BMC - Sinalização intracelular - Receptores intracelulares

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Beatriz Machado de Almeida 
BMC – Aula 6 
Vias de sinalização do NO 
Prêmio Nobel da medicina 
A descoberta das funções do NO em 1980 
surpreendeu a comunidade científica. O NO foi 
nomeado a "Molécula do Ano" em 1992 pela Science, 
foi fundada a Nitric Oxide Society e foi criada uma 
revista científica só para estudos relacionados com 
esta molécula. 
O Prêmio Nobel em Fisiologia e Medicina em 1998 foi 
atribuído a Ferid Murad, a Robert F. Furchgott e a 
Louis Ignarro pela descoberta das propriedades 
sinalizadoras do óxido nítrico. Estima-se que cerca de 
3,000 artigos científicos são publicados por ano 
sobre o papel fisiológico do óxido nítrico. 
Comunicação entre as células 
A comunicação entre as 
células ocorre da seguinte 
forma: Existe uma célula 
sinalizadora que vai produzir 
uma molécula sinal e essa será 
reconhecida pela célula-alvo. 
Então a resposta da célula-
alvo depende da molécula sinal. 
Nesta aula, a célula sinalizadora será a célula 
endotelial que produz o óxido nítrico (molécula sinal), 
sendo detectado pela célula da musculatura lisa 
(célula-alvo). 
 
TIPOS DE SINALIZAÇÃO 
• Endócrina: Sendo a célula sinalizadora a célula 
endócrina, que produz um hormônio (molécula 
sinal) e será reconhecida por uma célula-alvo 
distante. 
• Neuronal: Depende do neurônio. 
• De contato: A molécula sinal é expressa na 
membrana, por isso é necessário o contato. 
• Parácrina: A célula sinalizadora produz uma 
molécula sinal (chamado de mediador local) que é 
reconhecida por células-alvo que estão próximas. 
Resposta da célula 
Sinais extracelulares alteram a atividade de uma 
grande variedade de proteínas celulares e mudam o 
comportamento da célula. 
• A resposta da célula ao se ligar a uma molécula 
sinalizadora gera uma cascata de sinalização, 
onde uma molécula vai ativando as seguintes, até 
que a molécula final seja ativada, uma proteína 
quinase (PKA e PKC). 
• As proteínas quinases geram a resposta final. 
 
As cascatas de sinalização 
Possuem várias funções 
Transdução primária Transmissão. Modulação por 
outros fatores. Amplificação. Divergência para alvos 
múltiplos. 
Sinalização intracelular – Receptores intracelulares 
 
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Beatriz Machado de Almeida 
BMC – Aula 6 
Os sinais 
extracelulares podem 
agir de modo lento ou 
rápido na mudança de 
comportamento da 
célula-alvo. 
Rápido (< segundos a 
minutos). Lento 
(minutos a horas). 
• A sinalização 
celular ocorre em 
nível do citosol, 
sendo rápida. 
• Quando a 
sinalização é para 
produção de alguma proteína o sinal precisa 
entrar e induzir a transcrição do DNA, sendo 
lenta. 
Moléculas sinalizadoras extracelulares 
pertencem, em geral, a duas classes 
• A grande maioria das moléculas sinalizadoras são 
do tipo A. 
• Essas moléculas se ligam a receptores de 
membrana (Ionotrópicos, enzimáticos e 
metabotrópicos). 
 
