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Sociedade Brasileira de Cancerologia Guia Prático para o Oncologista Clínico 2011 Organização Dra. Aline Lauda Freitas Chaves Dra. Letícia Carvalho Neuenschwander Revisão Dr. Amândio Soares Fernandes Júnior Dr. Enaldo Melo de Lima Dr. José Luiz Miranda Guimarães Srta. Paula Palmeira - Bibliotecária da SBOC Caros Oncologistas Clínicos Associados da SBOC e da SBC; A SBOC, em conjunto com a SBC, elaborou esse compêndio com os principais protocolos de tumores onco-hematológicos, para facilitar a consulta no dia a dia dos esquemas de dose e frequência de tratamento. A confecção e compilação dos dados da literatura médica coube às Dras. Aline Lauda Freitas Chaves e Letícia Carvalho Neuenschwander e, após a elaboração do guia, foram realizadas diversas correções no conteúdo e diagramação, a fim de evitar informações incorretas, que pudessem gerar erros de prescrição e danos aos pacientes. Um esforço considerável foi dispendido para evitar erros e garantir a acurácia dos regimes apresentados. Esse guia prático incorpora os esquemas mais amplamente utilizados, tanto de monoterapia, como poliquimioterapia, além de hormonioterapia, bioterapia, anticorpos monoclonais e pequenas moléculas, que são utilizados na prática oncológica do dia a dia para tratamento de tumores sólidos e das neoplasias hematológicas. Ambas as entidades pretendem atualizar, anualmente esse trabalho, tendo em vista a rápida evolução da nossa especialidade e entendem esse trabalho como uma continuidade da prestação de serviço aos associados, com a incorporação de novos esque- mas e programas de tratamento. Cordialmente, Dr. Enaldo Melo de Lima Dr. Roberto Porto Fonseca Presidente da SBOC Presidente da SBC Editorial Dentro da proposta das atuais diretorias da SBOC e SBC, temos uma maior aproximação entre essas entidades e seus associados, principalmente no que tange a facilitar a vida do Oncologista Clínico no Brasil. Foi dentro desta linha que surgiu este guia rápido de protocolos, com informações úteis para o dia a dia da prática do oncologista. Para montá-lo fizemos inicialmente a pergunta: “O que o oncologista tem que ter em mãos no momento de sua prática clínica junto ao paciente?” Seu intuito, portanto, é ser um guia de consulta prático, rápido e acessível. É importante ressaltar que não substitui o raciocínio clínico e nem pode ser considerado um manual de condutas de tratamento. Justamente por isso não foram separados subcapítulos de tratamento adju- vante, neoadjuvante, paliativo. Todos os dados aqui apresentados foram compilados na literatura médica disponível, com referên- cias citadas no final de cada capítulo. Esperamos que seja útil a todos. Dra. Aline Lauda Freitas Chaves Dra. Letícia Carvalho Neuenschwander Belo Horizonte - MG Agosto/2011 Apresentação Sumário Protocolos de Tratamento Tumor de Sítio Primário Desconhecido Tumores do Sistema Nervoso Central Tumores Neuroendócrinos Câncer Anal Câncer Colo-retal Câncer de Intestino Delgado Câncer de Esôfago Câncer Gástrico e Junção Gastroesofágica Tumor do Estroma Gastrointestinal (GIST) Hepatocarcinoma Câncer de Vias Biliares Câncer de Pâncreas Câncer de Cabeça e Pescoço Linfoepitelioma – Nasofaringe Câncer de Tireóide Câncer de Glândula Salivar Câncer de Bexiga Câncer Renal Câncer de Próstata Câncer de Testículo Câncer de Pênis Câncer de Endométrio Câncer de Colo Uterino Câncer de Mama Metástases Ósseas e/ou Hipercalcemia Maligna Câncer de Ovário (Epitelial) Doença Trofoblástica Gestacional Câncer de Vulva Câncer de Pulmão Não Pequenas Células Câncer de Pulmão de Pequenas Células .07 .09 .15 .20 .24 .26 .39 .41 .44 .50 .51 .53 .56 .61 .65 .72 .73 .75 .80 .83 .88 .92 .93 .98 .101 .121 .122 .128 .130 .131 .140 Mesotelioma Timoma Melanoma Maligno Linfoma de Hodgkin Linfoma Não-Hodgkin Linfoma de Grandes Células B Linfoma de Células do Manto Linfoma Primário do Sistema Nervoso Central Mieloma Múltiplo Síndrome Mielodisplásica Macroglobulinemia de Waldeströn Leucemia de Células Cabeludas (Tricoleucemia) Leucemias Agudas Leucemia Mielóide Crônica Leucemia Linfática Crônica Sarcomas de Partes Moles Sarcoma de Kaposi Sarcomas Ósseos Feocromocitoma Escala de Performance Fórmulas Úteis em Oncologia Determinação do Clearance de Creatinina Determinação da área sobre a curva (AUC) Cálculo da Superfície Corporal Correção de Dose para Pacientes em Hemodiálise Classificação Internacional de Doenças – CID – Oncologia Sites Úteis em Oncologia .144 .147 .149 .154 .160 .171 .172 .176 .179 .185 .187 .188 .190 .194 .195 .200 .206 .208 .212 .213 .217 .219 .219 .220 .221 .227 .233 7Guia Prático para o Oncologista Clínico • Protocolos de Tratamento 8 • Guia Prático para o Oncologista Clínico PCE Paclitaxel: 200 mg/m2 IV D1 Carboplatina: AUC 6 IV D1 Etoposide: 50 mg alternando com 100 mg VO D1-10 a cada 21 dias Ref. (1) EP Etoposide: 80 a 120 mg/m2 IV D1–5 Cisplatina: 60 a 100 mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Ref. (2, 4) PEB Cisplatina: 20 mg/m2 IV D1–5 Etoposide: 100 mg/m2 IV D1–5 Bleomicina: 30 unidades IV D1, 8 e 15 a cada 21 dias Ref. (3) GC Gencitabina 1250mg/m2 IV D1 e D8 Cisplatina 100mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Ref. (5) IC Irinotecano 150 mg/m2 IV D1 Cisplatina 80mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Ref. (5) PCF Paclitaxel 200mg/m2 IV em 1 hora D1 e D22 9Guia Prático para o Oncologista Clínico • Tumor de Sítio Primário Desconhecido Carboplatina AUC 6 IV D1 e D22 5-Fluorouracil: 225mg/m2/dia IV em 24 horas, D1 a D35 a cada 6 semanas Ref. (6) GD Gencitabina: 1000mg/m2 IV D1 e D8 Docetaxel: 75 mg/m2 IV D8 em 1 hora a cada 21 dias Ref. (7) DC Docetaxel: 75mg/m2 IV D1 Cisplatina: 75mg/m2 IV D1 Ou Docetaxel: 60mg/m2 IV D1 Carboplatina: AUC 6 IV D1 a cada 21 dias Ref. (8) CP Paclitaxel: 200mg/m2 IV D1 em 3 horas D1 Carboplatina: AUC 6 IV D1 a cada 21 dias Ref. (9) GCP Gencitabina: 1000mg/m2 IV D1 e D8 Paclitaxel: 200mg/m2 IV D1 Carboplatina: AUC 6 IV D1 a cada 21 dias Ref. (10) CAE Carboplatina: 400mg/m2 IV D1 Adriamicina: 50mg/m2 IV D1 Etoposide: 100mg/m2 IV D1 a D3 a cada 21 dias Ref. (11) 10 • Guia Prático para o Oncologista Clínico GC Gencitabina: 1000mg/m2 IV D1 e D8 Carboplatina: AUC 5 IV D8 a cada 21 dias Ref. (12) GCC Carboplatina: AUC 5 IV D1 Gencitabina: 1000mg/m2 IV D1 e D8 Capecitabina: 1600mg/m2 VO D1 a D14 a cada 21 dias Ref. (13) IC Irinotecano: 60mg/m2 IV D1,8 e 15 Carboplatina: AUC 5 IV D1 a cada 28 dias Ref. (14) GEMZAR Gencitabina: 1000mg/m2 D1,D8 e D15 IV a cada 28 dias Ref. (15) GI Gencitabina: 1000mg/m2 IV D1 e D8 Irinotecano: 100mg/m2 IV D1 e D8 a cada 21 dias Ref. (16) OC Oxaliplatina: 130mg/m2 IV D1 Capecitabina: 1000mg/m2 duas vezes ao dia VO D1 a D14 a cada 21 dias Ref. (17) GCP Cisplatina: 35mg/m2 IV D1 e D8 Gencitabina: 1000mg/m2 IV D1 e D8 Paclitaxel: 70mg/m2 IV D1 e D8 a cada 21 dias Ref. (18) 11Guia Prático para o Oncologista Clínico • GCV Cisplatina: 35mg/m2 IV D1 e D8 Gencitabina: 1000mg/m2 IV D1 e D8 Vinorelbina: 25mg/m2 IV D1 e D8 a cada 21 dias Ref. (18) 1. Hainsworth JD, Erlance JB, Kalman LA, Schreeder MT, Greco FA. Carcinoma of unknown primary site: treatment with 1- hour paclitaxel, carboplatin, extended-schedule etoposide. J Clin Oncol 1997;15:2385–2393. 2. Longeval E, et al. Combination chemotherapy with cisplatin and etoposide in bronchogenic squamous cell carcinoma adenocarcinoma.A study by the EORTC lung cancer working party. Cancer1982;50:2751–2756. 3. Hainsworth JD, et al. Cisplatin-basedcombination chemotherapy in the treatment of poorly differentiated carcinoma and poorly differentiated adenocarcinoma of unknown primary site: results of a 12-year experience. J Clin Oncol 1992;10:912–922. 4. Sheperd FA. Treatment of advanced non-small cell lung cancer. Semin Oncol. 1994; 21(suppl 7): 7-18. 5. Culine S; Lortholary A; Voigt JJ; Bugat R; Theodore C; Priou F; Kaminsky MC; Lesimple T; Pivot X; Coudert B; Douillard JY; Merrouche Y; Allouache J; Goupil A; Negrier S; Viala J; Petrow P; Bouzy J; Laplanche A; Fizazi K. Cisplatin in combination with either gemcitabine or irinotecan in carcinomas of unknown primary site: results of a randomized phase II study--trial for the French Study Group on Carcinomas of Unknown Primary (GEFCAPI 01). J Clin Oncol 2003 Sep 15;21(18):3479-82. 6. Hainsworth JD, Burris HA 3rd, Meluch AA, Baker MN, Morrissey LH, Greco FA. Paclitaxel, carboplatin, and long- term continuous infusion of 5-fluorouracil in the treatment of advanced squamous and other selected carcinomas: results of a Phase II trial. Cancer. 2001 Aug 1;92(3):642-9. 12 • Guia Prático para o Oncologista Clínico 7. Pouessel D; Culine S; Becht C; Ychou M; Romieu G; Fabbro M; Cupissol D; Pinguet F. Gemcitabine and docetaxel as front- line chemotherapy in patients with carcinoma of an unknown primary site. Cancer 2004 Mar 15;100(6):1257-61. 8. Carcinoma of unknown primary site: phase II trials with docetaxel plus cisplatin or carboplatin.Greco FA; Erland JB; Morrissey LH; Burris HA 3rd; Hermann RC; Steis R; Thompson D; Gray J; Hainsworth JD. Ann Oncol 2000 Feb;11(2):211-5. 9. Briasoulis E; Kalofonos H; Bafaloukos D; Samantas E; Fountzilas G; Xiros N; Skarlos D; Christodoulou C; Kosmidis P; Pavlidis Carboplatin plus paclitaxel in unknown primary carcinoma: a phase II Hellenic Cooperative Oncology Group Study. J Clin Oncol 2000 Sep;18(17):3101- 7. 10. Greco FA; Burris HA 3rd; Litchy S; Barton JH; Bradof JE; Richards P; Scullin DC Jr; Erland JB; Morrissey LH; Hainsworth JD. Gemcitabine, carboplatin, and paclitaxel for patients with carcinoma of unknown primary site: a Minnie Pearl Cancer Research Network study. J Clin Oncol 2002 Mar 15;20(6): 1651-6. 11. Piga A, Nortilli R, Cetto GL, Cardarelli N, Fedeli SL, Fiorentini G, D'Aprile M, Giorgi F, Parziale AP, Contu A, Montironi R, Gesuita R, Carle F, Cellerino R.Carboplatin, doxorubicin and etoposide in the treatment of tumours of unknown primary site. Br J Cancer. 2004 May 17;90(10):1898-904. 12. Pittman KB; Olver IN; Koczwara B; Kotasek D; Patterson WK; Keefe DM; Karapetis CS; Parnis FX; Moldovan S; Yeend SJ; Price TJ Gemcitabine and carboplatin in carcinoma of unknown primary site: a phase 2 Adelaide Cancer Trials and Education Collaborative study. Br J Cancer. 2006 Nov 20;95(10):1309-13. Epub 2006 Oct 31. 13. Schneider BJ; El-Rayes B; Muler JH; Philip PA; Kalemkerian GP; Griffith KA; Zalupski MM. Phase II trial of carboplatin, gemcitabine, and capecitabine in patients with carcinoma of unknown primary site. Cancer. 2007 Aug 15;110(4):770-5. 14. Yonemori K; Ando M; Yunokawa M; Hirata T; Kouno T; Shimizu C; Tamura K; Katsumata N; Hirakawa A; Matsumoto 13Guia Prático para o Oncologista Clínico • K; Yamanaka Y; Arioka H; Fujiwara Y. Irinotecan plus carboplatin for patients with carcinoma of unknown primary site. Br J Cancer. 2009 Jan 13;100(1):50-5. Epub 2008 Dec 16. 156. Hainsworth JD; Burris HA 3rd; Calvert SW; Willcutt NT; Scullin DC Jr; Bramham J; Greco FA. Gemcitabine in the second-line therapy of patients with carcinoma of unknown primary site: a phase II trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network. Cancer Invest 2001;19(4):335-9. 16. Hainsworth JD; Spigel DR; Raefsky EL; Kuzur ME; Yost K; Kommor M; Litchy S; Greco FA. Combination chemotherapy with gemcitabine and irinotecan in patients with previously treated carcinoma of an unknown primary site: a Minnie Pearl Cancer Research Network Phase II trial. Cancer 2005 Nov 1;104(9):1992-7. 17. Hainsworth JD; Spigel DR; Burris HA 3rd; Shipley D; Farley C; Macias-Perez IM; Barton J; Greco FA. Oxaliplatin and capecitabine in the treatment of patients with recurrent or refractory carcinoma of unknown primary site: a phase 2 trial of the Sarah Cannon Oncology Research Consortium. Cancer. 2010 May 15;116(10):2448-54. 18. Palmeri S; Lorusso V; Palmeri L; Vaglica M; Porta C; Nortilli R; Ferrau F; Comella G; Massidda B; Danova M Cisplatin and gemcitabine with either vinorelbine or paclitaxel in the treatment of carcinomas of unknown primary site : results of an Italian multicenter, randomized, phase II study. Cancer. 2006 Dec 15;107(12):2898-905. 14 • Guia Prático para o Oncologista Clínico 15Guia Prático para o Oncologista Clínico • Temozolomida + Radioterapia Temozolomida: 75 mg/m2 VO ou IV por 6 semanas concomitante a radioterapia, seguido por 150 mg/m2 VO D1–5 a cada 28 dias Dose da Temozolomida após a radioterapia: 150 a 200 mg/m2 VO D 1-5 a cada 28 dias. Ref. (1) e Ref. (9) PCV Procarbazina: 60 mg/m2 VO D8–21 Lomustina: 110 mg/m2 VO D1 Vincristina: 1.4 mg/m2 IV D8 e 29 a cada 6 a 8 semanas por 6 a 7 ciclos (2). BCNu BCNU: 200 mg/m2 IV D1 a cada 6–8 semanas por um ano Ref. (3 ,4,10) Ou BCNU: 75–100 mg/m2 IV D1 e 2 a cada 6–8 semanas Ref. (3) Procarbazina Procarbazina: 150 mg/m2 VO diariamente dividido em 3 doses. Ref. (5) Temozolomida Temozolomida: 150 mg/m2 VO ou IV D1–5 a cada 28 dias Ref. (6) Tumores do Sistema Nervoso Central Irinotecano Irinotecano: 350 mg/m2 IV em 90 min D1 a cada 3 semanas Ref. (7) Ou Irinotecano: 125 mg/m2 IV semanalmente por 4 semanas a cada 6 semanas Ref. (8) ACE Carboplatina: AUC 5 IV D1 Etoposide: 100mg/m2 IV D1 a D3 Bevacizumabe: 10mg/kg IV D2 a cada 3 semanas Ref. (11) BCE BCNU: 200mg/m2 IV D1 Cisplatina: 20mg/m2 IV D1 a D5 Etoposide: 100mg/m2 IV D1 a D5 a cada 5 semanas, seguido por radioterapia Ref. (12) Temozolamida + Cisplatina Temozolamida: 200 mg/m2/dia VO ou IV por 5 dias Cisplatina: 100mg/m2 IV D1 Ref. (13) Cisplatina + Carmustina Cisplatina: 100mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Carmustina: 160mg/m2 IV D2 a cada 42 dias Ref. (14,15) Temozolamida + Cisplatina Cisplatina: 75mg/m2 IV D1 Temozolamida: 150mg/m2 VO ou IV D1 a D5 a cada 21 dias Ref. (16) 16 • Guia Prático para o Oncologista Clínico 17Guia Prático para o Oncologista Clínico • Bevacizumabe + Irinotecano Bevacizumabe: 10mg/kg IV Irinotecano: 125mg/m2 IV (se paciente não usando antiepiléptico) ou 340mg/m2 IV (se paciente usando antiepilético) a cada 15 dias Ref. (17, 18) 1. Stupp R, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 2005; 352: 987–995. 2. Levin VA, et al. Superiority of post-radiotherapy adjuvant chemotherapy with CCNU, procarbazine, evincristine (PCV) over BCNU poranaplastic gliomas: NCOG 6G61 final report. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990; 18:321–324. 3. DeAngelis LM, et al. Malignant gliomas: who benefits from adjuvant chemotherapy? Ann Neurol 1998; 44:691–695. 4. Buckner JC, et al. Phase II trial of procarbazine, lomustine, andvincristine as initial therapy porpatients with low-grade oligodendrioglioma or oligoastrocytoma: efficacy eassociations with chromosomal abnormalities. J Clin Oncol 2003; 21: 251–255. 5. Yung A, et al. Randomized trial of temodal (TEM) vs. procarbazine (PCB) in glioblastoma multiforme (GBM) at first relapse. Proc Am Soc Clin Oncol 1999;18:139a. 6. Yung A, et al. Multicenter phase II trial of temozolomide in patients with anaplastic astrocytoma or anaplastic oligoastrocytoma at first relapse. J Clin Oncol 1999; 17: 2762–2771. 7. Raymond E, et al. Multicenter phase II study and pharmacokinetic analysis of irinotecan in chemotherapy- naïve patients with glioblastoma. Ann Oncol 2003; 14: 603–614. 8. Friedman H, et al.Irinotecan therapy in adults with recurrent or progressive malignant glioma. J Clin Oncol 1999; 17: 1516–1525. 9. Stupp R; Hegi ME; Mason WP; van den Bent MJ; Taphoorn MJ; Janzer RC; Ludwin SK; Allgeier A; Fisher B; Belanger K; Hau P; Brandes AA; Gijtenbeek J; Marosi C; Vecht CJ; Mokhtari K; Wesseling P; Villa S; Eisenhauer E; Gorlia T; Weller M; Lacombe D; Cairncross JG; Mirimanoff. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC- NCIC trial. Lancet Oncol. 2009 Mar 6. 10. Stewart LA . Chemotherapy in adult high-grade glioma: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 12 randomised trials. Lancet 2002 Mar 23; 359(9311):1011-8. 11. Francesconi AB, Dupre S, Matos M, Martin D, Hughes BG, Wyld DK, Lickliter JD. .Carboplatin and etoposide combined with bevacizumab for the treatment of recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Neurosci. 2010 Aug; 17(8): 970-4. 12. Lassen U, Kristjansen PE, Wagner A, Kosteljanetz M, Poulsen HS. Treatment of newly diagnosed glioblastoma multiforme with carmustine, cisplatin and etoposide followed by radiotherapy. A phase II study. J Neurooncol. 1999 Jun; 43(2):161-6. 13. Balaña C, López-Pousa A, Berrocal A, Yaya-Tur R, Herrero A, García JL, Martín-Broto J, Benavides M, Cerdá-Nicolás M, Ballester R, Balart J, Capellades J.Phase II study of temozolomide and cisplatin as primary treatment prior to radiotherapy in newly diagnosed glioblastoma multiforme patients with measurable disease. A study of the Spanish Medical Neuro-Oncology Group (GENOM). J Neurooncol. 2004 Dec;70(3):359-69. 14. Buckner JC, Ballman KV, Michalak JC, Burton GV, Cascino TL, Schomberg PJ, Hawkins RB, Scheithauer BW, Sandler HM, Marks RS, O'Fallon JR; North Central Cancer Treatment Group 93-72-52; Southwest Oncology Group 9503 Trials Phase III trial of carmustine and cisplatin compared with 18 • Guia Prático para o Oncologista Clínico carmustine alone and standard radiation therapy or accelerated radiation therapy in patients with glioblastoma multiforme: North Central Cancer Treatment Group 93-72- 52 and Southwest Oncology Group 9503 Trials. J Clin Oncol. 2006 Aug 20;24(24):3871-9. 15. Silvani A, Gaviani P, Lamperti EA, Eoli M, Falcone C, Dimeco F, Milanesi IM, Erbetta A, Boiardi A, Fariselli L, Salmaggi A. Cisplatinum and BCNU chemotherapy in primary glioblastoma patients. J Neurooncol. 2009 Aug;94(1): 57-62. Epub 2009 Feb 11. 16. Zustovich F, Lombardi G, Della Puppa A, Rotilio A, Scienza R, Pastorelli D. A phase II study of cisplatin and temozolomide in heavily pre-treated patients with temozolomide- refractory high-grade malignant glioma. Anticancer Res. 2009 Oct; 29(10): 4275-9. 17. Vredenburgh JJ, Desjardins A, Herndon JE 2nd, Marcello J, Reardon DA, Quinn JA, Rich JN, Sathornsumetee S, Gururangan S, Sampson J, Wagner M, Bailey L, Bigner DD, Friedman AH, Friedman HS. Bevacizumab plus irinotecan in recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Oncol. 2007 Oct 20; 25(30): 4722-9. 18. Kreisl TN, Kim L, Moore K, Duic P, Royce C, Stroud I, Garren N, Mackey M, Butman JA, Camphausen K, Park J, Albert PS, Fine HA. Phase II trial of single-agent bevacizumab followed by bevacizumab plus irinotecan at tumor progression in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol. 2009 Feb 10;27(5):740- 5. Epub 2008 Dec 29. 19Guia Prático para o Oncologista Clínico • Adriamicina + Estreptozotocina Adriamicina: 50 mg/m2 IV D1 e 22 Estreptozotocina: 500 mg/m2/dia IV D1–5 cada 6 semanas Ref. (1) EP Cisplatina: 45 mg/m2/dia IV por infusão contínua D2 e D3 Etoposide: 130 mg/m2/dia IV por infusão contínua nos D1-3 a cada 21 dias Ref. (2) EP Etoposide: 100 mg/m2 IV D1-3 Cisplatina: 25 mg/m2 IV D1-3 a cada 21 dias Ref. (3) Carboplatina + radioterapia Carboplatina: AUC 2, semanal, durante radioterapia Ref. (6) Octreotide Octreotide: 150–250 μg SC uma a três vezes por dia Ref. (4) Octreotide LAR: 20 a 40 mg IM 1x/mês Ref. (5) 5-Fluorouracil + Octreotide 5-Fluorouracil: 200mg/m2 IV diariamente Octreotide LAR: 20mg IM mensalmente Ref. (7) Everolimo + Octreotide Everolimo: 5 a 10mg/dia VO Octreotide LAR: 30mg/mês IM Ref. (8) 20 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Tumores Neuroendócrinos PCE Paclitaxel: 200mg/m2 IV em 1 hora D1 Carboplatina: AUC 6 IV D1 Etoposide VO alternando 50mg e 100mg diariamente , D1 a D10 a cada 21 dias Ref. (10) Irinotecano + Cisplatina Irinotecano: 65mg/m2 IV D1 e D8 Cisplatina: 30mg/m2 IV D1 e D8 a cada 21 dias Ref. (11) Temozolamida + Talidomida Temozolamida: 150mg/m2 VO por 7 dias, a cada 15 dias Talidomida: 50 a 400mg VO diariamente. Ref. (12) Etoposide e Carboplatina associado a Radioterapia Etoposide: 80mg/m2 D1 a D3 IV Carboplatina: AUC 4.5 IV Semanas 1, 4, 7 e 10 Ref. (13) FDE Fluorouracil: 500mg/m2 IV D1 a D3 Dacarbazina: 200mg/m2 IV D1 a D3 Epirrubicina: 30mg/m2 IV D1 a D3 a cada 21 dias Ref. (14) Interferon alpha 2a Interferon 6 x 106 UI diariamente x 8 semanas, seguido por 6 x 106 UI , três vezes por semana Ref. (15) Everolimo 10 mg VO dia uso contínuo Ref. (16) 1. Moertel CG, et al. Streptozocin-Adriamicina, streptozocin- fluorouracil,or chlorozotocin in the treatment of advanced islet-cell carcinoma. N Engl J Med 1992;326:519–526. 21Guia Prático para o Oncologista Clínico • 2. Moertel CG, et al. Treatment of neuroendocrine carcinomas with combined etoposide and cisplatin. Cancer 1991; 68:227–232. 3. Longeval E, et al. Combination chemotherapy with cisplatin and etoposide in bronchogenic squamous cell carcinoma adenocarcinoma.A study by the EORTC lung cancer working party. Cancer. 1982; 50:2751–2756. 4. Saltz L, et al. Octreotide as an antineoplastic agent in the treatmentof functional and nonfunctional neuroendocrine tumors. Cancer 1993;72:244. 5. Rubin J. et al Octreotide Acetate Long-Acting Formulation Versus Open-Label Subcutaneous Octreotide Acetate in Malignant Carcinoid Syndrome. J Clin Oncol 17:600, 1999. 6. Poulsen M, Walpole E, Harvey J, Dickie G, O'Brien P, Keller J, Tripcony L, Rischin D. Weekly carboplatin reduces toxicity during synchronous chemoradiotherapy for Merkel cell carcinoma of skin. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 Nov 15;72(4):1070-4. 7. Brizzi MP, Berruti A, Ferrero A, Milanesi E, Volante M, Castiglione F, Birocco N, Bombaci S, Perroni D, Ferretti B, Alabiso O, Ciuffreda L, Bertetto O, Papotti M, Dogliotti L. Continuous 5-fluorouracil infusion plus long acting octreotide in advanced well-differentiated neuroendocrine carcinomas. A phase II trial of the Piemonte oncology network. BMC Cancer. 2009 Nov 3;9:388. 8. Yao JC, Phan AT, Chang DZ, Wolff RA, Hess K, Gupta S, Jacobs C, Mares JE, Landgraf AN, Rashid A, Meric-Bernstam F. Efficacy of RAD001 (everolimus) and octreotide LAR in advanced low- to intermediate-grade neuroendocrine tumors: results of a phase II study J Clin Oncol. 2008 Sep 10;26(26):4311-8. ERRATUM J Clin Oncol. 2008 Dec 1; 26 (34) 5660. 10. Hainsworth JD, Spigel DR, Litchy S, Greco FA. Phase II trial of paclitaxel, carboplatin, and etoposide in advanced poorly differentiated neuroendocrine carcinoma: a Minnie Pearl Cancer Research Network Study. J Clin Oncol. 2006 Aug 1; 24(22):3548-54. 22 • Guia Prático para o Oncologista Clínico 11. Kulke MH, Wu B, Ryan DP, Enzinger PC, Zhu AX, Clark JW, Earle CC, Michelini A, Fuchs CS. A phase II trial of irinotecan and cisplatin in patients with metastatic neuroendocrine tumors. Dig Dis Sci, 2006 Jun;51(6): 1033-8. 12. Kulke MH, Stuart K, Enzinger PC, Ryan DP, Clark JW, Muzikansky A, Vincitore M, Michelini A, Fuchs CS. Phase II study of temozolomide and thalidomide in patients with metastatic neuroendocrine tumors. J Clin Oncol. 2006 Jan 20;24(3):401-6. 13.Poulsen M, Rischin D, Walpole E, Harvey J, Mackintosh J, Ainslie J, Hamilton C, Keller J, Tripcony L; Trans-Tasman Radiation Oncology Group High-risk Merkel cell carcinoma of the skin treated with synchronous carboplatin/etoposide and radiation: a Trans-Tasman Radiation Oncology Group Study--TROG 96:07. J Clin Oncol. 2003 Dec 1;21(23):4371-6. 14. Bajetta E, Rimassa L, Carnaghi C, Seregni E, Ferrari L, Di Bartolomeo M, Regalia E, Cassata A, Procopio G, Mariani L. 5- Fluorouracil, dacarbazine, and epirubicin in the treatment of patients with neuroendocrine tumors. Cancer. 1998 Jul 15; 83(2):372-8. 15. Bajetta E, Zilembo N, Di Bartolomeo M, Di Leo A, Pilotti S, Bochicchio AM, Castellani R, Buzzoni R, Celio L, Dogliotti L, et al. Treatment of metastatic carcinoids and other neuroendocrine tumors with recombinant interferon- alpha-2a. A study by the Italian Trials in Medical Oncology Group. Cancer. 1993 Nov 15;72(10):3099-105. 16. Yao, James C. M.D.; Shah, Manisha H. M.D.; Ito, Tetsuhide M.D. et. al. Everolimus for Advanced Pancreatic Neuroendocrine Tumors. N Engl J Med. 2011; 364 (6): 514- 523. 23Guia Prático para o Oncologista Clínico • 24 • Guia Prático para o Oncologista Clínico 5-Fluorouracil + Mitomicina C 5-Fluorouracil: 1,000 mg/m2/dia IV por infusão contínua D1–4 e D29–32 concomitante a radioterapia Mitomicina C: 15 mg/m2 IV no D1 Ref. (1) 5-Fluorouracil + Mitomicina C 5-Fluorouracil: 750 mg/m2/dia IV infusão contínua D1-5 e D29–33, concomitante a radioterapia Mitomicina C: 15 mg/m2 IV no D1 Ref. (2) 5-Fluorouracil + Cisplatina 5-Fluorouracil: 1,000 mg/m2/dia IV infusão contínua nos D1 a 5 Cisplatina: 75 mg/m2 IV D2 Ref. (3) Capecitabina + Mitomicina C Capecitabina: 825mg/m2 VO BID durante os dias da radioterapia Mitomicina C: 12mg/m2 IV D1 Ref. (4) 1. Nigro ND, et al. Combined preoperative radiation and chemotherapy for squamous cell carcinoma of the anal canal. Cancer 1983;51:1826–1829. 2. Bartelink H, et al.Concomitant radiotherapy and chemotherapy is superior to radiotherapy alone in the treatment of locally advanced anal cancer: results of a phase III randomized trial of the European Organization por Research e Treatment of Câncer Anal Cancer Radiotherapy and Gastrointestinal Cooperative Groups. J Clin Oncol 1997;15:2040–2049. 3. Hung A, et al. Cisplatin-based combined modality therapy for anal carcinoma: a wider therapeutic index. Cancer 2003; 97:1195–1202. 4. Glynne-Jones R; Meadows H; Wan S; Gollins S; Leslie M; Levine E; McDonald AC; Myint S; Samuel L; Sebag- Montefiore D. Multicenter Phase II Study of Chemoradiation Using a 5 Day per Week Oral Regimen of Capecitabine and Intravenous Mitomycin C in Anal Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 May 7. 