DOENÇAS QUE AFETAM A MATRIZ EXTRA CELULAR

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10/08
DO��ÇAS ��� A��T�� A ��T��� EX��� C��U��R
Coláge��: Erros na biossíntese:
- nos genes de colágeno
- nas enzimas de processamento
- cofatores
Doenças que comprometem o
colágeno:
1.Erros em um dos genes que codificam
cadeias alfa do colágeno:
- Osteogênese imperfecta (colágeno
tipo 1)- ossos frágeis
- Ehlers-Danlos (I e III) - pele e
vasos frágeis, articulações
hipermóveis
- Condrodisplasias (II) - cartilagens
anormais
- Epidermólise bolhosa (VII) - pele
frágil
2. Erros em genes que codificam
enzimas da biossíntese:
- Outros tipos de Ehlers-Danlos
- ✓ Pró-colágeno N-peptidase
(mutação)
- ✓ Lisil-oxidase (ligações
cruzadas)
3. Ausência de cofatores para enzimas de
biossíntese:
- • Síndrome de Menkes ou
deficiência de cobre (lisil oxidase)
- • Escorbuto – deficiência de
vitamina C (hidroxilase)
4. Acúmulo de metabólito (homocisteína):
- • Homocistinúria (homocisteína
reage com derivado aldeídico
impedindo ligações cruzadas)
Osteogênese imperfecta ou doenças de
Ekman- Lobstein
- Representa um grupo de doenças
genéticas raras caracterizadas por
ossos e dentes frágeis
- Existem 9 tipos identificados dessa
doença.
- Afetam 1 em cada 20.000
nascimentos.
- Os pacientes apresentam
problema na formação de
colágeno tipo 1 (mutação ou
ausência de uma das enzimas
necessárias)
- Muitas crianças com osteogênese
imperfeita nascem com fraturas,
sofrem deformidades e não
sobrevivem a idade adulta.
- Apresentam diversas fraturas, têm
baixa estatura, problemas
respiratórios, auditivos e
odontológicos.
- As fraturas podem ocorrer mesmo
sem causa aparente. Porém a
capacidade cognitiva, sensitiva e
emocional é normal.
Causas:
✓ Em 90% dos casos a doença é
autossômica dominante, causada por
mutações nos genes COL1A1 ou COL1A2
(tipos I, II, III ou IV).
✓ Outras cinco mutações genéticas
diferentes causam as variedades V,
VI, VII, VIII e IX de osteogênese
imperfecta, transmitidas de
forma autossômica recessiva.
Sinais clínicos
Os sintomas dependem do tipo e são
variados.
O tipo I é o mais comum e seus sintomas
incluem[3]:
• Esclera ocular azulada;
• Rosto em formato triangular;
• Dentes acinzentados e frágeis ;
• Diminuição da acuidade auditiva;
• Baixa estatura;
• Múltiplas fraturas, mesmo sem causa
aparente;
• Encurvamento dos ossos mesmo sem
fraturas evidentes;
• Aumento da flexibilidade;
• Sudorese aumentada;
• Hipotonia muscular.
Os mais severos já nascem com fraturas
múltiplas, e não sobrevivem.
Criança com a forma letal perinatal de
osteogênese imperfecta OI- tipo II
✓ Crianças com OI-tipo II apresentam
calvária grande e mole, cavidade torácica
pequena, extremidades pequenas com
marcada angulação das pernas, que
geralmente ficam flexionadas e em
posição de abdução.
✓ Os ossos apresentam mineralização
muito diminuída e muitos são deformados.
✓ É uma condição letal, com expectativa
de vida de minutos a meses. A morte
advém de insuficiência pulmonar,
insuficiência cardíaca congestiva ou
infecção.
Base molecular da OI
✓ Na forma mais leve, de herança
dominante, OI-tipo I, defeitos na estrutura
do gene COL1A1 levam a diminuição na
síntese das cadeias pro1(I) e,
conseqüentemente, menor produção de
colágeno tipo I (grupo A).
✓ Nos demais tipos (grupo B), onde
ocorre pequena estatura e deformidades
ósseas, mutações nos genes COL1A1 e
COL1A2 levam a síntese de moléculas
anormais, que interferem com a formação
das fibrilas normais.
Ehlers- Danlos syndrome
EDS tipo I
EDS tipo I: Pele hiperextensíveis,
cicatrizes e pigmentação devido a trauma
repetido, grande mobilidade das juntas.
