Patologia capítulo 10

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Patologia – Robbins 
DOENÇAS DA LACTÂNCIA E DA INFÂNCIA – capítulo 10 
As doenças que se originam no período perinatal são importantes porque envolvem morbidade e mortalidade 
significativas. Como seria de se esperar, as chances de sobrevivência dos recém-nascidos aumentam a cada semana que 
passa. Esse progresso representa, pelo menos em parte, um triunfo da melhoria no atendimento médico. Uma assistência 
pré-natal melhor, métodos de monitoramento das condições do feto mais eficazes e o recurso criterioso do parto 
cesariano antes do termo, quando há evidências de sofrimento fetal, têm contribuído para trazer recém-nascidos para 
este mundo, os quais, no passado, teriam sido natimortos. Isso resultou em um aumento do número de lactentes de alto 
risco na população. 
Os dados disponíveis permitem uma divisão em quatro períodos distintos: (1) o período neonatal (as primeiras 4 semanas 
de vida); (2) a lactância (o primeiro ano de vida); (3) de 1 a 4 anos de idade; e (4) de 5 a 14 anos de idade. Anomalias 
congênitas, desordens relacionadas com a gestação curta (prematuridade) e baixo peso ao nascimento e a síndrome da 
morte súbita do lactente (SMSL) representam as principais causas de morte antes dos 12 meses de vida. Uma vez que a 
criança sobrevive no primeiro ano de vida, as perspectivas do lactente melhoram sensivelmente. Nas duas faixas etárias 
seguintes — 1 a 4 anos e 5 a 9 anos —, as lesões não intencionais resultantes de acidentes tornam-se a principal causa de 
morte. Dentre as doenças naturais, em ordem de importância, as anomalias congênitas e as neoplasias malignas têm 
maior significado. 
 
ANOMALIAS CONGÊNITAS 
As anomalias congênitas são defeitos anatômicos que estão presentes ao nascimento, porém alguns, tais como os 
defeitos cardíacos e as anomalias renais, podem não ser clinicamente manifestos até anos mais tarde. O termo congênito 
significa “nascido com”, porém isto não implica ou exclui uma base genética para o defeito ao nascimento. Elas são a 
causa mais comum de mortalidade no primeiro ano de vida e contribuem significativamente para a morbidade e 
mortalidade em todos os primeiros anos de vida. Na realidade, as anomalias encontradas em lactentes nascidos vivos 
representam as falhas do desenvolvimento menos graves durante a embriogênese, que são compatíveis com o 
nascimento vivo. Outras malformações podem ser compatíveis com o desenvolvimento fetal inicial, somente para levar 
ao aborto espontâneo. Malformações menos graves permitem uma sobrevida intrauterina mais prolongada, com alguns 
distúrbios resultando em natimortos, e aquelas ainda menos significativas permitem o nascimento, apesar das 
desvantagens impostas. 
 
 Definições: 
 
O processo da morfogênese (desenvolvimento de órgãos e tecidos) pode ser comprometido por uma variedade de erros 
diferentes. 
• As malformações representam erros primários na morfogênese, na qual existe um processo de desenvolvimento 
intrinsecamente anormal. As malformações podem ser o resultado de um único defeito genético ou cromossômico, 
porém suas origens são mais comumente multifatoriais. As malformações podem apresentar-se em vários padrões. 
Algumas, tais como os defeitos cardíacos congênitos e a anencefalia, envolvem sistemas corporais isolados, enquanto em 
outros casos, malformações múltiplas envolvendo vários órgãos podem coexistir. 
• As disrupções resultam da destruição secundária de um órgão ou de uma região do corpo, cujo desenvolvimento prévio 
era normal; as disrupções surgem a partir de um distúrbio extrínseco na morfogênese. As bandas amnióticas, denotando 
ruptura do âmnio, com a resultante formação de “bandas” que envolvem, comprimem ou prendem-se a partes do feto 
em desenvolvimento, são um exemplo clássico de disrupção. Compreensivelmente, as disrupções não são hereditárias e, 
portanto, não estão associadas com o risco de recorrência nas gestações subsequentes. 
• As deformações, como as disrupções, também representam um distúrbio extrínseco do desenvolvimento, em vez de 
uma morfogênese com erro intrínseco. O fundamental na patogenia das deformações é a compressão localizada ou 
generalizada do feto em crescimento devido a forças biomecânicas anormais, levando a uma variedade de anormalidades 
estruturais. Geralmente o fator subjacente responsável pelas deformidades é a restrição uterina. Vários fatores 
aumentam a probabilidade da excessiva compressão do feto, resultando em deformações. Os fatores maternos incluem a 
primeira gestação, útero pequeno, útero malformado (bicorno) e leiomiomas. Os fatores placentários ou fetais incluem 
oligoidrâmnio, fetos múltiplos e apresentação fetal anormal. 
• Uma sequência é uma cascata de anomalias desencadeadas por uma aberração inicial. Aproximadamente na metade 
dos casos, as anomalias ocorrem isoladamente; nos restantes, múltiplas anomalias congênitas são identificadas. Em 
algumas situações, a constelação de malformações pode ser explicada por uma aberração única, localizada na 
organogênese (malformação, ruptura ou deformação), com efeitos secundários em outros órgãos. Um bom exemplo é a 
sequência de oligoidrâmnios (ou de Potter). O 
oligoidrâmnio pode ser causado por uma 
variedade de anormalidades maternas, 
placentárias ou fetais, não relacionadas. As 
causas do oligoidrâmnio incluem o 
extravasamento crônico de líquido amniótico 
devido à ruptura do âmnio, insuficiência 
uteroplacentária secundária à hipertensão 
materna ou à toxemia grave e agenesia renal 
no feto (porque a urina fetal é um componente 
importante do líquido amniótico). A 
compressão fetal associada ao oligoidrâmnio 
significativo resulta em um fenótipo clássico no 
neonato, incluindo fácies achatada e anormalidades posicionais das mãos e dos pés. Os quadris podem estar deslocados. 
O crescimento da parede torácica e dos pulmões também é comprometido, e, por isso, os pulmões são frequentemente 
hipoplásicos, ocasionalmente a um grau em que são causa da morte fetal. Com frequência, há nódulos no âmnio (âmnio 
nodoso). 
• Uma síndrome de malformação é uma constelação de anomalias congênitas patologicamente relacionadas, e, em 
contraste com a sequência, não pode ser explicada na base de um defeito único, localizado, desencadeante. As síndromes 
são mais frequentemente causadas por um agente etiológico único, como uma infecção viral ou uma anormalidade 
cromossômica específica, que afeta simultaneamente vários tecidos. 
Agenesia refere-se à ausência completa de um órgão e seu primórdio associado. Um termo relacionado, aplasia, também 
se refere à ausência de um órgão, que ocorre devido a uma insuficiência no crescimento do primórdio existente. A atresia 
descreve a ausência de uma abertura, usualmente em um órgão visceral oco, como a traqueia e o intestino. Hipoplasia 
refere-se ao desenvolvimento incompleto ou ao tamanho decrescido de um órgão com número reduzido de células, 
enquanto hiperplasia refere-se ao oposto, isto é, ao aumento de um órgão devido ao número aumentado de células. Uma 
anormalidade em um órgão ou tecido resultante do aumento ou diminuição do tamanho (em vez do número) de células 
denomina-se hipertrofia ou hipotrofia, respectivamente. Displasia, em um contexto de malformação (versus neoplasia) 
descreve uma organização anormal das células. 
 
 Causas de Anomalias: 
 
As causas comuns conhecidas das anomalias congênitas podem ser agrupadas em três categorias principais: genéticas, 
ambientais e multifatoriais. As causas genéticas de malformações incluem todos os mecanismos de doença genética 
discutidos previamente. Praticamente todas as síndromes cromossômicas estão associadas com as anomalias congênitas. 
Os exemplos incluem a síndrome de Down e outras trissomias, a síndrome de Turner e a síndrome de Klinefelter. A 
maioria das desordens cromossômicas surge durante a gametogênese e, portanto, não é familiar. As mutações 
monogênicas, caracterizadas por herança mendeliana, podem ser a base das principais malformações. As influências 
ambientais, como asinfecções virais, fármacos e irradiação, às quais a mãe foi exposta durante a gestação, podem causar 
anomalias fetais. Suspeita-se que uma variedade de fármacos e substâncias químicas podem ser teratógenos, porém, 
provavelmente, menos do que 1% das malformações congênitas é causado por esses agentes. A lista inclui a talidomida, 
álcool, anticonvulsivantes, warfarin (anticoagulante oral) e o ácido 13-cis-retinoico, usado no tratamento de acne severa. 
Entre as condições maternas, o diabetes melito é uma doença comum. A hiperinsulinemia fetal causada pela 
hiperglicemia materna resulta em macrossomia fetal (organomegalia e aumento da gordura corporal e da massa 
muscular); anomalias cardíacas, defeitos do tubo neural e outras malformações do sistema nervoso central (SNC) são 
algumas das principais anomalias observadas na embriopatia diabética. A herança multifatorial, que implica a interação 
de influências ambientais com dois ou mais genes de efeito pequeno, é a causa genética mais comum de malformações 
congênitas. Incluídas nessa categoria estão algumas malformações congênitas relativamente comuns, como fenda labial, 
fenda palatina e defeitos do tubo neural. A importância das contribuições ambientais à herança multifatorial é ressaltada 
pela redução drástica na incidência de defeitos no tubo neural através da utilização de ácido fólico na alimentação antes 
da concepção. 
 Patogenia: 
1. O momento do insulto teratogênico pré-natal exerce um impacto importante na ocorrência e no tipo de malformação 
produzida. O desenvolvimento intrauterino dos humanos pode ser dividido em duas fases: (1) o período embrionário, que 
representa as primeiras 9 semanas de gestação, e (2) o período fetal, que termina ao nascimento. 
 No período embrionário inicial (primeiras 3 semanas após a fertilização), um agente nocivo danifica as células o 
suficiente para causar a morte e o aborto, ou danifica apenas algumas células, presumivelmente permitindo que 
o embrião se recupere sem desenvolver defeitos. Entre a 3ª e 9ª semanas, o embrião é extremamente suscetível 
à teratogênese, e o pico de sensibilidade durante esse período ocorre entre a 4ª e 5ª semanas. Durante esse 
período, os órgãos estão sendo formados a partir das camadas de células germinativas. 
 