25Guia Prático para o Oncologista Clínico • 5-Fluorouracil + Radioterapia 5-Fluorouracil: 1,000 mg/m2/dia IV infusão contínua D1 a 5 Repetir nas semanas 1 e 5 da radioterapia 5-Fluorouracil: 500 mg/m2 IV contínuo durante 5 dias a cada 28 dias por 4 ciclos Ref. (1) Capecitabina + Radioterapia Capecitabina: 825 mg/m2 VO BID durante toda a radioterapia Ou Capecitabina: 900–1,000 mg/m2 VO BID D1–5 de cada semana da radioterapia Ref. (2) 5-Fluorouracil + Leucovorin (Mayo Clinic) 5-Fluorouracil: 425 mg/m2 IV D–5 Leucovorin: 20 mg/m2 IV D1–5 (administrado antes do 5- Fluorouracil) a cada 28 dias Ref. (3) 5-Fluorouracil + Leucovorin (Roswell Park) 5-Fluorouracil: 500 mg/m2 IV semanalmente por 6 semanas Leucovorin: 500 mg/m2 IV em 2 horas semanalmente por 6 semanas, administrado antes do 5-Fluorouracil a cada 8 semanas Ref. (4) 5-Fluorouracil + Leucovorin 5-Fluorouracil: 500 mg/m2 IV semanalmente por 6 semanas Leucovorin: 20 mg/m2 IV semanalmente por 6 semanas, Administrado antes do 5-Fluorouracil a cada 8 semanas Ref. (5) 26 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Câncer Colo-retal Quasar 5-Fluorouracil: 370mg/m2 IV Leucovorin: 25 ou 175mg IV (dose fixa) Uma vez por semana, por 30 semanas (29, 38) FOLFOX4 Oxaliplatina: 85 mg/m2 IV D1 5-Fluorouracil: 400 mg/m2 IV pulso, seguido por 600 mg/m2 IV infusão contínua por 22 horas D1 e 2 Leucovorin: 200 mg/m2 IV D1 e 2 em uma infusão de 2 horas, antes do 5-Fluorouracil. a cada 2 semanas Ref. (6) FLOX Nórdico Oxaliplatina: 85mg/m2 IV em 2 horas D1 5-Fluorouracil: 500mg/m2 IV pulso D1 e D2 Leucovorin: 60mg/m2 IV pulso D1 e D2 Intervalo a cada 14 dias Ref. (30) ROX Oxaliplatina: 85mg/m2 IV 2 horas D1 e D15 Leucovorin: 250mg/m2 IV 2horas D1, 8 e15 5-Fluorouracil: 500mg/m2 IV pulso, D1, 8 e 15 a cada 4 semanas (31) Capecitabina Capecitabina: 1,250 mg/m2 VO BID D1–14 a cada 21 dias Ref. (7) Irinotecano + 5-Fluorouracil + Leucovorin (IFL) Irinotecano: 125 mg/m2 IV em 90 minutos semanalmente por 4 semanas 5-Fluorouracil: 500 mg/m2 IV semanalmente por 4 semanas Leucovorin: 20 mg/m2 IV semanalmente por 4 semanas a cada 6 semanas Ref. (8) 27Guia Prático para o Oncologista Clínico • Irinotecano + 5-Fluorouracil + Leucovorin (IFL) + Bevacizumabe (BV) Irinotecano: 125 mg/m2 IV em 90 minutos semanalmente por 4 semanas (D1, 8, 15, 22) 5-Fluorouracil: 500 mg/m2 IV semanalmente por 4 semanas (D1, 8, 15, 22) Leucovorin: 20 mg/m2 IV semanalmente por 4 semanas (D1, 8,15, 22) Bevacizumabe: 5 mg/kg IV a cada 2 semanas D1,15 a cada 6 semanas Ref. (9) IFL (Regime de Douillard) Irinotecano: 180 mg/m2 IV D1 5-Fluorouracil: 400 mg/m2 IV pulso, seguido por 600 mg/m2 IV infusão contínua por 22 horas D1 e 2 Leucovorin: 200 mg/m2 IV D1 e 2 em 2 horas (infundir antes do 5-Fluorouracil) a cada 2 semanas Ref. (11) FOLFIRI Irinotecano: 180 mg/m2 IV D1 5-Fluorouracil: 400 mg/m2 IV pulso D1, seguido por 2.400 mg/m2 IV infusão contínua por 46 horas. Leucovorin: 200 mg/m2 IV D1 em 2 horas (infundir antes do 5- Fluorouracil) a cada 2 semanas Ref. (12) FOLFOX6 Oxaliplatina: 100 mg/m2 IV D1 5-Fluorouracil: 400 mg/m2 IV pulso D1, seguido por 2.400 mg/m2 IV por infusão contínua em 46 horas. Leucovorin: 400 mg/m2 IV D1 em 2 horas (infundir antes do 5- Fluorouracil) a cada 2 semanas Ref. (13) 28 • Guia Prático para o Oncologista Clínico m FOLFOX6 Oxaliplatina: 85 mg/m2 IV em 2 horas D1 Leucovorin: 350 mg/m2 IV em 2 horas D1 5-Fluorouracil: 400 mg/m2 IV pulso D1, seguido por 2.400 mg/m2 IV em infusão contínua de 46 horas. a cada 2 semanas por 12 ciclos Ref. (39) FOLFOX7 Oxaliplatina: 130 mg/m2 IV D1 5-Fluorouracil: 2.400 mg/m2 IV infusão contínua D1 e 2 por 46 horas. Leucovorin: 400 mg/m2 IV D1 em 2 horas (infundir antes do 5- Fluorouracil) a cada 2 semanas Ref. (13) FOLFOXIRI Irinotecano: 150mg/m2 IV D1 Oxaliplatina: 65mg/m2 IV D2 Leucovorin: 200mg/m2 IV D2 e D3 5-Fluorouracil: 400mg/m2 IV pulso D2 e D3 5-Fluorouracil: 600mg/m2 IV em infuão contínua D2 e D3 a cada 15 dias Ref. (32) Cetuximabe + Irinotecano Cetuximabe: 400 mg/m2 IV dose de ataque, seguido de 250 mg/m2 IV semanalmente Irinotecano: 350 mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Ref. (14) XELOX Capecitabina + Oxaliplatina Capecitabina: 1,000 mg/m2 VO BID D1–14 Oxaliplatina: 130 mg/m2 IV D1 a cada 21 dias 29Guia Prático para o Oncologista Clínico • Capecitabina: 1.750 mg/m2 VO BID D1–7 Oxaliplatina: 85 mg/m2 IV D1 a cada 14 dias Ref. (15) XELIRI Capecitabina: 1.000 mg/m2 VO BID D1–14 Irinotecano: 250 mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Ref. (16) IROX Oxaliplatina + Irinotecano Oxaliplatina: 85 mg/m2 IV D1 Irinotecano: 200 mg/m2 IV D1 a cada 3 semanas Ref. (17) Raltitrexede + Oxaliplatina Raltitrexede: 2,5mg/m2 IV em 15 minutos D1 Oxaliplatina: 100mg/m2 IV em 180 minutos D1 a cada 3 semanas Ref. (33) Raltitrexede: 3mg/m2 IV D1 Mitomicina C: 6mg/m2 IV D1 a cada 4 semanas Ref. (34) Ou Raltitrexede: 3mg/m2 IV D1 a cada 3 semanas Mitomicina C: 7mg/m2 IV D1 a cada 6 semanas Ref. (35) Ou Raltitrexede: 3mg/m2 IV D1 Mitomicina C: 7mg/m2 IVD1 a cada 3 a 4 semanas Ref. (28) 30 • Guia Prático para o Oncologista Clínico 5-Fluorouracil + Leucovorin + Bevacizumabe 5-Fluorouracil: 500 mg/m2 IV semanalmente por 6 semanas Leucovorin: 500 mg/m2 IV semanalmente por 6 semanas, Administrado antes do 5-Fluorouracil Bevacizumabe: 5 mg/kg IV a cada 2 semanas a cada 8 semanas Ref. (18) “de Gramont Regimen” 5-Fluorouracil: 400 mg/m2 IV seguido de 600 mg/m2 IV por 22 horas D1 e D2 Leucovorin: 200 mg/m2 IV D1 e 2 em infusão de 2 horas a cada 2 semanas Ref. (19) FOLFOX4 + Bevacizumabe Oxaliplatina: 85 mg/m2 IV D1 5-Fluorouracil: 400 mg/m2 IV pulso, seguido por 600 mg/m2 IV por infusão contínua D1 e D2 Leucovorin: 200 mg/m2 IV D1 e 2 em infusão de 2 horas antes do 5-Fluorouracil Bevacizumabe: 10 mg/kg IV a cada 2 semanas a cada 2 semanas Ref. (20) Capecitabina + Oxaliplatina (XELOX) + Bevacizumabe Capecitabina: 850 mg/m2 VO BID D1–14 Oxaliplatina: 130 mg/m2 IV D1 Bevacizumabe: 7.5 mg/kg a cada 3 semanas a cada 21 dias Ref. (21) FLOX Oxaliplatina: 85mg/m2 IV em duas horas D1,15,29 Leucovorin: 500mg/m2 IV D1, 8, 15, 22, 29, 36 5-Fluorouracil: 500mg/m2 IV D1, 8, 15, 22, 29, 36 a cada 8 semanas por 3 ciclos Ref. (27) 31Guia Prático para o Oncologista Clínico • Capecitabina Capecitabina: 1.250 mg/m2 VO BID D1–14 a cada 21 dias Ref. (22) Irinotecano (CPT11) (semanal) Irinotecano: 125 mg/m2 IV em 90 minutos semanalmente por 4 semanas. a cada 6 semanas Ref. (23) Irinotecano: 125 mg/m2 IV em 90 minutos semanalmente por 2 semanas. A cada 3 semanas. Irinotecano: 175 mg/m2 IV D1 e 10 a cada 3 semanas Ref. (24) Irinotecano: 350 mg/m2 IV D1 a cada 3 semanas Ref. (25) Cetuximabe Cetuximabe: 400 mg/m2 IV dose de ataque, seguido por 250 mg/m2 IV semanalmente Ref. (26) Cetuximabe + Irinotecano Irinotecano: 180mg/m2 IV D1 Cetuximabe: 500mg/m2 IV D1 a cada 15 dias Ref. (36, 37) b-Fol Oxaliplatina: 85mg/m2 D1 e 15 Leucovorin: 20mg/m2 D1, 8 e 15 5-Fluorouracil: 500mg/m2 D1, 8 e 15 a cada 28 dias Ref. (40) 32 • Guia Prático para o Oncologista Clínico uFT Leucovorin: 90 mg/dia VO D1 a D28 UFT: 100 mg/m2 três vezes ao dia VO D1 a D28 a cada 35 dias Ref. (41) FOLFIRI com bevacizumabe Irinotecano:180 mg/m2 IV D1 Leucovorin: 200 mg/m2 IV D1 5-Fluorouracil: 400 mg/m2 IV pulso D1 5-Fluorouracil: 2400 mg/m2 IV em infusão de 46 horas D1 Bevacizumabe: 5 mg/kg IV D1 a cada 14 dias Ref. (42) 1. Sauer R, et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med 2004;351:1731–1740. 2. Minsky BD. Combined modality therapy of rectal cancer with oxaliplatin-based regimens. Clin Colorectal Cancer 2004; 4 Suppl 1:S29–36. 3. O’Connell MJ, et al. Controlled trial of fluorouracil and low- dose leucovorin given por6 months as postoperative adjuvant therapy for colon cancer. J Clin Oncol 1997; 15: 246–250. 4. Wolmark N, et al. The benefit of leucovorin-modulated fluorouracil as postoperative adjuvant therapy for primary colon cancer: results from National Surgical Adjuvant Breast eBowel Project Protocol C-03. J Clin Oncol 1993; 11: 1879–1887. 5. Benson AB, et al. NCCN practice guidelines for colorectal cancer. Oncology 2000;14:203–212. 6. de Gramont A, et al. Oxaliplatin/5-FU/LV in adjuvant colon cancer: results of the international randomized mosaic trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:253 (abstract 1015). 33Guia Prático para o Oncologista Clínico • 7. Cassidy J, et al. Capecitabine (X) vs. bolus 5-FU/leucovorin (LV) as adjuvant therapy porcolon cancer (the X-ACT study): positive efficacy results of a phase III trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:(abstract3509). 8. Saltz LB, et al. Irinotecan plus fluorouracil eleucovorin pormetastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2000; 343: 905–914. 9. Hurwitz H, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin pormetastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350: 2335–2342. 10. Hwang JJ, et al. Capecitabine-based combination chemotherapy. Am J Oncol Rev 2003;2 (Suppl 5):15–25. 11. Douillard JY, et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomized trial. Lancet 2000; 355: 1041–1047. 12. Andre T, et al. CPT-11 (irinotecan) addition to bimonthly, highdose leucovorin ebolus econtinuous-infusion 5- fluorouracil (FOLFIRI) porpretreated metastatic colorectal cancer. GERCOR. Eur J Cancer 1999;35:1343–1347. 13. de Gramont A, et al. Leucovorin efluorouracil with ewithout oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000;18:2938–2947. 14. Cunningham D, et al. Cetuximab monotherapy ecetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;351:337–345. 15. Scheithauer W, et al. Randomized multicenter phase II trial of two different schedules of capecitabine plus oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21: 1307–1312. 16. Kerr D. Capecitabine/irinotecan in colorectal cancer: European early-phase data eplanned trials. Oncology 2002;16 (Suppl 14):12–15. 17. Goldberg RM, et al. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated 34 • Guia Prático para o Oncologista Clínico metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2004;22:23–30. 18. Kabbinavar F, et al. Results of a randomized phase II controlled trial of bevacizumab in combination with 5- fluorouracil eleucovorin as first-line therapy in subjects with metastatic CRC. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:Abstract 3516. 19. de Gramont A, et al. Randomized trial comparing monthly lowdose leucovorin efluorouracil bolus with bimonthly high-dose leucovorin and fluorouracil bolus plus continuous infusion for advanced colorectal cancer: a French Intergroup study. J Clin Oncol 1997;15:808–815. 20. Mitchell EP, et al. High-dose bevacizumab in combination with FOLFOX4 improves survival in patients with previously treated advanced colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) study E3200. Presented at the 2005 American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers Symposium; January 27–29, 2005 Hollywood, FL (abstract 169a). 21. Hochster HS, et al. Bevacizumab (B) with oxaliplatin (O)- based chemotherapy in the first-line therapy of metastatic colorectal cancer (mCRC): Preliminary results of the randomized “TREE-2” trial. Presented at the American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers Symposium; January 27–29, 2005 Hollywood, FL (abstract 241). 22. Hoff P, et al. Comparison of oral capecitabine versus intravenous fluorouracil plus leucovorin as first-line treatment in 605 patients with metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase III study. J Clin Oncol 2001;15:2282–2292. 23. Pitot HC, et al. Phase II trial of irinotecan in patients with metastatic colorectal carcinoma. J Clin Oncol 1997; 15: 2910–2919. 24. Ulrich-Pur H, et al. Multicenter phase II trial of dose- fractionated irinotecan in patients with advanced colorectal cancer failing oxaliplatin- based first-line combination chemotherapy. Ann Oncol 2001; 12:1269–1272. 35Guia Prático para o Oncologista Clínico • 25. Rougier P, et al. Phase II study of irinotecan in the treatment of advanced colorectal cancer in chemotherapy-naïve patients and patients pretreated with fluorouracil-based chemotherapy. J Clin Oncol 1997;15:251–260. 26. Saltz LB, et al. Phase II trial of cetuximab in patients with refractory colorectal cancer that expressed the epidermal growth factor receptor. J Clin Oncol 2004;22:1201–1208. 27. Kuebler JP et al: Oxaliplatin combined with weekly bolus of fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvantchemotherapy for stage II and III colon cancer: results from NSABP C07. J Clin Oncol. 2007; 25:2198-2204. 28. Murad AM, Aragao BC, Guimarães RC. Phase II Trial of the Use of Raltitrexed and Mitomycin-C in the Treatment of Advanced Colorectal Cancer after 5FU Failure: Final Results. Proc Am Soc Clin Oncol, 2001 (20) abst 2188. 29. D. J. Kerr, R. Gray, C. McConkey & J. Barnwell for the QUASAR Colorectal Cancer Study Group. Adjuvant chemotherapy with 5-fluorouracil, L-folinic acid and levamisole for patients with colorectal cancer: Non-randomised comparison of weekly versus four-weekly schedules - less pain, same gain. Ann Oncol (2000) 11 (8): 947-955. 30. Sørbye H, Glimelius B, Berglund A, Fokstuen T, Tveit KM, Braendengen M, Øgreid D, Dahl O. Multicenter phase II study of Nordic fluorouracil and folinic acid bolus schedule combined with oxaliplatin as first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2004 Jan 1; 22(1): 31-8. 31. Yamada Y, Ohtsu A, Boku N, Miyata Y, Shimada Y, Doi T, Muro K, Muto M, Hamaguchi T, Mera K, Yano T, Tanigawara Y, Shirao K. Phase I/II study of oxaliplatin with weekly bolus fluorouracil and high-dose leucovorin (ROX) as first-line therapy for patients with colorectal cancer. Jpn J Clin Oncol. 2006 Apr; 36(4):218-23. 32. Souglakos J, Androulakis N, Syrigos K, Polyzos A, Ziras N, Athanasiadis A, Kakolyris S, Tsousis S, Kouroussis Ch, Vamvakas L, Kalykaki A, Samonis G, Mavroudis D, 36 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Georgoulias V. FOLFOXIRI (folinic acid, 5-fluorouracil, oxaliplatin and irinotecan) vs FOLFIRI (folinic acid, 5- fluorouracil and irinotecan) as first-line treatment in metastatic colorectal cancer (MCC): a multicentre randomised phase III trial from the Hellenic Oncology Research Group (HORG). Br J Cancer. 2006 Mar 27; 94(6):798-805. 33. Cortinovis D, Bajetta E, Di Bartolomeo M, Dognini G, Beretta E, Ferrario E, Ricotta R, Buzzoni R. Raltitrexed plus oxaliplatin in the treatment of metastatic colorectal cancer. Tumori. 2004 Mar-Apr; 90(2):186-91. 34. Rosati G, Rossi A, Germano D, Reggiardo G, Manzione L. Raltitrexed and mitomycin-C as third-line chemotherapy for colorectal cancer after combination regimens including 5- fluorouracil, irinotecan and oxaliplatin: a phase II study. Anticancer Res. 2003 May-Jun; 23(3C):2981-5. 35. Michels J, Geldart T, Darby A, Craddock L, Iveson A, Richardson L, Iveson T. The combination of raltitrexed (Tomudex) and mitomycin-C in the treatment of advanced colorectal cancer - a phase II study. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2006 Aug;18(6):431-5. 36. P Martı´n-Martorell1, S Rosello´ 1, E Rodrı´guez-Braun1, I Chirivella1, A Bosch1 and A Cervantes Biweekly cetuximab and irinotecan in advanced colorectal cancer patients progressing after at least one previous line of chemotherapy: results of a phase II single institution trial British Journal of Cancer (2008) 99, 455–458. 37. Pfeiffer P., D. Nielsen, J. Bjerregaard, C. Qvortrup, M. Yilmaz & B. Jensen. Biweekly cetuximab and irinotecan as third-line therapy in patients with advanced colorectal cancer after failure to irinotecan, oxaliplatin and 5-fluorouracil Annals of Oncology 19: 1141–1145, 2008 38. Gray R, Barnwell J, McConkey C et al. Quasar Collaborative Group. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study. Lancet. 2007 Dec 15;370(9604):2020-9. 37Guia Prático para o Oncologista Clínico • 39. Hochster HS, Hart LL, et al. Safety and Efficacy of Oxaliplatin and Fluoropyrimidine Regimens With or Without Bevacizumab as First-Line Treatment of Metastatic Colorectal Cancer: Results of the TREE Study. J Clin Oncol; 2008:26:3523-3529. 40. H. S. Hochster, A. Chachoua, J. Speyer, et al. Oxaliplatin with weekly bolus 5FU and low-dose leucovorin (bFOL) as first- line therapy of colorectal cancer; a phase II study. 41. Lembersky BC, et al. Oral Uracil and Tegafur Plus Leucovorin Compared With Intravenous Fluorouracil and Leucovorin in Stage II and III Carcinoma of the Colon: Results From National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol C-06. J Clin Oncol 2006;24:2059-64. 42. Kopetz SM, et al., Preliminary results from a phase II study of infusional 5-FU, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) plus bevacizumab as first-line treatment for metastatic colorectal cancer (mCRC), ASCO Annual Meeting Proceedings Part I, J Clin Oncol, 2006; 24, No 18S (Supplement): (Abstract 3579). 38 • Guia Prático para o Oncologista Clínico CAPOX Oxaliplatina: 130mg/m2 IV D1 Capecitabina: 750mg/m2 VO BID D1 a D14 Ref. (1) FAM 5-Fluorouracil: 600mg/m2 IV D1,8,29 e 36. Doxorrubicina: 30mg/m2 IV D1 e D29 Mitomicina C: 10mg/m2 IV D1 Ref. (2) Irinotecano + Cisplatina Irinotecano: 70mg/m2 IV D1 e D15 Cisplatina: 80mg/m2 IV D1 a cada 28 dias Ref. (5) FOLFOX Oxaliplatina: 85 ou 100 ou 135mg/m2 IV em 2 horas D1 Leucovorin: 400mg/m2 IV em 2 horas D1 5-Fluorouracil: 400mg/m2 IV em pulso D1 5-Fluorouracil: 2400mg/m2 IV em 48 horas, infusão contínua a cada 15 dias Ref. (3, 4) FOLFIRI Irinotecano: 180mg/m2 IV em 90 minutos D1 Leucovorin: 400mg/m2 IV em 2 horas D1 5-Fluorouracil: 400mg/m2 IV em pulso D1 5-Fluorouracil: 2400mg/m2 IV em 48 horas, infusão contínua a cada 15 dias Ref. (4, 5) 1. Overman MJ, Varadhachary GR, Kopetz S, Adinin R, Lin E, Morris JS, Eng C, Abbruzzese JL, Wolff RA. Phase II study of 39Guia Prático para o Oncologista Clínico • Câncer de Intestino Delgado capecitabine and oxaliplatin for advanced adenocarcinoma of the small bowel and ampulla of Vater. J Clin Oncol. 2009 Jun 1;27(16):2598-603. 2. Gibson MK, Holcroft CA, Kvols LK, Haller D. Phase II study of 5-fluorouracil, doxorubicin, and mitomycin C for metastatic small bowel adenocarcinoma. Oncologist. 2005;10(2):132-7. 3. Overman MJ, Kopetz S, Wen S, Hoff PM, Fogelman D, Morris J, Abbruzzese JL, Ajani JA, Wolff RA. Chemotherapy with 5- fluorouracil and a platinum compound improves outcomes in metastatic small bowel adenocarcinoma. Cancer. 2008; 113(8):2038-45. 4. Kocher C, Malka D, Boige V, Lebray P, Elias D, Lasser P, Ducreux M. Combination chemotherapy in advanced small bowel adenocarcinoma. Oncology. 2005;69(4):290-4. 5. Fishman PN, Pond GR, Moore MJ, Oza A, Burkes RL, Siu LL, Feld R, Gallinger S, Greig P, Knox JJ. Natural history and chemotherapy effectiveness for advanced adenocarcinoma of the small bowel: a retrospective review of 113 cases. Am J Clin Oncol. 2006;29(3):225-31. 40 • Guia Prático para o Oncologista Clínico 5-Fluorouracil + Cisplatina + Radioterapia 5-Fluorouracil: 1.000 mg/m2/dia IV infusão contínua D1 a D4 Cisplatina: 75 mg/m2 IV no D1 Repetir nas semanas 1, 5, 8, e 11 Ref. (1) 5-Fluorouracil + Cisplatina + Radioterapia (Esquema Hopkins/Yale) 5-Fluorouracil: 225 mg/m2/dia IV infusão contínua D1 a D30 Cisplatina: 20 mg/m2/dia IV D1–5 e 26–30 Paclitaxel: 135 mg/m2 IV em 24 horas D1 Cisplatina: 75 mg/m2 IV D2 a cada 21 dias por 3 ciclos Ref. (2) 5-Fluorouracil + Cisplatina 5-Fluorouracil: 1.000 mg/m2/dia IV infusão contínua D1 a D5. Cisplatina: 100 mg/m2 IV D1 Semanas 1, 5, 8, e 11 Ref. (3) Irinotecano + Cisplatina Irinotecano: 65 mg/m2 IV semanalmente por 4 semanas Cisplatina: 30 mg/m2 IV semanalmente por 4 semanas a cada 6 semanas Ref. (4) Paclitaxel + Cisplatina Paclitaxel: 200 mg/m2 IV em 24 horas D1 Cisplatina: 75 mg/m2 IV D2 a cada 21 dias Ref. (5) Paclitaxel Paclitaxel: 250 mg/m2 IV em 24 horas D1 a cada 21 dias Ref. (6) 41Guia Prático para o Oncologista Clínico • Câncer de Esôfago ECF Epirrubicina: 50mg/m2 IV D1 Cisplatina: 60mg/m2 IV D1 5-Fluorouracil: 225 mg/m2/dia IV D1 ao D21 a cada 21 dias Ref. (7) Oxaliplatina e Capecitabina Oxaliplatina: 30mg/m2 IV D1 Capecitabina: 1700mg/m2/dia VO D1 a D14 a cada 21 dias Ref. (8) EP Cisplatina:30 mg/m2 IV D1 a D4 Etoposide: 120 mg/m2 IV D1 a D4 a cada 28 dias Ref. (9) Paclitaxel, Carboplatina e 5-Fluorouracíl Paclitaxel: 200 mg/m2 IV D1 e D22 Carboplatina: AUC6 IV D1 e D22 5-Fluorouracil: 225 mg/m2/dia IV contínuo D1 a D42 * Regime aplicado junto com a radioterapia no pré-operatório. A cirurgia é realizada 4 a 5 semanas após o término do tratamento combinado. Ref. (10) Gencitabina, 5-Fluorouracil e Leucovorin Gencitabina: 1000 mg/m2 IV D1, D8 e D15 5-Fluorouracil: 600 mg/m2 IV D1, D8 e D15 Leucovorin: 25 mg/m2 IV D1, D8 e D15 a cada 28 dias Ref. (11) 42 • Guia Prático para o Oncologista Clínico 1. Herskovic A, et al. Combined chemotherapy eradiotherapy compared with radiotherapy alone in patients with cancer of the esophagus. N Engl J Med 1992;326:1593–1598. 2. Heath El, et al.Phase II evaluation of preoperative chemoradiation and postoperative adjuvant chemotherapy porsquamous cell and adenocarcinoma of the esophagus. J Clin Oncol 2000;18:868–876. 3. Kies MS, et al. Cisplatin e5-fluorouracil in the primary management of squamous esophageal cancer. Cancer 1987;60:2156–2160. 4. Ilson DH, et al. Phase II trial of semanalmente irinotecan plus cisplatin in first line advanced esophageal cancer. J Clin Oncol 1999;17: 3270–3275. 5. Ilson DH, et al. Phase II trial of paclitaxel, fluorouracil, ecisplatin in patients with advanced carcinoma of the esophagus. J Clin Oncol 1998;16:1826–1834. 6. Ajani JA, et al. Paclitaxel in the treatment of carcinoma of the esophagus. Semin Oncol 1995;22 (Suppl 6):35–40. 7. Cunningham D et al. Perioperative Chemotherapy versus Surgery Alone for Resectable Gastroesophageal Cancer. N Engl J Med. 2006; 355:11-20. 8. Jatoi A et al. Oxaliplatin and capecitabine in patients with metastatic adenocarcinoma of the esophagus, gastroesophageal junction and gastric cardia: a phase II study from the North Central Cancer Treatment Group. Ann Oncol. 2006. 17; 29-34. 9. Hejna M, Kornek GV et al. Effective radiochemotherapy with cisplatin and etoposide for the management of patients with locally inoperable and metastatic esophageal carcinoma. Cancer 1996 15(78): 1646-50. 10. Melucti M,et al. Preoperative therapy with concurrent paclitaxel/ carboplatin/infusional 5-FU and radiation therapy in locoregional esophageal cancer: final results of a Minnie Pearl Cancer Research Network phase II trial. Canicer J 2003;9:251-60. 11. Morgan-Meadows, et al. A phase II trial of gemcitabine, 5- fluorouracil and leucovorin in advanced esophageal carcinoma. Oncology 2005;69:130-4. 43Guia Prático para o Oncologista Clínico • Quimioterapia concomitante a radioterapia (Esquema de MacDonald) 5-Fluorouracil: 425 mg/m2 IV D1 a D5 Leucovorin: 20 mg/m2 IV D1 a D5 Radioterapia iniciando no D28 do primeiro ciclo associada a 2 ciclos de quimioterapia conforme abaixo: 5-Fluorouracil: 400 mg/m2 IV D1-4 e D23-25 da radioterapia Leucovorin: 20 mg/m2 IV D1-4 e D23-25 da radioterapia Após término da radioterapia repetir mais dois ciclos de 5-Fluorouracil: 425 mg/m2 IV D1 a D5 Leucovorin: 20 mg/m2 IV D1 a D5 Ref. (1) DCF Docetaxel: 75 mg/m2 IV D1 Cisplatina: 75 mg/m2 IV em 3 horas D1 5-Fluorouracil: 750 mg/m2/dia IV infusão contínua D1 a D5 a cada 21 dias Ref. (2) CF Cisplatina: 100 mg/m2 IV em 3 horas D1 5-Fluorouracil: 1.000 mg/m2/dia IV por infusão contínua D1 a D5 a cada 28 dias Ref. (2) ECF Epirubicina: 50 mg/m2 IV D1 Cisplatina: 60 mg/m2 IV D1 5-Fluorouracil: 200 mg/m2/dia IV infusão contínua por 21 dias a cada 21 dias Ref. (4) 44 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Câncer Gástrico e Junção Gastroesofágica ELF Etoposide: 120 mg/m2 IV D1 a 3 Leucovorin: 300 mg/m2 IV D1 a 3 5-Fluorouracil: 500 mg/m2 IV D1 a 3 a cada 28 dias Ref. (5) IP Irinotecano: 70 mg/m2 IV D1 e 15 Cisplatina: 80 mg/m2 IV D1 a cada 28 dias Ref. (6) FAM 5-Fluorouracil: 600 mg/m2 IV D1, 8, 29 e 36 Adriamicina: 30 mg/m2 IV D1 e 29 Mitomicina-C: 10 mg/m2 IV D1 a cada 8 semanas Ref. (7) FAMTX 5-Fluorouracil: 1.500 mg/m2 IV D1, iniciando 1 hora após o Methotrexate Leucovorin: 15 mg/m2 VO a cada 6 horas por 12 doses, iniciando 24 horas após início do Methotrexate Adriamicina: 30 mg/m2 IV D15 Methotrexate: 1.500 mg/m2 IV D1 a cada 28 dias Ref. (8) FAP 5-Fluorouracil: 300 mg/m2 IV D1 a 5 Adriamicina: 40 mg/m2 IV D1 Cisplatina: 60 mg/m2 IV D1 a cada 5 semanas Ref. (9) Docetaxel + Cisplatina Docetaxel: 85 mg/m2 IV D1 Cisplatina: 75 mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Ref. (10) 45Guia Prático para o Oncologista Clínico • 5-Fluorouracil 5-Fluorouracil: 500 mg/m2 IV D1 a 5 a cada 28 dias Ref. (11) Docetaxel Docetaxel: 100 mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Ref. (12) Ou Docetaxel: 35 mg/m2 IV semanalmente por 6 semanas a cada 8 semanas Ref. (12) Capecitabina Capecitabina: 2000mg/m2/dia VO D1 a D14, ciclos a cada 21 dias. Ref.(13) Cisplatina + Irinotecano Cisplatina: 30 mg/m2 IV Irinotecano: 60 mg/m2 IV Semanal x 3 semanas a cada 4 semanas Ref. (14) FOLFOXIRI Oxaliplatina: 85mg/m2 IV em 2 horas D1 Irinotecano: 165mg/m2 IV em 90 min D1 Leucovorin: 200mg/m2 IV em 2 horas D1 5-Fluorouracil 3200mg/m2 IV em 48 horas, infusão contínua a cada 15 dias Ref. (15) EOX Epirrubicina: 50mg/m2 IV D1 a cada 3 semanas Oxaliplatina: 130mg/m2 IV D1 a cada 3 semanas Capecitabina: 625mg/m2 VO, BID, durante todo o tratamento por 8 ciclos Ref. (16) ECX Epirrubicina: 50mg/m2 IV D1 Cisplatina: 75mg/m2 IV D1 Capecitabina: 1000mg/m2 VO, BID D1 a D14 Ref. (17) 46 • Guia Prático para o Oncologista Clínico EXE Oxaliplatina: 130mg/m2 IV D1 a cada 3 semanas Capecitabina: 1000mg/m2 VO, BID, continuamente Epirrubicina: 50mg/m2 IV D1 a cada 3 semanas Ref. (18) PELF Cisplatina: 40mg/m2 IV D1 e D5 Epirrubicina: 30mg/m2 IV D1 e D5 Leucovorin: 100mg/m2 IV D1 a D4 Fluorouracil: 300mg/m2 IV D1 a D4 a cada 21 dias, total de 4 ciclos Ref. (19) DF Docetaxel: 75mg/m2 IV D1 5-Fluorouracil: 200mg/m2 IV D1 a D21 a cada 3 semanas Ref. (20) ECR Epirrubicina: 60 mg/m2 IV D1 Cisplatina: 60 mg/m2 IV D1 Raltitrexede: 1mg/m2 IV D1 e D8 a cada 3 semanas Ref. (21) Estudo ToGA Trastuzumabe: 8 mg/Kg dose inicial IV Dia 1 seguido por 6 mg/kg a cada 21 dias, até a progressão ou toxicidade intolerável, associado a: Cisplatina: 80 mg/m2 Dia 1 a cada 21 dias + 5-Fluorouracil: 800 mg/m2 Dias 1 a 5 em infusão contínua a cada 21 dias Ou Capecitabina: 1g/ m2 / VO 2 x ao dia Dias 1 a 14 a cada 21 dias por 6 ciclos. Ref. (22) 1. MacDonald JS, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone poradenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001; 345: 725–730. 2. Ajani JA, et al. Docetaxel (D), cisplatin, 5-fluorouracil compare 47Guia Prático para o Oncologista Clínico • to cisplatin (C) e5-fluorouracil (F) porchemotherapy-naïve patients with metastatic or locally recurrent, unresectable gastric carcinoma (MGC): interim results of a randomized phase III trial (V3325). Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:249 (abstract 999). 4. Findlay M, et al. A phase II study in advanced gastro-esophageal cancer using epirubicin ecisplatin in combination with continuous infusion 5-fluorouracil (ECF). Ann Oncol 1994; 5:609–616. 5. Wilke M, et al. Preliminary analysis of a randomized phase III trial of FAMTX versus ELF versus cisplatin/FU in advanced gastric cancer. A trial of the EORTC Gastrointestinal Tract Cancer Cooperative Group ethe AIO. Proc Am Soc Clin Oncol 1995;14:206a. 6. Shirao K, et al. Phase I–II study of irintoecan hydrochloride combined with cisplatin in patients with advanced gastric cancer. J Clin Oncol 1997;15:921–927. 7. MacDonald JS, et al. 5-Fluorouracil, Adriamicina, emitomycin (FAM) combination chemotherapy poradvanced gastric cancer. Ann Intern Med 1980;93:533–536. 8. Kelsen D, et al. FAMTX versus etoposide, Adriamicina, andcisplatin: a random assignment trial in gastric cancer. J Clin Oncol 1992; 10:541–548. 9. Cullinan SA, et al. Controlled evaluation of three drug combination regimens versus fluorouracil alone porthe therapy of advanced gastric cancer. North Central Cancer Treatment Group. J Clin Oncol 1994;12:412–416. 10. Ajani JA, et al. Multinational randomized trial of docetaxel, cisplatin with or without 5-fluorouracil in patients with advanced gastric or GE junction adenocarcinoma. Proc Am Soc Clin Oncol 2000;20: 165a (abstract 657). 11. O’Connell MJ. Current status of chemotherapy poradvanced pancreatic egastric cancer. J Clin Oncol 1985;3:1032–1039. 12. Ajani JA. Docetaxel porgastric eesophageal carcinomas. Oncology 2002;16 (Suppl 6):89–96. 13. Hong S et al: A phase II trial of capecitabine in previously untreated patients with advanced and/or metastatic gastric cancer. Ann Oncol 15:1344,2004. 48 • Guia Prático para o Oncologista Clínico 14. Pozzo C et al: Irinotecan in combination with Fluorouracil and acid folinic or with cisplatin in patients with advanced gastric cancer , Ann Oncol 2004 Dec; 15 (12) : 1773-81.15. Cao W, Yang W, Lou G, Jiang J, Geng M, Xi W, Li H, Ma T, Jin Y.Phase II trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) as first-line treatment for advanced gastric cancer. Anticancer Drugs. 2009 Apr; 20(4): 287-93. 16. Cunninghan D, Starling N et al. Capecitabine and Oxaliplatin for Advanced Esophagogastric Cancer. N Engl J Med 2008; 358:36-46. 17. Yun J, Lee J, Park SH, Park JO, Park YS, Lim HY, Kang WK. A randomised phase II study of combination chemotherapy with epirubicin, cisplatin and capecitabine (ECX) or cisplatin and capecitabine (CX) in advanced gastric cancer. Eur J Cancer. 2010 Mar; 46(5):885-91. 18. Schønnemann KR, Jensen HA, Yilmaz M et al. Phase II study of short-time oxaliplatin, capecitabine and epirubicin (EXE) as first-line therapy in patients with non-resectable gastric cancer. Br J Cancer. 2008 Sep 16;99(6):858-61. 19. Di Costanzo F, Gasperoni S, Manzione L, Bisagni G, Labianca R, Bravi S, Cortesi E et al.Adjuvant chemotherapy in completely resected gastric cancer: a randomized phase III trial conducted by GOIRC. J Natl Cancer Inst. 2008 Mar 19;100(6):388-98. Epub 2008 Mar 11. 20. Thuss-Patience PC, Kretzschmar A, Repp M, Kingreen D, Hennesser D, Micheel S, Pink D, Scholz C, Dörken B, Reichardt P. Docetaxel and continuous-infusion fluorouracil versus epirubicin, cisplatin, and fluorouracil for advanced gastric adenocarcinoma: a randomized phase II study. J Clin Oncol. 2005 Jan 20;23(3):494-501. 21. Ferrari VD, Amoroso V, Valcamonico F et al. Epirubicin, cisplatin, and raltitrexed in patients with advanced gastric and hepatobiliary carcinoma: a phase II study. Am J Clin Oncol. 2004 Oct;27(5):445-8. 22. Bang, YJ, Van Cutsem, E, Feyereislova, A, et. al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled Trial. Lancet. 2010;376:687-697. 49Guia Prático para o Oncologista Clínico • Imatinibe Imatinibe: 400 mg/dia VO Ref. (1) Imatinibe: 400 mg VO BID Ref. (2) Sunitinibe Sunitinibe: 50mg/dia VO por 4 semanas a cada 6 semanas Ref.