. 
No hipotireoidismo primário, observa-se resposta exagerada do TSH 30 a 45 min após a injeção de TRH (pico > 20 mUI/L em homens; e > 30 mUI/L em mulheres). 
Entretanto, a resposta do TSH ao TRH exógeno em casos de HTC é, em geral, pouco informativa para o diagnóstico, podendo estar em quantidade normal, reduzida ou exagerada, ou apenas deslocada no tempo (prolongada ou retardada). Resposta anormal pode também ser observada em indivíduos normais.
COMA MIXEDEMATOSO
Trata-se da complicação mais grave do hipotireoidismo, com mortalidade muito elevada, mesmo quando as medidas terapêuticas são realizadas em tempo hábil. Ocorre nos casos de hipotireoidismo grave de longa duração não diagnosticados ou naqueles tratados de maneira inadequada.
TRATAMENTO:
Consiste em geral na administração de levotiroxina ou L-tiroxina (L-T4), em uma dose única diária. Existem alguns relatos de benefícios da associação de L-T4 e T3 em pacientes não responsivos à monoterapia com L-T4. Contudo, para a grande maioria dos casos, essa combinação não se faz necessária.
CONSIDERAÇÕES GERAIS:
A L-tiroxina tem meia-vida de cerca de 7 dias e, assim, deve ser administrada em dose única diária. Em função de sua meia-vida prolongada, caso o paciente se esqueça de tomar a medicação um dia, poderá tomar no dia seguinte a dose em dobro. 
Os pacientes devem ser orientados a tomar a medicação em jejum, pela manhã ou no final da noite.
Constatou-se, ainda, que a ingestão concomitante de café diminui a absorção da L-T4. 
As necessidades para crianças e adolescentes são maiores do que as de adultos. 
A dose ideal, na maioria dos casos, situa-se entre 100 e 150 µg/dia (mulheres) e 125 a 200 µg/dia (homens). 
Em pacientes > 60 anos de idade, coronariopatas ou com hipotireoidismo grave de longa duração, deve-se iniciar a reposição da L-T4 com 12,5 a 25 µg/dia, reajustando-se a dose, em 12,5 a 25 µg/dia, intervalos de 15 a 30 dias. 
A resposta ao tratamento deve ser avaliada pela dosagem do TSH e T4L após 6 semanas, tempo mínimo ideal para que se observe uma resposta plena do TSH ao tratamento. 
Caso o TSH persista elevado, aumenta-se a dose da L-T4 em 12,5 a 25 µg/dia até que se consiga a normalização do TSH. 
A meta são níveis entre 0,5 e 2,5 mUI/L em adultos jovens até 6 a 10 mUI/L em pacientes idosos que em exames fisiológicos apresentam valores mais elevados de TSH. 
Um TSH suprimido indica dose excessiva e necessidade de que essa dose seja reduzida. 
No caso do hipotireoidismo central, a dose adequada de L-tiroxina é mais bem refletida pelos níveis do T4L. Uma vez iniciada a L-T4, o TSH diminui ainda mais, pelo menos no início. Uma vez alcançada a dose de manutenção, nova avaliação da função tireoidiana deve ser feita a cada 6 ou 12 meses. Devido à longa meia-vida da L-tiroxina, sua omissão por alguns dias não traz maiores malefícios para o paciente.
 
SITUAÇÕES DETERMINANTES DE AJUSTE DA DOSE DA L-T4:
Em algumas situações, os requerimentos diários de L-tiroxina podem ser alterados para mais ou para menos. 
Alta ingestão de fibra alimentar e o uso de suplementos de proteína de soja podem reduzir a biodisponibilidade da L-T4 e exigir uma maior dose da medicação.
Pacientes com secreção ácida gástrica prejudicada também requerem doses mais altas.
Em estudos recentes, ficou evidenciado que o tratamento da infeccção pelo Helicobacter pylori resultou em redução da dose da L-T4. Na infecção pelo H. pylori, a produção bacteriana de urease neutraliza o pH gástrico, o que prejudica a absorção de muitos fármacos.