 O período fetal que sucede a organogênese é marcado pelo crescimento adicional e pela maturação dos órgãos, 
com uma redução acentuada da suscetibilidade aos agentes teratogênicos. Em vez disso, o feto está suscetível ao 
retardo no crescimento ou à lesão de órgãos que já estão formados. Portanto, é possível que um determinado 
agente produza malformações distintas de acordo com o momento da gestação em que ocorre a exposição. 
2. A relação entre os teratógenos ambientais e os defeitos genéticos intrínsecos é exemplificada pelo fato de que esses 
aspectos de dismorfogênese causados pelos agressores ambientais podem ser frequentemente recapitulados pelos 
defeitos genéticos nas vias-alvo desses teratógenos. 
 O ácido valproico é um antiepilético, reconhecido teratógeno durante a gestação. Ele interrompe a expressão de 
uma família de fatores de transcrição altamente conservados e críticos no desenvolvimento conhecidos como 
proteínas homeobox (HOX). Nos vertebrados, as proteínas HOX têm sido implicadas na formação dos membros, 
vértebras e estruturas craniofaciais. Não é de surpreender que as mutações na família dos genes HOX são 
responsáveis pelas malformações congênitas que simulam os aspectos observados na embriopatia do ácido 
valproico. 
 
PREMATURIDADE E RESTRIÇÃO DO CRESCIMENTO FETAL 
 
A prematuridade, definida pela idade gestacional menor que 37 semanas, é a segunda causa mais comum de mortalidade 
neonatal, atrás somente de outras anomalias congênitas. Os principais fatores de risco para a prematuridade incluem: 
• Ruptura prematura das membranas placentárias pré-termo (RPMPP): A RPMPP complica cerca de 3% de todas as 
gestações. A ruptura das membranas (RM) antes do início do parto pode ser espontânea ou induzida. A RPMPP refere-se 
à RM que ocorre antes de 37 semanas de gestação (daí o termo “pré-termo”). Ao contrário, a RPMP refere-se à RM 
espontânea que ocorre após a 37a semana de gestação. Essa distinção é importante porque após 37 semanas o risco 
associado ao feto é consideravelmente menor. Vários fatores de risco clínicos foram identificados para a RPMPP, 
incluindo um histórico prévio de parto prematuro, trabalho de parto prematuro e/ou sangramento vaginal durante a 
gestação atual, tabagismo materno, estado socioeconômico baixo e desnutrição materna. 
• Infecção intrauterina: Esta é uma causa importante de parto prematuro, com ou sem membranas intactas. A infecção 
intrauterina está presente em aproximadamente 25% de todos os partos prematuros, e quão menor é a idade gestacional 
ao nascimento, maior a frequência de infecção intra-amniótica. A correlação histológica da infecção intrauterina consiste 
na inflamação das membranas placentárias (corioamnionite) e na inflamação do cordão umbilical (funisite). Os 
microrganismos mais comumente implicados nas infecções intrauterinas que levam ao nascimento prematuro são: 
Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, Gardnerella vaginalis, Trichomonas, gonorreia e Chlamydia. Acredita-se 
que os sinais produzidos pela ligação TLR desregulem a expressão das prostaglandinas, o que, por sua vez, induz as 
contrações da musculatura uterina lisa. 
• Anormalidades estruturais uterinas, cervicais e placentárias: A distorção do útero [p. ex., fibroides (leiomiomas) 
uterinos], suporte estrutural da cérvice comprometido (“incompetência cervical”), placenta prévia e descolamento 
prematuro de placenta (abruptio placentae) estão associados a um risco aumentado de prematuridade. 
• Gestação múltipla (gravidez gemelar). Os perigos da prematuridade são maiores para o recém-nascido e podem dar 
origem a um ou mais dos seguintes: síndrome da angústia respiratória neonatal, também conhecida como doença da 
membrana hialina; enterocolite necrosante; sepse; hemorragia intraventricular e da matriz germinativa. 
 
Restrição do Crescimento Fetal: 
Embora os neonatos prematuros tenham baixo peso ao nascimento, normalmente este é adequado para a sua idade 
gestacional. Ao contrário, até um terço dos lactentes que pesam menos do que 2.500 g nasce a termo, e eles são pouco 
desenvolvidos em vez de imaturos. Esses lactentes pequenos para a idade gestacional (PIG) sofrem de restrição do 
crescimento fetal. A restrição do crescimento fetal (RCF) pode resultar de anormalidades fetais, maternas ou placentárias, 
embora, em muitos casos, a causa específica seja desconhecida. 
 Anormalidades Fetais: 
As influências fetais são aquelas que reduzem intrinsecamente o potencial de crescimento do feto, apesar de um 
suprimento adequado de nutrientes maternos. Tais condições fetais são as desordens cromossômicas, as anomalias 
congênitas e as infecções congênitas. No primeiro grupo, as anormalidades incluem triploidia (7%), trissomia do 18 (6%), 
trissomia do 21 (1%), trissomia do 13 (1%) e uma variedade de deleções e translocações (2%). As infecções fetais 
deveriam ser consideradas em todos os lactentes com RCF. Aquelas mais comumente responsáveis pela RCF são o grupo 
TORCH de infecções (toxoplasmose, rubéola, citomegalovírus, herpesvírus e outras infecções virais e bacterianas, como a 
sífilis). Os lactentes que são PIG devidos aos fatores fetais normalmente apresentam restrição simétrica do crescimento 
(também conhecida como RCF proporcional), significando que todos os sistemas orgânicos são igualmente afetados. 
 Anormalidades Placentárias: 
Durante o terceiro trimestre de gestação, o crescimento fetal vigoroso impõe demandas particularmente pesadas ao 
suprimento sanguíneo uteroplacentário. Logo, a adequação do crescimento placentário no segundo trimestre é 
extremamente importante, e a insuficiência uteroplacentária é uma causa importante de restrição do crescimento. Essa 
insuficiência pode resultarde anomalias vasculares umbilicais/placentárias (como artéria umbilical única, inserção 
anormal do cordão, hemangioma placentário), deslocamento prematuro da placenta, placenta prévia, trombose e infarto 
placentários, infecção placentária ou gestações múltiplas. Em alguns casos, a placenta pode ser pequena sem qualquer 
causa subjacente detectável. As causas placentárias para a RCF tendem a produzir um retardo assimétrico do crescimento 
do feto com preservação relativa do cérebro. Fisiologicamente, este tipo geral de RCF é visto como uma desaceleração do 
crescimento na segunda metade da gestação por causa de uma disponibilidade limitada de nutrientes ou oxigênio. 
 Anormalidades Maternas: 
Os fatores mais comumente associados aos lactentes PIG são os maternos, que resultam em diminuição do fluxo 
sanguíneo placentário. As doenças vasculares, como a pré-eclâmpsia (toxemia da gestação) e a hipertensão crônica, 
geralmente são a causa subjacente. Outra classe de doenças maternas cada vez mais reconhecidas no cenário do RCF são 
as trombofilias, como a síndrome do anticorpo antifosfolipídio adquirida. Doenças hereditárias de hipercoagulabilidade 
também estão associadas com perdas gestacionais precoces recorrentes. Alguns fatores que podem ser prevenidos, que 
merecem ser citados, são o abuso de narcóticos, ingestão de álcool e tabagismo acentuado. Os fármacos que causam o 
RCF incluem os teratógenos clássicos, como os agentes quimioterápicos, e alguns agentes terapêuticos comumente 
administrados, como a fenitoína (Dilantin®). A desnutrição materna (em particular, a hipoglicemia prolongada) também 
pode afetar o crescimento fetal. 
 
 Síndrome da Angústia Respiratória Neonatal: 
 