(3) Nilotinibe Nilotinibe: 400mg VO BID Ref. (4) 1. Demetri GD, et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advancedgastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med 2002;347: 472–480. 2. Verweij J, Casali P et al. Progression-free survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib: randomised trial Lancet 364:1127,2004. 3. Demetri GD et al.: Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors after failure of imatinib: a randomized controlled trial. Lancet 368:1329, 2006. 4. Montemurro M, Schöffski P, Reichardt P, Gelderblom H, Schütte J, Hartmann JT, et al. Nilotinib in the treatment of advanced gastrointestinal stromal tumours resistant to both imatinib and sunitinib. Eur J Cancer. 2009 Sep; 45(13): 2293-7. 50 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Tumor do Estroma Gastrointestinal (GIST) Adriamicina Adriamicina: 20–30 mg/m2 IV semanalmente Ref. (1) Cisplatina Cisplatina: 80 mg/m2 IV D1, a cada 28 dias Ref. (2) Capecitabina Capecitabina: 1,000 mg/m2 VO BID D1–14 a cada 21 dias Ref. (3) Sorafenibe Sorafenibe: 400mg VO BID por dia Ref. (4) Capecitabina + Cisplatina Capecitabina: 2000mg/m2/dia, BID, VO, D1 a D14 Cisplatina: 60mg/m2 IV D1 a cada 3 semanas Ref. (5) PIAF Cisplatina: 20mg/m2 IV D1 a D4 Interferon alfa 2b 5MU/m2 SC D1 a D4 Doxorrubicina: 40mg/m2 IV D1 5-Fluorouracil: 400mg/m2 IV D1 a D4 a cada 3 semanas. Ref. (6) Tamoxifeno Tamoxifeno: 20mg VO por dia Ref. (7) 1. Venook AP. Treatment of hepatocellular carcinoma: too many options? J Clin Oncol 1994;12:1323–1334. 51Guia Prático para o Oncologista Clínico • Hepatocarcinoma 2. Okada S, et al. A phase 2 study of cisplatin in patients with hepatocellular carcinoma. Oncology 1993;50:22–26. 3. Aguayo A, et al. Nonsurgical treatment of hepatocellular carcinoma. Semin Oncol 2001;28:503–513. 4. llovet JM. Sorafenib in advanced hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 2008; 359:378-390. 5. Lee JO, Lee KW, Oh DY, Kim JH, Im SA, et al.Combination chemotherapy with capecitabine and cisplatin for patients with metastatic hepatocellular carcinoma. Ann Oncol. 2009 Aug; 20(8):1402-7. 6. Yeo W, Mok TS, Zee B, Leung TW et al. A randomized phase III study of doxorubicin versus cisplatin/interferon alpha-2b/ doxorubicin/fluorouracil (PIAF) combination chemotherapy for unresectable hepatocellular carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2005 Oct 19;97(20):1532-8. 7. Barbare JC, Bouché O, Bonnetain F, Raoul JL, Rougier P, Abergel A, Boige V, Denis B, Blanchi A, Pariente A, Milan C, Bedenne L. Randomized controlled trial of tamoxifen in advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol. 2005 Jul 1; 23(19):4338-46. 52 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Gencitabina Gencitabina: 1000mg/m2 IV D1,8,15 , a cada 28 dias Ref.(1) Cisplatina + Gencitabina Cisplatina: 60mg/m2 IV D1 Gencitabina: 1250mg/m2 IV D1 e D8 a cada 21 dias Ref.(2) GEMOX Oxaliplatina: 100mg/m2 IV D1 Gencitabina: 1000mg/m2 IV D1 a cada 14 dias Ref. (3) GEMCAP Gencitabina: 1000mg/m2 IV D1 e D8 Capecitabina: 1300mg/m2/dia VO D1 a D14 a cada 21 dias Ref. (4) Capecitabina + Cisplatina Capecitabina: 1250mg/m2 VO BID por 14 dias Cisplatina: 60mg/m2 IV D1 a cada 3 semanas Ref.(5) Mitomicina + 5-Fluorouracil + Leucovorin Mitomicina C: 10mg/m2 IV D1 5-Fluorouracil: 350mg/m2 IV D1 a D4 Leucovorin: 350mg/m2 IV D1 a D4 a cada 4 semanas Ref. (6) 53Guia Prático para o Oncologista Clínico • Câncer de Vias Biliares 5-Fluorouracil + Radioterapia 5-Fluorouracil: 500mg/m² do D1 a D3 IV pulso na 1° e 5° semana da radioterapia Ou 5-Fluorouracil: 400mg/m² e Leucovorin: 20mg/m², ambos do D1 a D4 em pulso na 1° e 5° semana da radioterapia Radioterapia: concomitante ao 5-Fluorouracil na dose de 45 Gy em frações de 180cGy + boost de 5,4-9,0Gy (dose total 54Gy). Ref. (7) Capecitabina + Radioterapia (M. D. Anderson) Capecitabina: 1500mg/m²/dia VO duas vezes ao dia de segunda a sexta-feira durante todo o tratamento radioterápico. Radioterapia: concomitante a capecitabina na dose de 45 Gy com boost de 10Gy. Ref. (8) CAPOX Oxaliplatina: 130mg/m² IV em 2 horas no D1 Capecitabina: 1000mg/m² VO duas vezes ao dia do D1 ao D14 a cada 21 dias Ref. (9) 1. Gebbia V et al. Treatment of Inoperable and/or Metastatic Biliary Tree Carcinomas With Single-Agent Gemcitabine or in Combination With Levofolinic Acid and Infusional Fluorouracil: Results of a Multicenter Phase II Study. J Clin Oncol,2001; 19: 4089-91. 2. Kim ST et al. A Phase II study of gemcitabine and cisplatin in advanced biliary tract cancer. Cancer , 2006: 106:1339-46 54 • Guia Prático para o Oncologista Clínico 3. Andre T, et al. Gemcitabine combined with oxaliplatin (GEMOX) in advanced biliary tract adenocarcinoma: a GERCOR study. Ann Oncol. 2004; 15: 1339-43. 4. Knoxx JJ et al. Combining Gemcitabine and Capecitabine in Patients With Advanced Biliary Cancer: A Phase II Trial. J Clin Oncol. 2005; 23:2332-8. 5. Kim TW, Chang HM, Kang HJ, Lee JR, Ryu MH, Ahn JH, Kim JH, Lee JS, Kang YK. Phase II study of capecitabine plus cisplatin as first-line chemotherapy in advanced biliary cancer. Ann Oncol. 2003 Jul;14(7):1115-20. 6. Polyzos A, Nikou G, Giannopoulos A et al. Chemotherapy of biliary tract cancer with mitomycin-C and 5-fluorouracil biologically modulated by folinic acid. A phase II study.Ann Oncol. 1996 Aug;7(6):644-5. 7. Kresl JJ, Schild SE, Henning GT, Gunderson LL, Donohue J, Pitot H, Haddock MG, Nagorney D. Adjuvant external beam radiation therapy with concurrent chemotherapy in the management of gallbladder carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002: 52: 167. 8. Borghero Y, Crane, CH, Szklaruk J, Oyarzo M, et al. Extrahepatic Bile Duct Adenocarcinoma: Patients at High- Risk for Local Recurrence Treated with Surgery and Adjuvant Chemoradiation Have an Equivalent Overall Survival to Patients with Standard-Risk Treated with Surgery Alone. Annals of Surgical Oncology. 2008: 15(11):3147–3156. 9. Capecitabine plus oxaliplatin as First-line treatment in patients with advanced biliary sysstem adenocarcinoma: a prospective multicentre phase II trial. Br J Cancer 2008: 98: 309-315. 55Guia Prático para o Oncologista Clínico • 5-Fluorouracil + Radioterapia 5-Fluorouracil: 500 mg/m2/dia IV D1 a 3 e D29 a 31 seguido de 5-Fluorouracil semanal iniciando no D71 Ref. (1) 5-Fluorouracil + Leucovorin 5-Fluorouracil: 425 mg/m2 IV D1 a 5 Leucovorin: 20 mg/m2 IV D1 a 5 a cada 28 dias Ref. (2) Gencitabina + Capecitabina Gencitabina: 1.000 mg/m2 IV D1 e 8 Capecitabina: 650 mg/m2 VO BID D1 a 14 a cada 21 dias Ref. (3) Gencitabina + Cisplatina Gencitabina: 1.000 mg/m2 IV D1, 8 e 15 Cisplatina: 50 mg/m2 IV D1 e15 a cada 28 dias Ref. (4) GEMOX Gencitabina: 1.000 mg/m2 IV a 10 mg/m2/min D1 Oxaliplatina: 100 mg/m2 IV em 2 horas D2 a cada 2 semanas Ref. (5) Gencitabina + Irinotecano Gencitabina: 1.000 mg/m2 IV em 30 minutos D1 e 8 Irinotecano: 100 mg/m2 IV em 90 minutos D1 e 8 a cada 21 dias Ref. (6) FAM 5-Fluorouracil: 600 mg/m2 IV D1, 8, 29 e 36 56 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Câncer de Pâncreas Adriamicina: 30 mg/m2 IV D1 e 29 Mitomicina-C: 10 mg/m2 IV D1 a cada 56 dias Ref. (7) Gencitabina + Erlotinibe Gencitabina: 1.000 mg/m2 IV semanalmente por 7 semanas, seguida por uma semana de descanso e ciclos subsequentes com Gencitabina 1.000 mg/m2 IV semanalmente por 3 semanas com uma semana de descanso Erlotinibe: 100 mg VO diariamente Repetir o ciclo de 3 semanas a cada 28 dias Ref. (8) Gencitabina Gencitabina: 1,000 mg/m2 IV semanalmente por 7 semanas, seguido por uma semana de descanso Com ciclos subsequentes de 1.000mg/m2, IV semanalmente por 3 semanas com uma semana de descanso Repetir o ciclo de 3 semanas a cada 28 dias Ref. (9) Ou Gencitabina: 1.000 mg/m2 IV a 10 mg/m2/min D1, 8 e15 a cada 28 dias Ref. (10) Capecitabina Capecitabina: 1.250 mg/m2 VO BID D1 a 14 a cada 21 dias Ref. (11) FOLFOX6 Oxaliplatina: 100mg/m2 IV em 2 horas D1 Leucovorin: 400mg/m2 IV D1 5-Fluorouracil: 400mg/m2 IV pulso D1 5-Fluorouracil: 3000mg/m2 IV em 46 horas. a cada 15 dias Ref. (12) 57Guia Prático para o Oncologista Clínico • Gencitabina + Docetaxel + Capecitabina (GTX) Gencitabina: 750 mg/m² IV no D4 e D11 Docetaxel: 30 mg/m² IV no D4 e D11 Capecitabina: 1000-1500 mg/m² VO duas vezes ao dia do D1 ao D14 a cada 2 semanas Ref. (13) FOLFIRINOX Oxaliplatina: 85mg/m² IV em 2h D1 Irinotecano: 180mg/ m² IV em 30 a 90 minutos D1 Leucovorin: 400mg/ m² IV D1 seguido de 5-Fluorouracil 400mg/ m² em pulso D1, seguido de 5- Fluorouracil 2400 mg/m2 IV contínuo em 46 horas. a cada 2 semanas Ref. (14) Irinotecano Irinotecano: 350 mg/m2 IV D1 21 dias Ref. (15) Docetaxel Docetaxel: 75 mg/m2 IV D1 21 dias Ref. (16) 1. Gastrointestinal Tumor Study Group. Comparative therapeutic trial of radiation with or without chemotherapy in pancreatic carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1979; 5: 1643–1647. 2. DeCaprio JA, et al. Fluorouracil ehigh-dose leucovorin in previously untreated patients with advanced adenocarcinoma of the pancreas: results of a phase II trial. J Clin Oncol 1991; 9: 2128–2133. 3. Hess V, et al. Combining capecitabine and gemcitabine in patients with advanced pancreatic carcinoma: a phase I/II trial. J Clin Oncol 2003;21:66–68. 58 • Guia Prático para o Oncologista Clínico 4. Philip PA, et al. Phase II study of gemcitabine ecisplatin in the treatment of patients with advanced pancreatic carcinoma. J Clin Oncol 2001; 92:569–577. 5. Louvet C, et al. Gemcitabine combined with oxaliplatin in advanced pancreatic adenocarcinoma: final results of a GERCOR multicenter phase II study. J Clin Oncol 2002; 20: 1512–1518. 6. Rocha-Lima C, et al. Irinotecan plus gemcitabine induces both radiographic and CA19-9 tumor marker responses in patients with previously untreated advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 2002;20:1182–1191. 7. Leonard RC, et al. Chemotherapy prolongs survival in inoperable pancreatic carcinoma. Br J Cancer 1994; 81: 882–885. 8. Moore MJ, et al. Erlotinib plus gemcitabine compared to gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer. A phase III trial of the NCIC-CTG. J Clin Oncol 2005; 23:16S (abstract 1). 9. Burris HA, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy porpatients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 1997;15:2403–2413. 10. BreR, et al. A phase I trial of semanalmente gemcitabine administered as a prolonged infusion in patients with pancreatic cancer eother solid tumors. Invest New Drugs 1997;15:331–341. 11. Cartwright TH, et al. Phase II study of oral capecitabine in patients with advanced or metastatic pancreatic cancer. J Clin Oncol 2002; 20:160–164. 12. Ghosn M, Farhat F, Kattan J, Younes F, Moukadem W, Nasr F, Chahine G. FOLFOX-6 combination as the first-line treatment of locally advanced and/or metastatic pancreatic cancer. Am J Clin Oncol. 2007 Feb;30(1):15-20. 13. Fine RL, et al. The GTX regimen: a biochemically synergistic combination for advanced pancreatic cancer (PC). Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:281 (abstract 1129). 59Guia Prático para o Oncologista Clínico • 14. T. Conroy, F. Desseigne, et al. Randomized phase III trial comparing FOLFIRINOX (F: 5FU/leucovorin [LV], irinotecan [I], and oxaliplatin [O]) versus gemcitabine (G) as first-line treatment for metastatic pancreatic adenocarcinoma (MPA): Preplanned interim analysis results of the PRODIGE 4/ACCORD 11 trial. J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr 4010). 15. Wagener DJ, et al. Phase II trial of CPT-11 in patients with advanced pancreatic cancer, an EORTC early clinical trials group study. Ann Oncol 1995:6:129-32. 16. Lenzi RL, et al. Phase II study of docetaxel in patients with pancreatic cancer previously untreated with cytotoxic chemotherapy. Cancer Invest 2002; 20: 464-72. Câncer Invest 2002;20:464-72. 60 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Cisplatina concomitante a radioterapia Cisplatina: 100mg/m2 IV em 2 horas nos D1,22, 43 Ref. (1) Cetuximabe concomitante a radioterapia Cetuximabe: 400mg/m2 (dose de ataque na primeira semana) seguido por 250mg/m2 por semana durante a radioterapia Ref. (2) TPF Docetaxel: 75 mg/m2IV em 1 hora D1 Cisplatina: 75mg/m2 IV em 1 hora D1 5-Fluorouracil: 750 mg/m2 em 24 horas D1 a 5 a cada 21 dias Ref. (3) TIP Paclitaxel: 175 mg/m2 IV em 3 horas D1 Ifosfamida: 1.000 mg/m2 IV em 2 horas D1 a 3 Mesna: 400 mg/m2 IV antes da Ifosfamida e 200 mg/m2 IV, 4 horas após Ifosfamida Cisplatina: 60 mg/m2 IV D1 a cada 21–28 dias Ref. (4) TIC Paclitaxel: 175 mg/m2 IV em 3 horas D1 Ifosfamida: 1.000 mg/m2 IV em 2 horas D1–3 Mesna: 400 mg/m2 IV antes da Ifosfamida e 200 mg/m2 IV, 4 horas após Ifosfamida Carboplatina: AUC 6 IV D1 a cada 21–28 dias Ref. (5) 61Guia Prático para o Oncologista Clínico • Câncer de Cabeça e Pescoço Paclitaxel + Carboplatina Paclitaxel: 175 mg/m2 IV em 3 horas D1 Carboplatina: AUC 6 IV no dia 1 a cada 21 dias Ref. (6) Paclitaxel + Cisplatina Paclitaxel: 175 mg/m2 IV em 3 horas D1 Cisplatina: 75 mg/m2 IV D2 G-CSF: 5 μg/kg/dia SC D4–10 a cada 21 dias Ref. (7) PF Cisplatina: 100 mg/m2 IV D1 5-Fluorouracil: 1.000 mg/m2/dia IV infusão contínua D1 a D5 a cada 21–28 dias Ref. (8) PFL Cisplatina: 100 mg/m2 IV D1 5-Fluorouracil: 800 mg/m2/dia IV infusão contínua D1 a D5 Leucovorin: 50 mg/m2 VO a cada 6 horas D1–5 a cada 21 dias Ref. (9) Carboplatina + 5-Fluorouracil Carboplatina: 300–400 mg/m2 IV D1 5-Fluorouracil: 600 mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Ref. (13) VP Vinorelbina: 25 mg/m2 IV D1 e 8 Cisplatina: 80 mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Ref. (14) Docetaxel Docetaxel: 100 mg/m2 IV em 1 hora D1 a cada 21 dias Ref. (15) 62 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Paclitaxel Paclitaxel: 250 mg/m2 IV em 24 horas D1 a cada 21 dias Ref. (16) Ou Paclitaxel: 137–175 mg/m2 IV em 3 horas D1 a cada 21 dias Ref. (16) Methotrexate Methotrexate: 40 mg/m2 IV or IM semanalmente Ref. (17) Vinorelbina Vinorelbina: 30 mg/m2 IV semanalmente Ref. (18) PF + Cetuximabe Cisplatina: 100mg/m2 IV em 1 hora D1 Fluorouracil: 1000mg/m2 IV em 24horas D1 a D4 Cetuximabe: 400mg/m2 (dose de ataque) seguido por 250mg/m2 IV por semana. A cada 21 dias, por 6 ciclos. Ref. (19) Gencitabina Gencitabina: 1250mg/m2, IV , D1 e D8, a cada 21 dias. Ref. (20) Capecitabina Capecitabina: 1250mg/m2 VO BID D1 a D14 a cada 21 dias Ref. (21) Ifosfamida Ifosfamida: 3g/m2 IV D1 a D3 Mesna: 1800mg/m2 IV D1 a D3 a cada 3 semanas Ref. (22) Cisplatina + 5-Fluorouracil + Radioterapia Cisplatina: 100 mg/m2 IV D1 5-Fluorouracil: 1000 mg/m2 D1 a 5 em infusão contínua Radioterapia concomitante. a cada 21 a 28 dias no total de 3 ciclos Ref. (32) 63Guia Prático para o Oncologista Clínico • Cisplatina + Radioterapia Cisplatina: 100 mg/m2 D1, 22 e 43 Radioterapia concomitante Ref. (33) Cisplatina + 5-Fluorouracil + Docetaxel Cisplatina: 75 mg/m2 IV D1 5-Fluorouracil: 750mg/m2/dia IV D1 a D5 Infusão contínua Docetaxel: 75mq/m2 IV D1 a cada 21 dias por 3 ciclos O regime acima é administrado antes da cirugia e seguido por quimio-radioterapia, com o regime abaixo: Cisplatina: 100 mg/m2 IV D1 a cada 21 dias por 3 ciclos Ref. (34) Cisplatina + 5-Fluorouracil + Paclitaxel Cisplatina: 100 mg/m2 IV D2 5-Fluorouracil: 500 mg/m2/dia IV D2 a D6 Infusão contínua Paclitaxel: 175 mg/m2 IV D1 a cada 21 dias por 3 ciclos O regime acima é administrado antes da cirugia e seguido por quimio-radioterapia, com o regime abaixo: Cisplatina: 100 mg/m2 IV D1 a cada 21 dias por 3 ciclos Ref. (35) Paclixatel + Doxorrubicina peguilada Paclitaxel: 175 mg/m2 IV D1 21 dias Doxorrubicina: 40 mg/m2 IV lipossomal peguilada D1 28 dias Ref. (40) Paclitaxel + Gencitabina Paclitaxel: 175 mg/m2 IV D1 Gencitabina: 1000 mg/m2 IV D1 e D8 a cada 21 dias Ref. (41) 64 • Guia Prático para o Oncologista Clínico 65Guia Prático para o Oncologista Clínico • Quimioterapia + Radioterapia Cisplatina: 100 mg/m2 IV D1, 22 e 43 durante radioterapia Após o término da quimio e radioterapia a quimioterapia segue com o seguinte protocolo: Cisplatina: 80 mg/m2 IV D1 5-Fluorouracil: 1,000 mg/m2/dia IV infusão contínua D1-4 a cada 28 dias por um total de 3 ciclos Ref. (12) PBF Cisplatina: 100mg/m2 IV D1 Bleomicina: 15 mg IV D1 Bleomicina: 16mg/m2/dia em infusão contínua D1 a D5 Fluorouracil 650mg/m2/dia IV D1 a D5 a cada 28 dias Ref. (23) Paclitaxel concomitante a radioterapia Paclitaxel: 35mg/m2 IV semanal por 6 semanas Após término da radioterapia: Paclitaxel: 135mg/m2 IV D1 Cisplatina: 30mg/m2 IV D1 a D3 a cada 4 semanas por 2 ciclos Ref. (24) Cisplatina + Epirrubicina Cisplatina: 100mg/m2 IV D1 Epirrubicina: 90mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Repetir por 3 ciclos seguidos por radioterapia concomitante a Cisplatina: 100mg/m2 IV a cada 21 dias Ref. (25) Linfoepitelioma – Nasofaringe Capecitabina + Cisplatina Capecitabina: 1000mg/m2 VO BID D1 a D14 Cisplatina: 80 mg/m2 IV D1 a cada 3 semanas Ref. (26) Gencitabina Gencitabina: 1000mg/m2 IV D1,8,15 a cada 4 semanas Ref. (27) Docetaxel + Cisplatina Docetaxel: 60mg/m2 IV D1 Cisplatina: 60mg/m2 IV D1 a cada 3 semanas Ref. (28) Gencitabina + Cisplatina Gencitabina: 1000mg/m2 IV D1,8,15 Cisplatina: 50mg/m2 IV D1 e D8 a cada 28 dias Ref. (29) Ifosfamida + 5-Fluorouracil + Leucovorin Ifosfamida: 1.200 mg/m2 (associado a Mesna) IV D1 a D5 5-Fluorouracil: 375mg/m2 IV D1 a D5 Leucovorin: 20mg/m2 IV D1 a D5 a cada 21 dias Ref. (30) BEC Bleomicina: 15mg IV D1 seguido por 12mg/m2/dia em infusão contínua D1 a D5 Epirrubicina: 70mg/m2 IV D1 Cisplatina: 100mg/m2 IV D1 a cada 3 semanas Ref. (31) 66 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Carboplatina + 5-Fluorouracil Carboplatina: 300 mg/m2 IV D1 5-Fluorouracil: 1000 mg/m2 IV D1 a D3 Infusão contínua a cada 21 dias por 3 ciclos Ref. (36) Carboplatina + Paclitaxel Carboplatina: AUC 6 IV pulso D1 Paclitaxel: 135 mg/m2 IV D1 a cada 21 dias por 6 ciclos Ref. (37) Cisplatina + Epirrubicina + Bleomicina (BEC) Cisplatina: 100 mg/m2 IV D1 Epirrubicina: 80 mg/m2 IV D1 Bleomicina: 15 mg IV pulso D1 Bleomicina: 16 mg/m2 IV D1 a D5 Infusão contínua a cada 28 dias por 3 ciclos Ref. (38) Docetaxel semanal Docetaxel: 40 mg/m2 IV D1 Semanal Ref. (39) 1. Forastiere AA. et al. Concurrent Chemotherapy and Radiotherapy for Organ Preservation in Advanced Laryngeal Cancer. N Engl J Med 349:2091, 2003. 2. Bonner JA. et al Radiotherapy plus Cetuximab for Squamous- Cell Carcinoma of the Head and Neck. N Engl J Med 2006; 354:567-578. 3. Vermorken JB et al. Cisplatin, Fluorouracil, and Docetaxel in Unresectable Head and Neck Cancer. N Engl J Med 357: 1695,2007. 4. Shin DS, et al. Phase II trial of paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin in patients with recurrent head eneck squamous cell carcinoma. J Clin Oncol 1998;16:1325-1330. 67Guia Prático para o Oncologista Clínico • 5. Shin DM, et al. Phase II study of paclitaxel, ifosfamide, and carboplatin in patients with recurrent or metastatic head eneck squamous cell carcinoma of the head eneck (SCCHN). Cancer 1999; 91:1316-1323. 6. Fountzilas G, et al. Paclitaxel and carboplatin in recurrent or metastatic head and neck cancer: a phase II study. Semin Oncol 1997; 24 (Suppl 2):65-67. 7. Hitt R, et al. A phase I/II study of paclitaxel plus cisplatin as firstline therapy fo rhead and neck cancer. Semin Oncol 1995;22 (Suppl 15):50-54. 8. Kish JA, et al. Cisplatin and 5-fluorouracil infusion in patients with recurrent and disseminated epidermoid cancer of the head and neck. Cancer 1984;53:1819-1824. 9. Vokes EE, et al. Cisplatin, 5-fluorouracil, and high-dose oral leucovorin for advanced head and neck cancer. Cancer 1989;63 (Suppl 6):1048–1053. 10. Veterans Affairs Laryngeal Cancer Study Group. Induction chemotherapy plus radiation compared with surgery plus radiation in patients with advanced laryngeal cancer. N Engl J Med 1991;324: 1685-1690. 11. Forastiere AA, et al. Concurrentchemotherapy and radiotherapy for organ preservation in advanced laryngeal cancer. N Engl J Med 2003;349:2091-2098. 12. Al-Sarraf M, et al. Chemoradiotherapy versus radiotherapy in patients with advanced nasopharyngeal cancer: phase III randomized intergroup study 0099. J Clin Oncol 1998;16:1310-1317. 13. Forastiere AA, et al. Randomized comparison of cisplatin plus fluorouracil and carboplatin plus fluorouracil versus methotrexate in advanced squamous-cell carcinoma of the head eneck: a Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol 1992;10:1245–1251. 14. Gebbia V, et al. Vinorelbine plus cisplatin in recurrent or previously untreated unresectable squamous cell carcinoma of the head and neck. Am J Clin Oncol 1995;18:293–296. 68 • Guia Prático para o Oncologista Clínico 15. Dreyfuss A, et al. Taxotere for advanced, inoperable squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN). Proc Am Soc Clin Oncol 1995;14:875a. 16. Forastiere AA. Current and future trials of Taxol (paclitaxel) in head and neck cancer. Ann Oncol 1994;5 (Suppl 6):51–54. 17. Hong WK, et al. Chemotherapy in head and neck cancer. N Engl J Med 1983;308:75-79. 18. Degardin M, et al. An EORTC-ECSG phase II study of vinorelbine in patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinomaof the head and neck. Ann Oncol 1998; 9:1103-1107. 19. Vermorken JB, et al. Platinum Based Chemotherapy plus cetuximab in Head and neck cancer. N Engl J Med 2008; 359.1116. 20. van Herpen CM, et al. Phase II study on gemcitabine in recurrent and/or metastatic adenoid cystic carcinoma of the head and neck (EORTC 24982). Eur J Cancer. 2008 Nov; 44(17):2542-5. 21. Martinez-Trufero J, Isla D, Adansa JC et al. Phase II study of capecitabine as palliative treatment for patients with recurrent and metastatic squamous head and neck cancer after previous platinum-based treatment. Br J Cancer. 2010 Jun 8;102(12):1687-91. 22. Martín M, Diaz-Rubio E et al. Ifosfamide in advanced epidermoid head and neck cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 1993;31(4):340-2. 23. Boussen H, Cvitkovic E, Wendling JL et al. Chemotherapy of metastatic and/or recurrent undifferentiated nasopharyngeal carcinoma with cisplatin, bleomycin, and fluorouracil. J Clin Oncol. 1991 Sep;9(9):1675-81 24. Hu W, Ding W, Yang H, Shao M. et al. Weekly paclitaxel with concurrent radiotherapy followed by adjuvant chemotherapy in locally advanced nasopharyngeal carcinoma. Radiother Oncol. 2009 Dec; 93(3):488-91. 25. Airoldi M, Gabriele AM, Garzaro M et al. Induction chemotherapy with cisplatin and epirubicin followed by radiotherapy and concurrent cisplatin in locally advanced 69Guia Prático para o Oncologista Clínico • nasopharyngeal carcinoma observed in a non-endemic population.Radiother Oncol. 2009 Jul;92(1):105-10. 26. Li YH, Wang FH, Jiang WQ et al. Phase II study of capecitabine and cisplatin combination as first-line chemotherapy in Chinese patients with metastatic nasopharyngeal carcinoma. Cancer Chemother Pharmacol. 2008 Aug; 62(3): 539-44. 27. Zhang L, Zhang Y et al. Phase II clinical study of gemcitabine in the treatment of patients with advanced nasopharyngeal carcinoma after the failure of platinum-based chemotherapy. Cancer Chemother Pharmacol. 2008 Jan;61(1):33-8 28. Chua DT, Sham JS, Au GK.A phase II study of docetaxel and cisplatin as first-line chemotherapy in patients with metastatic nasopharyngeal carcinoma. Oral Oncol. 2005 Jul;41(6):589-95. 29. Ngan RK, Yiu HH, Lau WH et al. Combination gemcitabine and cisplatin chemotherapy for metastatic or recurrent nasopharyngeal carcinoma: report of a phase II study. Ann Oncol. 2002 Aug;13(8):1252-8. 30. Chua DT, Kwong DL, Sham JS, Au GK, Choy D.A phase II study of ifosfamide, 5-fluorouracil and leucovorin in patients with recurrent nasopharyngeal carcinoma previously treated with platinum chemotherapy. 2000 Apr;36(6):736-41. 31. No authors listed. Preliminary results of a randomized trial comparing neoadjuvant chemotherapy (cisplatin, epirubicin, bleomycin) plus radiotherapy vs. radiotherapy alone in stage IV(> or = N2, M0) undifferentiated nasopharyngeal carcinoma: a positive effect on progression-free survival. International Nasopharynx Cancer Study Group. VUMCA I trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996 Jun 1;35(3):463-9. 32. Veterans Affairs Laryngeal Cancer Study Group. Induction chemotherapy plus radiation compared with surgery plus radiation in patients with advanced laryngeal cancer. N Engl J Med 1991;324:1685-90. 33. Forastiere AA et al. Concurrent chemotherapy and radiotherapy for organ preservation in advanced laryngeal cancer. N Engl J Med 2003;349:2091-2098. 70 • Guia Prático para o Oncologista Clínico 34. Hitt R, et al. Randomized phase I/II clinical trial of induction chemotherapy with either cisplatin / 5-fluorouracil (PF) or docetaxel /cisplatin / 5-fluorouracil (TPF) followed by chemoradiotherapy (CRT) vs. CRT alone form in patients with unresectable locally advanced head and neck cancer (abst 5515). J Clin Oncol. 2006;24 Suppl 18: 283s. 35. Hitt R, et al. Phase III Study Comparing Cisplatin Plus Fluorouracil to Paclitaxel, Cisplatin, and Fluorouracil Induction Chemotherapy Followed by Chemoradiotherapy in Locally Advanced Head and Neck Cancer. J Clin Oncol 2005;23:8636-45. 36. Yeo W. et al. Phase II study of the combination of carboplatin and 5-fluorouracil in metastatic nasopharyngeal carcinoma. Cancer Chemother Pharmacol 1996;38:466-70. 37. Yeo W.et al. A phase II study of combination paclitaxel and carboplatin in advanced nasopharyngeal carcinoma. Eur J Cancer 1998;34:2027-31. 38. Fandi A, et al. Long-Term Disease-Free Survivors in Metastatic Undifferentiated Carcinoma of Nasopharyngeal Type. J Clin Oncol 2000;18:1324-30. 39. Guardiola E, et al. Results of a randomized phase II study comparing docetaxel with methotrexate in patients with recurrent head and neck cancer. Eur J Cancer 2004;40:2071-6. 40. Fountzilas G, et al. Paclitaxel and gemcitabine vs. paclitaxel and pegylated liposomal doxorubicin in advanced non- nasopharyngeal head and neck cancer. An efficacy and cost analysis randomized study conducted by the Hellenic Cooperative Oncology Group. Ann Oncol 2006;17:1560-7. 41. Fountzilas G, et al. Paclitaxel and gemcitabine vs. paclitaxel and pegylated liposomal doxorubicin in advanced non- nasopharyngeal head and neck cancer. An efficacy and cost analysis randomized study conducted by the Hellenic Cooperative Oncology Group Ann Oncol 2006;17:1560-7. 71Guia Prático para o Oncologista Clínico • Adriamicina + Cisplatina Adriamicina: 60 mg/m2 IV D1 Cisplatina: 40 mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Ref. (1) Sorafenibe Sorafenibe: 400mg VO BID Ref. (2) Paclitaxel Paclitaxel: 120 mg/m2 IV durante 96 horas a cada 21 dias Ref. (3) 1. Shimaoka K, et al. A randomized trial of Adriamicina versus Adriamicina plus cisplatin in patients with advanced thyroid carcinoma. Cancer 1985;56:2155–2160. 2. Lam ET, Ringel MD, Kloos RT, Prior TW et al. Phase II clinical trial of sorafenib in metastatic medullary thyroid cancer. J Clin Oncol. 2010 May 10;28(14):2323-30. 3. Ain KB, Egorin MJ, DeSimone PA. Treatment of anaplastic thyroid carcinoma with paclitaxel: phase 2 trial using ninety-six-hour infusion. Thyroid. 2000;10:587-94. 72 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Câncer de Tireóide Adriamicina + Cisplatina Adriamicina: 50mg/m2 IV D1 Cisplatina: 20mg/m2/dia IV D1 a D5 a cada 3 semanas Ref. (1) Paclitaxel + Carboplatina Paclitaxel: 175mg/m2 IV D1 Carboplatina: AUC 5 IV D1 a cada 21 dias Ref. (2) Ciclofosfamida Ciclofosfamida: 1000mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Ref.(3) CAP Ciclofosfamida: 500mg/m2 IV D1 Doxorrubicina: 50mg/m2 IV D1 Cisplatina: 50mg/m2 IV D1 a cada 28 dias Ref. (4) PAF Cisplatina: 50mg/m2 IV D1 e D8 Doxorrubicina:30mg/m2 IV D1 e D8 5-Fluorouracil: 500mg/m2 IV D1 e D8 a cada 28 dias Ref. (5) Epirrubicina Epirrubicina: 90mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Ref. (6) 73Guia Prático para o Oncologista Clínico • Câncer de Glândula Salivar Cisplatina + Vinorelbina Cisplatina: 80mg/m2 IV D1 Vinorelbina: 25mg/m2 IV D1 e D8 a cada 3 semanas Ref. (7) 1. de Haan LD, De Mulder PH, Vermorken JB, Schornagel JH, Vermey A, Verweij J. Cisplatin-based chemotherapy in advanced adenoid cystic carcinoma of the head and neck. Head Neck. 1992 Jul-Aug;14(4):273-7. 