EDS tipo IV- arterial
Vasculatura venosa no tórax e abdômen
visível nessa mulher de 26 anos de idade
com EDS tipo IV (pele translúcida). Mãos
com aparência envelhecida (acrogeria). A
principal complicação é a ruptura de
artérias, do cólon e do útero gravídico.
EDS tipo VI- ocular
Aparência clínica de paciente com
síndrome de Ehlers-Danlos tipo VI (forma
ocular). Note escoliose e ruptura do globo
ocular.
Ehlers- Danlos syndrome
Colágeno da pele de duas crianças com
EDS tipo VIIC (a e b) e de uma criança
normal (c)
Pele criança normal Sob microscopia
eletrônica a pele de criança normal
formam camadas de fibrilas horizontais e
paralelas e a camada abaixo, ortogonal à
camada acima, o corte aparece
transversal das fibrilas. Na
dermatosparaxia, a deficiência de
procolágeno N- peptidase, não é
removido o propeptídeo, portanto, não há
formação das fibrilas organizadas.
Muitas mutações tem sido identificadas
em colágenos que podem afetar a
trimerização, formação da rede de
colágeno e clivagem dos propeptídeos.
Mutações em colágenos tem sido
associados a várias outras patologias
clínicas:
-Síndrome de Ehlers-Danlos – colágenos
tipo (I, III,V)
-Osteogénesis imperfecta e osteoporosis
– colágeno tipo I
-Osteoartrose – colágenos tipo II, IX, XI
-Condrodisplasias – colágenos tipos II, IX,
X, XI
- Aneurisma arterial – colágeno tipo III
- Síndrome de Alport – colágeno tipo IV
-Miopatia Bethlem e distrofia muscular
Ullrich – colágeno tipo VI
-Epidermólise bullosa acquisita –
colágeno tipo VII
- Epidermólise bullosa atrófica
generalizada – colágeno tipo XVII
- Distrofia corneal endotelial Fuchs –
colágeno tipo VIII
-Síndrome de Knobloch – colágeno tipo
XVIII
Ausência de cofator para as hidroxilases
Escorbuto e Síntese de Hidroxiprolina e
Hidroxilisina
A maioria dos animais, mas não o
homem, pode sintetizar ácido ascórbico
(vitamina C). O escorbuto é uma doença
causada pela deficiência de ácido
ascórbico ou vitamina C na dieta. Entre
outros problemas, a deficiência de ácido
ascórbico causa síntese diminuída de
hidroxiprolina porque a prolil-hidroxilase
requer ácido ascórbico. A hidroxiprolina
fornece átomos para pontes de
hidrogênio, que estabilizam a tripla hélice
do colágeno. O colágeno contendo pouca
hidroxiprolina perde estabilidade térmica e
fica significativamente menos estável que
o colágeno normal, à temperatura
corporal. O colágeno sintetizado por uma
pessoa com escorbuto tem menos
ligações cruzadas que o normal. As
manifestações clínicas resultantes são: a
supressão do processo de crescimento
ordenado de ossos em crianças,
cicatrização deficiente e fragilidade capilar
aumentada, que resulta em hemorragias,
particularmente na pele e gengiva.
Deficiência severa de ácido ascórbico
leva, secundariamente, a uma taxa
reduzida de síntese de pró- colágeno.
Deficiência de cofator para lisil oxidase
Síndrome de Menkes ou deficiência de
Cu2+
✓ Doença degenerativa, com herança
recessiva ligada ao cromossomo X.
✓ Ocorre em meninos de 2 a 3 meses de
idade, com atraso de desenvolvimento,
hipotonia, convulsões, déficit de
crescimento e cabelo anormalmente
crespo.
✓ O defeito consiste na proteína de
transporte de cobre, ceruloplasmina, com
consequente baixa atividade de lisil
oxidase, com diminuição de ligações
cruzadas.
Compostos que podem reagir com o
derivado aldeídico
Penicilamina (reage com derivado
aldeídico)
◼ Quelante de chumbo, cobre e mercúrio
◼ Tratamento de artrite
◼ Tratamento de envenenamento por
chumbo e mercúrio
◼ Cobre- co-fator da lisil oxidase
◼ Efeitos colaterais da terapia por
d-penicilamina incluem
cicatrização deficiente e pele
hiper-extensível.
Homocisteína (reage com derivado
aldeídico)
◼ Acumula-se nos tecidos na
homocistinúria
Homocistinúria
✓ A homocisteína é formada durante a
degradação da
metionina.
✓ A homocisteína é degradada formando
uma substância inofensiva
chamada cistationina.
✓ A conversão de homocisteína em
cistationina requer uma enzima
chamada cistationina beta-sintase (CBS).