Existem muitas causas de angústia respiratória no recém-nascido. A causa mais comum é a síndrome da angústia 
respiratória (SAR), também conhecida como doença da membrana hialina, devido à deposição de uma membrana de 
material proteináceo hialino nos espaços aéreos periféricos dos neonatos que sucumbem a essa condição. Outras causas 
incluem sedação excessiva da mãe, traumatismo craniano fetal durante o parto, aspiração de sangue ou líquido 
amniótico, e hipoxia intrauterina secundária ao cordão umbilical rodeado em volta do pescoço. Nos neonatos não 
tratados (que não recebem surfactante), a SAR geralmente apresenta-se de modo estereotipado, com achados clínicos 
característicos. O recém-nascido quase sempre é prematuro, porém com peso adequado para a idade gestacional, e há 
associações fortes, mas não invariáveis, com sexo masculino, diabetes materno e parto cesáreo. A ressuscitação pode ser 
necessária ao nascimento, mas, normalmente, dentro de alguns minutos a respiração rítmica e a coloração normal são 
restabelecidas. Logo depois, dentro de 30 minutos, a respiração torna-se mais difícil, e dentro de poucas horas a cianose 
torna-se evidente. Estertores crepitantes tornam-se audíveis em ambos os campos pulmonares. Uma radiografia de tórax 
nesse momento revela densidades reticulogranulares diminutas e uniformes, produzindo o chamado aspecto de vidro 
fosco. Na condição plenamente desenvolvida, o esforço respiratório persiste, a cianose aumenta, e mesmo a 
administração de 80% de oxigênio através de métodos ventilatórios falha na melhoria da situação. 
 Patogenia 
A imaturidade dos pulmões é o elemento mais importante que leva 
ao desenvolvimento da SAR. A incidência de SAR é inversamente 
proporcional à idade gestacional. O defeito fundamental na SAR é 
uma deficiência de surfactante pulmonar. O surfactante consiste 
predominantemente em dipalmitoil fosfatidilcolina (lecitina), 
quantidades menores de fosfatildilglicerol e dois grupos de 
proteínas associadas ao surfactante. O primeiro grupo é composto 
das glicoproteínas hidrofílicas SP-A e SP-D, as quais têm um papel 
na defesa pulmonar do hospedeiro (imunidade inata). O segundo 
grupo consiste nas proteínas surfactantes hidrofóbicas SP-B e SP-C, 
as quais, juntamente com os lipídios surfactantes, estão envolvidas 
na redução da tensão superficial na barreira ar-líquido dos alvéolos 
pulmonares. Com a redução da tensão superficial nos alvéolos, 
menos pressão é necessária para mantê-los patentes e arejados. A 
importância das proteínas surfactantes no funcionamento normal 
dos pulmões pode ser calculada pela ocorrência de defeitos 
respiratórios graves em neonatos com deficiência congênita dos 
surfactantes devido às mutações nos genes SFTPB ou SFTBC. A 
produção de surfactante pelas células alveolares tipo II é acelerada 
no feto após a 35a semana de gestação. Ao nascimento, a primeira 
respiração da vida requer altas pressões inspiratórias para expandir 
os pulmões. Deficiência de surfactante, os pulmões colapsam a 
cada sucessiva respiração; portanto, os neonatos têm de se 
esforçar em cada respiração sucessiva tanto quanto o foi na 
primeira respiração. O problema dos pulmões atelectásicos rígidos 
é agravado pela parede torácica flexível, que é puxada para dentro quando o diafragma desce. Então, a atelectasia 
progressiva e uma resiliência pulmonar reduzida precipitam uma sequência de eventos, resultando na exsudação rica em 
proteína e fibrina para dentro dos espaços alveolares, com a formação de membranas hialinas. As membranas hialinas-
fibrinas são barreiras às trocas de gases, levando à retenção de dióxido de carbono e hipoxemia. Por sua vez, a hipoxemia 
prejudica ainda mais a síntese de surfactante, e um círculo vicioso se instala. 
A síntese de surfactante é modulada por uma variedade de hormônios e fatores de crescimento, como cortisol, insulina, 
prolactina, tiroxina e TGF-β. As condições associadas ao estresse intrauterino e à RCF, que aumentam a liberação de 
corticosteroides, diminuem o risco de desenvolvimento da SAR. A síntese de surfactantes pode ser suprimida pelos altos 
níveis sanguíneos compensatórios de insulina em recém-nascidos de mães diabéticas, a qual neutraliza os efeitos dos 
esteroides. O trabalho de parto é conhecido por aumentar a síntese de surfactantes; daí, o parto cesáreo feito antes do 
início do trabalho de parto pode aumentar o risco de SAR. 
 Aspectos Clínicos 
Uma parte importante do controle da SAR baseia-se na prevenção, tanto pelo adiamento do parto até que o pulmão fetal 
atinja a maturidade, quanto pela indução da maturação dos pulmões nos fetos em risco. Como as secreções pulmonares 
são liberadas no líquido amniótico, a análise dos fosfolipídios do líquido amniótico provê uma boa estimativa do nível de 
surfactante no revestimento alveolar. A administração profilática de surfactante exógeno ao nascimento em neonatos 
extremamente prematuros (idade gestacional abaixo de 28 semanas) tem se mostrado muito benéfica, de modo que, 
atualmente, é incomum que os neonatos morram de SAR aguda. Nos casos não complicados, a recuperação começa a 
ocorrer dentro de 3 a 4 dias. Nos neonatos afetados, é necessário oxigênio. No entanto, a alta concentração de oxigênio 
administrada pelo respirador por períodos prolongados está associada com duas complicações bem conhecidas: 
fibroplasia retrolental (também chamada de retinopatia da prematuridade) nos olhos e displasia broncopulmonar. 
• A retinopatia da prematuridade tem uma patogenia de duas fases. Durante a fase hiperóxica da terapia da SAR (fase I), 
a expressão do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) pró-angiogênico é acentuadamente diminuída, causando 
apoptose das células endoteliais; os níveis de VEGF ressurgem após o retorno à ventilação com ar ambiente 
relativamente hipóxico (fase II), induzindo a proliferação de vaso retinal (neovascularização) característica das lesões na 
retina. 
• A principal anormalidade na displasia broncopulmonar é uma diminuição marcante da septação alveolar (manifestada 
por estruturas alveolares simplificadas, grandes) e uma configuração capilar dismórfica. Múltiplos fatores — hiperoxemia, 
hiperventilação, prematuridade, citocinas inflamatórias, mau desenvolvimento vascular — contribuem para a displasia 
broncopulmonare, provavelmente, agem aditiva ou sinergicamente na promoção da lesão. Os níveis de uma variedade 
de citocinas pró-inflamatórias (TNF, interleucina-1β [IL-β], IL-6 e IL-8) estão aumentados nos alvéolos de recém-nascidos 
que desenvolvem a displasia broncopulmonar, sugerindo um papel para estas citocinas na parada do desenvolvimento 
pulmonar. Os recém-nascidos que se recuperam da SAR também apresentam um risco maior para o desenvolvimento de 
uma variedade de outras complicações associadas ao parto prematuro, sendo as mais importantes o ducto arterioso 
patente, a hemorragia intraventricular e a enterocolite necrosante. 
 
 Enterocolite Necrosante: 
 
A enterocolite necrosante é mais comum em recém-nascidos prematuros, sendo a incidência inversamente proporcional 
à idade gestacional. Além da prematuridade, a maioria dos casos está associada com a alimentação enteral, sugerindo 
que algum dano pós-natal (como a introdução de bactérias) coloque em movimento a cascata que culmina na destruição 
tecidual. Um mediador em particular, o fator de ativação plaquetária (PAF), tem sido implicado no aumento da 
permeabilidade da mucosa por promover a apoptose dos enterócitos e comprometer as junções íntimas intercelulares. 
Basicamente, a destruição das funções da barreira mucosa permite a migração transluminal das bactérias do intestino, 
levando a um círculo vicioso de inflamação, necrose da mucosa e entrada adicional de bactérias, finalmente culminando 
na sepse e no choque. A evolução clínica é razoavelmente típica, com o aparecimento de sangue nas fezes, distensão 
abdominal e o desenvolvimento de colapso circulatório. As radiografias abdominais costumam demonstrar gás dentro da 
parede intestinal (pneumatose intestinal). 
 
INFECÇÕES PERINATAIS 
 
Em geral, as infecções fetais e perinatais são adquiridas através de uma de duas vias primárias — transcervicalmente 
(também conhecida como ascendente) ou transplacentariamente (hematológica). Ocasionalmente, as infecções ocorrem 
por uma combinação das duas vias, quando um microrganismo ascendente infecta o endométrio e, então, invade a 
corrente sanguínea fetal via vilosidades coriônicas. 
 
 Infecções Transcervicais (Ascendentes): 
 
A maioria das infecções bacterianas e poucas virais são adquiridas através da via cérvico- vaginal. Tais infecções podem 
ser adquiridas no útero ou próximo ao momento do nascimento. Em geral, o feto adquire a infecção por inspiração do 
líquido amniótico infectado para os pulmões pouco antes do nascimento, ou através da passagem pelo canal do parto 
infectado durante o nascimento. O nascimento pré-termo é uma consequência infeliz e comum da infecção. O parto 
prematuro devido à infecção pode estar relacionado tanto com o dano e a ruptura do saco amniótico, como ser uma 
consequência direta da inflamação, ou da indução do trabalho de parto pelas prostaglandinas liberadas pelos neutrófilos 
infiltrantes. A inflamação das membranas placentárias e do cordão umbilical é usualmente vista, porém a presença ou a 
ausência e a severidade da corioamnionite não necessariamente correlacionam-se com a gravidade da infecção fetal. No 
feto infectado pela inspiração do líquido amniótico, a pneumonia, a sepse e a meningite são as sequelas mais comuns. 
 
 Infecções Transplacentárias (Hematológicas): 
 
A maioria das infecções parasitárias (p. ex., toxoplasmose, malária) e virais e poucas infecções bacterianas (ex Listeria, 
Treponema) têm acesso à corrente sanguínea fetal, transplacentariamente, via vilosidades coriônicas. Essa transmissão 
hematogênica pode ocorrer em qualquer tempo durante a gestação ou, ocasionalmente, como no caso da hepatite B e do 
HIV, no momento do parto via transfusão materno-fetal. As manifestações clínicas dessas infecções são altamente 
variáveis, dependendo, em grande parte, do período da gestação e do microrganismo envolvido. 
O parvovírus B19, que causa o eritema infeccioso ou a “quinta moléstia da infância” em crianças imunocompetentes mais 
velhas, pode infectar 1% a 5% das mulheres grávidas soronegativas (não imunes) e a vasta maioria tem uma gestação com 
evolução normal. A evolução adversa da gravidez em uma minoria de infecções intrauterinas inclui o aborto espontâneo 
(particularmente no segundo trimestre), natimorto, hidropisia fetal e anemia congênita. 
As infecções do grupo TORCH são agrupadas porque podem apresentar manifestações clínicas e patológicas semelhantes, 
incluindo febre, encefalite, coriorretinite, hepatoesplenomegalia, pneumonite, miocardite, anemia hemolítica e lesões 
cutâneas vesiculares ou hemorrágicas. Tais infecções, ocorrendo precocemente na gestação, também podem causar 
sequelas crônicas na criança, incluindo retardos no crescimento e mental, cataratas, anomalias cardíacas congênitas e 
defeitos ósseos. 
 
 Sepse: 
 
A sepse perinatal pode ser agrupada clinicamente com base no início precoce (dentro dos primeiros 7 dias de vida) versus 
início tardio (dos 7 dias até 3 meses de vida). A maioria dos casos com início precoce da sepse é adquirida no ou logo 
antes do nascimento e tende a gerar sinais e sintomas clínicos de pneumonia, sepse e, ocasionalmente, meningite dentro 
dos 4 a 5 dias de vida. O estreptococo do grupo B é a causa mais comum da sepse de início precoce, bem como da 
meningite bacteriana de aparecimento precoce. As infecções por Listeria e Candida têm períodos de latência mais longos 
entre o momento da inoculação do microrganismo e o aparecimento dos sintomas clínicos, e apresenta-se como sepse de 
início tardio. 
 