Doença celíaca, doenças inflamatórias intestinais crônicas, intolerância à lactose, cirurgia bariátrica,giardíase crônica, outras parasitoses intestinais e obesidade grave podem também interferir de maneira negativa na absorção da L-T4. 
Ao longo da gravidez, na maioria das pacientes, torna-se necessário um aumento progressivo da dose da L-T4. Esse incremento é de 20 a 50% (ou mais). 
Além dos IBP, vários medicamentos prejudicam a absorção intestinal da L-T4, como antiácidos, sais de cálcio, resinas de troca iônica, sequestrantes de ácidos biliares, raloxifeno, sucralfato, sulfato ferroso, orlistate.
O uso concomitante do GH recombinante humano estimula a conversão de T4 em T3, o que pode também levar à necessidade de doses maiores de L-T4. 
Em contrapartida, envelhecimento e terapia androgênica são fatores que determinam a redução das necessidades diárias de L-T4.
EFEITOS ADVERSOS:
A terapia com L-tiroxina é muito bem tolerada, desde que monitorada de modo adequado. 
Doses excessivas podem causar hipertireoidismo, enquanto o emprego a longo prazo de doses que suprimam o TSH para valores < 0,1 mUI/L é um fator de risco para fibrilação atrial (em idosos), elevação da PA, hipertrofia ventricular esquerda e doença miocárdica isquêmica (se a idade for < 65 anos). 
O efeito deletério de doses excessivas de L-T4 sobre o osso é ainda algo controverso. De acordo com a maioria dos estudos, elas podem levar à osteoporose, mas apenas em mulheres pós-menopausadas.
RESPOSTA AO TRATAMENTO:
Entre as doenças endócrinas, poucas apresentam uma resposta tão favorável ao tratamento quanto o hipotireoidismo: em geral, observa-se regressão completa ou melhora acentuada das manifestações clínicas da doença.
O tratamento com L-T4 possibilita uma rápida melhora dos sintomas e sinais do hipotireoidismo. Apesar da diminuição de peso devido à perda de líquidos, o paciente obeso não deve esperar perder mais de 5 kg após iniciar a L-T4, sobretudo se os valores séricos do TSH são apenas pouco elevados. 
Quase toda a perda de peso no hipotireoidismo é associada à mobilização de líquidos, e é raro haver reduções significativas na gordura corporal.
Falta de resposta adequada à L-T4 pode, em casos eventuais, acontecer em virtude da resistência aos hormônios tireoidianos, porém, na grande maioria das vezes, ocorre devido à pobre adesão ao tratamento. Nesses casos, pode-se obter um resultado favorável pela administração da L-tiroxina em dose única semanal, em uma quantidade um pouco maior do que a dose usual diária multiplicada por sete. 
Quando se suspeita de má adesão ao tratamento (pseudo-má absorção), o paciente deve ser internado, e indica-se administrar 1.000 µg de L-T4 VO e dosar o T4L nas três horas seguintes. Elevação significativa do T4L indica absorção adequada do medicamento.
DURAÇÃO DO TRATAMENTO:
Depende da etiologia da doença. O hipotireoidismo é transitório na maioria dos casos de tireoidite granulomatosa (quase 100%) ou tireoidite pós-parto (até 80%), assim, necessita de tratamento por tempo limitado.
Os quadros secundários à ablação actínica ou cirúrgica muitas vezes são, também, autolimitados, mas caso persistam por mais de 6 meses, tendem a ser definitivos e a requerer tratamento por toda a vida. 
No caso da tireoidite de Hashimoto, o comportamento é menos previsível. Estima-se, contudo, que pelo menos 5% dos pacientes reassumem a função tireoidiana normal após meses ou anos de tratamento. 
São raros os casos em que outros pacientes evoluem para hipertireoidismo.
HIPOTIREOIDISMO DE DIAGNÓSTICO DUVIDOSO:
Com frequência nos deparamos com o paciente em uso de L-T4 por causa de um suposto diagnóstico de hipotireoidismo. Nessa situação, pode-se reduzir a dose do hormônio pela metade e realizar nova avaliação da função tireoidiana após 6 semanas. 