2. Airoldi M, Fornari G, Pedani F, Marchionatti S, Gabriele P, Succo G, Bumma C. Paclitaxel and carboplatin for recurrent salivary gland malignancies. Anticancer Res. 2000 Sep- Oct;20(5C):3781-3. 3. Spiers A, Esseltine DLW, et al. Metastatic Adenoid Cystic Carcinoma of Salivary Glands: Case Reports and Review of the Literature. Cancer Control Journal. Vol 3, No. 4 July/August 1996. 4. Dreyfuss AI, Clark JR et al. Cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin combination chemotherapy for advanced carcinomas of salivary gland origin. Cancer. 60:2869-2872, 1987. 5. Venook AP, Tseng A, et al. Cisplatin, Doxorubicin, and 5- Fluorouracil Chemotherapy for Salivary Gland Malignancies: A Pilot Study of the Northern California Oncology Group. JCO June 1, 1987 vol. 5 no. 6 951-955 6. Vermorken JB, Verweij J et al. Epirubicin in patients with advanced or recurrent adenoid cystic carcinoma of the head and neck: A phase II study of the EORTC Head and Neck Cancer Cooperative Group . Annals of Oncology Volume4, Issue 9 Pp. 785-788. 7. Airoldi M,Pedani F, Succo G et al. Phase II Randomized Trial Comparing Vinorelbine versus Vinorelbine plus cisplatin in patients with recurrent salivary gland malignancies. Cancer 2001; 91: 541-7. 74 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Cisplatina + Gencitabina Cisplatina: 75mg/m2 IV D1 Gencitabina: 1000mg/m2 IV D1, D8, D15 a cada 28 dias Ref. (1) Carboplatina + Gencitabina Carboplatina: AUC 4 IV D1 Gencitabina: 1000mg/m2 IV D1, D8 a cada 21 dias Ref. (2) Gemcitabina + Paclitaxel Gencitabina: 1000mg/m2 IV D1, D8, D15 Paclitaxel: 200mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Ref. (3) MVAC Methotrexate: 30mg/m2 IV D1, D15, D22 Vinblastina: 3mg/m2 IV D2, D15, D22 Doxorrubicina: 30mg/m2 IV D2 Cisplatina: 70mg/m2 IV D2 a cada 28 dias Ref. (4) CISCA Ciclofosfamida: 650mg/m2 IV D1 Adriamicina: 50mg/m2 IV D1 Cisplatina: 100mg/m2 IV D2 a cada 21 dias Ref. (5) 75Guia Prático para o Oncologista Clínico • Câncer de Bexiga CMV Cisplatina: 100mg/m2 IV D2 Methotrexate: 30mg/m2 IV D1, D8 Vinblastina: 4mg/m2 IV D1, D8 a cada 21 dias Ref. (6) Docetaxel + Cisplatina Docetaxel: 75mg/m2 IV D1 Cisplatina: 75mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Paclitaxel + Carboplatina Paclitaxel: 225mg/m2 IV D1 Carboplatina: AUC 6 IV D1 a cada 21 dias Ref. (7) CAP Ciclofosfamida: 400mg/m2 IV D1 Doxorrubicina: 40mg/m2 IV D1 Cisplatina: 75mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Ref. (8) Gencitabina Gencitabina: 1200mg/m2 IV D1, D8, D15 a cada 28 dias Ref. (9) Paclitaxel Paclitaxel: 250mg/m2 IV D1 em infusão de 24 horas a cada 21 dias Ref. (10) Ou Paclitaxel: 80mg/m2 IV D1, D8, D15 a cada 28 dias Ref. (11) 76 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Carboplatina + Paclitaxel + Gencitabina Paclitaxel: 80mg/m² IV D1 e D8 Carboplatina: AUC 5 IV D1 Gencitabina: 800mg/m² IV D1 e D8 a cada 21 dias Ref. (12) Cisplatina + Radioterapia Cisplatina: 100mg/m² IV em 2 aplicações, na 1° e 4° semana da Radioterapia. Radioterapia: dose total de 40 Gy em frações de 180 cGy . Ref. (13) Gencitabina + Paclitaxel + Cisplatina Gencitabina: 1000mg/m² IV D1 e D8 Paclitaxel: 80mg/m² IV D1 e D8 Cisplatina: 70 mg/m² IV D1 a cada 21 dias Ref. (14) Pemetrexede Pemetrexede: 500 mg/m² IV D1 a cada 21 dias Ref. (15) Vinflunina Vinflunina: para pacientes com ECOG PS (0) a dose recomendada é de 320mg/m² durante 20 minutos no D1. Para pacientes com ECOG PS (1) ou irradiação pélvica prévia iniciar com a dose de 280mg/m² e escalonar até a dose ideal de 320mg/m². Ref. (16) 77Guia Prático para o Oncologista Clínico • 1. Kaufman, D., et al. Phase II trial of gemcitabine plus cisplatin in patients with metastatic urothelial cancer. J Clin Oncol, 2000. 18(9): p. 1921-7. 2. Linardou, H., et al. Gemcitabine and carboplatin combination as first-line treatment in elderly patients and those unfit for cisplatin-based chemotherapy with advanced bladder carcinoma: Phase II study of the Hellenic Co-operative Oncology Group. Urology, 2004. 64(3): p. 479-84. 3. Meluch, A.A., et al. Paclitaxel and gemcitabine chemotherapy for advanced transitional-cell carcinoma of the urothelial tract: a phase II trial of the Minnie pearl cancer research network. J Clin Oncol, 2001. 19(12): p. 3018-24. 4. Sternberg, C.N., et al. Methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin for advanced transitional cell carcinoma of the urothelium. Efficacy and patterns of response and relapse. Cancer, 1989. 64(12): p. 2448-58. 5. Logothetis CJ, Dexeus FH, Chong C, et, al. Cisplatin, cyclophosphamide and doxorubicin chemotherapy for unresectable urothelial tumors: The M.D. Anderson Experience. J Urol. 1989; 141:33-37. 6. Harker, W.G., et al. Cisplatin, methotrexate, and vinblastine (CMV): an effective chemotherapy regimen for metastatic transitional cell carcinoma of the urinary tract. A Northern California Oncology Group study. J Clin Oncol, 1985. 3(11): p. 1463-70. 7. Vaughn, D.J., et al. Phase II study of paclitaxel plus carboplatin in patients with advanced carcinoma of the urothelium and renal dysfunction (E2896): a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. Cancer, 2002. 95(5): p. 1022-7. 8. Okajima E, Ozono S, Hirao Y, et. al. Neoadjuvant therapy for locally invasive bladder cancer. Urol Int. 1989;44 (6):332-337. 9. Moore, M.J., et al. Gemcitabine: a promising new agent in the treatment of advanced urothelial cancer. J Clin Oncol, 1997. 15(12): p. 3441-5. 78 • Guia Prático para o Oncologista Clínico 10. Roth, B.J., et al. Significant activity of paclitaxel in advanced transitional-cell carcinoma of the urothelium: a phase II trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol, 1994. 12(11): p. 2264-70. 11. Vaughn, D.J., et al. Phase II trial of weekly paclitaxel in patients with previously treated advanced urothelial cancer. J Clin Oncol, 2002. 20(4): p. 937-40. 12. White RWV,,Lara P, Goldman B, Tangen C, Smith DC, et al. A Sequential Treatment Approach to Myoinvasive Urothelial Cancer: A Phase II Southwest Oncology Group Trial (S0219). The Journal of Urology: 2009; 181;2480-2481 13. Shipley WU, Winter KA, Kaufman DS, Lee WR, Heney NM, Tester WR, Donnelly BJ, Venner PM, Perez CA, Murray KJ, Doggett RS, True LD. Phase III trial of neoadjuvant chemotherapy in patients with invasive bladder cancer treated with selective bladder preservation by combined radiation therapy and chemotherapy: initial results of Radiation Therapy Oncology Group 89-03. J Clin Oncol. 1999;17(4):1327-8. 14. Bellmunt J, Von der Maase J, Mead GM, Heyer J, Houede N, et al. Randomized phase III study comparing paclitaxel/ cisplatin/ gemcitabine (PCG) and gemcitabine/cisplatin (GC) in patients with locally advanced (LA) or metastatic (M) urothelial cancer without prior systemic therapy; EORTC30987/Intergroup Study. Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25, No. 18S (June 20 Supplement), 2007: LBA5030. 15. Sweeney CJ, et al. Phase II Study of Pemetrexed for Second- Line Treatment of Transitional Cell Cancer of the Urothelium. J Clin Oncol 2006;24:3451-57 16. Bellmunt J, Theodore C, DemKov T, Komyakov B, Sengelov L, Daugaard G, Caty A, et al. Phase III Trial of VinfluninePlus Best Suportive Care Compared with Best Supportive Care Alone After Platinum Containing Regimen in Patients With Advanced Transitional Cell Carcinoma of the Urothelial Tract (TCCU). J Clin Oncol 2009: 27: 4454-4461. 79Guia Prático para o Oncologista Clínico • Bevacizumabe+ Interferon Alfa Bevacizumabe: 10mg/kg IV D1, D14 Interferon-alfa: 9 milhões UI SC 3X/semana Por 1 ano Ref. (1) Interferon Alfa + Interleucina 2 Interferon alfa: 9 milhões U SC D1 a D4 Interleucina 2: 12 milhões U SC D1 a D4 em 4 semanas a cada 6 semanas Ref. (2) Sunitinibe Sunitinibe: 50mg VO D1 a D28 a cada 6 semanas Ref. (3) Sorafenibe Sorafenibe: 400mg VO (2X/dia) Contínuo sem interrupção Ref. (4) Tensirolimo Tensirolimo: 25mg IV D1 Semanal Ref. (5) Interferon Alfa Interferon alfa: 5-15milhões/UI SC 3-5X/semana Ref. (6) Interleucina 2 Interleucina 2: 720000UI/KG IV 12/12H D1-5, 15-19 8-12 semanas Ref. (7) 80 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Câncer Renal Everolimo Everolimo: 10mg VO dia Contínuo Ref. (8) Pazopanibe Pazopanibe: 800mg VO dia Contínuo Ref. (9) 1. Rini, B.I., Bevacizumab plus interferon-alpha versus interferon-alpha monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: Results of overall survival for CALGB 90206 journal of clinical oncology, 2009. 27(18S): p. abstract 5020. 2. Atzpodien, J., et al. European studies of interleukin-2 in metastatic renal cell carcinoma. Semin Oncol, 1993. 20(6 Suppl 9): p. 22-6. 3. Motzer, R.J. and R.M. Bukowski, Targeted therapy for metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2006. 24(35): p. 5601-8. 4. Ratain, M.J., et al. Phase II placebo-controlled randomized discontinuation trial of sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2006. 24(16): p. 2505-12. 5. Hudes, G., et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med, 2007. 356(22): p. 2271-81. 6. Minasian, L.M., et al. Interferon alfa-2a in advanced renal cell carcinoma: treatment results and survival in 159 patients with long-term follow-up. J Clin Oncol, 1993. 11(7): p. 1368-75. 7. Acquavella, N., et al. Toxicity and activity of a twice daily high-dose bolus interleukin 2 regimen in patients with metastatic melanoma and metastatic renal cell cancer. J Immunother, 2008. 31(6): p. 569-76. 81Guia Prático para o Oncologista Clínico • 8. Motzer, R.J., et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo- controlled phase III trial. Lancet, 2008. 372(9637): p. 449-56. 9. Sternberg CN, et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010;28(6):1061-1068. 82 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Flutamida + Leuprorrelina Flutamida: 250mg VO TID Leuprorrelina: 7,5mg IM a cada 28 dias ou 22,5 mg IM a cada 12 semanas Ref. (01) Flutamida + Gosserrelina Flutamida: 250 mg VO TID Gosserrelina: 10,8 mg SC a cada 12 semanas Ref. (02) Docetaxel + Prednisona Docetaxel: 75 mg/m² IV D1 Prednisona: 5 mg VO BID a cada 21 dias no total de 10 ciclos Ref. (03) Docetaxel + Estramustina Docetaxel: 35 mg/m² IV D2 das semanas 1 e 2 Estramustina: 420 mg VO nas primeiras 4 doses e 280 mg VO nas próximas 5 doses D1 ao D3 das semanas 1 e 2 a cada 21 dias Ref. (04) Mitoxantrona + Prednisona Mitoxantrona: 12 mg/m² IV D1 Prednisona: 5 mg VO BID a cada 21 dias Ref. (05) Docetaxel Docetaxel: 20-40 mg/m² semanalmente por 3 semanas a cada 4 semanas Ref. (06) Gosserrelina Gosserrelina: 3,6 mg SC D1 a cada 28 dias 83Guia Prático para o Oncologista Clínico • Câncer de Próstata Ou Gosserrelina: 10,8 mg SC D1 a cada 12 semanas Ref. (07) Leuprorrelina Leuprorrelina: 7,5 mg IM D1 a cada 28 dias Ou Leuprorrelina: 22,5 mg IM D1 a cada 12 semanas Ref. (08) Bicalutamida Bicalutamida: 50 mg VO diariamente Ref. (09) Flutamida Flutamida: 250 mg VO TID Ref. (10) Nilutamida Nilutamida: 300 mg VO do D1 ao D30, e então 150 mg VO diariamente Ref. (11) Prednisona Prednisona: 5 mg VO BID Ref. (12) Cetoconazol Cetoconazol: 1200 mg VO diariamente Ref. (13) Paclitaxel Paclitaxel: 135-170 mg/m2 IV em 24 horas D1 a cada 21 dias Ref. (14) Ou 84 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Paclitaxel: 150 mg/m2 IV D1 em infusão de 1 hora a cada 6 semanas. a cada 8 semanas Ref. (15) DES Dietilestilbestrol: 1 a 3 mg VO no dia Ref. (16) Cabazitaxel + Prednisona Cabazitaxel: 25 mg/ m2 IV a cada 21 dias Prednisona: 10 mg VO/dia Ref. (17) Vinorelbina + Hidrocortisona Vinorelbina: 30 mg/ m2 Dias 1 e 8 a cada 21 dias. + Hidrocortisona: 40 mg VO dia, uso contínuo. Ref. (18) Abiraterona + Prednisona Abiraterona: 1g VO dia + Prednisona: 5 mg VO 2 x dia, uso contínuo. Ref. (19) 1. Eisenberger MA, et al. Prognostic factors in stage D2 prostate cancer: important implications for future trials; results of a cooperative intergroup study (INT.0036). The national cancer institute intergroup study #0036. Semin oncol 1994;21:613-619. 2. Jurincic CD, et al. Combined treatment (goserelin plis flutamide) versus monotherapy (goserelin alone) in advanced prostate cancer: a randomized study. Semin oncol 1991;18 (Suppl 6):21-25. 3. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al: Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 351:1502-1512, 2004. 4. Copur MS, et al.Weekly docetaxel and estramustine in patients 85Guia Prático para o Oncologista Clínico • with hormone-refractory prostate cancer. Semin oncol 2001;28:16-21. 5. Tannock IF, et al. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone- resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end points. J clin oncol 1996:14:1756-1764. 6. Dreicer R. Chemotherapy for advanced prostate cancer: docetaxel and beyond. Hematol oncol clin north Am 2006;20:935-926. 7. Dijkman GA, et al. A randomized trial comparing the safety and efficacy oh the zoladex 10.8mg de pot, administered every twelve weeks, to that of the zoladex 3.6mg depot, administered every four weeks, in patients with advanced prostate cancer. The Dutch South East Cooperative Urological Group. Eur Urol 1995;27:43-46. 8. The Leuprolide Study Group. Leuporlide versus diethylstilbestrol for metastatic prostate cancer. N Engk J Med 1984;311:1281-1286. Sharifi R, et al. Leuprolide acetate 22.5 mg 12-week depot formulation in the treatment of patients with advanced prostate cancer. Clin Ther 1996;18:647-657. 9. Schellhammer PF, et al. Clinical benefits of bicalutamide compared with flutamide in combined androgen clockade for patients with advanced prostatic carcinoma: final report of a double blind, randomized, multicenter trial. Urology 1997;50:330-336. 10. Mc Leod DG, et al. The use of flutamide in hormone refractory metastatic prostate cancer. Cancer 1993;72:3870- 3873. 11. Janknegt RA, et al. Orchiectomy and nilutamine or placebo as treatment of metastatic prostatic cancer in a multinational doubleblind randomized trial. J Urol 1993;149:77-82. 12. Tannock IF, et al. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone- 86 • Guia Prático para o Oncologista Clínico resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end points. J Clin Oncol 1996:14:1756-1764. 13. Johnson DE, et al. Ketoconazole therapy for hormonally refractive metastatic prostate cancer Erology 1988;31:132- 134. 14. Roth BJ. et al. Taxol in advanced, hormone-refractory carcinoma of the rrw.ate. A phase II trial of the Eastern Cooperative Oncoiogy Group cancer 1993;2:245-2260. 15. Ahmed S, et al. Feasibility of weekly one hour paclitaxelin hormone refractory prostate cancer (HRPC): a preliminary report of a phase II trial. Proc Am Soe Clin Oncol 1998; 17:325a. 16. Smith DC, Redman BG, Flaherty LE, Li L, et al. phase II trial of oral diethylstilbesterol as a secondline hormonal agent in advanced prostate cancer. Urology.1998;52:257-60. 17. Bono J. S. de, Oudard S, Ozguroglu M, et al. Cabazitaxel or mitoxantrone with prednisone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) previously treated with docetaxel: Final results of a multinational phase III trial (TROPIC). J Clin Oncol. 2010. 28:15s (suppl; abstr 4508). 18. Abratt R. P , Brune D., Dimopoulos M. - A, et. Al. Randomised phase III study of intravenous vinorelbine plus hormone therapy versus hormone therapy alone in hormone- refractory prostate cancer. Ann Oncol. 2004;15(11): 1613- 1621. 19. de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et. al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2011; 26;364(21):1995-2005. 87Guia Prático para o Oncologista Clínico • PEB Bleomicina: 30 UI, IV D2, D9 e D16 Etoposide: 100 mg/m² IV D1 ao D5 Cisplatina: 20 mg/m² IV D1 ao D5 a cada 21 dias no total de 3 ou 4 ciclos Ref. (1) Carboplatina 1- 2 ciclos Carboplatina: AUC de 7 IV em 30 minutos a cada 3 semanas no total de 1 ou 2 ciclos Ref. (2) EP Etoposide: 100 mg/m² IV D1 ao D5 Cisplatina: 20 mg/m² IV D1 ao D5 a cada 21 dias no total de 4 ciclos Ref. (3) VeIP (regime de resgate) Vimblastina: 0,11 mg/kg IV D1 e D2 Ifosfamida: 1200 mg/m² IV D1 ao D5 Cisplatina: 20 mg/m² IV D1 ao D5 Mesna: 400 mg/m² IV, administrado 15 minutos antes da primeira dose de ifosfamida, e então 1200 mg/m²/dia IV infusão contínua por 5 dias a cada 21 dias Ref. (4) 88 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Câncer de Testículo 89Guia Prático para o Oncologista Clínico • VIP (regime de resgate) Etoposide: 75 mg/m² IV D1 ao D5 Ifosfamida: 1200 mg/m² IV D1 ao D5 Cisplatina: 20 mg/m² IV D1 ao D5 Mesna: 400 mg/m² IV administrado 15 minutos antes na primeira dose de Ifosfamida, e então 1200 mg/m²/dia IV infusão contínua por 5 dias. Filgrastima: 300mcg SC por 5 dias a cada 21 dias Ref. (5) TIP (regime de resgate) Paclitaxel: 250 mg/m² IV infusão contínua D1 Ifosfamida: 1200 mg/m² IV durante 1 hora D2 ao D6 Cisplatina: 20 mg/m² IV durante 1 hora D2 ao D6 Mesna: 400 mg/m² IV 30 min antes, 4 e 8 horas após Ifosfamida Filgrastima: 300 mcg/dia SC por 5 dias. a cada 21 dias Ref. (6) BEP Cisplatina 50 mg/m2 IV D1 e D2 Bleomicina 30 mg IV D2, D9 e D16 Etoposide 165 mg/m2/dia IV D1, D2 e D3 Ref. (7) CBOP/BEP (regime de resgate) Ciclo 1 e 2 (C-BOP) Cisplatina 50 mg/m2 IV D1 e D2 Vincristina 2mg IV D1 e D8 Bleomicina 15 mg IV D1 e D8 Cisplatina 40 mg/m2 IV Carboplatina AUC3 IV D8 Bleomicina 15 mg IV em infusão contínua D8 a D12 Ciclo 3 (BO) Vincristina 2mg IV D1 e D8 Bleomicina 15 mg IV D1 e D8 Ciclo 4, 5 e 6 (BEP modificado) Cisplatina 20 mg/m2/dia, D1 a D5 Etoposide 100mg/m2/dia, D1 a D5 Bleomicina 15 mg IV D1, D8 e D15 SEMANAS 1 a 4 → 2 ciclos de C-BOP SEMANAS 5 e 7 → 2 ciclos de BO SEMANAS 10, 13 e 17 → 3 ciclos de BEP modificado Ref. (8) 1. Williams SD, et al. Treatment of disseminated germ-cell tumors with cisplatin, bleomycin, and either vinblastine or etoposide. N Engl J Med 1987;316:1465-1440. 2. Oliver RT, Mason MD, Mead GM, von der Maase H, Rustin GJ, Joffe JK, et al. Radiotherapy versus single-dose carboplatin in adjuvant treatment of stage I seminoma: a randomised trial. Lancet 2005;366:293–300. 3. Bosl G, et al. A randomized trial of etoposide + cisplatin versus vinblastine + bleomycin + cisplatin + cyclophosphamide + dactinomycin in patients with good- prognosis germ cell tumors. J Clin Oncol 1988;6:1231-1238. 4. Loehrer PJ, et al. Salvage therapy in recurrent germ cell cancer: ifosfamide and cisplatin plus either vinblastine or etoposide. Ann Intern Med 1988;109:540-546. 5. Loehrer PJ, et al. Salvage therapy in recurrent germ cell cancer: ifosfamide and cisplatin plus either vinblastine or etoposide. Ann Intern Med 1988;109:540-546. 6. Motzer R, Sheinfeld J, Mazumdar M et al. Paclitaxel, Ifosfamide, and Cisplatin Second-Line Therapy for Patients With Relapsed Testicular Germ Cell Cancer J Clin Oncol 2000:2413-2418. 90 • Guia Prático para o Oncologista Clínico 91Guia Prático para o Oncologista Clínico • 7. De Wit R, Roberts JT, Wilkinson PM et al. Equivalence of Three or Four Cycles of Bleomycin, Etoposide, and Cisplatin Chemotherapy and of a 3- or 5-Day Schedule in Good- Prognosis Germ Cell Cancer: A Randomized Study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group and the Medical Research Council. J Clin Oncol 2001;19:1629-40. 8. Christian JA, Huddart RA, Norman A et al. Intensive in - duction chemotherapy with CBOP/BEP in patients with poor prognosis germ cell tumors. J Clin Oncol 2003;21: 871–77. TIP Paclitaxel: 175 mg/m2 IV D1 Cisplatina: 25 mg/ m2 IV D1-D3 Ifosfamida: 1200 mg/ m2 IV D1-D3 Mesna : 400 mg/ m2 IV hora 0,4 e 8 da Ifosfamida a cada 21 dias Ref. (1) Cisplatina + 5-Fluorouracil Cisplatina: 100 mg/m2 IV D1 5-Fluorouracil: 1000 mg/m2 IV D1-D4 a cada 21 dias Ref. (2) 1. Pagliaro Lance C., Williams Dallas L., Daliani, Danai. Neoadjuvant paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin chemotherapy for metastatic penile cancer:a phase II study. J Clin Oncol. 2010; 28: 3851-3857. 2. Shammas FV, Ous S, Fossa SD. Cisplatin and 5-fluorouracil in advanced cancer of the penis. J Urol 1992;147:630-2. 92 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Câncer de Pênis Carboplatina + Paclitaxel Carboplatina: AUC 5-7 IV D1 Paclitaxel: 175mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Ref. (1) Adriamicina + Ciclofosfamida Doxorrubicina: 60mg/m2 IV D1 Ciclofosfamida: 500mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Ref. (2) Adriamicina + Cisplatina Doxorrubicina: 50mg/m2 IV D1 Cisplatina: 50mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Ref.(3) Adriamicina + Paclitaxel Doxorrubicina: 50mg/m2 IV D1 Paclitaxel: 150mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Ref. (4) Cisplatina + Doxorrubicina + Paclitaxel Cisplatina: 50mg/m2 IV D1 Doxorrubicina: 45mg/m2 IV D1 Paclitaxel: 160mg/m2 IV D2 Filgrastima: 5mcg/kg SC D3-D12 a cada 21 dias Ref. (5) 93Guia Prático para o Oncologista Clínico • Câncer de Endométrio CAP Ciclofosfamida: 500mg/m2 IV D1 Doxorrubicina: 50mg/m2 IV D1 Cisplatina: 500mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Ref. (6) Carboplatina + Doxorrubicina Lipossomal Carboplatina: AUC 5 IV D1 Doxo lipossomal: 40mg/m2 IV D1 a cada 28 dias Ref. (7) Doxorrubicina Doxorrubicina: 60mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Ref. (8) Paclitaxel Paclitaxel: 200mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Se RXT prévia: 175mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Ref. (9) Topotecano Topotecano: 1mg/m2/dia IV D1-D5 a cada 21 dias Se RXT prévia 0,8mg/m2/dia IV D1-D5 a cada 21 dias Ref. (10) Acetato de Megestrol Acetato de megestrol: 160mg VO Contínuo Ref.(11) Tamoxifeno Tamoxifeno: 20mg VO Contínuo Ref.(12) 94 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Anastrozol Anastrozol: 1 mg/dia VO contínuo Ref. (13) Letrozol Letrozol: 2,5 mg VO dia contínuo Ref. (14) Ifosfamida Ifosfamida: 1200mg/m2 IV Mesna: 300 mg/m2 IV D1 a D5 a cada 28 dias concomitante, 4 e 8hs após ifosfamida Ref. (15) Doxorrubicina lipossomal Doxorrubicina lipossomal: 40mg/m2 IV D1 28 dias Ref. (16) 1. Hoskins, P.J., et al. Paclitaxel and carboplatin, alone or with irradiation, in advanced or recurrent endometrial cancer: a phase II study. J Clin Oncol, 2001. 19(20): p. 4048-53. 2. Thigpen, J.T., et al. A randomized comparison of doxorubicin alone versus doxorubicin plus cyclophosphamide in the management of advanced or recurrentendometrial carcinoma: A Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol, 1994. 12(7): p. 1408-14. 3. Deppe, G., et al. Treatment of recurrent and metastatic endometrial carcinoma with cisplatin and doxorubicin. Eur J Gynaecol Oncol, 1994. 15(4): p. 263-6. 4. Fleming G. F., Filiaci V. L., Bentley R. C, et. al.Phase III randomized trial of doxorubicin + cisplatin versus doxorubicin + 24-h paclitaxel + filgrastim in endometrial carcinoma: a 95Guia Prático para o Oncologista Clínico • Gynecologic Oncology Group study. Ann Oncol. 2004; 15(8): 1173-1178. 5. Fleming, G.F., et al. Phase III trial of doxorubicin plus cisplatin with or without paclitaxel plus filgrastim in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol, 2004. 22(11): p. 2159-66. 6. Burke, T.W., et al. Postoperative adjuvant cisplatin, doxorubicin, and cyclophosphamide (PAC) chemotherapy in women with high-risk endometrial carcinoma. Gynecol Oncol, 1994. 55(1): p. 47-50. 7. Pignata, S., et al. A multicentre phase II study of carboplatin plus pegylated liposomal doxorubicin as first-line chemotherapy for patients with advanced or recurrent endometrial carcinoma: the END-1 study of the MITO (Multicentre Italian Trials in Ovarian Cancer and Gynecologic Malignancies) group. Br J Cancer, 2007. 96(11): p. 1639-43. 8. Muss, H.B., Chemotherapy of metastatic endometrial cancer. Semin Oncol, 1994. 21(1): p. 107-13. 9. Ball, H.G., Do we know the best therapy for early endometrial cancer? Gynecol Oncol, 1996. 60(2): p. 173-5. 10. Wadler, S., et al. Topotecan is an active agent in the first-line treatment of metastatic or recurrent endometrial carcinoma: Eastern Cooperative Oncology Group Study E3E93. J Clin Oncol, 2003. 21(11): p. 2110-4. 11. Thigpen, J.T., et al. Oral medroxyprogesterone acetate in the treatment of advanced or recurrent endometrial carcinoma: a dose-response study by the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol, 1999. 17(6): p. 1736-44. 12. Thigpen, T., et al. Tamoxifen in the treatment of advanced or recurrent endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol, 2001. 19(2): p. 364-7. 13. Rose PG, Brunetto, VL, et al. A Phase II trial of Anastrozolein advanced recurrent or persistent endometrial carcinoma: A Gynecologic Oncology Group Study. Gynecologic Oncology,2000; 78, 212-216. 96 • Guia Prático para o Oncologista Clínico 14. Ma B B.Y, Oza A, et al. The activity of letrozole in patients with advanced or recurrent endometrial cancer and correlation with biological markers – a study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group, Intern J Gynecol Cancer 2004. 14(4):650 - 658. 15. Sutton GP, et al. A Phase II Gynecologic Oncology Group Trial of Ifosfamide and Mesna in Advanced or Recurrent Adenocarcinoma of the Endometrium. Gynecol Oncol. Ginecol Oncol 1996;63:25-7. 16. Homesley, HD, et. al. Phase II trial of liposomal doxorubicin at 40 mg/m2 every 4 weeks in endometrial carcinoma: A Gynecologic Oncology Group Study Gynecol Oncol 2005; 98:294-8. 97Guia Prático para o Oncologista Clínico • Cisplatina + Radioterapia Cisplatina: 40mg/m2 IV D1 Semanal até término da radioterapia Ref. (1) Paclitaxel + Cisplatina Paclitaxel: 135mg/m2 IV D1 em infusão de 24 horas Cisplatina: 75mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Ref. (9) Cisplatina + Topotecano Cisplatina: 50mg/m2 IV D1 Topotecano: 0,75mg/m2/dia IV D1 a D3 a cada 21 dias Ref. (2) Cisplatina + 5-Fluorouracil Cisplatina: 75mg/m2 IV D1 5-Fluorouracil: 1000mg/m2 IV D1 a D5 a cada 21 dias Ref. (3) Cisplatina + Vinorelbina Cisplatina: 80mg/m2 IV D1 Vinorelbina: 25mg/m2 IV D1, D8 a cada 21 dias Ref. (4) Cisplatina + Irinotecano Cisplatina: 60mg/m2 IV D1 Irinotecano: 60mg/m2 IV D1, D8, D15 a cada 28 dias Ref. (5) Docetaxel Docetaxel: 100mg/m2 IV D1 a cada 21 dias 98 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Câncer de Colo Uterino Paclitaxel Paclitaxel: 175mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Ref. (6) Irinotecano Irinotecano: 125mg/m2 IV D1, D8, D15, D22 com folga de 14 dias Ref. (7) Topotecano Topotecano: 1,5mg/m2/dia IV D1 a D5 a cada 21 dias Ref. (8) Vinorelbina Vinorelbina: 30 mg/m2 IV semanalmente Ref. (10) Ifosfamida Ifosfamida: 1.200 mg/m2 ( com Mesna) IV D1 a D5 a cada 21 dias Ref. (11) Gencitabina Gencitabina: 800 mg/m2 IV D1, D8 e D15 a cada 28 dias Ref. (12) 1. Rose, P.G., et al. Concurrent cisplatin-based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer. N Engl J Med, 1999. 340(15): p. 1144-53. 2. Long, H.J., 3rd, et al. Randomized phase III trial of cisplatin with or without topotecan in carcinoma of the uterine cervix: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol, 2005. 23(21): p. 4626-33. 3. Whitney, C.W., et al. Randomized comparison of fluorouracil plus cisplatin versus hydroxyurea as an adjunct to radiation therapy in stage IIB-IVA carcinoma of the cervix with negative para-aortic lymph nodes: a Gynecologic Oncology Group and Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol, 1999. 17(5): p. 1339-48. 99Guia Prático para o Oncologista Clínico • 4. Pignata, S., et al. Phase II study of cisplatin and vinorelbine as first-line chemotherapy in patients with carcinoma of the uterine cervix. J Clin Oncol, 1999. 17(3): p. 756-60. 5. Chitapanarux, I., et al. Phase II clinical study of irinotecan and cisplatin as first-line chemotherapy in metastatic or recurrent cervical cancer. Gynecol Oncol, 2003. 89(3): p. 402-7. 6. Thigpen, T., et al. The role of paclitaxel in the management of patients with carcinoma of the cervix. Semin Oncol, 1997. 24(1 Suppl 2): p. S2-41-S2-46. 7. Verschraegen, C.F., et al. Phase II study of irinotecan in prior chemotherapy-treated squamous cell carcinoma of the cervix. J Clin Oncol, 1997. 15(2): p. 625-31. 8. Muderspach, L.I., et al.A Phase II study of topotecan in patients with squamous cell carcinoma of the cervix: a gynecologic oncology group study. Gynecol Oncol, 2001. 81(2): p. 213-5. 9. Piccart, M.J., et al. Randomized intergroup trial of cisplatin- paclitaxel versus cisplatin-cyclophosphamide in women with advanced epithelial ovarian cancer: three-year results. J Natl Cancer Inst, 2000. 