HIDROPISIA FETAL 
 
A hidropisia fetal refere-se ao acúmulo de fluido 
de edema no feto durante o crescimento 
intrauterino. Até recentemente, a anemia 
hemolítica causada pela incompatibilidade do 
grupo sanguíneo Rh entre a mãe e o feto 
(hidropisia imune) era a causa mais comum, 
porém com o sucesso da profilaxia dessa 
desordem durante a gestação, as causas de 
hidropisia não imune têm emergido como as 
principais culpadas. A acumulação de líquido 
intrauterino pode ser muito variável, desde 
progressiva, com edema generalizado do feto 
(hidropisia fetal), uma condição usualmente 
letal, a graus mais localizados de edema, como 
derrames isolados pleural e peritoneal, ou 
acúmulo de fluido pós-nucal (higroma cístico), 
que são compatíveis com a vida. 
 
 Hidropisia Imune: 
 
A hidropisia imune é uma doença hemolítica 
causada pela incompatibilidade entre o antígeno do grupo sanguíneo da mãe e do feto. Quando o feto herda 
determinantes antigênicos eritrocitários do pai que são estranhos para a mãe, pode ocorrer uma reação imune materna. 
Os principais antígenos conhecidos que induzem reações imunológicas clinicamente significativas são certos antígenos dos 
grupos sanguíneos Rh e ABO. A reação ocorre na segunda gestação e nas subsequentes, em uma mãe Rh-negativa com 
um pai Rh-positivo. 
 Etiologia e Patogenia: 
A causa subjacente da hidropisia imune é a imunização da mãe pelos antígenos do grupo sanguíneo nas hemácias fetais e 
a livre passagem dos anticorpos da mãe, através da placenta, para o feto. As hemácias fetais podem alcançar a circulação 
sanguínea materna durante o último trimestre da gestação, quando o citotrofoblasto não está mais presente como uma 
barreira ou durante o nascimento em si da criança. A mãe, então, torna-se sensibilizada contra o antígeno estranho. A 
exposição inicial ao antígeno Rh promove a formação de anticorpos IgM que, diferentemente dos anticorpos IgG, não 
cruzam a placenta. Assim, a doença do fator Rh é incomum na primeira gravidez. A exposição durante uma gestação 
subsequente geralmente leva a uma resposta acentuada de anticorpos IgG e ao risco de hidropisia imune. 
Dos numerosos antígenos incluídos no sistema Rh, somente o antígeno D é a principal causa da incompatibilidade Rh. 
Vários fatores influenciam na resposta imunológica às hemácias fetais Rh-positivas que alcançam a circulação materna. 
• A incompatibilidade ABO simultânea protege a mãe contra a imunização Rh, porque as hemáciasfetais são 
prontamente cobertas e removidas da circulação materna pelos anticorpos IgM anti-A ou anti-B que não cruzam a 
placenta. 
• A resposta de anticorpos depende da dose do antígeno imunizante; 
portanto, a doença hemolítica desenvolve-se somente quando a mãe 
sofreu um sangramento transplacentário significativo. 
A incidência de isoimunização Rh materna diminuiu significativamente 
desde o uso da imunoglobulina Rhesus (RhIg) contendo anticorpos anti-
D. A administração de RhIg na 28a semana de 
gestação e dentro das 72 horas após o parto de mães Rh-negativas 
significativamente reduz o risco de doença 
hemolítica nos neonatos Rh-positivos e nas gestações subsequentes; a 
RhIg também é administrada após abortos, porque estes também 
podem levar à imunização. A identificação pré-natal e a vigilância do 
feto de risco foram bastante facilitadas pela amnioncentese e pelo 
advento do uso de amostras das vilosidades coriônicas e do sangue 
fetal. 
Quando identificados, os casos de hemólise intrauterina grave podem 
ser tratados com transfusões intravasculares via cordão umbilical e 
com a antecipação do parto. 
A patogenia da hemólise fetal causada pela incompatibilidade ABO 
materno-fetal é um pouco diferente daquela causada pelas diferenças 
nos antígenos Rh. A incompatibilidade ABO ocorre em 
aproximadamente 20% a 25% das gestações. Vários fatores explicam 
isto. Primeiro, como mencionado, a maioria dos anticorpos anti-A e 
anti-B são do tipo IgM e, portanto, não atravessam a placenta. 
Segundo, as hemácias neonatais expressam os antígenos dos grupos A e B pobremente. Terceiro, muitas outras células, 
além das hemácias, expressam os antígenos A e B e, assim, absorvem alguns dos anticorpos transferidos. A doença 
hemolítica ABO ocorre quase que exclusivamente em neonatos dos grupos A ou B que nasceram de mães do grupo O. Por 
razões desconhecidas, algumas mulheres do grupo O possuem anticorpos IgG direcionados contra os antígenos dos 
grupos A ou B (ou ambos), mesmo sem a sensibilização prévia. Logo, o primeiro filho pode ser afetado. Felizmente, 
mesmo com anticorpos adquiridos por via transplacentária, a lise das hemácias do recém-nascido é mínima. Não existe 
proteção eficaz contra as reações ABO. 
Existem duas consequências da destruição excessiva das hemácias no neonato: 
• A anemia é o resultado direto da perda das hemácias. Se a hemólise é leve, o aumento na produção das hemácias pode 
ser suficiente para manter próximo do normal os níveis dos eritrócitos. Entretanto, com a hemólise mais severa, 
desenvolve-se anemia progressiva que pode resultar em lesão hipóxica no coração e fígado. A hipoxia cardíaca pode levar 
a descompensação e insuficiência cardíacas. A combinação da pressão oncótica do plasma reduzida com um aumento da 
pressão hidrostática na circulação (secundária à insuficiência cardíaca) resulta em edema generalizado e anasarca, 
culminando na hidropisia fetal. 
• A icterícia desenvolve-se porque a hemólise produz bilirrubina não conjugada. A bilirrubina também passa através da 
barreira hematoencefálica pouco desenvolvida do neonato. Sendo insolúvel na água, a bilirrubina liga-se aos lipídios no 
cérebro e pode danificar o SNC, causando kernicterus. 
 
 Hidropisia não Imune: 
 
As três principais causas de hidropisia não imune incluem os defeitos cardiovasculares, anomalias cromossômicas e 
anemia fetal. Ambos os defeitos cardiovasculares, estruturais e funcionais, tais como as malformações congênitas e as 
arritmias, podem resultar na insuficiência cardíaca intrauterina e na hidropisia. Entre as anomalias cromossômicas, o 
cariótipo 45,X (síndrome de Turner) e as trissomias do 21 e 18 estão associadas com a hidropisia fetal, porque as 
anomalias cardíacas estruturais as acompanham. Na síndrome de Turner, as anormalidades da drenagem linfática do 
pescoço também podem levar ao acúmulo de líquido pósnucal (higromas císticos). A anemia fetal, não causada pelos 
anticorpos associados ao Rh ou ABO, também pode resultar em hidropisia. De fato, em algumas partes do mundo a 
anemia fetal severa devido à talassemia-α homozigota, resultante da deleção de todos os quatro genes da globina α, é 
provavelmente a causa mais comum de hidropisia não imune. A infecção transplacentária pelo parvovírus B19 está 
emergindo rapidamente como uma causa importante da hidropisia. O vírus ganha entrada preferencial nos precursores 
eritroides (normoblastos), onde ele é replicado, levando à apoptose dos progenitores das hemácias e à aplasia isolada das 
hemácias. As inclusões intranucleares pelo parvovírus podem ser vistas nos precursores eritroides na circulação e na 
medula óssea. 
 Aspectos Clínicos: 
As manifestações clínicas da hidropisia fetal variam com a gravidade da doença. Os neonatos minimamente afetados 
apresentam palidez, possivelmente acompanhada de hepatoesplenomegalia (à qual pode ser acrescentada a icterícia nas 
reações hemolíticas mais graves), enquanto os neonatos mais gravemente afetados apresentam icterícia intensa, edema 
generalizado e sinais de lesão neurológica. Esses recém-nascidos podem ser submetidos a vários tratamentos de suporte, 
incluindo fototerapia e, nos casos graves, a exsanguinotranfusão total do recém-nascido. 
 
ERROS INATOS DO METABOLISMO E OUTROS DISTÚRBIOS GENÉTICOS 
 
Erros inatos do metabolismo são anormalidades genéticas bem caracterizadas que dão origem aos distúrbios 
metabólicos. A maioria dos erros inatos do metabolismo é de doenças raras que são geralmente herdadas como tratos 
autossômico recessivo ou ligados ao X. Três desordens genéticas do metabolismo, a fenilcetonúria (PKU), a galactosemia e 
a fibrose cística, são selecionadas para a discussão aqui. A PKU e a galactosemia são revistas porque os seus diagnósticos 
precoces (via programas de triagem neonatal) são importantes, e com os regimes de dieta apropriada a morte precoce ou 
o retardo mental podem ser prevenidos. A fibrose cística é incluída porque é uma das doenças mais comuns, 
potencialmente letais, ocorrendo em indivíduos descendentes de caucasianos. 
 