Caso não se observe uma alteração significativa nos níveis do TSH, a L-T4 deve ser suspensa, e o paciente avaliado após 8 semanas.
HIPOTIREOIDISMO SUBCLÍNICO:
Ainda que o hipotireoidismo subclínico seja uma situação comum, sobretudo em idosos, ainda não existe consenso a respeito da indicação de seu tratamento.
No entanto, tem sido sugerido o início da reposição de L-tiroxina diante da detecção de níveis de TSH persistentemente acima de 10 mUI/L ou, eventualmente, nos pacientes com níveis de TSH entre 4,5-5,5 e 10 mUI/L, se há positividade para os anticorpos antitireoperoxidase, bócio, dislipidemia e/ou presença de sintomas de hipotireoidismo. 
HIPOTIREODISMO EM CORONAPATIAS:
O uso de L-tiroxina em hipotireóideos com insuficiência coronariana pode precipitar ou exacerbar angina de peito, IAM, arritmias ventriculares e insuficiência cardíaca. 
Por isso, o ideal é iniciar o tratamento com 12,5 ou 25 µg/dia e aumentar a dose a cada 15 a 30 dias. 
Caso não seja possível utilizar doses terapêuticas de L-T4, em função do surgimento das complicações mencionadas, submete-se o paciente de início à colocação de stent, angioplastia ou cirurgia de revascularização e, depois, trata-se o hipotireoidismo.
HIPOTIREOIDISMO EM PACIENTES COM INSUFIÊNCIA ADRENAL:
Nessa situação, deve-se iniciar com a reposição do glicocorticoide. Caso contrário, existe o risco do surgimento de uma crise adrenal.
HIPOTIREOIDISMO CAUSADO POR AMIODARONA:
Se não for possível a suspensão da amiodarona, a reposição da L-tiroxina precisa ser feita de modo muito criterioso e cuidadoso, devido ao perigo de agravamento da doença cardíaca de base. Deve-se procurar alcançar o eutireoidismo clínico, com TSH normal e níveis séricos relativamente normais de T4 livre.
EM QUEM PESQUISAR HIPOTIREOIDISMO
Deve ser investigado em pacientes com sintomas sugestivos ou fatores de risco para a doença.
SÍNDROME DO EUTIREÓIDEO DOENTE 
Doenças sistêmicas graves (desnutrição importante, sepse, AIDS, cetoacidose diabética, insuficiência cardíaca, uremia, infarto do miocárdio grave, grandes queimados, neoplasia), bem como cirurgias de grande porte em geral levam a alterações na função tireoidiana, caracterizando a síndrome do eutireóideo doente (SED) ou síndrome da doença não tireoidiana. 
Em exames de laboratório, observa-se redução das concentrações de T3 sérico (que pode se tornar indetectável), por redução da conversão periférica de T4 em T3 (por inibição da 5’-monodeiodinação), com aumento concomitante do rT3. 
Esse fenômeno seria um mecanismo de adaptação para limitar a atividade metabólica durante a doença, uma vez que valores que persistem normais de T3 são catabólicos e, talvez, deletérios para o paciente.
Os níveis do T4 total variam bastante. Em casos eventuais, estão elevados, mas na maioria das vezes estão normais. Entretanto, com o progredir da doença de base ou nos casos mais graves, tendem a cair e podem se mostrar muito baixos (< 1 ou 2 µg/dL). 
O TSH sérico com frequência encontra-se normal, mas pode estar diminuído nos casos mais graves. Durante a fase de recuperação, os níveis de T3 e T4 normalizam-se, e o TSH se eleva por algum tempo e pode alcançar 20 mUI/L. Os estudos com a reposição de T4 ou T3, na sua maioria, não demonstraram melhora da sobrevida dos pacientes com a SED.
VILLAR, L. Endocrinologia clínica. 5.ed. Rio de Janeiro : Guanabara Koogan, 2013. Capítulo 27
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