92(9): p. 699-708. 10. Morris M, Brader KR, Levenback C, et al. Phase II study of vinorelbine in advanced and recurrent squamous cell carcinoma of the cervix. J Clin Oncol. 1998; 16:1094-1098. 11. Sutton GP, Blessing JA, McGuire WP, et al. Phase II trial of ifosfamide and mesna in patients with advanced or recurrent squamous carcinoma of the cervix who had never received chemotherapy: a gynecologic oncology group study. Am J Obstet Gynecol. 1993; 168:805-7. 12. Schilder RJ, Blessing JA, Morgan M, et al. Evaluation of gemcitabine in patients with squamous cell carcinoma of the cervix: A phase II study of the Gynecologic Oncology Group. Gynecol Oncol 76:204–207, 2000. 100 • Guia Prático para o Oncologista Clínico AC-D Adriamicina: 60 mg/m2 IV D1 Ciclofosfamida: 600 mg/m2 IV D1 a cada 21 dias X 4 ciclos Docetaxel: 100mg/m2 IV D1 após 4 ciclos de AC a cada 21 dias X 4 ciclos Ref. (1-3) Ou Doxorrubicina: 60 mg/m2 IV D1 Ciclofosfamida: 600 mg/m2 IV D1a cada 21 dias X 4 ciclos Docetaxel: 35mg/m2 IV D1 após 4 ciclos de AC semanal X 12 semanas Ref. (2, 3) AC-T Doxorrubicina: 60 mg/m2 IV D1 Ciclofosfamida: 600 mg/m2 IV D1 a cada 21 dias X 4 ciclos Paclitaxel: 175mg/m2 IV D1 após 4 ciclos de AC a cada 21 dias X 4 ciclos Ref. (2) Doxorrubicina: 60 mg/m2 IV D1 Ciclofosfamida: 600 mg/m2 IV D1 a cada 21 dias X 4 ciclos Paclitaxel: 80mg/m2 IV D1 após 4 ciclos de AC semanal X 12 semanas Ref. (2, 3) TAC Doxorrubicina: 50 mg/m2 IV D1 Ciclofosfamida: 500 mg/m2 IV D1 Docetaxel: 75 mg/m2 IV D1 Ciprofloxacina: 500mg VO BID D5-D14 Filgrastima: 300mcg SC D2-D14 a cada21 dias X 6 ciclos Ref. (4, 5) 101Guia Prático para o Oncologista Clínico • Câncer de Mama AC Doxorrubicina: 60 mg/m2 IV D1 Ciclofosfamida: 600 mg/m2 IV D1 a cada 21 dias X 4 ciclos Ref. (6-8) FAC 5-Fluorouracil: 500 mg/m2 IV D1 Doxorrubicina: 50 mg/m2 IV D1 Ciclofosfamida: 500 mg/m2 IV D1 a cada 21 dias X 6 ciclos Ref. (9, 10) CMF oral Ciclofosfamida: 100 mg/m2 VO D1 a D 14 Methotrexate: 40 mg/m2 IV D1 5-Fluorouracil: 600 mg/m2 IV D1 a cada 28 dias X 6 ciclos Ref. (11) CMF Ciclofosfamida: 600mg/m2 IV D1 Methotrexate: 40 mg/m2 IV D1 5-Fluorouracil: 600 mg/m2 IV D1 a cada 21 dias X 6 ciclos Ref. (12) CMF Ciclofosfamida: 600mg/m2 IV D1 e D8 Methotrexate: 40 mg/m2 IV D1 e D8 5-Fluorouracil: 600 mg/m2 IV D1 e D8 a cada 28 dias X 6 ciclos TC Docetaxel: 75mg/m2 IV D1 Ciclofosfamida: 600 mg/m2 IV D1 a cada 21 dias X 4 ciclos Ref.(13) 102 • Guia Prático para o Oncologista Clínico FEC 100 5-Fluorouracil: 500mg/m2 IV D1 Epirrubicina: 100 mg/m2 IV D1 Ciclofosfamida: 500 mg/m2 IV D1 a cada 21 dias X 6 ciclos Ref. (14-16) FEC 100- Docetaxel 5-Fluorouracil: 500mg/m2 IV D1 Epirrubicina: 100 mg/m2 IV D1 Ciclofosfamida: 500 mg/m2 IV D1 Docetaxel: 100mg/ m2 IV D1 após FEC a cada 21 dias X 3 ciclos Ref. (17) TCH Docetaxel: 75mg/m2 IV D1 Carboplatina: AUC 6 IV D1 a cada 21 dias X 6 ciclos Trastuzumabe: 8mg/kg IV D1 ATAQUE Trastuzumabe: 6mg/kg IV D1 a cada 21 dias por 1 ano AC-TH Doxorrubicina: 60mg/m2 IV D1 Ciclofosfamida: 600mg/m2 IV D1 a cada 21 dias X 4 ciclos Paclitaxel: 80mg/m2 IV D1 após 4 ciclos de AC semanal X 12 semanas Trastuzumabe: 4mg/kg IV D1 ATAQUE Trastuzumabe: 2mg/kg IV D1 semanal por 1 ano Ref.(18) AC-TH Doxorrubicina: 60mg/m2 IV D1 Ciclofosfamida: 600mg/m2 IV D1 a cada 21 dias X 4 ciclos Paclitaxel: 175mg/m2 IV D1 após 4 ciclos de AC a cada 21 dias X 4 ciclos Trastuzumabe: 4mg/kg IV D1 ATAQUE Trastuzumabe: 2mg/kg IV D1 semanal por 1 ano Ref.(18) 103Guia Prático para o Oncologista Clínico • AC-TH Doxorrubicina: 60mg/m2 IV D1 Ciclofosfamida: 600mg/m2 IV D1 a cada 21 dias X 4 ciclos Paclitaxel: 80mg/m2 IV D1 após 4 ciclos de AC semanal X 12 semanas Trastuzumabe: 4mg/kg IV D1 ATAQUE Trastuzumabe: 2mg/kg IV D1 semanal por 1 ano DH-FEC Docetaxel: 100mg/m2 IV D1 a cada 21 dias X 4 ciclos Trastuzumabe: 4mg/kg IV D1 ATAQUE Trastuzumabe: 2mg/kg IV D1 semanal por 9 semanas 5-Fluourouracil: 600mg/m2IV D1 Epirrubicina: 60mg/m2 IV D1 Ciclofosfamida: 600mg/m2 IV D1 após 4 ciclos de DH a cada 21 dias X 4 ciclos Ref. (19) VH-FEC Vinorelbina: 25g/m2 IV D1 a cada 21 dias X 4 ciclos Trastuzumabe: 4mg/kg IV D1 ATAQUE Trastuzumabe: 2mg/kg IV D1 semanal por 9 semanas 5-Fluourouracil: 600mg/m2IV Epirrubicina: 60mg/m2 IV Ciclofosfamida: 600mg/m2 IV D1 após 4 ciclos de DH a cada 21 dias X 4 ciclos Ref. (19) AD Doxorrubicina: 50mg/m2 IV D1 Docetaxel: 75mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Ref. (8) 104 • Guia Prático para o Oncologista Clínico AT Doxorrubicina: 60 mg/m2 IV D1 Paclitaxel: 175 mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Ref. (20) Docetaxel + Capecitabina Docetaxel: 75 mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Capecitabina: 1250mg/m2 VO BID D1 a D14 a cada 21 dias Ref. (21) Vinorelbina + Capecitabina Vinorelbina: 25 mg/m2 IV D1 e D8 a cada 21 dias Capecitabina: 1000 mg/m2 VO BID D1 a D 14 a cada 21 dias Ref. (22, 23) Gencitabina + Capecitabina Gencitabina: 2000 mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Capecitabina: 1250mg/m2 VO BID D1 a D 14 a cada 21 dias Ref. (24) Ou Gencitabina: 800mg/m2 IV D1 e D8 a cada 21 dias Capecitabina 750mg/m2 VO BID D1 a D14 a cada 21 dias Ref. (25) Vinorelbina + Gencitabina Vinorelbina 25mg/m2 IV D1 Gencitabina: 1000mg/m2 IV D1 a cada 14 dias Ref. (26) 105Guia Prático para o Oncologista Clínico • Cisplatina + Gencitabina Cisplatina: 30 mg/m2 IV D1 e D8 Gencitabina: 750 mg/m2 IV D1 e D8 a cada 21 dias Ref. (27) Doxorrubicina Doxorrubicina: 60 mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Ref. (28) Epirrubicina Epirrubicina: 75mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Ref. (29) Paclitaxel Paclitaxel: 175mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Ref. (28, 30) Ou Paclitaxel: 90mg/m2 IV D1 a cada 7 dias Ref. (31) Docetaxel Docetaxel: 100mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Ref. (32) Ou Docetaxel: 40mg/m2 IV D1, D8, D15, D22, D29, D36 com 14 dias de folga Ref. (33) Capecitabina Capecitabina: 1250mg/m2 VO BID D1 a D14 a cada 21 dias Ref. (34) 106 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Vinorelbina Vinorelbina: 30mg/m2 IV D1 e D8 a cada 21 dias Ref. (35) Doxorrubicina Lipossomal Doxo lipossomal: 40mg/m2 IV D1 a cada 28 dias Ref. (36) Gencitabina Gencitabina: 750mg/m2 IV D1, D8, D15 a cada 28 dias Ref. (37) Trastuzumabe Trastuzumabe: 8mg/kg IV D1 ATAQUE Trastuzumabe: 6mg/kg IV D1 a cada 21 dias Ref. (38) Ou Trastuzumabe: 4mg/kg IV D1 ATAQUE Trastuzumabe: 2mg/kg IV D1 a cada 7 dias Ref. (39) Paclitaxel + Trastuzumabe Paclitaxel: 175mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Trastuzumabe: 4mg/kg IV D1 ATAQUE Trastuzumabe: 2mg/kg IV D1 a cada 7 dias subsequente Ref. (40) Ou Paclitaxel: 90mg/m2 IV D1 a cada 7 dias Trastuzumabe: 4mg/kg IV D1 ATAQUE Trastuzumabe: 2mg/kg IV D1 a cada 7 dias subsequente Ref. (41) 107Guia Prático para o Oncologista Clínico • Docetaxel + Trastuzumabe Docetaxel: 100mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Trastuzumabe: 4mg/kg IV D1 ATAQUE Trastuzumabe: 2mg/kg IV D1 a cada 7 dias subsequente Ref. (42) Ou Docetaxel: 35mg/m2 IV D1 a cada 7 dias Trastuzumabe: 4mg/kg IV D1 ATAQUE Trastuzumabe: 2mg/kg IV D1 a cada 7 dias subsequente Ref. (43) Vinorelbina + Trastuzumabe Vinorelbina: 25mg/m2 IV D1 a cada 7 dias Trastuzumabe: 4mg/kg IV D1 ATAQUE Trastuzumabe: 2mg/kg IV D1 a cada 7 dias subsequente Ref. (44) Gencitabina + Trastuzumabe Gencitabina: 1200mg/m2 IV D1 e D8 a cada 21 dias Trastuzumabe: 4mg/kg IV D1 ATAQUE Trastuzumabe: 2mg/kg IV D1 a cada 7 dias subsequente Ref. (45) Vinorelbina Oral Vinorelbina: 80mg/m2 D1 semanal após 3 administrações com dose de 60mg/m2 semanal para testar mielossensibilidade Ref. (71) 108 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Gencitabina + Paclitaxel Gencitabina: 1250mg/m2 IV D1 e D8 Paclitaxel: 175mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Ref. (46, 47) Gencitabina + Docetaxel Gencitabina: 1000mg/m2 IV D1 e D8 Docetaxel: 75mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Ref. (48) Gencitabina + Vinorelbina Gencitabina: 1200mg/m2 IV D1 e D8 Vinorelbina : 30mg/m2 IV D1 e D8 a cada 21 dias Ref. (49) Lapatinibe + Capecitabina Lapatinibe: 1250mg VO/dia contínuo Capecitabina : 2000mg/m2 VO D1 a D14 a cada 21 dias Ref. (50) Lapatinibe + Trastuzumabe Lapatinibe: 1250mg VO/dia contínuo Trastuzumabe: 4mg/kg IV D1 ATAQUE Trastuzumabe: 2mg/kg IV D1 a cada 7 dias Tamoxifeno Tamoxifeno: 20mg VO Diariamente 5 anos/indefinido Ref. (51, 52) Anastrozol Anastrozol: 1mg VO Diariamente 5 anos/indefinido Ref. (53-55) 109Guia Prático para o Oncologista Clínico • Letrozol Letrozol: 2,5mg VO Diariamente indefinido Ref. (56, 57) Exemestano Exemestano: 25mg VO Diariamente indefinido Ref. (58, 59) Tamoxifeno + Letrozol Tamoxifeno: 20mg VO Diariamente 5 anos Letrozol: 2,5mg VO Diariamente 5 anos após término Tamoxifeno Ref. (60) Tamoxifeno + Exemestano Tamoxifeno: 20mg VO Diariamente 2-3 anos Exemestano: 25mg VO Diariamente Até completar 5 anos Ref. (61) Fulvestranto Fulvestranto: 250mg IM D1 a cada 28 dias Ref. (62) Megestrol Megestrol: 160 mg VO Diariamente indefinido Ref. (63) Toremifeno Toremifeno: 60mg VO Diariamente indefinido Ref. (64) Análogo LHRH+ Tamoxifeno LHRH: -------- IM ou SCD1 a cada 28 dias Tamoxifeno: 20mg VO Contínuo Ref. (65) 110 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Analogo LHRH+ Anastrozol LHRH: -------- IM ou SCD1 a cada 28 dias Anastrozol 1mgVO Contínuo Dose densa AC ® T Doxorrubicina: 60 mg/m² IV no D1 Ciclofosfamida: 600 mg/m² IV no D1 Filgrastima: 300mcg SC do D2 ao D12 a cada 14 dias no total de 4 ciclos. seguido por Paclitaxel: 175 mg/m² IV no D1 a cada 14 dias por 4 ciclos Filgrastima: 300mcg SC do D2 ao D12 Ou Paclitaxel: 80 mg/m² IV semanalmente por 12 semanas Ref. (66) ATH ® TH ® CMFH (NOAH trial) Doxorrubicina: 60 mg/m² IV no D1 Paclitaxel: 175mg/m² IV D1 a cada 3 semanas X 3 ciclos Seguido de: Paclitaxel: 175 mg/m² IV D1 X 4 ciclos Seguido de: Ciclofosfamida: 600mg/m2 IV D1 e D8 Methotrexate: 40mg/m2 IV D1 e D8 5-Fluorouracil: 600mg/m2 D1 e D8 Repetir CMF a cada 28 dias por 3 ciclos. Trastuzumabe concomitante com toda a Quimioterapia (dose ataque 8mg/kg seguido de dose de manutenção de 6mg/kg a cada 3 semanas até completar 1 ano de terapia). Ref. (67) 111Guia Prático para o Oncologista Clínico • Paclitaxel + Bevacizumabe (ECOG 2100) Paclitaxel: 90 mg/m2 IV no D1, D8 e D15 a cada 4 semanas, associado a Bevacizumabe: 10mg/kg IV a cada 2 semanas. Ref. (68) Docetaxel + Bevacizumabe (AVADO) Docetaxel: 100mg/m2 IV no D1 a cada 3 semanas. Bevacizumabe: 15mg/kg IV no D1 a cada 3 semanas. Ref. (69) Capecitabina + Bevacizumabe (RIBBON 1) Capecitabina: 1000mg/m2 VO BID por 14 dias a cada 21 dias. Bevacizumabe: 15mg/kg IV no D1 a cada 3 semanas. Ref. (70) 1. Bear, H.D., et al. The effect on tumor response of adding sequential preoperative docetaxel to preoperative doxorubicin and cyclophosphamide: preliminary results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27. J Clin Oncol, 2003. 21(22): p. 4165-74. 2. Sparano, J.A., et al. Weekly paclitaxel in the adjuvant treatment of breast cancer. N Engl J Med, 2008. 358(16): p. 1663-71. 3. De Laurentiis, M., et al. Taxane-based combinations as adjuvant chemotherapy of early breast cancer: a meta-analysis of randomized trials. J Clin Oncol, 2008. 26(1): p. 44-53. 4. Martin, M., et al. Adjuvant docetaxel for node-positive breast cancer. N Engl J Med, 2005. 352(22): p. 2302-13. 5. Mackey, J., Proc.ASCO, 2002. 21(abstract137). 6. Fisher, B., et al. Two months of doxorubicin-cyclophosphamide with and without interval reinduction therapy compared with 6 months of cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in positive-node breast cancer patients with tamoxifen-nonresponsive tumors: results from the National 112 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-15. J Clin Oncol, 1990. 8(9): p. 1483-96. 7. Fisher, B., et al. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer. J Clin Oncol, 1998. 16(8): p. 2672-85. 8. Nabholtz, J.M., et al. Docetaxel and doxorubicin compared with doxorubicin and cyclophosphamide as first-line chemotherapy for metastatic breast cancer: results of a randomized, multicenter, phase III trial. J Clin Oncol, 2003. 21(6): p. 968-75. 9. Martin, M., et al. Doxorubicin in combination with fluorouracil and cyclophosphamide (i.v. FAC regimen, day 1, 21) versus methotrexate in combination with fluorouracil and cyclophosphamide (i.v. CMF regimen, day 1, 21) as adjuvant chemotherapy for operable breast cancer: a study by the GEICAM group. Ann Oncol, 2003. 14(6): p. 833-42. 10. Stewart, D.J., et al. Cyclophosphamide and fluorouracil combined with mitoxantrone versus doxorubicin for breast cancer: superiority of doxorubicin. J Clin Oncol, 1997. 15(5): p. 1897-905. 11. Bonadonna, G., et al. Combination chemotherapy as an adjuvant treatment in operable breast cancer. N Engl J Med, 1976. 294(8): p. 405-10. 12. Pritchard, K.I., et al. Randomized trial of cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil chemotherapy added to tamoxifen as adjuvant therapy in postmenopausal women with node-positive estrogen and/or progesterone receptor- positive breast cancer: a report of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Breast Cancer Site Group. J Clin Oncol, 1997. 15(6): p. 2302-11. 13. Jones, S.E., et al. Phase III trial comparing doxorubicin plus cyclophosphamide with docetaxel plus cyclophosphamide as adjuvant therapy for operable breast cancer. J Clin Oncol, 2006. 24(34): p. 5381-7. 14. Coombes, R.C., et al. Adjuvant cyclophosphamide, 113Guia Prático para o Oncologista Clínico • methotrexate, and fluorouracil versus fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide chemotherapy in premenopausal women with axillary node-positive operable breast cancer: results of a randomized trial. The International Collaborative Cancer Group. J Clin Oncol, 1996. 14(1): p. 35-45. 15. Benefit of a high-dose epirubicin regimen in adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer patients with poor prognostic factors: 5-year follow-up results of French Adjuvant Study Group 05 randomized trial. J Clin Oncol, 2001. 19(3): p. 602-11. 16. Epirubicin-based chemotherapy in metastatic breast cancer patients: role of dose-intensity and duration of treatment. J Clin Oncol, 2000. 18(17): p. 3115-24. 17. Roche, H., et al. Sequential adjuvant epirubicin-based and docetaxel chemotherapy for node-positive breast cancer patients: the FNCLCC PACS 01 Trial. J Clin Oncol, 2006. 24(36): p. 5664-71. 18. Romond, E.H., et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med, 2005. 353(16): p. 1673-84. 19. Joensuu, H., et al. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med, 2006. 354(8): p. 809-20. 20. Biganzoli, L., et al. Doxorubicin and paclitaxel versus doxorubicin and cyclophosphamide as first-line chemotherapy in metastatic breast cancer: The European Organization for Research and Treatment of Cancer 10961 Multicenter Phase III Trial. J Clin Oncol, 2002. 20(14): p. 3114-21. 21. O'Shaughnessy, J., et al. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline- pretreated patients with advanced breast cancer: phase III trial results. J Clin Oncol, 2002. 20(12): p. 2812-23. 22. Biganzoli, L., M. Martin, and C. Twelves, Moving forward with capecitabine: a glimpse of the future. Oncologist, 2002. 7 Suppl 6: p. 29-35. 114 • Guia Prático para o Oncologista Clínico 23. Welt, A., et al. Phase I/II study of capecitabine and vinorelbine in pretreated patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol, 2005. 16(1): p. 64-9. 24. Andres, R., et al. Gemcitabine/capecitabine in patients with metastatic breast cancer pretreated with anthracyclines and taxanes. Clin Breast Cancer, 2005. 6(2): p. 158-62. 25. Abstracts of the 27th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. December 8-11, 2004, San Antonio, Texas, USA. Breast Cancer Res Treat, 2004. 88 Suppl 1: p. S1-265. 26. Stathopoulos, G.P., et al. Phase II trial of biweekly administration of vinorelbine and gemcitabine in pretreated advanced breast cancer. J Clin Oncol, 2002. 20(1): p. 37-41. 27. Nagourney, R.A., et al. Gemcitabine plus cisplatin repeating doublet therapy in previously treated, relapsed breast cancer patients. J Clin Oncol, 2000. 18(11): p. 2245-9. 28. Sledge, G.W., et al. Phase III trial of doxorubicin, paclitaxel, and the combination of doxorubicin and paclitaxel as front- line chemotherapy for metastatic breast cancer: an intergroup trial (E1193). J Clin Oncol, 2003. 21(4): p. 588-92. 29. A prospective randomized trial comparing epirubicin monochemotherapy to two fluorouracil, cyclophosphamide, and epirubicin regimens differing in epirubicin dose in advanced breast cancer patients. The French Epirubicin Study Group. J Clin Oncol, 1991. 9(2): p. 305-12. 30. Seidman, A.D., et al. Phase II trial of paclitaxel by 3-hour infusion as initial and salvage chemotherapy for metastatic breast cancer. J Clin Oncol,1995. 13(10): p. 2575-81. 31. Seidman, A.D., et al. Dose-dense therapy with weekly 1- hour paclitaxel infusions in the treatment of metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 1998. 16(10): p. 3353-61. 32. Nabholtz, J.M., et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus mitomycin plus vinblastine in patients with metastatic breast cancer progressing despite previous anthracycline-containing chemotherapy. 304 Study Group. J Clin Oncol, 1999. 17(5): p. 1413-24. 115Guia Prático para o Oncologista Clínico • 33. Burstein, H.J., et al. Docetaxel administered on a weekly basis for metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 2000. 18(6): p. 1212-9. 34. Blum, J.L., et al. Multicenter phase II study of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 1999. 17(2): p. 485-93. 35. Weber, B.L., et al. Intravenous vinorelbine as first-line and second-line therapy in advanced breast cancer. J Clin Oncol, 1995. 13(11): p. 2722-30. 36. Al-Batran, S.E., et al. Reduced incidence of severe palmar- plantar erythrodysesthesia and mucositis in a prospective multicenter phase II trial with pegylated liposomal doxorubicin at 40 mg/m2 every 4 weeks in previously treated patients with metastatic breast cancer. Oncology, 2006. 70(2): p. 141-6. 37. Carmichael, J., et al. Advanced breast cancer: a phase II trial with gemcitabine. J Clin Oncol, 1995. 13(11): p. 2731-6. 38. Baselga, J., et al. Phase II study of efficacy, safety, and pharmacokinetics of trastuzumab monotherapy administered on a 3-weekly schedule. J Clin Oncol, 2005. 23(10): p. 2162-71. 39. Baselga, J., et al. Phase II study of weekly intravenous trastuzumab (Herceptin) in patients with HER2/neu- overexpressing metastatic breast cancer. Semin Oncol, 1999. 26(4 Suppl 12): p. 78-83. 40. Slamon, D.J., et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med, 2001. 344(11): p. 783-92. 41. Seidman, A.D., et al. Weekly trastuzumab and paclitaxel therapy for metastatic breast cancer with analysis of efficacy by HER2 immunophenotype and gene amplification. J Clin Oncol, 2001. 19(10): p. 2587-95. 42. Marty, M., et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2- positive metastatic breast cancer administered as first-line 116 • Guia Prático para o Oncologista Clínico treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol, 2005. 23(19): p. 4265-74. 43. Esteva, F.J., et al. Phase II study of weekly docetaxel and trastuzumab for patients with HER-2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 2002. 20(7): p. 1800-8. 44. Burstein, H.J., et al. Clinical activity of trastuzumab and vinorelbine in women with HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 2001. 19(10): p. 2722-30. 45. O'Shaughnessy, J.A., et al. Phase II study of trastuzumab plus gemcitabine in chemotherapy-pretreated patients with metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer, 2004. 5(2): p. 142-7. 46. O'Shaughnessy, J., Gemcitabine combination chemotherapy in metastatic breast cancer: phase II experience. Oncology (Williston Park), 2003. 17(12 Suppl 14): p. 15-21. 47. Albain, K.S., et al. Gemcitabine plus Paclitaxel versus Paclitaxel monotherapy in patients with metastatic breast cancer and prior anthracycline treatment. J Clin Oncol, 2008. 26(24): p. 3950-7. 48. Chan, S., et al. Phase III study of gemcitabine plus docetaxel compared with capecitabine plus docetaxel for anthracycline-pretreated patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 2009. 27(11): p. 1753-60. 49. Martin, M., et al. Gemcitabine plus vinorelbine versus vinorelbine monotherapy in patients with metastatic breast cancer previously treated with anthracyclines and taxanes: final results of the phase III Spanish Breast Cancer Research Group (GEICAM) trial. Lancet Oncol, 2007. 8(3): p. 219-25. 50. Geyer, C.E., et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2- positive advanced breast cancer. N Engl J Med, 2006. 355(26): p. 2733-43. 51. Fisher, B., et al. Tamoxifen and chemotherapy for lymph node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer. J Natl Cancer Inst, 1997. 89(22): p. 1673-82. 52. Jaiyesimi, I.A., et al. Use of tamoxifen for breast cancer: 117Guia Prático para o Oncologista Clínico • twenty-eight years later. J Clin Oncol, 1995. 13(2): p. 513-29. 53. Howell, A., Adjuvant aromatase inhibitors for breast cancer. Lancet, 2005. 366(9484): p. 431-3. 54. Buzdar, A.U., P.V. Plourde, and G.N. Hortobagyi, Aromatase inhibitors in metastatic breast cancer. Semin Oncol, 1996. 23(4 Suppl 9): p. 28-32. 55. Nabholtz, J.M., et al. Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: results of a North American multicenter randomized trial. Arimidex Study Group. J Clin Oncol, 2000. 18(22): p. 3758-67. 56. Dombernowsky, P., et al. Letrozole, a new oral aromatase inhibitor for advanced breast cancer: double-blind randomized trial showing a dose effect and improved efficacy and tolerability compared with megestrol acetate. J Clin Oncol, 1998. 16(2): p. 453-61. 57. Mouridsen, H., et al. Superior efficacy of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy for postmenopausal women with advanced breast cancer: results of a phase III study of the International Letrozole Breast Cancer Group. J Clin Oncol, 2001. 19(10): p. 2596-606. 58. Lonning, P.E., Exemestane in breast cancer: current status and future directions. Clin Breast Cancer, 2000. 1 Suppl 1: p. S28-33. 59. Paridaens, R.J., et al. Phase III study comparing exemestane with tamoxifen as first-line hormonal treatment of metastatic breast cancer in postmenopausal women: the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Breast Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol, 2008. 26(30): p. 4883-90. 60. Goss, P.E., et al. Randomized trial of letrozole following tamoxifen as extended adjuvant therapy in receptor- positive breast cancer: updated findings from NCIC CTG MA.17. J Natl Cancer Inst, 2005. 97(17): p. 1262-71. 61. Coombes, R.C., et al. A randomized trial of exemestane after 118 • Guia Prático para o Oncologista Clínico two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med, 2004. 350(11): p. 1081-92. 62. Howell, A., Future use of selective estrogen receptor modulators and aromatase inhibitors. Clin Cancer Res, 2001. 7(12 Suppl): p. 4402s-4410s; discussion 4411s-4412s. 63. Kimmick, G.G. and H.B. Muss, Endocrine therapy in metastatic breast cancer. Cancer Treat Res, 1998. 94: p. 231-54. 64. Hayes, D.F., et al. Randomized comparison of tamoxifen and two separate doses of toremifene in postmenopausal patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 1995. 13(10): p. 2556-66. 65. Klijn, J.G., et al. Combined tamoxifen and luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonist versus LHRH agonist alone in premenopausal advanced breast cancer: a meta-analysis of four randomized trials. J Clin Oncol, 2001. 19(2): p. 343-53. 66. Citron ML et al. Randomized Trial of Dose-Dense Versus Conventionally Scheduled and Sequential Versus Concurrent Combination Chemotherapy as Postoperative Adjuvant Treatment of Node-Positive Primary Breast Cancer: First Report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741 J Clin Oncol 2003;21(8):1481. 67. Gianni K, Ejermann W, Semiglazov V, et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed byadjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlledsuperiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet 2010: 375; 377-384.68. Miller K, Wang M, Gralow J, et al. A randomized phase III trial of paclitaxel versus paclitaxel plus bevacizumab as first-line therapy for locally recurrent or metastatic breast cancer: a trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group (E2100). Breast Cancer Res Treat. 2005;94(suppl 1):S6. Abstract 3. 119Guia Prático para o Oncologista Clínico • 69. Miles DW, Chan A, Romieu G, et al. Randomised, double- blind, placebo controlled, phase III study of bevacizumab (BV) with docetaxel (D) or D with placebo (PL) as 1st line therapy for patients with locally recurrent or metastatic breast cancer (mBC): AVADO. J Clin Oncol 2008: 26;18S. 70. Robert NJ, Dieras V, Glaspy J, et al. RIBBON-1: Randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab (B) for first-line treatment of HER2-negative locally recurrent or metastatic breast cancer (MBC). J Clin Oncol 2009: 27;15s (suppl; abstr 1005). 71. Freyer, T. Phase II Study of Oral Vinorelbine in First-Line Advanced Breast Cancer Chemotherapy. JCO Jan 1, 2003:35-40. 120 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Denosumabe: 120 mg SC D1 a cada 30 dias Ref. (1) Ou Pamidronato: 90mg IV D1 a cada 28 dias Ref. (2) Ou Ácido zoledrônico: 4 mg IV D1 a cada 21 a 28 dias Ref. (3) 1. Stopeck Alison T., Lipton Allan, Body Jean-Jacques, et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clinc Oncol. 2010; 28: 5132-5139. 2. Berenson JR, Hillner BE, Kyle RA, et al. American Society of Clinical Oncology clinical practice guidelines: The role of bisphosphonates in multiple myeloma. J Clin Oncol 2002 Sep 1;20(17): 3719-36. 3. Migliorati Cesar A, Siegel Michael A, Elting Linda S. Bisphosphonate-associated osteonecrosis: a long-term complication of bisphosphonate treatment. Lancet Oncol. 2006; 7: 508-514. 121Guia Prático para o Oncologista Clínico • Metástases Ósseas e/ou Hipercalcemia Maligna Ciclofosfamida + Carboplatina Ciclofosfamida: 600mg/m2 IV D1 Carboplatina: 300mg/m2 IV D1 a cada 28 dias X 6 ciclos Ref. (1) Ciclofosfamida + Cisplatina Ciclofosfamida: 600mg/m2 IV D1 Cisplatina: 100mg/m2 IV D1 a cada 28 dias X 6 ciclos Ref. (2) Cisplatina + Paclitaxel Cisplatina: 75mg/m2 IV D1 Paclitaxel: 135mg/m2 IV D1 em 24 horas de infusão a cada 21 dias X 6 ciclos Ref. (3) Ou Paclitaxel: 175mg/m2 IV D1 a cada 21 dias X 6 ciclos Carboplatina + Paclitaxel Carboplatina: AUC 5 a 7 IV D1 Paclitaxel: 175mg/m2 IV D1 a cada 21 dias X 6 ciclos Ref. (4) Carboplatina + Docetaxel Carboplatina: AUC 6 IV D1 Docetaxel: 60mg/m2 IV D1 a cada 21 dias X 6 ciclos Ref. (5) 122 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Câncer de Ovário (Epitelial) Cisplatina + Gencitabina Cisplatina: 30mg/m2 IV D1 e D8 Gencitabina: 750mg/m2 IV D1 e D8 a cada 21 dias X 6 ciclos Ref. (6) Doxorrubicina Lipossomal Doxo Lipossomal: 40-50mg/m2 IV D1 a cada 28 dias Ref. (7-9) Gencitabina Gencitabina: 1000mg/m2 IV D1, D8, D15 a cada 21 dias Ref. (9) Paclitaxel Paclitaxel: 135-170mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Ref. (10) Ou Paclitaxel: 80mg/m2 IV D1, D8 e D15 a cada 28 dias Topotecano Topotecano: 1,5mg/m2 IV D1 a D5 a cada 21 dias Ref. (11) Topotecano: 2,5 a 4mg/m2 IV D1, D8, D15 a cada 28 dias Ref. (12) Etoposide Etoposide: 50mg/m2/dia VO D1 a D21 a cada 28 dias Ref. (13) 123Guia Prático para o Oncologista Clínico • Carboplatina Carboplatina: AUC 6 IV D1 a cada 21 dias Ref. (14) Vinorelbina Vinorelbina: 25mg/m2 IV D1, D8, D15 a cada 21 dias Ref. (15) Tamoxifeno Tamoxifeno: 20mg VO Contínuo Ref. (16) Quimioterapia intraperitonial (estágio III) Paclitaxel: 135 mg/m2 IV em 24h D1 Cisplatina: 100 mg/m2 IP D2 Paclitaxel: 60 mg/m2 IP D8 a cada 21 dias por 6 ciclos Ref. (18) Docetaxel Docetaxel: 100mg/m2 IV D1 21 dias Ref. (19) Oxaliplatina Oxaliplatina: 100 mg/m2 IV D1 21 dias Ref. (20) TIP Paclitaxel: 250 mg/m2 em 24 horas IV D1 Ifosfamida: 1.200 mg/m2 IV D2 –D6 Mesna : 400 mg/m2 IV nas horas 0,4 e 8 da Ifosfamida D2-D6 Cisplatina: 20 mg/m2 IV D2-D6 a cada 21 dias. Ref. (21) 124 • Guia Prático para o Oncologista Clínico VeIP Vinblastina: 0,1 mg/kg IV D1-D2 Ifosfamida: 1,200 mg/m2 IV D1 –D5 Mesna : 400 mg/m2 IV nas horas 0,4 e 8 da Ifosfamida D1-D5 Cisplatina: 20 mg/m2 IV D1-D5 Ref. (22) Câncer de Ovário (Tumor de Células Germinativas) BEP Cisplatina: 20mg/m2 IV D1-D5 Etoposide: 100mg/m2 IV D1-D5 Bleomicina: 30UI IV D2, D9,D16 a cada 21 dias Ref. (17) 1. Swenerton, K., et al. Cisplatin-cyclophosphamide versus carboplatin-cyclophosphamide in advanced ovarian cancer: a randomized phase III study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol, 1992. 