 
 Fenilcetonúria: 
 
A fenilcetonúria (PKU) é uma desordem autossômica recessiva causada por uma deficiência grave da enzima fenilalanina 
hidroxilase (PAH) e a resultante hiperfenilalaninemia. Os lactentes afetados são normais ao nascimento, mas, dentro de 
algumas semanas, desenvolvem um aumento no nível plasmático de fenilalanina, que compromete o desenvolvimento do 
cérebro. Usualmente, aos 6 meses de vida, um retardo mental severo torna-se evidente. Aproximadamente um terço 
dessas crianças jamais será capaz de andar, e dois terços, de falar. Convulsões, outras anormalidades neurológicas, 
pigmentação reduzida dos cabelos e da pele e eczema irão acompanhar frequentemente o retardamento mental nas 
crianças não tratadas. A hiperfenilalaninemia e o retardo mental resultante podem ser evitados pela restrição da ingestão 
de fenilalanina no início da vida. Desse modo, vários procedimentos de triagem são realizados rotineiramente para 
detectar a PKU no período pós-natal imediato. Muitos pacientes do sexo feminino com PKU, se tratados com restrição 
alimentar no início da vida, atingem a idade reprodutiva e são clinicamente assintomáticos. A maioria deles apresenta 
hiperfenilalaninemia marcante, porque o tratamento com a dieta é descontinuado após atingirem a idade adulta. Essa 
síndrome, denominada fenilcetonúria materna, resulta dos efeitos teratogênicos da fenilalanina ou dos seus metabólitos 
que atravessam a placenta e afetam órgãos fetais 
específicos durante o desenvolvimento. A presença e a 
gravidade das anomalias fetais correlacionam-se 
diretamente com o nível de fenilalanina materno, 
portanto é imperativo instituir a restrição alimentar 
materna de fenilalanina antes da concepção e continuá-la durante toda a gestação. 
Quando o metabolismo da fenilalanina é bloqueado por causa da ausência da enzima PAH, vias menores alternativas 
entram em jogo, produzindo vários intermediários que são excretados emgrandes quantidades na urina e no suor. Estes 
conferem um odor forte de bolor ou de camundongo nos lactentes afetados. Acredita-se que o excesso de fenilalanina ou 
de seus metabólitos contribua para as lesões cerebrais na PKU. 
Algumas mutações resultam apenas em elevações modestas dos níveis sanguíneos de fenilalanina sem dano neurológico 
associado. Esta condição é chamada de hiperfenilalaninemia benigna. É importante reconhecêla, porque os indivíduos 
afetados podem ter um resultado positivo nos testes de triagem, mas não desenvolvem os estigmas da PKU clássica. 
 
 Galactosemia: 
 
A galactosemia é uma desordem autossômica recessiva do metabolismo da galactose, resultando na acumulação de 
galactose-1-fosfato nos tecidos. Normalmente, a lactose, o principal carboidrato do leite dos mamíferos, é quebrada em 
glicose e galactose nas microvilosidades intestinais pela lactase. A galactose é, então, convertida em glicose em três 
etapas. Duas variantes de galactosemia foram identificadas. Na variante mais comum, há uma total falta de galactose-1-
fosfato uridil transferase (também conhecida como GALT), envolvida na reação 2. A variante rara surge da deficiência de 
galactocinase, envolvida na reação 1. Como resultado da deficiência da transferase, a galactose-1-fosfato acumula-se em 
vários locais, incluindo o fígado, baço, cristalino do olho, rins, músculo cardíaco, córtex cerebral e eritrócitos. Vias 
metabólicas alternativas são ativadas, levando à produção de galactitol (um metabólito poliol da galactose) e 
galactonato, um subproduto oxidado do excesso de galactose, ambos os quais também se acumulam nos tecidos. A 
toxicidade em longo prazo na galactosemia tem sido variavelmente imputada a estes metabólicos intermediários. 
 
O quadro clínico é variável, provavelmente refletindo a heterogeneidade das mutações no gene da galactose-1-fosfato 
uridil transferase. O fígado, olhos e cérebro sofrem o maior impacto do dano. O primeiro a se desenvolver, a 
hepatomegalia, é resultante da alteração gordurosa, porém, com o tempo, a cicatrização difusa, que se assemelha 
estreitamente com a cirrose. A opacificação do cristalino (catarata) desenvolve-se, provavelmente, porque o cristalino 
absorve água e edemacia conforme o galactitol, produzido por vias metabólicas alternativas, acumula-se e aumenta a 
pressão osmótica. Alterações inespecíficas aparecem no SNC, incluindo perda de células neurais, gliose e edema, 
particularmente nos núcleos denteados do cerebelo e núcleos olivares do bulbo. Alterações semelhantes podem ocorrer 
no córtex cerebral e na substância branca. Esses lactentes apresentam atraso no desenvolvimento quase desde o 
nascimento. O vômito e a diarreia surgem dentro de poucos dias após a ingestão de leite. A icterícia e a hepatomegalia 
tornam-se evidentes durante a primeira semana de vida e podem parecer uma continuação da icterícia fisiológica do 
recém-nascido. Há uma frequência aumentada de septicemia fulminante por Escherichia coli, possivelmente surgindo 
devido à atividade bactericida neutrofílica reduzida. A hemólise e a coagulopatia também podem ocorrer durante o 
período neonatal. Muitas das alterações clínicas e morfológicas da galactosemia podem ser prevenidas ou amenizadas 
pela remoção precoce da galactose da dieta pelo menos nos dois primeiros anos de vida. 
 
 Fibrose Cística (Mucoviscidose): 
 
A fibrose cística é uma desordem hereditária no transporte de íons que afeta a secreção de fluidos nas glândulas 
exócrinas e no revestimento epitelial dos tratos respiratório, gastrointestinal e reprodutivo. Em muitos indivíduos, essa 
desordem leva a secreções mucosas anormalmente viscosas, que obstruem as passagens orgânicas, resultando na 
maioria dos aspectos clínicos dessa doença, como doença pulmonar crônica secundária a infecções recorrentes, 
insuficiência pancreática, esteatorreia, desnutrição, cirrose hepática, obstrução intestinal e infertilidade masculina. Essas 
manifestações podem aparecer em qualquer momento da vida, desde antes do nascimento até bem mais tarde na 
infância, ou até na adolescência. A fibrose cística é a doença genética letal mais comum que afeta as populações 
caucasianas. 
 Gene da Fibrose Cística: estrutura e funções normais 
Em epitélios ductais normais, o cloreto é transportado pelos canais da membrana plasmática (canais de cloreto). O 
defeito primário na fibrose cística resulta da função anormal de uma proteína do canal de cloreto epitelial, que é 
codificada pelo gene regulador da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR) no cromossomo 7q31.2. A 
ativação do canal CFTR é mediada pelos aumentos induzidos pelos agonistas do monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), 
seguidos pela ativação da proteína cinase A que fosforila o domínio R. A ligação e a hidrólise do trifosfato de adenosina 
(ATP) ocorre no NBD, e é essencial para a abertura e fechamento do poro do canal em resposta à sinalização mediada 
pelo cAMP. A insuficiência pancreática, um aspecto da fibrose cística clássica, está praticamente quase sempre presente 
quando há mutações do CFTR com condutância anormal de bicarbonato. 
 Gene da Fibrose Cística: Variação Mutacional e Correlação Genotípica-Fenotípica 
As mutações podem ser agrupadas em seis classes, com base nos seus efeitos na proteína CFTR: 
• Classe I: Síntese defeituosa de proteínas. Essas mutações estão associadas com a completa falta da proteína CFTR na 
superfície apical das células epiteliais. 
• Classe II: Dobramento, processamento e transporte anormais da proteína. Essas mutações resultam no processamento 
defeituoso da proteína proveniente do retículo endoplasmático para o aparelho de Golgi; a proteína não se torna 
completamente dobrada e glicosilada e é, em vez disso, degradada antes de alcançar a superfície celular. A mutação 
classe II mais comum é a deleção de três nucleotídeos que codificam para a fenilalanina no aminoácido na posição 508 
(ΔF508). As mutações classe II também estão associadas com a falta completa da proteína CFTR na superfície apical das 
células epiteliais. 
• Classe III: Regulação defeituosa. As mutações dessa classe previnem a ativação da CFTR através da anulação da ligação 
com o ATP e a hidrólise, um pré-requisito essencial para o transporte de íons. Assim, há quantidade normal de CFTR na 
superfície apical, porém não é funcional. 
• Classe IV: Condução diminuída. Essas mutações ocorrem tipicamente no domínio transmembrana do CFTR, que forma 
um poro iônico para o transporte de cloreto. Há uma quantidade normal de CFTR na membrana apical, porém com 
função reduzida. Essa classe geralmente está associada com um fenótipo mais leve. 
• Classe V: Abundância reduzida. Essas mutações afetam tipicamente os sítios de junção dos introns ou o promotor de 
CFTR, de forma que existe uma quantidade reduzida de proteína normal. 
• Classe VI: Função alterada na regulação dos canais de íons. O CFTR está envolvido na regulação de vários canais de íons 
celulares distintos, dos quais o seu papel na regulação da secreção de bicarbonato através dos canais apicais relevantes é 
requerido para manter o equilíbrio do pH luminal. As mutações nessa classe afetam o papel regulador do CFTR. 
 Modificadores Genéticos e Ambientais: 
Embora a fibrose cística permaneça um dos exemplos mais bem conhecidos do axioma “um gene, uma doença”, há, 
agora, evidências consideráveis de que outros genes, além do CFTR, modificam a frequência e a severidade de certas 
manifestações órgão-específicas, especialmente as manifestações pulmonares e o íleo meconial neonatal. Os 
polimorfismos nos genes cujos produtos modulam a função neutrofílica em resposta às infecções bacterianas agem como 
modificadores dos loci para a severidade da doença pulmonar na fibrose cística. Exemplos de tais genes modificadores 
incluem a lectina ligadora de manose 2 (MBL2), o fator transformante do crescimento-β1 (TGFB1), e o regulador de 
desenvolvimento relacionado ao interferon 1 (IFRD1). Postula-se que os polimorfismosnesses genes regulam a resistência 
dos pulmões às infecções exógenas com micróbios virulentos, assim modificando a história natural da fibrose cística. Os 
modificadores ambientais também podem explicar as diferenças fenotípicas significativas entre os indivíduos que 
compartilham o mesmo genótipo CFTR. Isto é mais bem exemplificado na doença pulmonar, em que as correlações do 
genótipo e do fenótipo CFTR podem ser desconcertantes. A ação mucociliar defeituosa, devido à hidratação deficiente do 
muco, resulta na incapacidade de remover as bactérias das vias aéreas. A espécie Pseudomonas aeruginosa, em 
particular, coloniza o trato respiratório inferior, primeiro intermitentemente e depois cronicamente. O muco estático cria 
um microambiente hipóxico na superfície fluida da via aérea, o que, por seu lado, favorece a produção de alginato, uma 
cápsula polissacarídica mucoide, pelas bactérias colonizadoras. A produção de alginato permite a formação de um 
biofilme que protege as bactérias dos anticorpos e antibióticos, permitindo-lhes evadirem-se das defesas do hospedeiro e 
produzirem uma doença pulmonar destrutiva crônica. As reações imunes mediadas por células e anticorpos, induzidas 
pelos microrganismos, resultam em mais destruição pulmonar e são ineficazes contra o organismo. 
 Morfologia: 
As alterações anatômicas são altamente variáveis na distribuição e severidade. Nos indivíduos com fibrose cística não 
clássica, a doença é muito leve e não atrapalha seriamente o crescimento e o desenvolvimento. Nos outros, o 
comprometimento pancreático é grave e prejudica a absorção intestinal devido à insuficiência pancreática, assim, a má 
absorção dificulta o desenvolvimento e crescimento pós-natais. Em outros pacientes, o defeito na secreção de muco leva 
a uma ação mucociliar defectiva, obstrução dos brônquios e bronquíolos, e infecções pulmonares incapacitantes e fatais. 
Em todas as variantes, as glândulas sudoríparas são morfologicamente não afetadas. As anormalidades pancreáticas 
estão presentes em aproximadamente 85% a 90% dos pacientes com fibrose cística. Nos casos mais severos, usualmente 
observados em crianças maiores e adolescentes, os ductos estão completamente tamponados, causando atrofia das 
glândulas exócrinas e fibrose progressiva. 
Pode ocorrer atrofia da porção exócrina do pâncreas, deixando somente as ilhotas em um estroma fibroadiposo. A perda 
da secreção exócrina pancreática prejudica a absorção de gordura, e a avitaminose A associada pode contribuir para a 
metaplasia escamosa do epitélio de revestimento dos ductos no pâncreas, que já estão lesados pelas secreções mucosas 
espessadas. Tampões espessos viscosos de muco também podem ser encontrados no intestino delgado dos lactentes. Às 
vezes, estes causam obstrução do intestino delgado, conhecida como íleo meconial. O envolvimento do fígado segue o 
mesmo padrão básico. Os canalículos biliares são obstruídos pelo material mucoso, acompanhado pela proliferação 
ductular e inflamação portal. Ao longo do tempo, cirrose biliar focal desenvolve-se em aproximadamente um terço dos 
pacientes, a qual pode, finalmente, envolver o fígado inteiro, resultando em nódulos hepáticos difusos. 
As glândulas salivares frequentemente apresentam alterações histológicas semelhantes àquelas descritas no pâncreas: 
dilatação progressiva dos ductos, metaplasia escamosa do epitélio de revestimento e atrofia glandular seguida de fibrose. 
As alterações pulmonares são as complicações mais sérias dessa doença. Estas derivam das secreções mucosas viscosas 
das glândulas submucosas da árvore respiratória, levando à obstrução secundária e à infecção das vias aéreas. Os 
bronquíolos são frequentemente distendidos por muco espesso associado com marcantes hiperplasia e hipertrofia das 
células secretoras de muco. As infecções sobrepostas originam bronquite crônica severa e bronquiectasia. Em muitas 
situações, abscessos pulmonares desenvolvem-se. Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae e Pseudomonas 
aeruginosa são os três microrganismos mais comuns responsáveis pelas infecções pulmonares. Como mencionado, uma 
forma mucoide de P. aeruginosa (produtora de alginato) é particularmente frequente e causa inflamação crônica. 
A azoospermia e a infertilidade são encontradas em 95% dos homens que sobrevivem até a idade adulta; a ausência 
congênita bilateral dos canais deferentes é um achado frequente nesses pacientes. Em alguns homens, a ausência 
bilateral dos canais deferentes pode ser o único aspecto sugestivo de uma mutação subjacente do CFTR. 
 