• Temos receptores dentro da celula, pois existem 
moléculas que atravessam livremente a membrana 
plasmática. 
Transdução de sinal a partir do GMPC 
• Guanilato ciclase é citosólica ou associada ao ANF 
– R (receptor para o fator natriurético atrial) 
• Forma um dímero e se liga ao NO 
• Importante para a contratilidade muscular, 
transdução de sinal visual e homeostase 
sanguínea. 
• A célula endotelial produz o NO após receber um 
sinal colinérgico (acetilcolina). 
• Receptores ionotrópicos e metabotrópicos 
possuem afinidade 
com a acetilcolina, 
sendo o 
metabotrópico 
presente na célula 
endotelial. 
Sinalização via óxido nítrico (NO) 
• O óxido nítrico é produzido pela célula endotelial, 
faz difusão simples e entra na musculatura lisa. 
Na musculatura lisa ele promove o relaxamento. 
• Na imagem: Temos o receptor muscarínico da 
acetilcolina que ativa uma via G, essa via ativa uma 
enzima de membrana que se chama PLC. Essa PLC 
degrada o fosfolipídio em DAG e IP3. O IP3 vai 
no reticulo plasmático rugoso, abre os canais de 
cálcio e entra no citosol. 
• O cálcio se liga a calmodolina, ativando uma 
enzima que se chama Sintase de ON (inativa), no 
qual produz o oxido nítrico a partir da arginina. 
• No músculo, o ON vai se ligar a um receptor 
(guanilil ciclase). Está enzima ativada pelo ON 
pega o GTP e converte em cGMP. Este ativa o PKG 
e promove o relaxamento da musculatura lisa. 
• Lembrando que o PKG atua para o cálcio não 
entrar na célula. 
São propostos vários 
mecanismos para 
explicar a atividade 
relaxante resultante de 
um aumento nos níveis 
de GMPc induzido pelo 
NO. MUSCULATURA 
LISA. 
Estes incluem: 
• Inibição da geração de IP3; 
• Aumento do sequestro de Ca2+citossólico; 
• Desfosforilação da cadeia leve da miosina; 
• Inibição do influxo de Ca2+; 
• Ativação de proteínas quinases; 
 
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• Estimulação da Ca2+ - ATPase de membrana; 
• Abertura de canais para K+. 
 
• Para encerrar o sinal do relaxamento, precisamos 
retirar o sinal do cGMP. A enzima que degrada o 
cGMP e encerra esse ciclo é a fofodiesterase. 
NOS – Óxido nítrico - sintase: produz óxido nítrico a 
partir da desaminação do aminoácido arginina. 
Tipos: 
• eNOS: células endotelias (ativadapor Ca2+) 
• nNOS: células nervosas e musculares (ativada por 
Ca2+) 
• iNOS: macrófagos (ativado em resposta a uma 
infecção) 
Isoformas do óxido nítrico sintase 
 
Papel da fosfodiesterase 
• A fosfodiesterase quebra a ligação cíclica, 
transformando o GMP cíclico em GMP. 
Papel do sildenafil (viagra) 
 
É inibidor de fosfodiesterase, fazendo com que o 
cGPM permaneça na célula e o relaxamento continue 
melhorando assim a ereção. 
Fosfodiesterases 
 
• A PDE8 apesar de atuar no cGMP, a resposta 
ocorre apenas na retina, sendo assim descartada 
quando o foco seja a ereção. 
• A PDE5 é utilizada nos medicamentos para 
ereção, por atuar em inúmeros tecidos. 
Resumindo 
Ativação da produção de NO por ACH 
Temos o receptor 
muscarínico da acetilcolina 
que ativa uma via G, essa 
via ativa uma enzima de 
membrana que se chama 
PLC. Essa PLC degrada o 
fosfolipídio em DAG e IP3. 
O IP3 vai no reticulo endoplasmático rugoso abre os 
canais de cálcio e entra no citosol. 
O cálcio se liga a calmodolina, ativando uma enzima 
que se chama Sintase de ON (inativa), no qual produz 
o óxido nítrico a partir da arginina. 
No músculo, o ON vai se ligar a um receptor (guanilil 
ciclase), está enzima ativada pelo ON pega o GTP e 
converte em cGMP. Este ativa o PKG e promove o 
relaxamento da musculatura lisa. 
Lembrando que o PKG atua para o cálcio não entrar na 
célula.