10(5): p. 718-26. 2. Alberts, D.S., et al. Improved therapeutic index of carboplatin plus cyclophosphamide versus cisplatin plus cyclophosphamide: final report by the Southwest Oncology Group of a phase III randomized trial in stages III and IV ovarian cancer. J Clin Oncol, 1992. 10(5): p. 706-17. 3. McGuire, W.P., et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer. N Engl J Med, 1996. 334(1): p. 1-6. 4. Ozols, R.F., Combination regimens of paclitaxel and the platinum drugs as first-line regimens for ovarian cancer. Semin Oncol, 1995. 22(6 Suppl 15): p. 1-6. 5. Markman, M., et al. Combination chemotherapy with carboplatin and docetaxel in the treatment of cancers of the ovary and fallopian tube and primary carcinoma of the peritoneum. J Clin Oncol, 2001. 19(7): p. 1901-5. 125Guia Prático para o Oncologista Clínico • 6. Nagourney, R.A., et al. Phase II trial of gemcitabine plus cisplatin repeating doublet therapy in previously treated, relapsed ovarian cancer patients. Gynecol Oncol, 2003. 88(1): p. 35-9. 7. Gordon, A.N., et al. Recurrent epithelial ovarian carcinoma: a randomized phase III study of pegylated liposomal doxorubicin versus topotecan. J Clin Oncol, 2001. 19(14): p. 3312-22. 8. Rose, P.G., et al. Liposomal doxorubicin in ovarian, peritoneal, and tubal carcinoma: a retrospective comparative study of single-agent dosages. Gynecol Oncol, 2001. 82(2): p. 323-8. 9. Ferrandina, G., et al. Phase III trial of gemcitabine compared with pegylated liposomal doxorubicin in progressive or recurrent ovarian cancer. J Clin Oncol, 2008. 26(6): p. 890-6. 10. McGuire, W.P., et al. Taxol: a unique antineoplastic agent with significant activity in advanced ovarian epithelial neoplasms. Ann Intern Med, 1989. 111(4): p. 273-9. 11. Kudelka, A.P., et al. Phase II study of intravenous topotecan as a 5-day infusion for refractory epithelial ovarian carcinoma. J Clin Oncol, 1996. 14(5): p. 1552-7. 12. Bhoola, S.M., et al. Retrospective analysis of weekly topotecan as salvage therapy in relapsed ovarian cancer. Gynecol Oncol, 2004. 95(3): p. 564-9. 13. Ozols, R.F., Oral etoposide for the treatment of recurrent ovarian cancer. Drugs, 1999. 58 Suppl 3: p. 43-9. 14. Paclitaxel plus carboplatin versus standard chemotherapy with either single-agent carboplatin or cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin in women with ovarian cancer: the ICON3 randomised trial. Lancet, 2002. 360(9332): p. 505-15. 15. Bajetta, E., et al. Phase II study of vinorelbine in patients with pretreated advanced ovarian cancer: activity in platinum-resistant disease. J Clin Oncol, 1996. 14(9): p. 2546-51. 16. Kristensen, g., Chemotherapy versus hormonal treatment in patients with platinum and taxane resistant ovarian cancer: A NSGO study journal of clinical oncology, 2008. 26(suplement): p. abst5508. 126 • Guia Prático para o Oncologista Clínico17. Dimopoulos, M.A., et al. Treatment of ovarian germ cell tumors with a 3-day bleomycin, etoposide, and cisplatin regimen: a prospective multicenter study. Gynecol Oncol, 2004. 95(3): p. 695-700. 18. Armstrong Dk, et. al. Intraperitoneal Cisplatin and Paclitaxel in Ovarian Cancer. New Engl Med 2006;354:34-43. 19. Kaye SS, et. al. Is cisplatin-taxol (PT) the standard treatment in advanced ovarian cancer. Eur J Cancer 1997:31-2167-70. 20. ChOllet P, et. al. Single agent activity of oxaliplatin in heavily pretreated advanced epithelial ovarian cancer Ann Oncol 1996; 7: 1065-70. 21. Motzer RJ, Sheinfeld J, Mazumdar M, et al. Paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin second-line therapy for patients with relapsed testicular germ cell cancer. J Clin Oncol. 2000;18:2413-2418. 22. McCaffrey JA, Mazumdar M, Bajorin DF, et al. Ifosfamide- and cisplatin-containing chemotherapy as first-line salvage therapy in germ cell tumors: Response and survival. J Clin Oncol . 1997; 15:2559-2563. 127Guia Prático para o Oncologista Clínico • EP/EMA Etoposide: 150 mg/m2 IV D1 Cisplatina*: 75 mg/m2 IV D1 Etoposide:100 mg/m2 IV D8 Methotrexate: 300 mg/m2 IV(12hs) D8 Actinomicina: 0,5 mg IV D8 Leucovorin: 15 mg VO ou IV (4 doses; 12/1 2 hs) D9 (24hs após metotrexato) a cada 14 dias * Aplicar em 3 doses de 25/mg/m2 por 4 horas cada, diluído em 1000ml de solução de Cloreto de Sódio a 0,9%. Ref. (1) Methotrexate Methotrexate: 1 mg/kg IM D1, D3, D5 e D7 Leucovorin: 0,1 mg/kg IM D2, D4, D6 e D8 a cada14 dias Ref. (2) Actinomicina Actinomicina: 1,25 mg/m2 IV D1 a cada 14 dias Ref. (3) EMA-CO Etoposide: 100 mg/m2 IV D1 e D2 Methotrexate: 300 mg/m2 IV (12hs)D1 Actinomicina: 0,5 mg IV D1 e D2 Leucovorin: 15 mg VO ou IV (4 doses; 12/1 2 hs) D2 (24 hs após Methotrexate) Vincristina: 0,8 mg/m2 (máx. 2mg) IV D8 Ciclofosfamida: 600 mg/m2 IV D8 a cada 14 dias Ref. (4) 128 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Doença Trofoblástica Gestacional 1. Newlands ES, et al. Etoposide and Cisplatin/Etoposide, Methotrexate, and Actinomycin D (EMA) Chemotherapy for Patients With High-Risk Gestational Trophoblastic Tumors Refractory to EMA/Cyclophosphamide and Vincristine Chemotherapy and Patients Presenting With Metastatic Placental Site Trophoblastic Tumors J Clin Oncol 200;18:854-9. 2. Berkowitz RS, et al. Ten years' experience with methotrexate and folinic acid as primary therapy for gestational trophoblastic disease. Gynecol Oncol 1986;23:111-8. 3. Chen LM, et al. Single-agent pulse dactinomycin has only modest activity for methotrexate-resistant gestational trophoblastic neoplasia. Gynecol Oncol 2004;94:204-7. 4. Bower M, et al. EMA/CO for high-risk gestational trophoblastic tumors: results from a cohort of 272 patients [published erratum appears in J Clin Oncol 1997 Sep;15(9):3168]. J Clinc Oncol 1997;15:2636-43. 129Guia Prático para o Oncologista Clínico • Cisplatina + 5-Fluorouracil Cisplatina: 50 mg/m2 IV D1 5-Fluorouracil: 1000 mg/m2 IV D1 – D4 a cada 21 dias Ref. (1) Paclitaxel Paclitaxel: 175 mg/m2 IV D1 – D4 a cada 21 dias Ref. (2) 1. Moore DH, Thomas GM, Montana GS, Saxer A, Gallup DG, Olt G. Preoperative chemoradiation for advanced vulvar cancer: a phase II study of the Gynecologic Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;42:79-85. 2. Witteveen P.O. Velden, I. J. Van Der Vergote, Oliveira C.F. de, et al. Phase II study on paclitaxel in patients with recurrent, metastatic or locally advanced vulvar cancer not amenable to surgery or radiotherapy: A study of the EORTC-GCG (European Organisation for Research and Treatment of Cancer-Gynaecological Cancer Group). Ann of Oncol. 2009; 20: 1511- 1516. 130 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Câncer de Vulva Carboplatina + Paclitaxel Paclitaxel: 200mg/m2 IV D1 Carboplatina: AUC 6 IV D1 a cada 21 dias X 4 ciclos Ref. (1) Vinorelbina + Cisplatina Vinorelbina: 25mg/m2 IV D1 semanal X 16 semanas Cisplatina: 50mg/m2 IV D1 e D8 a cada 28 dias X 4 ciclos Ref. (2) Carboplatina + Paclitaxel Carboplatina: AUC 6 IV D1 Paclitaxel: 200 a 225mg/m2IV D1 a cada 21 dias Ref. (3) Ou Paclitaxel: 100mg/m2 IV D1 SEMANAL Carboplatina: AUC 6 IV D1 a cada 28 dias Ref. (4) Carboplatina + Paclitaxel+ Bevacizumabe Paclitaxel: 200mg/m2 IV D1 Carboplatina: AUC 6 IV D1 Bevacizumabe: 15mg/kg IV D1 a cada 21 dias Ref. (3) 131Guia Prático para o Oncologista Clínico • Câncer de Pulmão Não Pequenas Células Cisplatina + Paclitaxel Cisplatina: 80mg/m2 IV D1 Paclitaxel: 175mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Ref. (5) Docetaxel + Carboplatina Docetaxel: 75mg/m2 IV D1 Carboplatina: AUC 6 IV D1 a cada 21 dias Ref. (6) Docetaxel + Cisplatina Docetaxel: 75mg/m2 IV D1 Cisplatina: 75mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Ref. (6, 7) Docetaxel + Gencitabina Docetaxel: 100mg/m2 IV D8 Gencitabina: 1100mg/m2 IV D1 e D8 G-CSF: 300mcg SC D9 a D15 a cada 21 dias Ref. (8) Cisplatina + Gencitabina Cisplatina: 100mg/m2 IV D1 Gencitabina: 1000mg/m2 IV D1, D8 e D15 a cada 28 dias Ref. (9) Carboplatina + Gencitabina Carboplatina: AUC 5 IV D1 Gencitabina: 1000mg/m2 IV D1, D8 e D15 a cada 28 dias Ref. (10) Gencitabina + Vinorelbina Gencitabina: 1200mg/m2 IV D1 e D8 Vinorelbina: 30mg/m2 IV D1 e D8 a cada 21 dias Ref. (11) 132 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Vinorelbina + Carboplatina Vinorelbina: 25mg/m2 IV D1 e D8 Carboplatina: AUC 6 IV D1 a cada 28 dias Ref. (12) Pemetrexede + Cisplatina Pemetrexede: 500mg/m2 IV D1 Cisplatina: 75mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Ref. (13) Pemetrexede + Carboplatina Pemetrexede: 500mg/m2 IV D1 Carboplatina: AUC5 IV D1 a cada 21 dias Ref. (14) EP Etoposide: 120mg/m2 IV D1-D3 Cisplatina: 60mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Ref. (15) Paclitaxel Paclitaxel: 225mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Ref. (16) Ou Paclitaxel: 80-100mg/m2 IV D1-D8-D15 a cada 21 dias Ref. (17) Docetaxel Docetaxel: 75mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Ref. (18) Ou Docetaxel: 35mg/m2 IV D1, D8 e D15 a cada 28 dias Ref. (19) 133Guia Prático para o Oncologista Clínico • Pemetrexede Pemetrexede: 500mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Ref. (20) Gencitabina Gencitabina: 1000mg/m2 IV D1, D8, D15 a cada 28 dias Ref. (21) Vinorelbina Vinorelbina: 25mg/m2 IV D1 Semanal Ref. (22) Gefitinibe Gefitinibe: 250mg/m2 VO Contínuo Ref. (23) Erlotinibe Erlotinibe: 150mg/dia VO Contínuo Ref. (24) Bevacizumabe+ Cisplatina+ Gencitabina Bevacizumabe: 7,5mg/kg IV D1 Cisplatina: 80mg/m2 IV D1 Gencitabina: 1200mg/m2 IV D1 e D8 a cada 21 dias Ref. (25) Cetuximabe+ Cisplatina + Vinorelbina Cetuximabe: 400mg/m2 IV D1 ATAQUE Cetuximabe: 250mg/m2 IV Semanal Cisplatina: 80mg/m2 IV D1 Vinorelbina: 25mg/m2 IV D1 e D8 a cada 21 dias Ref. (26) 134 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Vinblastina + Cisplatina Vinblastina: 4mg/m² D1, D8, D15 e D28. Após o D43, repetir o ciclo a cada 2 semanas até a última administração de cisplatina. Cisplatina: 80mg/m² IV D1 Repetir a cisplatina cada 21 dias por 4 ciclos (D1, D22, D43 e D64). Ref. (27) Etoposide + Cisplatina Etoposide: 100mg/m² IV D1 ao D3 com cada administração de cisplatina. Cisplatina: 80mg/m² IV D1 a cada 28 dias no total de 4 ciclos Ref. (28) MIP Mitomicina: 6 mg/m2 IV D1 Ifosfamida: 3000 mg/m2 IV D1 Cisplatina: 50 mg/m2 IV D1 a cada 21 dias por 3 ciclos Ref. (29) MIP(2) Mitomicina: 6 mg/m2 IV D1 Ifosfamida: 1500 mg/m2 IV D1 a D3 Cisplatina: 30 mg/m2 IV D1 a D3 a cada 21 dias por 2 ciclos Ref. (30) Cisplatina + Irinotecano Cisplatina: 80 mg/m2 IV D1 Irinotecano: 60 mg/m2 IV D1, D8 e D15 a cada 28 dias Ref. (31) 135Guia Prático para o Oncologista Clínico • Carboplatina + Paclitaxel Carboplatina: AUC:6 IV D1 Paclitaxel: 90 mg/m2 IV D1, D8 e D15 a cada 28 dias Ref. (32) 1. Strauss, G.M., et al. Adjuvant paclitaxelplus carboplatin compared with observation in stage IB non-small-cell lung cancer: CALGB 9633 with the Cancer and Leukemia Group B, Radiation Therapy Oncology Group, and North Central Cancer Treatment Group Study Groups. J Clin Oncol, 2008. 26(31): p. 5043-51. 2. Winton, T., et al. Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2005. 352(25): p. 2589-97. 3. Sandler, A., et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2006. 355(24): p. 2542-50. 4. Belani, C.P., et al. Randomized, phase III study of weekly paclitaxel in combination with carboplatin versus standard every-3-weeks administration of carboplatin and paclitaxel for patients with previously untreated advanced non-small- cell lung cancer. J Clin Oncol, 2008. 26(3): p. 468-73. 5. Giaccone, G., et al. Randomized study of paclitaxel-cisplatin versus cisplatin-teniposide in patients with advanced non- small-cell lung cancer. The European Organization for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol, 1998. 16(6): p. 2133-41. 6. Fossella, F., et al. Randomized, multinational, phase III study of docetaxel plus platinum combinations versus vinorelbine plus cisplatin for advanced non-small-cell lung cancer: the TAX 326 study group. J Clin Oncol, 2003. 21(16): p. 3016-24. 7. Belani, C.P., et al. Docetaxel and cisplatin in patients with advanced non small-cell lung cancer (NSCLC): a multicenter phase II trial. Clin Lung Cancer, 1999. 1(2): p. 144-50. 8. Georgoulias, V., et al. Platinum-based and non-platinum- 136 • Guia Prático para o Oncologista Clínico based chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: a randomised multicentre trial. Lancet, 2001. 357(9267): p. 1478-84. 9. Abratt, R.P., et al.Weekly gemcitabine with monthly cisplatin: effective chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 1997. 15(2): p. 744-9. 10. Langer, C.J., et al. Gemcitabine and carboplatin in combination: an update of phase I and phase II studies in non- small cell lung cancer. Semin Oncol, 1999. 26(1 Suppl 4): p. 12-8. 11. Frasci, G., et al. Gemcitabine plus vinorelbine versus vinorelbine alone in elderly patients with advanced non- small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 2000. 18(13): p. 2529-36. 12. Cremonesi, M., et al. Vinorelbine and carboplatin in inoperable non-small cell lung cancer: a monoinstitutional phase II study. Oncology, 2003. 64(2): p. 97-101. 13. Scagliotti, G.V., et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non- small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 2008. 26(21): p. 3543-51. 14. Scagliotti, G.V., Pemetrexed plus carboplatin or oxaliplatin in advanced non-small cell lung cancer. Semin Oncol, 2005. 32(2 Suppl 2): p. S5-8. 15. Longeval, E. and J. Klastersky, Combination chemotherapy with cisplatin and etoposide in bronchogenic squamous cell carcinoma and adenocarcinoma. A study by the EORTC lung cancer working party (Belgium). Cancer, 1982. 50(12): p. 2751-6. 16. Lilenbaum, R.C., et al. Single-agent versus combination chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: the cancer and leukemia group B (study 9730). J Clin Oncol, 2005. 23(1): p. 190-6. 17. Tester, W.J., et al. Phase II study of patients with metastatic nonsmall cell carcinoma of the lung treated with paclitaxel by 3-hour infusion. Cancer, 1997. 79(4): p. 724-9. 18. Miller, V.A. and M.G. Kris, Docetaxel (Taxotere) as a single agent and in combination chemotherapy for the treatment 137Guia Prático para o Oncologista Clínico • of patients with advanced non-small cell lung cancer. Semin Oncol, 2000. 27(2 Suppl 3): p. 3-10. 19. Hainsworth, J.D., et al.Weekly docetaxel in the treatment of elderly patients with advanced nonsmall cell lung carcinoma. A Minnie Pearl Cancer Research Network Phase II Trial. Cancer, 2000. 89(2): p. 328-33. 20. Hanna, N., et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol, 2004. 22(9): p. 1589-97. 21. Manegold, C., et al. Single-agent gemcitabine versus cisplatin-etoposide: early results of a randomised phase II study in locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. Ann Oncol, 1997. 8(6): p. 525-9. 22. Furuse, K., et al. Randomized study of vinorelbine (VRB) versus vindesine (VDS) in previously untreated stage IIIB or IV non-small-cell lung cancer (NSCLC). The Japan Vinorelbine Lung Cancer Cooperative Study Group. Ann Oncol, 1996. 7(8): p. 815-20. 23. Herbst, R.S., Dose-comparative monotherapy trials of ZD1839 in previously treated non-small cell lung cancer patients. Semin Oncol, 2003. 30(1 Suppl 1): p. 30-8. 24. Rosell, R., et al. Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. N Engl J Med, 2009. 361(10): p. 958-67. 25. Reck, M., et al. Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAil. J Clin Oncol, 2009. 27(8): p. 1227-34. 26. Pirker, R., et al. Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer (FLEX): an open- label randomised phase III trial. Lancet, 2009. 373(9674): p. 1525-31. 27. Arriagada R, Bergman B, Dunant A, et al. The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group. Cisplatin- 138 • Guia Prático para o Oncologista Clínico based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small cell lung cancer. N Engl J Med 2004;350:351-60. 28. Arriagada R, Bergman B, Dunant A, et al. The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group. Cisplatin- based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small cell lung cancer. N Engl J Med 2004;350:351-60. 29. Rosell R,et al. A Randomized Trial Comparing Preoperative Chemotherapy Plus Surgery With Surgery Alone In Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl Med 1994:330:153-8. 30. Depierre A., et al. Preoperative Chemotherapy Followed by Surgery Compared With Primary Surgery in Resectable Stage I (Except T1N0), II, and IIIa Non–Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2002;20:247-251. 31. DeVore RF, et al. Phase II Study of Irinotecan Plus Cisplatin in Patients With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. J CIin Oncoll 1999:17:2710-20. 32. Quoix E. A., Oster J., Westeel V., et al. Weekly paclitaxel combined with monthly carboplatin versus single-agent therapy in patients age 70 to 89: IFCT-0501 randomized phase III study in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 28:18s, 2010 (suppl; abstr 2). 139Guia Prático para o Oncologista Clínico • EP + Radioterapia Etoposide: 100mg/m² IV D1 ao D3 Cisplatina: 80mg/m² IV D1 a cada 28 dias no total de 4 ciclos, concomitante a radioterapia Ref. (1) CAV seguido de EP + Radioterapia Ciclofosfamida: 1000 mg/m² IV D1 Doxorrubicina: 50 mg/m² IV D1 Vincristina: 1mg/m² IV D1 (máximo 2mg) 3 semanas após CAV, administrar EP. Alternar CAV e EP a cada 3 semanas. Etoposide: 100mg/m² IV D22 ao D24 Cisplatina: 25mg/m² IV D22 Iniciar radioterapia torácica 20 a 30 Gy concomitante ao EP Ref. (2) EP Etoposide: 120 mg/m² IV D1 ao D3 ou etoposide 120mg/m² IV D1 e 240mg/m² VO D2 e D3 Cisplatina: 80 mg/m² IV D1 a cada 21 dias Ref. (3) EC Etoposide: 100 mg/m² IV D1 ao D3 Carboplatina: AUC de 6 IV D1 a cada 28 dias Ref. (4) 140 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Câncer de Pulmão de Pequenas Células Irinotecano + Cisplatina Irinotecano: 60 mg/m² IV D1, D8 e D15 Cisplatina: 60 mg/m² IV D1 a cada 28 dias Ref. (5) Carboplatina + Irinotecano Carboplatina: AUC de 4 IVD1 Irinotecano: 175mg/m² IV D1 a cada 21 dias Ref. (6) Carboplatina + Paclitaxel Paclitaxel: 200mg/m² IV D1 Carboplatina: AUC 6 IV D1 a cada 21 dias Ref. (7) Carboplatina + Paclitaxel + Etoposide Carboplatina: AUC 6 IV D1 Paclitaxel: 200 mg/m² IV durante 1 hora D1 Etoposide: 50 mg alternando com 100 mg VO D1 ao D10 a cada 21 dias Ref. (8) CAE Ciclofosfamida: 1000mg/m² IV D1 Doxorrubicina: 50mg/m² IV D1 Etoposide: 120mg/m² IV D1 e 240mg/m² VO D2 e D3 a cada 21 dias Ref. (9) Paclitaxel Paclitaxel: 80-100 mg/m² IV semanalmente por 3 semanas a cada 28 dias Ref. (10) 141Guia Prático para o Oncologista Clínico • Topotecano Topotecano: 4mg/m² IV semanalmente em 30 minutos Ou Topotecano: 2,3mg/m² VO D1 ao D5 a cada 21 dias Ref. (11) 1. Takada M. et al. Phase III Study of Concurrent Versus Sequential Thoracic Radiotherapy in Combination With Cisplatin and Etoposide for Limited-Stage Small-Cell Lung Cancer: Results of the Japan Clinical Oncology Group Study 9104. J Clin Oncol 20:3054, 2002. 2. Murray N. et al. Abbreviated treatment for elderly, infirm or noncompliant patients with limited-stage small-cell lung cancer. J Clin Oncol 16: 3323, 1998. 3. Ihde DC, et al. Prospective randomized comparison of high- dose and standard-dose etoposide and cisplatin chemotherapy in patients with extensive stage small cell lung cancer. J Clin Oncol 1994;12:2022-2034. Baka S. et al. Phase III randomised trial of doxorubicin-based chemotherapy compared with platinum-based chemotherapy in small-cell lung câncer. Br J Cancer99: 442, 2008 4. Viren M, et al. Carboplatin and etoposide in extensive small cell lung cancer. Acta Oncol 1994;33:921-924. 5. Noda K, et al. Irinotecan plus cisplatin compared with etoposide plus cisplatin for extensive small cell lung cancer. N Engl J Med 2002;346:85-91. 6. Hermes A. et al. Irinotecan Plus Carboplatin Versus Oral Etoposide Plus Carboplatin in Extensive Small-Cell Lung Cancer: A Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol 26: 4261, 2008. 7. Baka S. et al. Randomized phase III study of carboplatin and paclitaxel versus vincristine, doxorubicin and cyclophosphamide 142 • Guia Prático para o Oncologista Clínico chemotherapy in intermediate and poor prognosis small cell lung cancer: Preliminary results. J Clin Oncol 24: abstr 7059, 2006. 8. Hainsworth JD, et al. Paclitaxel, carboplatin and extended- schedule etoposide in the treatment of small cell lung cancer comparison of sequential phase II trials using different dose-intensities. J Clin Oncol 1997;15:3464-3470. 9. Baka S. et al. Phase III randomised trial of doxorubicin-based chemotherapy compared with platinum-based chemotherapy in small-cell lung câncer. Br J Cancer99: 442, 2008. 10. Hainsworth JD, et al. The current role and future prospects of paclitaxelin in the treatment of small cell lung cancer. Semin Oncol 1999;26 (Suppl 2):60-66. 11. Shipley D. L. et al. Topotecan: Weekly intravenous (IV) schedule similar to standard 5-day IV schedule as second- line therapy for relapsed small cell lung cancer (SCLC)—A Minnie Pearl Cancer Research Network phase II trial . J Clin Oncol 24: abstr 7083, 2006. Mary E.R.et al. Phase III Trial Comparing Supportive Care Alone With Supportive Care With Oral Topotecan in Patients With Relapsed Small-Cell Lung Câncer. J Clin Oncol 24: 5441, 2006. 143Guia Prático para o Oncologista Clínico • Cisplatina + Doxorrubicina Doxorrubicina: 60mg/m2 IV D1 Cisplatina: 60mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Ref. (1) CAP Ciclofosfamida: 500mg/m2 IV D1 Doxorrubicina: 50mg/m2 IV D1 Cisplatina: 80mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Ref. (2) Gencitabina + Cisplatina Gencitabina: 1000mg/m2 IV D1, D8, D15 Cisplatina: 100mg/m2 IV D1 a cada 28 dias Ref. (3) Gencitabina+ Carboplatina Gencitabina: 1000mg/m2 IV D1, D8, D15 Carboplatina: AUC 5 IV D1 a cada 28 dias Ref. (4) Pemetrexede + Cisplatina Pemetrexede: 500mg/m2 IV D8 Cisplatina: 75mg/m2 IV D1, D8 a cada 21 dias Ref. (5) Pemetrexede Pemetrexede: 500mg/m2 IV em 10 min D1 a cada 21 dias Ref. (6) 144 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Mesotelioma Vinorelbina Vinorelbina: 30mg/m2 IV D1 semanalmente durante 6 ou 12 semanas (com intervalo de 2 semanas entre a 6a e 7a dose). Ref. (7) Pemetrexede + Carboplatina Pemetrexede: 500mg/m2 IV D1 Carboplatina: AUC de 5 IV D1 a cada 21 dias Ref. (8) Cisplatina e Raltitrexede Cisplatina : 80 mg/m2 IV D1 Raltitrexede: 3 mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Ref. (9) Raltitrexede Raltitrexede: 3 mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Ref. (10) 1. Ardizzoni, A., et al. Activity of doxorubicin and cisplatin combination chemotherapy in patients with diffuse malignant pleural mesothelioma. An Italian Lung Cancer Task Force (FONICAP) Phase II study. Cancer, 1991. 67(12): p. 2984-7. 2. Shin, D.M., et al. Prospective study of combination chemotherapy with cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin for unresectable or metastatic malignant pleural mesothelioma. Cancer, 1995. 76(11): p. 2230-6. 3. Nowak, A.K., et al. A multicentre phase II study of cisplatin and gemcitabine for malignant mesothelioma. Br J Cancer, 2002. 87(5): p. 491-6. 4. Favaretto, A.G., et al. Gemcitabine combined with carboplatin in patients with malignant pleural mesothelioma: a multicentric phase II study. Cancer, 2003. 97(11): p. 2791-7. 145Guia Prático para o Oncologista Clínico • 5. Vogelzang, N.J., et al. Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol, 2003. 21(14): p. 2636-44. 6. Taylor, P et al. Single-Agent Pemetrexed for Chemonaive and Pretreated Patients with Malignant Pleural Mesothelioma: Results of an International Expanded Access Program. Journal of Thoracic Oncology, 2008;3:764-771. 7. Stebbing J, et al. The efficacy and safety of weekly vinorelbine in relapsed malignant pleural mesothelioma. Lung Cancer 2009; 63:94-7. 8. Ceresoli GL, et al. Phase II study of pemetrexed plus carboplatin in malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2006; 24:1443-1448. 9. van Meerbeeck JP, et al. Randomized Phase III Study of Cisplatin With or Without Raltitrexed in Patients With Malignant Pleural Mesothelioma: An Intergroup Study of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Group and the National Cancer Institute of Canada. J Clin Oncol 2005;23:6881-9. 10. Baas P, et al. The activity of raltitrexed (Tomudex®) in malignant pleural mesothelioma: an EORTC phase II study (08992). Eur J Cancer 2003;39:353-7. 146 • Guia Prático para o Oncologista Clínico CAP Ciclofosfamida: 500 mg/m² IV D1 Doxorubicina: 50 mg/m² IV D1 Cisplatina: 50 mg/m² IV D1 a cada 21 dias Ref. (1) Cisplatina + Etoposide Cisplatina: 60 mg/m² IV D1 Etoposide: 120 mg/m² IV D1 ao D3 a cada 21 dias Ref. (2) CAPP Ciclofosfamida: 500 mg/m² IV D1 Doxorrubicina: 20 mg/m²/dia IV D1 ao D3 (total de 60 mg/m²) Cisplatina: 30 mg/m² IV D1 ao D3 Prednisona: 100 mg VO/dia D1 ao D5 a cada 21 dias Ref. (3) PEE Cisplatina: 75 mg/m² IV D1 Epirrubicina: 100 mg/m² IV D1 Etoposide: 120 mg/m² IV D1, D3 e D5 a cada 21 dias Ref. (4) 147Guia Prático para o Oncologista Clínico • Timoma ADOC Cisplatina: 50 mg/m² IV D1 Doxorubicina: 40 mg/m² IV D1 Vincristina: 0,6 mg/m² IV D3 Ciclofosfamida: 700 mg/m² IV D4 a cada 28 dias Ref. (5) 1. Loehrer PJ, et al. Cisplatin plus doxorubicin plus cyclophosphamide in metastatic or recurrent thymoma: final results of an intergroup trial. J Clin Oncol 1994;12:1164- 1168. 2. Giaccone G, et al. Cisplatin and etoposide combination chemotherapy for locally advanced or metastatic thymoma. A phse II study of the European Organization for Research and Treatment of cancer Lung Cancer CooperativeGroup. J Clin Oncol 1996;14:814-820. 3. Kim ES, et al. Phase II study of a multidisciplinary approach with induction chemotherapy, followed by surgical resection, radiation therapy, and consolidation chemotherapy for unresectable malignant thymomas: final report. Lung Câncer 44:369-379,2004. 4. Venuta F, et al. Multimodality Treatment of Thymoma: A Prospective Study. Ann Thorac Surg 1997;64:1585-1591. 5. Fornastero A, et al. Chemotherapy for invasive thymoma. Cancer 1991;68:30-33. 148 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Alfainterferon 2b em altas doses Indução: 20 MUI/m²/dia IV durante 20 min, 5 vezes por semana, durante 4 semanas Consolidação/Manutenção: 10 MUI/m²/dia SC, 3 vezes por semana durante 48 semanas. Ref. (1) Dacarbazina (DTIC)* Dacarbazina: 250 mg/m²/dia IV durante 30-60 minutos D1 ao D5 a cada 21 ou 28 dias Ou Dacarbazina: 1000 mg/m²/dia IV durante 30 minutos D1 a cada 21 dias Ref. (2) Alfainterferon 2b Alfainterferon 2b: 20 MUI/m²/dia IM, 3 vezes por semana durante 12 semanas. Ref. (3) Interleucina-2 (IL-2) em altas doses Interleucina-2: 720.000 UI/kg IV durante 15 minutos a cada 8h - máximo 12 a 15 doses por ciclo (do D1 ao D4 ou do D1 ao D5). A primeira dose do segundo curso de IL-2 deve ser administrada 14 dias após a primeira dose do primeiro curso. a cada 6 a 12 semanas Ref. (4) 149Guia Prático para o Oncologista Clínico • Melanoma Maligno Temozolomida Temozolomida: 200 mg/m²/dia VO D1-5. a cada 28 dias Ref. (5) Fotemustina Indução: 100mg/m2 IV durante 60 min D1, D8 e D15, com intervalo de 05 semanas. Manutenção: 100mg/m2 IV durante 60 min D1 a cada 03 semanas. Ref. (6) Dacarbazina (DTIC) + Carmustina (BCNu) + Cisplatina Dacarbazina: 220 mg/m²/dia IV em 30-60 min D1 ao D3 a cada 21 dias Cisplatina: 25 mg/m²/dia IV em 30-45 min D1 ao D3 a cada 21 dias Carmustina: 150 mg/m² IV durante 2 a 3 horas D1 a cada 42 dias. Ref. (7) Paclitaxel + Carboplatina Paclitaxel: 100 mg/m2 IV durante 1 hora Carboplatina: AUC 2 IV em 30 min D1, D8 e D15 a cada 28 dias. Ou Paclitaxel: 175-200 mg/m2 IV durante 3 horas Carboplatina: AUC 5 IV em 60min D1 a cada 21 dias. Ref. (8) Bioquimioterapia Cisplatina + Vinblastina + Dacarbazina + IL-2 + IFN α 2b Cisplatina: 20mg/m2/dia IV em 30 min D1 ao D4 Vinblastina: 1,2mg/m2/dia IV pulso D1 ao D4 Dacarbazina: 800 mg/m2/dia IV em 1 hora D1 (administrar 1 hora após Vinblastina) 150 • Guia Prático para o Oncologista Clínico IL-2: 9 MUI/m2 IV em 24h infusão contínua D1-4 (total de 96h) Alfainterferon 2b: 5 MUI/m2 SC D1 ao D5, D8, D10 e D12 Filgrastima: 5mcg/Kg/d SC D7 ao D16 a cada 21 dias, com o máximo de 4 ciclos. Ref. (9) Paclitaxel Paclitaxel: 90 mg/m2 IV(80min) D1, D5 e D9 a cada 21 dias Ref. (10) CVD Cisplatina: 20mg/m2/dia IV D2 a D5 Vinblastina: 1,6mg/m2/dia IV D1 a D5 Dacarbazina: 800 mg/m2 IV D1 a cada 21 dias Ref. (11) Regime Dartmouth* Carmustina: 150 mg/m2 IV D1 Cisplatina: 25 mg/m2 IV D1 a D3 Dacarbazina: 220 mg/m2 IV D1 a D3 a cada 21 dias *Além dos quimioterápicos, o regime inclui também tamoxifeno, 10 mg, 2 vezes ao dia, com início 1 semana antes da quimioterapia e tomado de forma contínua. Ref. (12) 1. Kirkwood JM, et al. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Trial EST 1684. J Clin Oncol 1996;14:7-17. Kirkwood JM, et al. High-dose Interferon alfa-2b significantly prolongs relapse-free and overall survival compared with the GM2-KLH/QS-21 vaccine in patients with resected stage IIB-III melanoma: results of Intergroup Trial E1694/S9512/ C509801. J Clin Oncol 2001;19:2370-80. Kirkwood JM, et al. A pooled Analysis of Eastern Cooperative Oncology Group and Intergroup Trials of Adjuvant High – Dose Interferon for Melanoma. Clin Cancer Res 2004; 10:1670-1677. 151Guia Prático para o Oncologista Clínico • 2. Middleton MR, et al. Randomized phase III study of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol 2000; 18: 158–66. Avril, MF et al. Fotemustine compared with dacarbazine in patients with disseminated malignant melanoma: a phase III study. J Clin Oncol 2004; 22:1118-25. Chapman PB, et al. Phase III multicentric randomized trial of the Dartmouth regimen versus dacarbazine in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 1999; 17:2745-51. Eigentler, TK et al. Palliative therapy of disseminated malignant melanoma: a systematic review of 41 randomised clinical trials. Lancet Oncol 2003;4:748-59. 3. Kirkwood JM, et al. Advances in the diagnosis and treatment of malignant melanoma. Semin Oncol 1997;24 (suppl 4): 1-48. 4. Smith, FO et al. Treatment of metastatic melanoma using Interleukin-2 alone or in conjunction with vaccines. Clin Cancer Res 2008;14:5610-18. Atkins, MB et al. High-Dose recombinant Interleukin 2 therapy for patients with metastatic melanoma: analysis of 270 patients treated between 1985 and 1993. J Clin Oncol 1999; 17: 2105-16. Schwartzentruber, DJ. Guidelines for the safe administration of high-dose interleukin-2. J Immunother 2001; 24:287-93. 5. Middleton MR, et al. Randomized phase III study of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol 2000;18:158-166. 6. Avril, MF et al. Fotemustine compared with dacarbazine in patients with disseminated malignant melanoma: a phase III study. J Clin Oncol 2004; 22:1118-1125. 7. Chapman PB, et al. Phase III multicentric randomized trial of the Dartmouth regimen versus dacarbazine in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 1999; 17:2745-51. Creagen ET, et al. Phase III clinical trial of the combination of 152 • Guia Prático para o Oncologista Clínico cisplatin, dacarbazine, and carmustine with or without tamoxifen in patients with advanced malignant melanoma. J Clin Oncol 1999;17:1884-1890. 8. Rao, RD et al. Combination of paclitaxel and carboplatin as second-Line therapy for patients with metastatic melanoma. Cancer 2006;106:375-82. 9. Atkins,MB et al. Phase III trial comparing concurrent biochemotherapy with cisplatin, vinblastine, dacarbazine, interleukin-2, and interferon alfa-2b with cisplatin, vinblastine, and dacarbazine alone in patients with metastatic malignant melanoma (E3695): a trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2008; 26:5748-5754. 10. Bedikian AY, et al. Phase II evaluation of paclitaxel by short intravenous infusion in metastatic melanoma Melanoma Res 2004;14:63-6. 11. Legha SS, et al. A prospective evaluation of a triple-drug regimen containing cisplatin, vinblastine, and dacarbazine (CVD) for metastatic melanomaCancer 1989;64:2024-9. 12. Chapman PS, et al. Phase III Multicenter Randomized Trial of the Dartmouth Regimen Versus Dacarbazine in Patients With Metastatic Melanoma. J Clin Oncol 1999; 17:2745-51. 153Guia Prático para o Oncologista Clínico • BEACOPP escalonado Bleomicina: 10 mg/m² IV D8 Etoposide: 200 mg/m² IV D1 ao D3 Doxorrubicina: 35 mg/m² IV D1 Ciclofosfamida: 1250 mg/m² IV D1 Vincristina: 1,4 mg/m² IV D8 (dose máxima 2 mg) Procarbazina: 100 mg/m² VO D1 ao D7 Prednisona: 40 mg/m² VO D1 ao D14 Filgrastima: 5 μg/kg/dia SC, iniciando no D8 até a recuperação dos neutrófilos. a cada 21 dias Ref. (01) DHAP Dexametasona: 40mg VO D1 ao D4 Cisplatina: 100mg/m² IV em infusão contínua por 24h D1 Citarabina: 2000 mg/m² IV em 2 horas 12/12h D2 Filgrastima: 300mcg SC D4 ao D13 Devem ser realizados 2-4 ciclos e no caso de resposta, coleta de células progenitoras e posterior TMO Profilaxia de conjuntivite por citarabina com colírio de dexametasona. Ref. (02) ICE Ifosfamida: 5mg/m² IV D2 Etoposide: 100mg/m² IV D1 ao D3 Carboplatina:AUC 5 IV D2 A Ifosfamida deve ser associada a Mesna na dose de 5000 mg/m². a cada 14 dias Filgrastima: 5 μg/kg D5 ao D12. Ref. (03) 154 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Linfoma de Hodgkin Gencitabina Gencitabina: 1250 mg/m² IV D1, D8 e D15 a cada 28 dias Ref. (04) Gencitabina + Vinorelbina + Doxorrubicina Lipossomal Peguilada Vinorelbina: 20mg/m² IV D1 e D8 em 10 min, sendo a 1º droga Gencitabina: 1000 mg/m² IV D1 e D8 em 30 min, sendo a 2º droga Doxorrubicina Lipossomal Peguilada: 15mg/m² IV D1 e D8 em 30-60 min a cada 21 dias Ref. (05) ABVD Doxorrubicina: 25mg/m² IV D1 e 15 Bleomicina: 10UI/m² IV D1 e 15 Vinblastina: 6mg/m² IV D1 e 15 Dacarzabina: 375mg/m² IV D1 e 15 a cada 28 dias Ref. (06) MOPP Mustarda Nitrogenada: 6mg/m² IV D1 e 8 Vincristina: 1,4mg/m² IV D1 e 8 Procarbazina: 100mg/m² VO D1 a 14 Prednisona: 40mg/m² VO D1 a 14 a cada 28 dias Ref. (07) MOPP/ABVD HÍBRIDO Mustarda Nitrogenada: 6mg/m² IV D1 e 8 Vincristina: 1,4mg/m² IV D1 ( Dose máxima de 2mg) Procarbazina: 100mg/m² VO D1 a 14 Prednisona: 40mg/m² IV D1 a 14 155Guia Prático para o Oncologista Clínico • Doxorrubicina: 35mg/m² IV D8 Bleomicina: 10UI/m² IV D8 Hidrocortisona: 100mg IV dada antes da Bleomicina Vinblastina: 6mg/m² IV D8 a cada 28 dias Ref. (08) EVA Etoposide: 200 mg/m2 IV D1-5 Vincristina: 2mg/m2 IV D1 Doxorrubicina: 50 mg/m2 IV D2 a cada 28 dias Ref. (09) EVAP Etoposide: 120 mg/m2 IV D1, 8 e 15 Vinblastina: 4 mg/m2 IV D1, 8 e 15 Citarabina: 30 mg/m2 IV D1, 8 e 15 Cisplatina: 40 mg/m2 IV D1, 8 e 15 a cada 28 dias Ref. (10) Mini- BEAM BCNU: 60 mg/m2 IV D1 Etoposide: 75 mg/m2 IV D2-5 Ara-C: 100 mg/m2 IV a cada 12 horas D2-5 Melfalano: 30 mg/m2 IV D6 a cada 4 a 6 semanas Ref. (11) BEACOPP Bleomicina: 10 mg/m2 IV D 8 Etoposide: 100 mg/m2 IV D1-3 Doxorrubicina: 25 mg/m2 IV D1 Ciclofosfamida: 650 mg/m2 IV D1 156 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Vincristina: 1.4 mg/m2 IV D (máximo 2 mg) Procarbazina: 100 mg/m2 VO D1-7 Prednisona: 40 mg/m2 VO D1-14 a cada 21 dias Ref. (12) Stanford V Doxorrubicina: 25 mg/m2 IV semanas 1, 3, 5, 7, 9 e 11 Vinblastina: 6 mg/m2 IV semanas 1, 3, 5, 7, 9 e 11 (dose é reduzida para 4 mg/m2 nas semanas 9 e 11 em paciente ≥ 50 anos). Mustarda Nitrogenada: 6 mg/m2 IV nas semanas 1, 5 e 9. Etoposide: 60mg/m2 IV por 2 dias nas semanas 3, 7 e 11. Vincristina: 1,4 mg/m2 IV nas semanas 2, 4, 6, 8,10 e 12. (A dose é reduzida para 1 mg/m2 nas semanas 10 e 12 em paciente ≥ 50 anos). Bleomicina: 5 UI/m2 IV nas semanas 2,4,6,8,10 e 12. Prednisona: 40 mg/ m2 VO em dias alternados por 10 semanas com desmame a cada 2 dias da semana 10 a 12. Ref .(13) 1. Diehl V; Franklin J; Pfreundschuh M; Lathan B; Paulus U; Hasenclever D; Tesch H; Herrmann R; Dorken B; Muller- Hermelink HK; Duhmke E; Loeffler M. Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin's disease.N Engl J Med 2003 Jun 12;348(24):2386-95. 2. Josting A. et al. Time-intensified dexamethasone/cisplatin/ cytarabine: an effective salvage therapy with low toxicity in patients with relapsed and refractory Hodgkin’s disease. Ann Oncol 13:1628, 2002. 157Guia Prático para o Oncologista Clínico • 3. Abali H. et al. Comparison of ICE (Ifosfamide-Carboplatin- Etoposide) Versus DHAP (Cytosine Arabinoside-Cisplatin- Dexamethasone) as Salvage Chemotherapy in Patients with Relapsed or Refractory Lymphoma.Cancer investigation 2008, Vol. 26, No. 4, Pages 401-406. 4. Santoro A, et al. Gemcitabine in the treatment of refractory Hodgkin´s disease: results of a multicenter phase II study. J Clin Oncol 2000;18;2645-2619. 5. Barlet N. L. et al. Gemcitabine, vinorelbine, and pegylated liposomal doxorubicin (GVD), a salvage regimen in relapsed Hodgkin’s lymphoma: CALGB 59804. Annals of Oncology 18: 1071–1079, 2007. 6. Bonadonna G. et al. Combination Chemotherapy of Hodgkin’s disease With Adriamycin, bleomycin, Vinblastine, and Imidazole Carboxamide Versus Mopp. Cancer 1975; 36: 252- 259. 7. De Vita VT, Jr et al. Combination Chemotherapy in Tratamento of Advanced Hodgkin’s desease. Ann Intern Med 1970; 73; 881-895. 8. Klimo P. et al. Mopp/ABV hybrid program: Combination Chemotherapy baseol on Early introduction of seven effective drogs for advanced hodgkin’s disease. J Clin Oncol 1985; 3: 1174-1182. 9. Radford JÁ, et al. Results of a randomized trial comparing MVPP chemotherapy with a hybrid regimen, CHLVPP/EVA, in the initiai treatment of Hodginkin's disease J. Clin Oncol 1995;13:2379-2385. 10. Longo Dl, The use of chemotherapy in the treatment of Hodgkin's disease. Semin Oncol 1990;17:716-735. 11. Colwill R, et al. Mini-Beam as salvage therapy for relapsed or refractory Hodgkin's disease before intensive therapy and autologous boné marrow transplantation. J Clin Oncol 1995;13:396-402. 12. Diehl V. et al. BEACOPP, a new dose-escalated and accelerated regimen is at least as effective as COPP/ABVD in 158 • Guia Prático para o Oncologista Clínico patients with advanced-stage hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 1998:16:3810-3821. 13. Hoskin PJ, Lowry L, Horwich A, Jack A, et al. Randomized comparison of the Stanford V Regimen and ABVD in the treatment of advanced Hodgkin's Lymphoma: United Kingdom National Cancer Research Institute Lymphoma Group Study ISRCTN 64141244. J Clin Oncol. 2009; 27:5390- 5396. 159Guia Prático para o Oncologista Clínico • Rituximabe (LNH Folicular) Rituximabe: 375mg/m2 semanalmente por 4 semanas. Ref. (01) R – CVP (linfomas CD20 positivo) Ciclofosfamida: 750 mg/m² IV D1 Vincristina: 1,4 mg/m² IV D1 (dose máxima 2 mg) Prednisona: 40 mg/m² VO D1 ao D5 Rituximabe: 375mg/m² IV D1 a cada 21 dias no total de 8 ciclos Ref. (02) R – CHOP Rituximabe: 375mg/m2 D1 Ciclofosfamida: 750 mg/m² IV D1 Doxorrubicina: 50 mg/m² IV D1 Vincristina: 1,4 mg/m² IV D1 (dose máxima 2 mg) Prednisona: 100 mg/m² VO D1 ao D5 a cada 21 dias. Ref. (03) FND Fludarabina: 25 mg/m² IV D1 ao D3 Mitoxantrona: 10 mg/m² IV D1 Dexametasona: 20 mg VO D1 ao D5 a cada 21 dias Cuidados de Suporte Sulfametoxazol 800mg + Trimetoprima 160mg VO 1x/dia 3 dias por semana, até 3 meses após término do tratamento Ref. (04) 160 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Linfoma Não-Hodgkin R-FND Rituximabe: 375mg/m² IV D0 Fludarabina: 25 mg/m² IV D1 ao D3 Mitoxantrona: 10 mg/m² IV D1 Dexametasona: 20 mg VO D1 ao D5 a cada 21 dias Ref. (05) FC Fludarabina: 20 mg/m² IV D1 ao D5 Ciclofosfamida: 1000 mg/m² IV D1 a cada 21-28 dias Ref. (06) Fludarabina Fludarabina: 25 mg/m² IV D1 ao D5 a cada 28 dias Ref. (07) CVP Ciclofosfamida: 400 mg/m2 VO D1 -5 (ou 800 mg/m2 IV D1) Vincristina: 1.4 mg/m2 IV D1 (máximo 2 mg) Prednisona: 100 mg/m2 VO D1-5 a cada 21 dias Ref. (08) CHOP Ciclofosfamida: 750 mg/m2 IV D1 Doxorrubicina: 50 mg/m2 IV D1 Vincristina: 1.4 mg/m2 IV D1 (máximo 2 mg) Prednisona: 100 mg/m2 VO D1-5 a cada 21 dias Ref. (09) 161Guia Prático para o Oncologista Clínico • 162 • Guia Prático para o Oncologista Clínico CNOP Ciclofosfamida: 750 mg/m2 IV D1 Mitoxantrona: 10 mg/m2 IV D1 Vincristina: 1.4 mg/m2 IV D1 (máximo 2 mg) Prednisona: 50 mg/m2 VO D1-5 a cada 21 dias Ref. (10) CHOP + Rituximabe (Nebraska regimen) Ciclofosfamida: 750 mg/m2 IV D3 Doxorrubicina: 5O mg/m2 IV D3 Vincristina: 1.4 mg/m2 IV D3 (máximo de 2 mg) Prednisona: 100 mg VO D3-7 Rituximabe: 375 mg/m2 IV no D1 a cada 21 dias Ref. (11) CNOP Ciclofosfamida: 750 mg/m2 D1 Mitoxantrona: 10 mg/m2 IV D1 Vincristina: 1.4 mg/m2 IV D1 (máximo de 2 mg) Prednisona: 100 mg VO D1-5 a cada 21 dias Ref. (12) EPOCH Etoposide: 50 mg/m2/dia IV em infusão contínua D1-4 Prednisona: 60 mg/m2 VO D1-5 Vincristina: 0.4 mg/m2/dia IVem infusão contínua D1-4 Ciclofosfamida: 750 mg/m2 IV D5, iniciar após infusão contínua Doxorrubicina: 10 mg/m2/dia IV em infusão contínua D1-4 a cada 21 dias Ref. (13) 163Guia Prático para o Oncologista Clínico • EPOCH + Rituximabe Etoposide: 50 mg/m2/dia IV em infusão contínua D1-4 Prednisona: 60 mg/m2 VO BID D1-5 Vincristina: 0.4 mg/m2/dia em infusão contínua D1-4 Ciclofosfamida: 750 mg/m2 IV D5, iniciar após infusão contínua Doxorrubicina: 10 mg/m2/dia IV em infusão contínua D1-4 Rituximabe: 375 mg/m2 IV no dia 1 a cada 21 dias Ref. (14) MACOP-B Methotrexate: 400mg/m2 IV nas semanas 2,6 e 10 Leucovorin: 15mg/m2 VO a cada 6 horas por 6 doses, iniciando 24 horas após o methotrexate Doxorrubicina: 50 mg/m2 IV nas semanas 1, 3, 5, 7, 9 e 11 Ciclofosfamida: 350 mg/m2 IV nas semanas 1, 3, 5, 7, 9 e 11 Vincristina: 1.4 mg/m2 IV nas semanas 2, 4, 6, 8, 10 e 12 Prednisona: 75mg/dia VO por 12 semanas com retirada nas 2 últimas semanas Bleomicina: 10 U/m2 IV nas semanas 4, 8 e12 Bactrim F: 1 comp. VO BID Cetoconazol: 200 mg/dia VO Administrar um ciclo. Ref. (15) m-BACOD Methotrexate: 200 mg/m2 IV D8 e 15 Leucovorin: 10 mg/m2 VO a cada 6 horas por 8 doses, iniciando 24 após o methotrexate Bleomicina: 4 U/m2 IV D1 Doxorubicina: 45 mg/m2 IV D1 Ciclofosfamida: 600 mg/m2 IV D1 Vincristina: 1 mg/m2 IV D1 (máximo de 2 mg) Dexametasona: 6 mg/m2 VO D1-5 a cada 21 dias Ref. (16) 164 Guia Prático para o Oncologista Clínico • ProMACE/CytaBoM Prednisona: 60mg/m2 VO D1-14 Doxorrubicina: 25 mg/m2 IV D1 Ciclofosfamida: 650 mg/m2 IV D1 Etoposide: 120mg/m2 IV D1 Citarabina: 300mg/m2 IV D8 Bleomicina: 5 U/m2 IV D8 Vincristina: 1.4 mg/m2 IV D8 Methotrexate: 120 mg/m2 IV D8 Leucovorin resgate com: 25mg/m2 VO cada 6 horas por 6 doses, iniciando 24 horas após o methotrexate Bactrim F: 1 comp. VO BID D1-21 a cada 21 dias Ref. (17) ESHAP (Regime de salvamento) Etoposide: 40 mg/m2 IV D1-4 Metilprednisolona: 500 mg IV D1-4 Cisplatina: 25 mg/m2/dia IV infusão contínua D1-4 Citarabina: 2,000 mg/m2 IV D5 depois de completar a cisplatina e etoposide a cada 21 dias Ref. (18) DHAP (Regime de salvamento) Cisplatina: 100 mg/m2 IV infusão contínua de 24 horas D1 Citarabina: 2,000 mg/m2 IV em infusão de 3 horas a cada 12 horas por 2 doses D2 após término de infusão de cisplatina Dexametasona: 40 mg VO ou IV D1-4 a cada 3-4 semanas Ref. (19) 165Guia Prático para o Oncologista Clínico • ICE (Regime de salvamento) Ifosfamida: 5,000 mg/m2 IV infusão contínua de 24 horas D2 Etoposide: 100 mg/m2 IV D1-3 Carboplatina: AUC 5 IV D2 Mesna: 5,000 mg/m2 IV em combinação com a dose de Ifosfamida a cada 14 dias G-CSF é administrado na dose de 5 mg/kg D5-12. Ref. (20) MINE (Regime de salvamento) Mesna: 1,330 mg/m2 IV administrar ao mesmo tempo de Ifosfamida D1 a 3, seguido por 500mg IV 4 horas depois da Ifosfamida D1 a 3 Ifosfamida: 1,330 mg/m2 IV D1-3 Mitoxantrona: 8 mg/m2 IV D1 Etoposide: 65 mg/m2 IV D1-3 a cada 21 dias Ref. (21) Alto Grau Protocolo de Magrath (Linfoma de Burkitt) Ciclofosfamida: 1,200 mg/m2 IV D1 Doxorrubicina: 40 mg/m2 IV D1 Vincristina: 1.4 mg/m2 IV D1 (máximo de 2 mg) Prednisona: 40 mg/m2 VO D1 -5 Methotrexate: 300 mg/m2 IV D10, em 1 hora, seguido por 60 mg/m2 IV D10 e 11, em 41 horas Resgate com Leucovorin: 15 mg/m2 IV cada 6 horas por 8 doses, iniciando 24 horas após o methotrexate D12 Ara-C Intratecal: 30 mg/m2 IT D7, somente no ciclo 1 45 mg/m2 IT D7, em todos os ciclos subsequentes Methotrexate Intratecal em todos os ciclos: 12.5 mg IT D10 a cada 28 dias Ref. (22) Ou Regime A (CODOX-M) Ciclofosfamida: 800 mg/m2 IV D1 e 200 mg/m2 IV D2-5 Doxorrubicina: 40 mg/m2 IV D1 Vincristina: 1.5 mg/m2 IV D1 e 8 no ciclo 1 e D1, 8 e 15 no ciclo 3 Methotrexate: 1,200 mg/m2 IV durante 1 hora, seguido por 240 mg/m2/hora nas 23 horas seguintes D10 Leucovorin: 192mg/m2 IV iniciando na hora 36 após o início da infusão e 12 mg/m2 IV a cada 6 horas até os níveis de Methotrexate reduzirem abaixo de < 50 nMol/L Profilaxia do SNC Citarabina: 70 mg IT D1 e 3 Methotrexate: 12 mg IT D15 Regime B (IVAC) Ifosfamida: 1,500 mg/m2 D1-5 (com Mesna) Etoposide: 60mg/m2 IV D1-5 Citarabina: 2 g/m2 IV a cada 12 horas D1 e 2 no total de 4 doses Methotrexate: 12 mg IT D5 Sequência A/B/A/B - 4 ciclos Ref. (28) Regime de Stanford (Linfoma de Burkitt e pequenas células não-clivadas) Ciclofosfamida: 1,200 mg/m2 IV D1 Doxorrubicina: 40 mg/m2 IV D1 Vincristina: 1.4 mg/m2 IV D1 (máximo de 2 mg) Prednisona: 40 mg/m2 VO D1-5 Methotrexate: 3 g/m2 IV em infusão de 6 horas D10 166 Guia Prático para o Oncologista Clínico • Resgate com Leucovorin: 25 mg/m2 IV ou VO a cada 6 horas por 12 doses, iniciando 24 horas após o Methotrexate Methotrexate Intratecal: 12 mg D1 e 10 a cada 21 dias Ref. (23) Stanford V Mustarda Nitrogenada: 6mg/m² IV D1 Doxorrubicina: 25mg/m² IV D1 e 15 Vinblastina: 6mg/m² IV D1 e 15 Vincristina: 1,4mg/m² IV D8 e 22 Bleomicina: 5UI/m² IV D8 e 22 Etoposide: 60mg/m² IV D15 e 16 Prednisona: 40mg VO por dia a cada 28 dias Em pacientes acima de 50 anos, a dose da Vinblastina deve ser reduzida para 4mg/m² e a dose da Vincristina para 1mg/m² nas semanas 9 e 12. Iniciar redução da dose da prednisona na semana 10. Usar Bactrin Profilático VO BID e Aciclovir 200mg VO TID. Ref. (24) Regime de Monoterapia Rituximabe Rituximabe: 375 mg/m2 IV D1, 8, 15 e 22 Repetir um ciclo adicional. Ref. (25) Fludarabina Fludarabina: 25 mg/m2 IV D1-5 a cada 28 dias Ref. (26) 167Guia Prático para o Oncologista Clínico • Cladribina Cladribina: 0.5-0.7 mg/kg SC D1-5 or 0.1 mg/kg IV D1-7 a cada 28 dias Ref. (27) 1. Colombat P et al. Rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) as single first-line therapy for patients with follicular lymphoma with a low tumor burden: clinical and molecular evaluation. Blood 2001 Jan 1;97(1):101-6. 2. Marcus R. et al. CVP chemotherapy plus rituximab compared with CVP as first-line treatment for advanced follicular lymphoma. BLOOD 105: 1417, 2005. 3. Hiddemann W; et al. Frontline therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome for patients with advanced-stage follicular lymphoma compared with therapy with CHOP alone: results of a prospective randomized study of the German Low- Grade Lymphoma Study Group.Blood. 2005 Dec 1;106(12): 3725-32. Epub 2005 Aug 25. 4. MacLaughlin P, et al. Fludarabine, mitoxantrone and dexamethasone: an effective new regimen for indolent lymphoma. J Clin Oncol 1996;14:1262-1268. 5. McLaughlin P; et al. Safety of fludarabine, mitoxantrone, and dexamethasone combined with rituximab in the treatment of stage IV indolent lymphoma.Semin Oncol. 2000 Dec;27(6 Suppl 12):37-41. 6. Hochster H, et al. Eficacy of cyclophosphamide (CYC) and fludarabine (FAMP) as first-line therapy of low-grade non- Hodgkin´s lymphoma (NHL). Clood 1994;84(Suppl 1):383a. 7. Falkson CI. A phase II trial in patients with previously trated low-grade lymphoma. Am J Clin Oncol 1996;19:268-270. 8. Bagley CM. Jr et al. Advanced lymphosarcoma: intensive cyclical Combination chemotherapy with cyclophosphamide, 168 • Guia Prático para o Oncologista Clínico 169Guia Prático para o Oncologista Clínico • vincristine, and prednisone. Ann Intern Med 1972:76:227-234. 9. McKelvey EM, et al. Hydroxydaunomycin (Adriamycin) Combination chemotherapy in malignant lymphoma. Cancer 1976;38:1484-1493. 10. Sonnevald P. et al. Companson of doxorubicin and mitoxantrone in the treatment of elderly patients with advanced diffuse non-Hodgkin's lymphoma using CHOP versus CNOP chemotherapy J Clin Oncol 1995;13;2530- 2539. 11. Vose JM, et al. Phase II study of rituximab in combination with CHOP chemotherapyin patients with previously untreated, aggressive non- Hodgkin's lymphoma. J clin Oncol 2001;19:389-397. 12. Vose JM, et al. CNOP for diffuse aggressive non-Hodgkin's lymphoma: the Nebraska lymphoma study group experience. Leuk Lymphoma 2002;43:799-804. 13. Wilson WH, et al. EPOCH chemotherapy: toxicity and efficacy in relapsed and refractory non-Hodgkin's lymphoma. J clin Oncol 1993;11:1573-1582. 14. Wilson WH. Chemotherapy sensitization by rituximab: experimental and clinicai Evidence. Semin Oncol 2000;27 (Suppl 12):30-36. 15. 262. Klimo P, et al. MACOP-B Chemotherapy for the treatment of diffuse large-cell lymphoma. Ann Intern Med 1985;102:596-602. 16. Shipp MA, et al. Identification of major prognostic subgroups of patients with large-cell lymphoma treated with m- BACOD or M- BACOD. Ann Intern Med 1986; 104:757-765. 17. Longo DL, et al. Superiority of proMACE- CytaBom over Pro- MACE-MOPP in the treatment of advanced diffuse aggressive lymphoma: results of a prospective randomized trial. J clin Oncol 1991;9:25-38. 18. Velasquez WS, et al. ESHAP-an effective chemotherapy regimen in refractory and relapsing lymphoma: a 4-year tbllow-up study. J Clin Oncol 1994;12:1169-1176. 19. Velasquez WS, et al. Effective salvage therapy for lymphoma with cisplatin in combination with high-dose ara-C and dexamethasone. Blood 1988:71:117-122. 20. Moskowitz C, et al. Ifosfamide, carboplatin, and etoposide: a highly effective cytoreduction and peripheral blood progenitor cell mobilization regimen for transplant-eligible patients with non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 1999;17:3776-3785. 21. Rodriguez MA, et al. a phase II trial of mesna/ifosfamide, mitoxantrone, and etoposide for refractory lymphoma. Ann Oncol 1995;6:609-611. 22. Magrath I, et al. An effective therapy for both undifferentiated lymphomas and lyrnphohlastic lymphomas in children and young adults. Blood 1984; 63:1102-1111. 23. Berstein JT. et al. Combined modality therapy for adults with small non-cleaved cell lymphoma(Burkitt's and non- Burkitt's types). J Clin Oncol 1986:4:847-858. 24. Bartlett NL, et. al. Brief Chemotherapy, Stanford V And Adjuvant Radiotherapy for Bulky 02 Advanced - Stage Hodgkin’s disease: A Preliminary Report. J Clin Oncol 1995; 13:1080-1088. 25. McLaughlin P, et al. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy íbr relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to a four-dose treatment program. J clin Oncol 1998;16:2825-2833. 26. Falkson Cl. A phase U trial in patients with previously trated low-grade lymphoma. Am J Clin Oncol 1996;19:268-270. 27. Betticher DC, et al. Fewer infections but maintained antitumor activity with lower-dose versus standard-dose cladribine in pretreated low-grade non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 1998:16:850-858. 28. Magrath I, Adde M, Shad A, et al. Adults and children with small non-cleaved-cell lymphoma have a similar excellent outcome when treated with the same chemotherapy regimen. J Clin Oncol. 1996; 14:925-34. 170 • Guia Prático para o Oncologista Clínico CHOP + Rituximabe Ciclofosfamida: 750 mg/m² IV D1 Doxorrubicina: 50 mg/m² IV D1 Vincristina: 1,4 mg/m² IV D1 (dose máxima 2 mg) Prednisona: 100 mg VO D1 ao D5 Rituximabe: 375 mg/m² IV D1 a cada 21 dias Ref. (01) R-ICE (regime de resgate) Rituximabe: 375mg/m² IV D1 Ifosfamida: 5000 mg/m² IV contínua por 24 horas D4 Etoposide: 100 mg/m² IV D3 ao D5 Carboplatina: AUC 5 IV D4 Mesna: 5000 mg/m² IV na mesma bolsa de infusão de Ifosfamida. a cada 14 dias Filgrastima: 5 μg/kg D7 ao D14. Ref. (02) 1. Coiffer B, et al. Rituximab plus CHOP in combination with CHOP chemotherapy in patients with diffuse large B-cell lymphoma; an update of the GELA study. N Engl J Med 2002; 346:235-242. 2. Kewalramani T et al.Rituximab and ICE as second-line therapy before autologous stem cell transplantation for relapsed or primary refractory diffuse large B-cell lymphoma. BLOOD 2004; 103-10. 171Guia Prático para o Oncologista Clínico • Linfoma de Grandes Células B Rituximabe + Hyper CVAD Ciclos 1, 3, 5 e 7 Rituximabe: 375mg/m² IV D1 Ciclofosfaminda: 300mg/m² IV por 3h D1 ao D4 de 12/12h ( total de 6 doses) Mesna: 600mg/m² IV em infusão contínua. Iniciar 1h pré ciclofosfamida até 12h após a última dose de ciclofosfamida. Doxorrubicina: 16,6mg/m²/dia IV em 24h contínuo D5 ao D7 (iniciar 12h após última dose de ciclofosfamida) Vincristina: 1,4mg/m² (máximo de 2mg) IV D5 e D12 Dexametasona: 40mg IV ou VO D2 ao D5 e D12 ao D15 Filgrastima: 5 mcg/kg/dia SC iniciar 24hs após término da quimioterapia Ciclos 2, 4, 6 e 8 Rituximabe: 375mg/m² IV D1 Methotrexate: 200mg/m² IV D2 por 2h, seguido por 800mg/m² IV por 22h Citarabina: 3000 mg/m2 IV por 2h a cada 12h D3 e D4 (total 4 doses) Resgate do MTX com Leucovorin: Iniciar 12hs após o término da infusão: Leucovorin 50mg, seguido de 15mg VO a cada 6h por 8 doses. Nível sérico de Methotrexate deve ser checado 24 e 48h após o fim da infusão e doses de Leucovorin devem ser aumentadas para 100mg IV a cada 3h se o nível sérico do MTX superar o valor de 1μmol/L ou 0,1μmol/L em 24 e 48h respectivamente. Ref. (01) 172 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Linfoma de Células do Manto CHOP + Rituximabe Ciclofosfamida: 750 mg/m² IV D1 Doxorrubicina: 50 mg/m² IV D1 Vincristina: 1,4 mg/m² IV D1 (dose máxima 2 mg) Prednisona: 100 mg VO D1 ao D15 Rituximabe: 375 mg/m² IV D1 a cada 21 dias no total de 6 ciclos Ref. (02) FCM + Rituximabe Fludarabina: 25 mg/m² IV por 30 min D2 ao D4 Ciclofosfamida: 200 mg/m² IV por 4h D2 ao D4 Mitoxantrona: 8mg/m² IV por 30 min D2 Rituximabe: 375mg/m² IV D1 a cada 28 dias para um total de 4 ciclos Ref. (03) Rituximabe + Hyper CVAD Ciclos 1,3, 5 e 7 Rituximabe: 375mg/m² IV D1 Ciclofosfamida: 300mg/m² IV por 3h de 12/12h D2 ao D4 Doxorrubicina: 12,7mg/m² IV em 24h contínuo D5 ao D7, iniciada 12h após última dose de Ciclofosfamida Vincristina: 1,4mg/m² (máximo de 2mg) IV 12h após a última dose de Ciclofosfamida e repetida D12 do ciclo Dexametasona: 40mg IV ou VO D2 ao D5 e D12 ao D15 Observação: 1h antes da admnistração de Ciclofosfamida deve ser iniciado mesna 600mg/m² IV por 24h D2 ao D4 e completada 12h após a última dose de Ciclofosfamida. Ciclos 2, 4, 6 e 8 Rituximabe: 375mg/m² IV D1 Methotrexate: 200mg/m² IV D2 por 2h, seguido por 800mg/m² IV por 22h 173Guia Prático para o Oncologista Clínico • Citarabina: 3000 mg/m2 IV por 2h a cada 12h D3 e D4 Terapia de Resgate: Leucovorin 50mg VO administrado como resgate do Methotrexate 12h após a infusão deste, seguido de 15mg VO a cada 6h por 8 doses. Ref. (04) Bortezomibe Bortezomibe: 1.3 mg/m2 IV D1, 4, 8 e 11 a cada 21 dias Ref. (5) 1. Romaguera J E et al. High Rate of Durable Remissions After Treatment of Newly Diagnosed Aggressive Mantle-Cell Lymphoma With Rituximab Plus Hyper-CVAD Alternating With Rituximab Plus High-Dose Methotrexate and Cytarabine. J Clin Oncol 23:7013, 2005. 2. Lenz G. et al. Immunochemotherapy With Rituximab and Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone Significantly Improves Response and Time to Treatment Failure, But Not Long-Term Outcome in Patients With Previously Untreated Mantle CellLymphoma: Results of a Prospective Randomized Trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). J Clin Oncol 23:1984, 2005. 3. Forstpointner R et al.The addition of rituximab to a combination of fludarabine, cyclophosphamide, mitoxantrone (FCM) significantly increases the response rate and prolongs survival as compared with FCM alone in patients with relapsed and refractory follicular and mantle cell lymphomas: results of a prospective randomized study of the German Low- Grade Lymphoma Study Group. Blood 2004 ; 104 : 3064 – 71. 