A insuficiência pancreática exócrina ocorre na maioria (85% a 90%) dos pacientes com fibrose cística e está associada a 
mutações “severas” do CFTR em ambos os alelos. A insuficiência pancreática está associada com má absorção de gordura 
e de proteína e perda fecal aumentada. As manifestações da má absorção (p. ex., fezes volumosas e fétidas, distensão 
abdominal e ganho ponderal insuficiente) podem surgir durante o primeiro ano de vida. A absorção deficiente de lipídios 
pode induzir à deficiência de vitaminas lipossolúveis, acarretando as avitaminoses A, D ou K. A hipoproteinemia pode ser 
severa o suficiente para causar edema generalizado. A diarreia persistente pode resultar em prolapso retal em até 10% 
das crianças com essa doença. Em contraste, a pancreatite crônica “idiopática” também pode ocorrer como um achado 
isolado e de aparecimento tardio na ausência de outros estigmas da fibrose cística; as mutações bialélicas do CFTR 
(normalmente uma “leve” e outra “severa”) são demonstradas na maioria desses indivíduos que têm a fibrose cística não 
clássica ou atípica. A insuficiência pancreática endócrina (i.e., diabetes) é incomum na fibrose cística e é causada pela 
destruição grave do parênquima pancreático, incluindo as ilhotas. 
As complicações cardiorrespiratórias, tais como as infecções pulmonares persistentes, a doença pulmonar obstrutiva e o 
cor pulmonale, são as causas mais comuns de morte. Ao atingirem a idade de 18 anos, 80% dos pacientes com fibrose 
cística clássica são portadores da P. aeruginosa, e 3,5% abrigam a B. cepacia. Com o uso indiscriminado da profilaxia 
antibiótica contra o Staphylococcus, tem sido observado um infeliz ressurgimento de cepas resistentes de Pseudomonas 
em muitos pacientes. Os indivíduos que são portadores de uma mutação do CFTR “severa” e uma “leve” podem 
desenvolver, tardiamente, doença pulmonar leve, outro exemplo de fibrose cística não clássica ou atípica. 
Aproximadamente 95% dos homens com fibrose cística são inférteis, devido à azoospermia obstrutiva. Como 
mencionado, esta deve-se mais comumente à ausência bilateral congênita dos canais deferentes, que ocorre em 80% dos 
casos de mutações do CFTR bialélicas. 
Na maioria dos casos, o diagnóstico de fibrose cística baseia-se nas concentrações persistentemente elevadas dos 
eletrólitos no suor (frequentemente a mãe faz o diagnóstico pelo reconhecimento de suor anormalmente salgado em sua 
criança), achados clínicos característicos (doença sinopulmonar e manifestações gastrointestinais), um teste de triagem 
neonatal anormal, ou uma história familiar. O sequenciamento do gene CFTR é o padrão-ouro no diagnóstico da fibrose 
cística. 
 
SÍNDROME DA MORTE SÚBITA DO LACTENTE (SMSL) 
 
É definida como a“morte súbita de um lactente abaixo de 1 ano de idade, que permanece inexplicada após uma 
investigação minuciosa do caso, incluindo a realização de uma necropsia completa, exame do local da morte e revisão da 
história clínica”. Um aspecto da SMSL que não é enfatizado em sua definição é que o lactente normalmente morre 
durante o sono, principalmente na posição de bruços ou de lado, justificando o pseudônimo de morte no berço. 
 
 
 Morfologia: 
Nas crianças que morreram com suspeita de SMSL, uma variedade de achados tem sido relatada no exame post-mortem. 
Múltiplas petéquias são os achados mais comuns (∼ 80% dos casos); estas estão usualmente presentes no timo, nas 
pleuras parietal e visceral,e no epicárdio. Macroscopicamente, os pulmões são geralmente congestos, e ingurgitamento 
vascular, com ou sem edema pulmonar, é microscopicamente demonstrável na maioria dos casos. Tais alterações 
possivelmente representam eventos agônicos, porque são encontrados com frequências comparáveis nas mortes súbitas 
explicadas da infância. O SNC exibe astrogliose do tronco encefálico e do cerebelo. 
 Patogenia: 
É uma condição multifatorial, com uma mistura variável de fatores contribuintes. Um modelo de “risco triplo” de SMSL foi 
proposto, o qual postula a interseção de três fatores sobrepostos: (1) um lactente vulnerável, (2) um período crítico de 
desenvolvimento no controle homeostático, e (3) um estressor exógeno. De acordo com esse modelo, vários fatores 
tornam o lactente vulnerável à morte súbita durante o período crítico de desenvolvimento (i.e., os primeiros 6 meses de 
vida). Esses fatores de vulnerabilidade podem ser relacionados aos pais ou ao lactente, enquanto o(s) estressor(es) 
exógeno(s) é(são) ambiental(is). 
Enquanto numerosos fatores têm sido propostos como causa de vulnerabilidade infantil, a hipótese mais convincente é de 
que a SMSL reflete um desenvolvimento retardado da “excitação” e controle cardiorrespiratório. O tronco encefálico, e 
em particular o bulbo, têm um papel crítico na resposta excitatória do corpo aos estímulos nocivos, como a hipercapnia 
episódica, hipoxia e o estresse térmico encontrados durante o sono. O sistema serotoninérgico (5-HT) do bulbo está 
implicado nessas respostas “excitatórias”, assim como na regulação de outras funções homeostáticas críticas, como o 
impulso respiratório, a pressão sanguínea e os reflexos da via aérea superior. Anormalidades na sinalização dependente 
de serotonina no tronco encefálico podem ser a base subjacente para a SMSL em alguns lactentes. 
Os lactentes nascidos antes do termo ou que tenham baixo peso ao nascimento estão em risco maior e o risco aumenta 
com o decréscimo da idade gestacional ou do peso ao nascimento. Como mencionado, o sexo masculino está associado 
com uma incidência levemente maior de SMSL. A SMSL em um irmão anterior está associada com um risco relativo de 
recorrência de cinco vezes, ressaltando a importância de uma predisposição genética; o abuso da criança espancada deve 
ser cuidadosamente excluído sob estas circunstâncias. 
A maioria dos bebês com SMSL tem uma história imediata prévia de infecção leve do trato respiratório, apesar de 
nenhum único microrganismo ter sido isolado. Essas infecções podem predispor um lactente já vulnerável a um ainda 
maior comprometimento do controle cardiorrespiratório e a uma resposta excitatória retardada. 
Os fatores genéticos de vulnerabilidade do lactente incluem polimorfismos dos genes relacionados com a sinalização 
serotoninérgica e a inervação autônoma, apontando a importância desses processos na fisiopatologia da SMSL. Além dos 
fatores de vulnerabilidade do lactente, vários fatores de risco materno também foram identificados. O tabagismo 
materno durante a gestação tem surgido como um fator de risco nos estudos epidemiológicos da SMSL, com as crianças 
expostas à nicotina durante a vida intrauterina tendo o dobro de risco de SMSL em comparação com crianças nascidas de 
não fumantes. A idade materna jovem, os partos frequentes e os cuidados pré-natais inadequados são todos fatores de 
risco associados com o aumento da incidência de SMSL na prole. 
Entre os “estressores ambientais” potenciais, a posição de dormir de bruços ou de lado, dormir com os pais nos 3 
primeiros meses, dormir em superfícies moles e o estresse térmico são provavelmente os fatores de risco modificáveis 
mais importantes. A posição de dormir de bruços ou de lado predispõe o lactente a um ou mais estímulos nocivos 
reconhecidos (hipoxia, hipercapnia e estresse térmico) durante o sono. A posição de lado foi considerada uma alternativa 
confiável à posição de bruços, mas a American Academy of Pediatrics agora reconhece que a posição supina de dormir é a 
única posição segura que reduz o risco de SMSL. 
 