✓ Esta enzima requer vitamina B6
(piridoxina).
✓ Se ela não funcionar corretamente, há
acúmulo de homocisteína
(e também de metionina) no corpo.
✓ Este acúmulo de homocisteína leva à
doença homocistinúria, e
pode reagir com derivados aldeídicos
diminuindo a formação
de ligações cruzadas no colágeno como
consequência.
Componentes macromoleculares da
matriz extracelular
Proteínas que formam fibras
◼Colágeno
Elastina
Proteínas multi-adesivas
◼Fibronectina
◼ Laminina
◼ Proteoglicanos
◼Matriz intersticial• Alto peso molecular
• Baixo peso molecular
Membrana basal
•Ácido hialurônico
Fibras elásticas
As fibras elásticas são compostas
principalmente por uma proteína
denominada elastina, que é interligada
por ligações covalentes formadas pelas
cadeias laterais de lisina.
Fibrilina – proteína que estabiliza as fibras
elásticas. Deficiente na síndrome de
Marfan.
Síndrome de Marfan
✓ A síndrome de Marfan compartilha
muitas manifestações clínicas com a
síndrome de Ehlers-Danlos (EDS).
✓ Os problemas comuns são fragilidade
e hiper-extensibilidade da pele e
hipermobilidade das articulações, mas
complicações vasculares que oferecem
risco de vida podem aparecer em
ambas síndromes.
✓ Na síndrome de Marfan, ocorre
mutação no gene da fibrilina 1, que
desempenha papel importante na
formação e na estabilidade das fibras
elásticas.
✓ Afetam homens e mulheres de todos
os grupos raciais, com uma frequência de
1/5.000-10.000 cada.
OUTRAS GLICOPROTEÍNAS DE
MATRIZ EXTRACELULAR
Componentes macromoleculares da
matriz extracelular
Proteínas que não formam fibras
◼ Fibronectina, laminina, vitronectina,
trombospondina, tenascina, entactina, etc.
Proteoglicanos
Fibronectina
✓ Fibronectina- uma família de
glicoproteínas de alto peso molecular
encontrada na matriz extracelular de
vários tecidos, incluindo o plasma
sanguíneo.
✓ Promove a adesão celular e regula a
morfologia, migração e diferenciação
celulares, assim como a organização do
citoesqueleto.
✓ Possui domínios de ligação com
colágeno, fibrina, fibrinogênio, heparina,
heparam sufato e integrinas (proteínas
presentes na superfície celular, que
promovem adesão intercelular e das
células com componentes da MEC).
Fibronectina
A fibronectina é um dímero ligado por
pontes dissulfeto no carboxi-terminal,
além de domínios de ligação para as
próprias células, colágeno, heparina, além
de auto-associação, isto é, se
polimerizam.
Laminina
✓ Glicoproteína de membrana basal;
suas
funções incluem regular a adesão,
migração, crescimento e diferenciação
celulares, pois interage com receptores de
membranas celulares, as integrinas.
✓ Interage com colágeno IV,
proteoglicano de heparam sulfato,
entactina/nidogênio presentes na
membrana basal.
✓ Estabiliza o fenótipo diferenciado da
maioria das células epiteliais e induz
proliferação celular.
✓ As lâminas são compostas por três
subunidades: uma subunidade α, uma β e
uma γ (não mostrada). Existem cerca de 6
diferentes isoformas de subunidade α, 3
isoformas β e 3 isoformas γ, que podem
originar 16 diferentes lamininas, resultado
das possíveis combinações entre as
diferentes subunidades
A matriz fornece não só um arcabouço
físico no qual as células estão embebidas,
mas também regula muitos
processos celulares normais e
patológicos, incluindo :
- Crescimento
- Migração
- diferenciação
- Sobrevivência
- Homeostase
- Morfogênese, como também
Câncer
Matriz extracelular na tumorigênese
Especialmente, durante tumorigênese
alterações marcantes da matriz leva a
formação de estroma fibrótico com rigidez
aumentada, deposição excessiva de
componentes de matriz e liberação de
enzimas proteolíticas que após ativação
resulta em remodelamento anormal da
matriz. A atividade de lisil oxidase (Lox)
está aumentada e promove ligação
cruzada entre fibras de colágeno com
componentes da própria matriz,
resultando em rigidez da matriz. Vários
tipos celulares dentro do estroma tumoral
, como os fibroblastos cancer associados,
células endoteliais, do sistema imune,
pericitos, e também o próprio tumor,
participa da formação da matriz
desregulada e desorganizada, que
favorece e promove a tumorigênese.