TUMORES E LESÕES SEMELHANTES A TUMORES DA LACTÂNCIA E DA INFÂNCIA 
 
Às vezes, é difícil separar, com base nos critérios morfológicos, as neoplasias ou tumores verdadeiros, das lesões 
semelhantes a tumores, no lactente e na criança. Nesse contexto, duas categorias especiais de lesões semelhantes a 
tumores deveriam ser diferenciadas dos tumores verdadeiros. 
• O termo heterotopia (ou coristoma) é aplicado às células ou aos tecidos microscopicamente normais que estão 
presentes em localizações anormais. Exemplos de heterotopias incluem um resto de tecido pancreático descoberto na 
parede do estômago ou do intestino delgado, ou uma pequena massa de células adrenais encontrada nos rins, pulmões, 
ovários ou em outro lugar. Esses restos heterotópicos são usualmente de pequeno significado, porém eles podem ser 
confundidos clinicamente com neoplasias. Raramente, eles são sítios de origem de neoplasias verdadeiras. 
• O termo hamartoma refere-se a um crescimento focal, excessivo, de células e tecidos nativos do órgão em que ele 
ocorre. Embora os elementos celulares sejam maduros e idênticos aos encontrados no resto do órgão, eles não 
reproduzem a arquitetura normal do tecido circundante. A linha de demarcação entre um hamartoma e uma neoplasia 
benigna é frequentemente não clara, já que ambas as lesões podem ser clonais. Os hemangiomas, linfangiomas, 
rabdomiomas do coração, adenomas do fígado e cistos do desenvolvimento dentro dos rins, pulmões ou pâncreas são 
interpretados por alguns como hamartomas e, por outros, como neoplasias verdadeiras. 
 
 Tumores Benignos e Lesões Semelhantes a Tumores: 
 
Praticamente qualquer tumor pode ser encontrado nas crianças, porém dentro dessa ampla variedade, os hemangiomas, 
linfangiomas, lesões fibrosas e teratomas merecem uma menção especial. 
 Hemangioma: 
Os hemangiomas são os tumores mais comuns da lactância. Ambos os hemangiomas, cavernoso e capilar, podem ser 
encontrados, embora o último seja frequentemente mais celular do que nos adultos, um aspecto que é enganosamente 
preocupante. Nas crianças, a maioria está localizada na pele, particularmente na face e no couro cabeludo, onde 
produzem massas planas ou elevadas, irregulares, azul-avermelhadas; algumas das lesões planas maiores (consideradas 
por alguns como ectasias vasculares) são referidas como manchas vinho do Porto. Os hemangiomas podem aumentar 
juntamente com o crescimento da criança, porém, em muitos casos, eles regridem espontaneamente. Em adição aos seus 
significados estéticos, os hemangiomas podem representar uma faceta da desordem hereditária conhecida como doença 
de von Hippel-Lindau. Um subgrupo de hemangiomas cavernosos do SNC pode ocorrer em um contexto familiar; essas 
famílias são portadoras de mutações em um dos três genes da malformação cavernosa cerebral (MCC). 
 Tumores Linfáticos: 
Uma grande variedade de lesões é de origem linfática. Algumas delas — linfangiomas — são hamartomatosas ou 
neoplásicas, enquanto outras parecem representar dilatações anormais dos canais linfáticos preexistentes, conhecidos 
como linfangiectasias. Os linfangiomas são caracterizados por espaços císticos e cavernosos. Lesões dessa natureza 
podem ocorrer na pele, porém são mais frequentemente encontradas nas regiões mais profundas de pescoço, axila, 
mediastino, tecido retroperitoneal e outros lugares. Embora histologicamente benignos, eles tendem a aumentar de 
tamanho após o nascimento, por acúmulo de líquido e por brotamento dos espaços preexistentes. 
A linfangiectasia, em contrapartida, usualmente apresenta-se como uma tumefação difusa de parte ou de toda uma 
extremidade; consideráveis distorção e deformação podem ocorrer como consequência dos linfáticos subcutâneos mais 
profundos, dilatados e esponjosos. A lesão não é progressiva e não se estende além da sua localização original. Contudo, 
pode criar problemas estéticos que são frequentemente difíceis decorrigir cirurgicamente. 
 Tumores Fibrosos: 
Os tumores fibrosos que ocorrem na lactância e na infância variam desde proliferações esparsamente celulares de células 
fusiformes (chamadas de fibromatoses) a lesões ricamente celulares indistinguíveis dos fibrossarcomas ocorrendo em 
adultos (designados de fibrossarcomas congênito-infantis). Entretanto, o comportamento biológico não pode ser predito 
com base apenas na histologia, porque, apesar das semelhanças histológicas com os fibrossarcomas adultos, as variantes 
congênito-infantis têm um prognóstico excelente. Uma translocação cromossômica característica, t(12;15)(p13;q25) foi 
descrita nos fibrossarcomas congênito-infantis, a qual resulta na geração de uma transcrição fusionada ETV6-NTRK3. 
 Teratomas: 
Os teratomas ilustram a relação entre a maturidade histológica e o comportamento biológico. Eles podem ocorrer como 
lesões benignas císticas bem-diferenciadas (teratomas maduros), como lesões com potencial indeterminado (teratomas 
imaturos), ou como teratomas inequivocamente malignos (usualmente misturados com outro componente de células 
germinativas tumorais, como o tumor do seio endodérmico). Eles exibem dois picos de incidência: o primeiro 
aproximadamente aos 2 anos de idade, e o segundo no final da adolescência ou no começo da vida adulta. O primeiro 
pico são as neoplasias congênitas; as lesões que surgem mais tarde também podem ter origem pré-natal, porém são de 
crescimento mais lento. Os teratomas sacrococcígeos são os teratomas mais comuns da infância, contando com 40% ou 
mais dos casos. A maioria dos teratomas benignos é encontrada em lactentes jovens (< 4 meses), enquanto as crianças 
com lesões malignas tendem a ser um pouco mais velhas. Outros sítios de teratomas na infância incluem os testículos, 
ovários e várias localizações na linha média, como o mediastino, retroperitônio, cabeça e pescoço. 
 
 Tumores Malignos: 
 
Os cânceres na lactância e na infância diferem biológica e histologicamente das suas contrapartes que ocorrem mais tarde 
na vida. As principais diferenças incluem: 
• Incidência e tipo de tumor. 
• Demonstração relativamente frequente de uma estreita relação entre o desenvolvimento anormal (teratogênese) e a 
indução tumoral (oncogênese). 
• Prevalência de aberrações familiares ou genéticas subjacentes espontaneamente. 
• Tendência de as neoplasias malignas fetais e neonatais regredirem ou sofrerem diferenciação espontaneamente. 
• Sobrevida aumentada ou cura de muitos tumores infantis. 
 Incidência e Tipos: 
Os cânceres mais frequentes na infância originam-se do sistema hematopoiético, tecido nervoso (incluindo os sistemas 
nervoso central e simpático, a medula da suprarrenal e a retina), tecidos moles, ossos e rins. Isto está em nítido contraste 
com os adultos, nos quais a pele, pulmão, mama, próstata e cólon são os sítios mais comuns dos tumores. As neoplasias 
que exibem picos agudos de incidência nas crianças mais jovens do que a idade de 10 anos incluem: (1) leucemia 
(principalmente a leucemia linfoblástica aguda); (2) neuroblastoma; (3) tumor de Wilms; (4) hepatoblastoma; (5) 
retinoblastoma; (6) rabdomiossarcoma; (7) teratoma; (8) sarcoma de Ewing e as neoplasias da fossa posterior — 
principalmente; (9) astrocitoma juvenil; (10) meduloblastoma e (11) ependimoma. 
 
Histologicamente, muitas das neoplasias malignas pediátricas não hematopoiéticas são peculiares. Em geral, elas tendem 
a ter uma aparência mais primitiva, indiferenciada (embrionária), são frequentemente caracterizadas por lençóis de 
células com núcleo redondo, pequeno, e frequentemente mostram aspectos da organogênese específica do sítio de 
origem do tumor. Por causa dessa última característica, esses tumores são frequentemente designados pelo sufixo 
blastoma, como, por exemplo, nefroblastoma (tumor de Wilms), hepatoblastoma e neuroblastoma. Devido à sua 
aparência histológica primitiva, vários tumores infantis têm sido chamados coletivamente de tumores de células azuis 
redondas e pequenas. O diagnóstico diferencial desses tumores inclui o neuroblastoma, tumor de Wilms, linfoma, 
rabdomiossarcoma, sarcoma de Ewing/tumor neuroectodérmico primitivo, meduloblastoma e retinoblastoma. Se o local 
anatômico de origem é conhecido, o diagnóstico geralmente é possível com base apenas nas características histológicas. 
Ocasionalmente, uma combinação da análise cromossômica, da coloração pela imunoperoxidase ou a microscopia 
eletrônica é requerida. 
 
Tumores Neuroblásticos: 
O termo tumor neuroblástico inclui os tumores dos gânglios simpáticos e da medula da suprarrenal, que são derivados 
das células da crista neural primordial que ocupam estes locais. Como uma família, os tumores neuroblásticos 
demonstram certos aspectos característicos, incluindo a diferenciação espontânea ou induzida pela terapia dos 
neuroblastos primitivos em elementos maduros, regressão tumoral espontânea e uma ampla variedade de 
comportamentos clínicos e de prognósticos, o que geralmente reflete a extensa diferenciação histológica. O 
neuroblastoma é o membro mais importante dessa família. Ele é o tumor sólido extracraniano da infância mais comum e 
o tumor mais comumente diagnosticado na lactância. A média da idade no diagnóstico é de 18 meses. A maioria dos 
neuroblastomas ocorre esporadicamente, porém 1% a 2% são familiares, e nesses casos as neoplasias podem envolver 
tanto as glândulas suprarrenais como sítios autônomos primários múltiplos. As mutações nas células germinativas no 
gene da cinase do linfoma anaplásico (ALK) foram identificadas recentemente como a principal causa da predisposição 
familiar para o neuroblastoma. Os tumores que abrigam as mutações ALK, tanto somáticas como germinativas, podem 
ser suscetíveis ao tratamento com pequenas moléculas inibidoras voltadas para a atividade dessa cinase. 
 Morfologia: 
Na infância, cerca de 40% dos neuroblastomas surge na medula da suprarrenal. O restante ocorre em qualquer lugar ao 
longo da cadeia simpática, sendo as localizações mais frequentes a região paravertebral do abdome (25%) e o mediastino 
posterior (15%). Os neuroblastomas variam em tamanho, de pequeninos nódulos (chamados de lesões in situ) até 
grandes massas com mais de 1 kg de peso. Alguns neuroblastomas são nitidamente demarcados por uma pseudocápsula 
fibrosa, porém outros são bem mais infiltrativos e invadem as estruturas circundantes, incluindo os rins, a veia renal e a 
veia cava, e envolvem a aorta. Os tumores maiores apresentam áreas de necrose, ecimento cístico e hemorragia. 
Ocasionalmente, focos de calcificação intratumoral podem ser palpados. 
Histologicamente, os neuroblastomas clássicos são compostos de células pequenas de aparência primitiva com núcleos 
escuros, citoplasma escasso e limites celulares mal definidos, crescendo em lençóis sólidos. A atividade mitótica, a 
fragmentação nuclear (“cariorrexe”) e o pleomorfismo podem ser proeminentes. 
Células maiores com citoplasma mais abundante, núcleos vesiculares grandes e nucléolos proeminentes representando 
as células ganglionares em vários estágios de maturação podem ser encontradas nos tumores misturadas com 
neuroblastos primitivos (ganglioneuroblastoma). As lesões bem diferenciadas contêm muito mais células grandes, 
parecendo células ganglionares maduras com nenhum ou poucos neuroblastos residuais; tais neoplasias devem ser 
chamadas de ganglioneuromas. A maturação dos neuroblastos em células ganglionares é usualmente acompanhada pela 
presença das células de Schwann. Independentemente da histogênese, o relato da presença do estroma schwaniano é 
essencial, porque a sua presença está associada com uma evolução favorável. 
 Curso Clínico e Aspectos Prognósticos: 
Nas crianças mais jovens, menores do que 2 anos de idade, os neuroblastomas geralmente apresentam-se com massas 
abdominais grandes, febre e, possivelmente, perda ponderal. Nas crianças mais velhas, eles podem não chamar a atenção 
até que as metástases produzam manifestações, taiscomo dor óssea, sintomas respiratórios, ou queixas gastrointestinais. 
Os neuroblastomas podem dar metástases disseminadas via hematogênica ou linfática, particularmente para o fígado, 
pulmões, ossos e medula óssea. A proptose e a equimose também podem estar presentes devido à disseminação para a 
região periorbitária, um sítio metastático comum. A disfunção do intestino e da bexiga pode ser causada pelos 
neuroblastomas paraespinais que afetam os nervos. Nos neonatos, os neuroblastomas disseminados podem apresentar-
se com múltiplas metástases cutâneas, que levam a uma coloração azul-escura da pele (ganhando a infeliz designação de 
“bebê bolinho de mirtilo”). Cerca de 90% dos neuroblastomas produzem catecolaminas (semelhantes às catecolaminas 
produzidas pelos feocromocitomas), que são um aspecto diagnóstico importante (p. ex., níveis sanguíneos elevados de 
catecolaminas ou níveis elevados na urina dos metabólitos, ácido vanilmandélico [VMA] e ácido homovanílico [HVA]). 
Os ganglioneuromas, ao contrário das suas contrapartes malignas, tendem a produzir tanto lesões em massa 
assintomáticas, quanto sintomas relacionados com a compressão. 
O curso dos neuroblastomas é extremamente variável. Os fatores prognósticos mais pertinentes são os seguintes: 
• A idade e o estádio são os determinantes mais importantes da evolução. Os neuroblastomas nos estádios 1, 2A ou 2B 
tendem a apresentar um prognóstico excelente, independentemente da idade (risco “baixo” ou “intermediário”); a única 
exceção importante a essa regra são os tumores que exibem amplificação do oncogene MYCN. Os lactentes com tumores 
primários localizados e metástases disseminadas para o fígado, medula óssea e pele (estádio 4S) representam um subtipo 
especial, no qual não é incomum a doença regredir espontaneamente. Crianças com menos de 18 meses de idade, e 
especialmente aquelas no primeiro ano de vida, têm um prognóstico excelente, a despeito do estádio da neoplasia. As 
crianças com mais de 18 meses de vida caem pelo menos na categoria de “risco intermediário,” enquanto aquelas com 
tumores em estádios mais avançados ou com variáveis prognósticas desfavoráveis, como a amplificação do MYCN nas 
células neoplásicas, são consideradas de “alto” risco. 
• A morfologia é uma variável prognóstica independente nos tumores neuroblásticos. 
• A amplificação do oncogene MYCN nos neuroblastomas é um evento molecular que apresenta possivelmente o impacto 
mais profundo no prognóstico, particularmente quando ocorre em tumores que em outras situações poderiam ter uma 
evolução favorável. A presença da amplificação do MYCN “empurra” o tumor para uma categoria de “alto” risco, 
independentemente da idade, estádio ou histologia. A amplificação do MYCN está presente em cerca de 20% a 30% dos 
tumores primários, a maioria em estádio avançado, e o grau da amplificação correlaciona-se com o pior prognóstico. 
• A ploidia das células tumorais correlaciona-se com a evolução nas crianças com menos de 2 anos de idade, porém perde 
a sua importância prognóstica independente nas crianças mais velhas. De modo geral, os neuroblastomas podem ser 
divididos em duas grandes categorias: quase diploide e hiperdiploide (ganhos decromossomo inteiro), sendo a última 
associada com prognóstico melhor. 
 
Tumor de Wilms: 
O pico de incidência para o tumor de Wilms é entre 2 e 5 anos de idade, e 95% dos tumores ocorrem antes da idade de 10 
anos. Aproximadamente 5% a 10% dos tumores de Wilms envolvem ambos os rins, simultaneamente (sincrônicos) ou um 
após o outro (metacrônicos). A biologia desse tumor ilustra os aspectos importantes das neoplasias da infância, tais como 
a relação entre as malformações e as neoplasias, as semelhanças histológicas entre a organogênese e a oncogênese, a 
teoria dos 2 danos nos genes supressores de tumor recessivos, o papel das lesões pré-malignas, e, talvez, de modo mais 
importante, o potencial para as modalidades judiciosas de tratamento que afetam dramaticamente o prognóstico e a 
evolução. 
 Patogenia e Genética: 
O risco do tumor de Wilms é aumentado, com pelo menos três grupos de malformações congênitas reconhecidas, 
associadas com loci cromossômicos distintos. 
• O primeiro grupo de pacientes tem a síndrome WAGR caracterizada pelo tumor de Wilms, aniridia, anomalias genitais e 
retardo mental. Seus riscos, ao longo da vida, em desenvolverem o tumor de Wilms são de aproximadamente 33%. Os 
indivíduos com síndrome WAGR são portadores de deleções do 11p13 constitucionais (linhagem germinativa). 
• Um segundo grupo de pacientes com risco muito mais alto para o tumor de Wilms (∼ 90%) tem a síndrome de Denys-
Drash, que é caracterizada por disgenesia gonodal (pseudo-hermafroditismo masculino) e nefropatia de aparecimento 
precoce levando à insuficiência renal. A lesão glomerular característica desses pacientes é a esclerose mesangial difusa. 
• Um terceiro grupo, clinicamente distinto desses dois grupos prévios de pacientes, mas também com um risco 
aumentado para o desenvolvimento de tumor de Wilms, é formado por crianças com a síndrome de BeckwithWiedmann 
(SBW), caracterizada pelo aumento dos órgãos do corpo (organomegalia), macroglossia, hemihipertrofia, onfalocele e 
células grandes anormais no córtex adrenal (citomegalia adrenal). 
 Aspectos Clínicos: 
A maioria das crianças com tumor de Wilms apresenta-se com uma massa abdominal grande que pode ser unilateral ou, 
quando muito grande, pode estender-se cruzando a linha média e para dentro da pelve. Hematúria, dor no abdome após 
algum traumatismo incidental, obstrução intestinal e o aparecimento de hipertensão são outros padrões de 
apresentação. Em um número considerável desses pacientes, as metástases pulmonares estão presentes no momento do 
diagnóstico primário. A histologia anaplásica permanece o determinante crítico no prognóstico adverso. Os parâmetros 
moleculares que estão correlacionados com o prognóstico adverso incluem a perda do material genético nos 
cromossomos 11q e 16q, e o ganho do cromossomo 1q nas células tumorais. Juntamente com a sobrevida aumentada 
dos indivíduos com tumor de Wilms, surgiram relatos de um risco aumentado de desenvolvimento de segundos tumores 
primários, incluindo sarcomas ósseos e de tecidos moles, leucemia, linfomas e câncer de mama.