4. RomagueraJ E et al. Update of the M. D. Anderson Cancer Center experience with hyper-CVAD and rituximab for the treatment of mantle cell and Burkitt-type lymphomas. Clin Lymphoma Myeloma 8:S57, 2007. 174 • Guia Prático para o Oncologista Clínico 5. Goy AH, et al. Report of a phase II study of proteosome inhibitor bortezomib in patients with relapsed or refractory indolent and aggressive B-cell lytnphomas. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:570 (abstract 2291). 175Guia Prático para o Oncologista Clínico • Protocolo de quimioterapia isolada para linfoma primário de SNC Methotrexate: 1000 mg/m2 IV D1, D10 e D20 Lomustina: 40 mg/m2 VO D1 Procarbazina: 60 mg/m2 VO D1 ao D7 Metilprednisolona: VO ou IV, 120 mg/m2 em dias alternados D1 ao D20 e 60 mg/m2 D21 ao D45 Methotrexate 15 mg e Citarabina 40 mg IT D1, D5, D10 e D15 Observação: Iniciar Methotrexate após alcalinização de urina e pH urinária >7,5. Resgate com leucovorin 25 mg iniciar 24 hs após o término da administração do Methotrexate IV a cada 6 horas por 3 dias e 10 mg a cada 6 horas por 2 dias após o Methotrexate IT ou conforme nível sérico de Methotrexate. Dia 45 – reavaliação Se doença estável ou progressiva, suspender protocolo Se resposta parcial ou completa, realizar mais 5 ciclos a cada 6 semanas Methotrexate: 1000 mg/m2 IV D1 Lomustina: 40 mg/m2 VO D1 Procarbazina 60mg/m2 VO D1 ao D7 Methotrexate IT 15 mg e citarabina 40 mg D1 Resgate com Leucovorin: iniciar 24 horas após o término da infusão do Methotrexate IV, Leucovorin 25 mg VO a cada 6 horas por 3 dias. Após o Methotrexate IT iniciar Leucovorin 10 mg a cada 6 horas por 2 dias. Ref. (01) 176 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Linfoma Primário do Sistema Nervoso Central Linfoma Primário do SNC Methotrexate: 3.5 gm/m2 IV durante 2 horas semanalmente por 5 doses Methotrexate Intratecal: 12 mg IT semanalmente depois do Methotrexate IV Leucovorin: 10 mg IV a cada 6 horas por 12 doses, iniciando 24 horas depois do MTX IV e 10mg IV a cada 12 horas por 8 doses, iniciando 24 horas depois do MTX IT Vincristina: 1.4 mg/m2 IV semanalmente durante o Methotrexate IV Procarbazina: 100 mg/m2/dia VO por 7 dias ciclos 1, 3 e 5 do Methotrexate IV Quando a quimioterapia é completada, a radioterapia holocraniana é realizada com dose total de 45 cGy. Ref. (02) Tratamento de pacientes imunocompetentes Semanas 1, 5 e 9: Procarbazina: 100 mg/m2/dia VO, por 7 dias Vincristina: 1,4 mg/m2/dia IV (não exceder 2,8 mg) Methotrexate: 2,5 g/m2 IV, durante 2 h Leucovorin: 10 mg VO, de 6/6 h, por 12 doses; iniciar 24 h após o início do Methotrexate. Semanas 2, 4, 6, 8 e 10: Methotrexate intra-Ommaya: 12 mg/dose Leucovorin: 5 mg VO, de 12/12 h, por 8 doses; iniciar 24 horas após o Methotrexate. Semanas 3 e 7: Vincristina: 1,4 mg/m2 IV (não exceder 2,8 mg) Methotrexate: 2,5 g/m2 IV, durante 2 h Leucovorin®: 10 mg VO, de 6/6 h, por 12 doses; 177Guia Prático para o Oncologista Clínico • iniciar 24 h após o início do Methotrexate. Semana 11: - realizar RNM de cérebro. Se < 50 anos, prosseguir com RT: RT de cérebro total (45 Gy em 25 frações de 180 cGy/dia); 30 a 40 Gy em globo ocular acometido pelo linfoma. Para pacientes com RC, a RT de cérebro total é constituída de 36 Gy divididos em 2 frações diárias de 1,2 Gy (total de 15 dias). Se > 60 anos, administrar doses de Ara-C com as doses descritas para as semanas 16 e 19. Semana 16: realizar RNM de cérebro e administrar Ara-C: 2g/m2/dia IV, durante 3 horas, por 2 dias. Semana 19: Ara-C: 3 g/m2/dia IV, em 3 horas, por 2 dias. Ref. (03) 1. Hoang-Xuan et al. Chemotherapy alone as inicial treatment for primary CNS lymphoma in patients older than 60 years: a multicenter phase II study of the european organization for research and treatmnet of câncer brain tumor group. JCO, 2003;21:2726-2731. 2. Abrey LÊ, et al. Treatment for primary CNS lymphoma; the next step. J Clin Oncol 2002;18:3144-3150. 3. De Angelis LM, Tong WP, Lin S, Fleisher M, et al. Combination chemotherapy and radiotherapy for primary central nervous system lymphoma: Radiation Therapy Oncology Group Study 93-10. J Clin Oncol 2002; 20: 4643-8. 178 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Bortezomibe + Dexametasona (Vel/Dex) Bortezomibe: 1,3 mg/m2 IV pulso D1, D4, D8 e D11 Dexametasona: 40 mg/dia VO D1 ao D4 nos ciclos 1,2,3 e 4 Dexametasona 40 mg/dia VO D1-4 e D9-12 nos ciclos 1 e 2 a cada 21 dias no total de 4 ciclos Ref. (01) Bortezomibe + Doxorrubicina + Dexametasona (PAD) Bortezomibe: 1,3 mg/m² IV pulso D1, D4, D8 e D11 Doxorrubicina: 9 mg/m² IV em 1h D1 ao D4 Dexametasona: 40 mg VO D1 ao D4 para todos os ciclos; D8 ao D11 e D15 ao D18 somente para o ciclo 1. a cada 21 dias no total de 4 ciclos Ref. (02) VMP Bortezomibe: 1,3 mg/m2 IV D1, D4, D8, D11, D22, D25, D29 e D32 (ciclos 1-4) e D1, D8, D22 e D29 (ciclos 5-9) Melfalano: 9 mg/m2 e prednisona 60 mg/m2 VO D1 ao D4 a cada 6 semanas no total de 9 ciclos Total : 9 x ciclos de 6 semanas (54 sem) Ref. (03) CVD Bortezomibe: 1,3 mg/m2 IV em pulso D1, D4, D8 e D11 Dexametasona: 40mg/dia VO D1 e D2, D4 e D5, D8 e D9, D11 e D12 Ciclofosfamida: 500mg/dia VO D1, D8 e D15 a cada 21 dias no total máximo de 9 ciclos Ref. (04) 179Guia Prático para o Oncologista Clínico • Mieloma Múltiplo Cybord 1ª cohort Bortezomibe: 1,3 mg/m2 IV em pulso D1, D4, D8 e D11 Dexametasona: 40mg VO D1 ao D4, do D9 ao D12 e D17 ao D20 Ciclofosfamida: 300mg/m2/dia VO D1, D8, D15 e D22 a cada 28 dias 2ª cohort Bortezomibe: 1,5 mg/m2 IV em pulso D1, D8, D15 e D22 Dexametasona: 40mg/dia VO D1 ao D4, D9 ao D12 e D17 ao D20 para os ciclos 1 e 2 e semanalmente nos ciclos 3 e 4. Ciclofosfamida: 300mg/m2/dia VO D1, D8, D15 e D22 a cada 28 dias Ref. (05) Regimes Combinados MP Melfalano: 8-10 mg/m2 VO D1-4 Prednisona: 60 mg/m2 D1-4 a cada 42 dias Ref. (06) MPR Melfalano: 0.18 mg/kg por 4 dias Prednisona: 2 mg/kg/dia por 4 dias Revlimide: 10 mg/dia por 21 dias a cada 4-6 semanas Ref. (07) MPT Melfalano: 0.25 mg/kg D1 a 4 Prednisona: 1.5 mg/kg D1 a 4 a cada 4 a 6 semanas Talidomida: 50-100 mg/dia continuamente. Ref. (08) 180 • Guia Prático para o Oncologista Clínico VAD Vincristina: 0.4 mg/dia IV em infusão contínua D1-4 Doxorrubicina: 9 mg/m2/dia IV em infusão contínua D1-4 Dexametasona: 40 mg VO D1-4, 9-12 e 17-20 a cada 28 dias Ref. (09) Talidomida + Dexametasona Talidomida: 200 mg/dia VO Dexametasona: 40 mg/dia VO D1-4, 9-12 e 17-20 a cada 28 dias (Celgene Talidomida PI.) Ref. (10) Bortezomibe + Doxorrubicina Lipossonal Peguilada Bortezomibe: 1.3 mg/m2 IV pulso D1, 4, 8 e 11 Doxorrubicina: 30 mg/m2 IV D4, depois do Bortezomibe a cada 21 dias Ref. (11) Lenalidomida + Dexametasona Lenalidomida: 25 mg/dia VO D1-21 Dexametasona: 40 mg/dia VO D1-4, 9-12 e 17-20 (nos primeiros 4 ciclos) seguido por 40 mg/dia VO D1-4 ou 40 mg/dia VO D1, 8, 15 e 22. a cada 28 dias (Celgene Revlimid PI) Ref. (12) Regimes de Monoterapia Dexametasona Dexametasona: 40 mg IV ou VO D1-4, 9-12 e 17-20 a cada 21 dias Ref. (13) 181Guia Prático para o Oncologista Clínico • Lenalidomida Lenalidomida: 30 mg VO D1 a 21 a cada 28 dias Ref. (14) Melfalano Melfalano: 90-140 mg/m2 IV D1 a cada 28-42 dias Ref. (15) Talidomida Talidomida: 200-800 mg VO dia Continuar tratamento até progressão da doença ou toxicidade proibitiva. Ref. (16) Bortezomibe Bortezomibe: 1.3 mg/m2 IV D1, 4, 8 e 11 a cada 21 dias Ref. (17) Se ocorrer doença progressiva após 2 ciclos ou doença estável após 4 ciclos pode se acrescentar Dexametasona 20mg VO diariamente nos dias de descanso após o Bortezomibe. Interferon α-2b Interferon α -2b: 2 milhões IU SC ou IM. 3 vezes semanalmente Usar como terapia de manutenção em pacientes com resposta significativa com a quimioterapia de indução.Ref. (18) 1. Jean-Luc Harousseau et al. Bortezomib Plus Dexamethasone Is Superior to Vincristine Plus Doxorubicin Plus Dexamethasone As Induction Treatment Prior to Autologous Stem-Cell Transplantation in Newly Diagnosed Multiple Myeloma: Results of the IFM 2005-01 Phase III Trial. JCO 2010. JCO October 20, 2010 vol. (28) : 4621-4629 2. Oakervee HR et al. BR J Haematol.2005;129:755-62 3. San Miguel, JF et al. Bortezomib plus Melphalan and 182 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Prednisone for Initial Treatment of Multiple Myeloma. N Engl J Med 2008; 359:906-917. 4. Davies, FE et al. The combination of cyclophosphamide, velcade and dexamethasone (CVD) induces high response rates with comparable toxicity to velcade alone (V) and velcade plus dexamethasone (VD). Haematologica 2007;92:1149-1150. 5. Reeder et al.Cyclophosphamide, bortezomib and dexamethasone induction for newly diagnosed multiple myeloma: high response rates in a phase II clinical trial. Leukemia (2009) 23, 1337–1341. Craig B. Reeder, et al. Once- versus twice-weekly bortezomib induction therapy with CyBorD in newly diagnosed multiple myeloma. Blood, Apr 2010; 115: 3416 – 3417. 6. Southwest Oncology Group study. Remission maintenance therapy for multiple myeloma. Arch Intern Med 1975:135:147-152. 7. Palumbo A, Falco P, Falcone A, Corradini P, Di Raimondo F, Giuliani N, Rossi G, Morabito F, Canepa L, Gozzetti A, Ambrosini MT, Zeldis J, Knight R, Foa R, Boccadoro M, Petrucci MT. Oral Revlimid plus melphalan and prednisone (R-MP) for newly diagnosed multiple myeloma: Results of a multicenter phase I/II study(asbstract). Blood: ASH Annual Meeting Proceedings 2006: 108(11 Part l of2): 240a, abstract #0800. 8. Palumbo A. Bringhen S, Caravita T. Merla E, Capparella V, Callea V, Cangialosi C Grasso M, Rossini F, Galli M, Catalno L, Zamagni E, Petrucci MT, De Stefano V, Ceccarelli M, Ambrosini MT, Avonto I, Falco P, Ciccone G, Liberati AM, Musto P, Boccadoro M, Italian Multiple Myeloma Network GIMEMA. Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in elderly patients with multiple myeloma: Randomised controlled trial. Lancet 2006: 367(9513):825-31. 9. Barlogie B, et al. Effective treatment of advanced multiple mueloma refractory to alkylating agents. N Engl J Med 1984;310:1353-1356. 10. Rajkumar SV, et al. Combination therapy with thalidomide plus dexamethasone for newly diagnosed myeloma. J Clin Oncol 2002;20:4319-4323. 183Guia Prático para o Oncologista Clínico • 184 Guia Prático para o Oncologista Clínico • 11. Orlowaki RX Peterson BI, Caligiuri MA, et al. Bortezomib and pegylated liposomal doxorubicin as initial therapy for adult patients with symptomatic multiple myeloma: CALGB study 10301 Póster presented at the 10th intemational myeloma Workshop, 2005, april 10-14, Sydney, Austrália. 12. Rajkumar SV, Jacobus S, Callander N, Fonseca R, Vesole D, Williams M. Abonour R, siegel D, Greipp P. Phase III trial of lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone in newly diagnosed multiple myeloma (E4A03): A trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group (Abstract). Proceedings of the 43rd Annual Meeting of the American Society of clinicai oncology 2007b: june 1-5: Chicago. IL: Abstract #LBA8025. 13. Alexanian R, et al. High-dose glucocorticoid treatment of resistant myeloma. Ann Intern Med 1986:105:8-11. 14. Richardson PG, blood E, MTsiades CS, Jagannath S, Zeldenrust S, Alsina M. Schlossman RL, Rajkumar SV, Desikan KR, Hideshima T Munshi N, Kelly colson k, doss D, McKenney M, Gorelik S, Warren D, Freeman A, Rich R, Wu A Olesnyckj M, Wride K, Dalton W, Zeldis J, Knight R, Weller E. Anderson KC. A randomized phase 2 study of lenalidomide therapy for patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma. Blood :006;108(10):3458-64. 15. Cunningham D. et al. High-dose melphalan for multiple myeloma: long-tenn follow-up data. J Clin Oncol 1994;12:7&l-768. 16. Singhal S, et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. N Engl J Med 1999;34P1565-1571. 17. Richardson P. et al. A phase II study of botezomib in relapsed. refractory myeloma. N Engl J Med 2003;348:2609-2617. 18. Browman GP. et al. Randomized trial of interferon maintenance in multiple myeloma: a study of the National Cancer Institute of Canada Clinicai Trials Group. J Clin Oncol 1995;13:2354-2360. 312. 185Guia Prático para o Oncologista Clínico • Azacitidina Azacitidina: 75 mg/m2 SC diariamente por 7 dias a cada 6 semanas. Pacientes devem ser tratados por pelo menos 4 ciclos. Ref. (1) Decitabina Decitabina: 15 mg/m2 IV infusão contínua de 3 horas a cada 8 horas por 3 dias a cada 4 semanas. Pacientes devem ser tratados por pelo menos 4 ciclos. Ref. (2) Decitabina: 20 mg/m2 IV infusão contínua por 1h por 5 dias a cada 4 a 6 semanas. Pacientes devem ser tratados por pelo menos 4 ciclos. Ref. (3) Lenalidomida Lenalidomida: 10 mg VO dia A dose é continuada ou modificada baseada em achados clínicos e laboratoriais. Ref. (4) 1. Silverman LR, et al. Further analysis of trials with azacitidine in patients with myelodysplastic syndrome. studies 8421, 8921, and 9221 by the Cancer and Leukemia Group B. J Clin Oncol 2006:324: 3895-3903. 2. Kantarjian H, et al. Decitabine improves patient outcomes in myelodysplastic syndromes. Cancer 2006; 106:1794-1780. Síndrome Mielodisplásica 3. Kantarjian H, et al. Decitabine dosíng schedules. sem in Hematolqly 2005;32 (suppl):sl7-522. 4. Galili N., et al. Immunomodulatory drugs in myelodysplastic syndromes Expert Opin Investig Drugs 2006;15:805-813. 186 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Bortezomibe e Rituximabe Bortezomibe: 1,6 mg/m2 IV semanalmente D1, D8, D15. Rituximabe: 375 mg/m2 IV semanalmente no ciclo 1 e 4. a cada 28 dias no total de 6 ciclos Ref. (01) Bendamustina e Rituximabe Rituximabe: 375 mg/m2/dia IV D1 Bendamustina: 90 mg/m2/dia IV durante 30 minutos D1 e D2 a cada 28 dias no total de 4 ciclos Ref. (02) 1. Irene M. Ghobrial et al. Phase II trial of weekly bortezomib in combination with rituximab in untreated patients with Waldenström Macroglobulinemia. American Journal of Hematology. 2010, 85: 670–674. 2. Mathias J. Rummel, Salah E. Al-Batran, Soo-Z. Kim, et al. Bendamustine Plus Rituximab Is Effective and Has a Favorable Toxicity Profile in the Treatment of Mantle Cell and Low-Grade Non-Hodgkin's Lymphoma Journal of Clinical Oncology, Vol 23, No 15, 2005: pp. 3383-3389. 187Guia Prático para o Oncologista Clínico • Macroglobulinemia de Waldeströn Tratamento padrão: Cladribina: 0,1 mg/kg/dia IV infusão contínua por 7 dias (ciclo único). Opções do uso de cladribina: a. 0,14 mg/Kg/dia IV, infundir durante 2h por 5 dias b. 0,14 mg/Kg IV, infundir durante 2h uma vez por semana c. 0,14 mg/Kg SC, uma vez por semana Avaliar associação de rituximabe 375 mg/m2, IV na HCL variante Ref. (01) 1. Saven A, et al. Blood 1998;92:1918-26. Lauria F, Bocchia M, Marotta G, Raspadori D, Zinzani PL, Rondelli D. Weekly administration of 2-chlorodeoxyadenosine in patients with hairy-cell leukemia is effective and reduces infectious complications. Haematologica. 1999;84(1):22–25. Golomb HM. Hairy cell leukemia: treatment successes in the past 25 years. J Clin Oncol. 2008;26(16):2607–2609. Robak T, Jamroziak K, Gora-Tybor J, et al. Cladribine in a weekly versus daily schedule for untreated active hairy cell leukemia: final report from the Polish Adult Leukemia Group (PALG) of a prospective, randomized, multicenter trial. Blood. 2007;109(9):3672–3675. Juliusson G, Liliemark J. Purine analogues: rationale for development, mechanisms of action, and pharmacokinetics in hairy cell leukemia. Hematol OncolClin North Am. 2006;20(5):1087–1097. Zinzani PL, Tani M, Marchi E, et al. Long-term follow-up of front- line treatment of hairy cell leukemia with 2- chlorodeoxyadenosine. Haematologica. 2004;89(3):309–313. 188 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Leucemia de Células Cabeludas (Tricoleucemia) Zenhausern R, Schmitz SF, Solenthaler M, et al. Randomized trial of daily versus weekly administration of 2-chlorodeoxyadenosine in patients with hairy cell leukemia: a multicenter phase III trial (SAKK 32/98). Leuk Lymphoma. 2009:1–11. 189Guia Prático para o Oncologista Clínico • Leucemias Agudas Quimioterapia de Indução Regime de Linker Daunorrubicina: 50 mg/m2 IV a cada 24 horas D1-3 Vincristina: 2 mg IV D1,8, 15 e 22 Prednisona: 60 mg/m2 VO dividido em 3 doses D1-28 L-Asparaginase: 6,000 U/m2 IM D17-28 Se a medula óssea foi positiva para leucemia residual, Daunorrubicina: 50 mg/m2 IV D15 Se a medula óssea no dia 28 for positiva para leucemia residual, Daunorrubicina: 50 mg/m2 IV D29 e 30 Vincristina: 2 mg IV D29 e 36 Prednisona: 60 mg/m2 VO D29-42 L-Asparaginase: 6,000 U/m2 IM D29-35 Ref. (1,2) Terapia de Consolidação Regime de Linker Tratamento A (ciclo 1, 3, 5 e 7) Daunorubicina: 50 mg/m2 IV D1 e 2 Vincristina: 2mg IV D1 e 8 Prednisona: 60 mg/m2 VO D1-14 L-Asparaginase:12,000 U/m2 D2, 4, 7, 9, 11 e 14 Tratamento B (ciclo 2, 4, 6 e 8) Teniposide: 165 mg/m2 IV D1,4, 8 e 11 Citarrabina: 300 mg/m2 IV D1, 4, 8 e 11 Tratamento C (ciclo 9) Methotrexate: 690 mg/m2 IV durante 42 horas Leucovorin: 15 mg/m2 IV a cada 6 horas 12 doses iniciando na hora 42 Ref. (1,2) 190 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Terapia de Manutenção Regime de Linker Methotrexate: 20 mg/m2 VO semanalmente 6-Mercaptopurina: 75 mg/m2 VO contínuo por um total de 30 meses após a resposta completa. Profilaxia SNC Radioterapia craniana: 1,800 cGy em 10 reduções durante 12 a 14 dias Methotrexate: 12 mg IT semanalmente por 6 semanas Iniciar dentro de uma semana após resposta completa Em pacientes com envolvimento do SNC no diagnóstico a quimioterapia intratecal deve ser iniciada durante a quimioterapia de indução Methotrexate: 12 mg IT semanalmente por 10 doses Radioterapia craniana: 2,800 cGy Ref. (1,2) Terapia de Indução Regime de Larson Indução (semana 1-4) Ciclofosfamida: 1,200 mg/m2 IV D1 Daunorrubicina: 45 mg/m2 IV D1-3 Vincristina: 2 mg IV D1, 8, 15 e 22 Prednisona: 60 mg/m2/dia VO D1-21 L-Asparaginase: 6,000 IU/m2 SC D5, 8, 11, 15, 18, 22 Intensificação precoce (semana 5-12) Methotrexate: 15 mg IT D1 Ciclofosfamida: 1,000 mg/m2 IV D1 6-Mercaptopurina: 60 mg/m2/dia VO D1-14 Citarabina: 75 mg/m2 IV D1-4 e D8-11 Vincristina: 2 mg IV D15 e 22 L-Asparaginase: 6,000 IU/m2 SC D15, 18, 22 e 25 191Guia Prático para o Oncologista Clínico • Profilaxia do SNC e manutenção interina (semana 13-25) Radioterapia craniana: 2,400 cGy D1-12 Methotrexate: 15 mg IT D1, 8, 15, 22 e29 6-Mercaptopurina: 60 mg/m2/dia VO D1-70 Methotrexate: 20 mg/m2 VO D36, 43, 50, 57 e 64 Intensificação Tardia (semana 26-33) Doxorrubicina: 30 mg/m2 IV D1, 8 e 15 Vincristina: 2 mg IV D1, 8 e15 Dexametasona: 10 mg/m2/dia VO D1-14 Ciclofosfamida: 1 ,000 mg/m2 IV D29 6-Tioguanina: 60 mg/m2/dia VO D29 - 42 Citarrabina: 75 mg/m2 D29, 32, 36-39 Manutenção Prolongada (continuar até 24 meses após o diagnóstico) Vincristina: 2mg IV D1 Prednisona: 60 mg/m2/dia VO D1-5 Methotrexate: 20 mg/m2 VO D1, 8, 15 e 22 6-Mercaptopurina: 80 mg/m2/dia VO D1-28 Repetir ciclo de manutenção a cada 28 dias. Ref. (3) Regime Hyper-CVAD Ciclofosfamida: 300 mg/m2 IV durante 3 horas a cada 12 horas por 6 doses D1-3 Mesna: 600 mg/m2 IV durante 24 horas D1-3, terminando 6 horas apos a última dose de Ciclofosfamida Vincristina: 2 mg IV D4 e 11 Doxorrubicina: 50 mg/m2 IV D4 Dexametasona: 40 mg VO ou IV D1-4 e 11-14 Alternando ciclos a cada 21 dias com: Methotrexate: 200 mg/m2 IV durante 2 horas, seguido por 800 mg/m2 IV durante 24 horas no D1 Leucovorin: 15 mg IV a cada 6 horas por 8 doses, iniciando 24 192 • Guia Prático para o Oncologista Clínico horas após o término de infusão do Methotrexate Citarabina: 3,000 mg/m2 IV durante 2 horas a cada 12 horas por 4 doses D2-3 Metilprednisolona: 50 mg IV BID D1-3 Alternar 4 ciclos de hiper-CVAD com 4 ciclos de Methotrexate em dose alta Ref. (4). Profilaxia SNC Methotrexate: 12mg IT D2 Citarabina: 100 mg IT D8 Repetir a cada ciclo de quimioterapia, dependendo do risco de doença no SNC. 1. Linker CA, et al. Improved results of treatment of adult acute lymphoblastic leukemia. Blood 1987:69:1242-1248. 2. Linker CA, et al. treatmentof adult acute lymphoblastic leukemia with intensive cyclical chemotherapy: a follow-up report. Blood 1991;75:2814-2822. 3. Larson R, et al. A five-drug regimen remission induction regimen with intensive consolidation for adults with acute lymphoblastic leukemia: Cancer an Leukemia Group B study 8811, Blood 1995;85:2025-2037. 4. Kantarjian H, et al. Results of treatment with hyper- CVAD, a dose-intensive regimen in adult acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2000;18:547-561. 193Guia Prático para o Oncologista Clínico • Imatinibe Imatinibe: 400 mg/dia VO Ref. (1) Dasatinibe Dasatinibe: 70mg VO BID Dasatinibe: 100mg VO MID Ref. (2) Nilotinibe Nilotinibe: 400mg VO BID Ref. (3) Hidroxiuréia Hidroxiuréia: 40 mg/kg/dia VO Ref. (4) 1. Kantarjian H, et al. Hematologic and Cytogenetic Responses to Imatinib Mesylate in Chronic Myelogenous Leukemia. NEJM.2002;346:645-52. 2. Shah NP; Kantarjian HM; Kim DW; et al. Intermittent target inhibition with dasatinib 100 mg once daily preserves efficacy and improves tolerability in imatinib-resistant and - intolerant chronic-phase chronic myeloid leukemia.J Clin Oncol. 2008 Jul 1;26(19):3204-12. 3. Av a i l a b l e f r o m t h e U S F D A w e b s i t e a t : <www.fda.gov/cder/foi/label/2007/022068lbl.pdf 4. Hehlmann R, et al. Randomized comparison of interferon- alpha with busulfan and hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia. The German CML Study Group. Blood 1994;84:4064-4077. 194 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Leucemia Mielóide Crônica CVP Ciclofosfamida: 400 mg/m² VO D1 ao D5 (ou 800 mg/m² IV D1) Vincristina: 1,4 mg/m² IV D1 (dose máxima 2 mg) Prednisona: 100 mg/m² VO D1 ao D5 a cada 21 dias Ref. (1) FC Ciclofosfamida: 1000 mg/m² IV D1 Fludarabina: 20 mg/m² IV D1 ao D5 a cada 21 ou 28 dias Ref. (2) Clorambucil Clorambucil: 6 a 14 mg/dia VO como terapia de indução e então 0,7 mg/kg VO por 2 a 4 dias a cada 21 dias Ref. (3) Fludarabina Fludarabina: 20 a 30 mg/m² IV D1 ao D5 a cada 28 dias Ref. (4) FP Fludarabina: 30 mg/m² IV D1 ao D5 Prednisona: 30 mg/m² IV D1 ao D5 a cada 28 dias Ref. (5) CP Clorambucil: 30 mg/m² VO D1 Prednisona: 80 mg VO D1 ao D5 a cada 28 dias Ref. (6) 195Guia Prático para o Oncologista Clínico • Leucemia Linfática Crônica FR Fludarabina: 30 mg/m² IV D1 ao D5 Rituximabe: 375 mg/m² IV D1, D3 e D5 a cada 28 dias Ref. (7) FCR Ciclo 1: Fludarabina: 25 mg/m² IV D2-D4 Ciclofosfamida: 250 mg/m² IV D2-D4 Rituximabe: 375 mg/m2 D1 Ciclo 2-6: Fludarabina: 25 mg/m² IV D1-D3 Ciclofosfamida: 250 mg/m² IV D1-D3 Rituximabe: 500 mg/m2 D1 a cada 28 dias Ref. (8) FCR-Lite Ciclo 1: Rituximabe: 375 mg/m2 IV D1 Rituximabe: 500 mg/m2 IV D14 Fludarabina: 20 mg/m2 IV D2 ao D4 Ciclofosfamida: 150 mg/m2 IV D2 ao D4 Ciclos 2-6: Rituximabe: 500 mg/m2 IV D1 e no D14 Fludarabina: 20 mg/m2 IV em 30 minutos D1 ao D3 Ciclofosfamida: 150 mg/m2 IV em 60 minutos D1 ao D3 Manutenção: Rituximabe 500 mg/m2 IV a cada 3 meses até recidiva Ref. (9) Alentuzumabe Alentuzumabe: 3,10 e 30 mg IV em 2 horas D1, D2 e D3 respectivamente. 196 • Guia Prático para o Oncologista ClínicoAlentuzumabe: 30 mg IV três vezes por semana até o total de 12 semanas (incluindo a semana com escalonamento) Ref. (10) Rituximabe e Alentuzumabe Ciclo 1: Rituximabe: 375 mg/m2 IV no D1 e 500 mg/m2 IV D8, D15 e D22 Alentuzumabe: 30 mg/dia IV em infusão contínua D2 ao D7 Alentuzumabe: 30 mg/dia SC D10, D12, D17, D19, D24 e D26 Ciclo 2-3 (opcional): Rituximabe: 500 mg/m2 IV D1, D8, D15 e D22 Alentuzumabe: 30 mg/dia SC D3, D5, D10, D12, D17, D19, D24 e D26 Ref. (11) Bendamustina e Rituximabe Ciclo 1: Bendamustina: 70 mg/m2 IV D1 e D2 Rituximabe: 375 mg/m2 IV D1 Ciclos2-6: Bendamustina: 70 mg/m2 IV D1 e D2 Rituximabe: 500 mg/m2 IV D1 Ref. (12) Rituximabe e Corticóide em Dose Alta Ciclos 1-3: Solumedrol: 1000 mg/m2 IV em 90 minutos uma vez ao dia D1 ao D5 Rituximabe: 375 mg/m2 IV semanalmente por 4 semanas Ref. (13) OFAR Ciclos 1-6: Oxaliplatina: 25 mg/m2 IV D1 ao D4 Fludarabina: 30 mg/m2 IV D2 e D3 Citarabina: 1000 mg/m2 IV D2 e D3 197Guia Prático para o Oncologista Clínico • Rituximabe: 375 mg/m2 IV D3 (Ciclo 1) e D1 (Ciclos 2-6) Ref. (14) CFAR Ciclo 1: Ciclofosfamida: 250 mg/m2 IV D3 ao D5 Fludarabina: 25 mg/m2 IV D3 ao D5 Alentuzumabe: 30 mg IV D1, D3 e D5 Rituximabe: 375 mg/m2 IV D2 (ciclo 1) e 500mg/m2 IV D2 (ciclo 2-6) Ref. (15) 1. Raphael B, et al. Comparison of chlorambucil and prednisone versus cyclophosphamide, vincristine, and prednisone as initial treatment for chronic lymphocytic leukemia: long- term follow-up of an Eastern Cooperative Oncology Group randomized clinical trial. J clin Oncol 1991:9:770-776. 2. Keating MJ, et al. Long-term follow-up of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) receiving fludarabine regimens as initial therapy. Blood 1998;92:1165-1171. 3. Dighiero G, et al. Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia French cooperative Group on chronic Lymphocytic leukemia. N Engl J Med 1998;338:1506-1514. 4. Keating MJ, et al. Long-term follow-up of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) receiving fludarabine regimend as initial therapy. Blood 1988;92:1165-1171. 5. O’Brien S, et al. Results of fludarabine and prednisone therapy in 264 patients with chronic lymphocytic leukemia with multivariate analysisderived prognostic model for response to treatment. Blood 1993;82:1695-1700. 6. Raphael B, et al. Comparison of chlorambucil and prednisone versus cyclophosphamide, vincristine, and prednisone as initial treatment for chronic lymphocytic leukemia: long- term follow- up of an Eastern Cooperative Oncology Group randomized clinical trial. J clin Oncol 1991:9:770-776. 7. Byrd JC, et al. Randomized phase 2 study of fludarabine with 198 • Guia Prático para o Oncologista Clínico concurrent versus sequential treatment with rituximab in symptomatic untreated patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B9712. Blood 2003;101:6-14. 8. Keating M, et al. Early results of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab as initial therapy for CLL. J Clin Oncol 2005;22:4079-4088. 9. Fonn KA, et al. Chemoimmunotherapy with low dose fludarabine and cyclophosphamide and high dose rituximab in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2009; 27:498-503. 10. Hillmen P, et al. Alemtuzumab compared with chlorambucil as first line therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2007;25:5616-5623. 11. Faderl S, et al. Alemtuzumab by continuous intravenous infusion followed by subcutaneous injection plus rituximab in the treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia recurrence. Cancer 2010; 116:2360-2365. 12. Firsten K, et al. Bendamustine in combination with rituximab for patients with relapsed chronic lynphocytic leukemia: a multicenter phase II Trial of the German CLL Study Group. Blood 2008; 112:Abstract 330. 13. Castro JE, et al. Rituximab in combination with high-dose methylprednisolone for the treatment of fludarabine refractory high-risk chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2008; 22:2048-53. 14. Tsimberidou AM, et al. Phase I-II study of oxaliplatin, fludarabine, cytarabine, and rituximab combination therapy in patients with Richter's syndrome or fludarabine- refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2008; 26:196-203. 15. Badoux XC, et al. Chemoimmunotherapy with Cyclophosphomide, Fludarabine, Alemtuzumab and Rituximab (CFAR) Is Effective in Relapsed Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Blood 2009; 114:Abstract 3431. 199Guia Prático para o Oncologista Clínico • AIM- Doxorrubicina, Ifosfamida e Mesna Doxorrubicina: 75 mg/m2/ciclo IV em pulso divididos entre D1 a D3 Ifosfamida: IV 6–9g/m2/ciclo, divididos entre D1 a D3 Mesna a cada 28 dias para um total de 4 ciclos Ref. (1) AIM- Doxorrubicina, Ifosfamida e Mesna Doxorrubicina: 30 mg/m2/dia IV pulso D1 e D2 Ifosfamida: 3,75g/m2/dia IV D1 e D2 Mesna: 750 mg/m2 IV imediatamente antes, 4 horas e 8 horas após administração da Ifosfamida a cada 21 dias para um total de 3 ciclos Ref. (2) MAID- Mesna, Doxorrubicina, Ifosfamida e Dacarbazina Doxorrubicina: 60 mg/m2 IV contínua D1 ao D4 Dacarbazina: 1g/m2 IV contínua D1 ao D4 Ifosfamida: 6 g/m2 IV D1 ao D3 associada a Mesna Mesna: 10.000 mg/m2 D1 ao D4 a cada 21 dias por um total de 4 ciclos Ref. (3) Gencitabina e Docetaxel Gencitabina: 900 mg/m2 IV D1 e D8 Docetaxel: 100 mg/m2 IV D8 a cada 21 dias por um total de 6 ciclos Ref. (4) 200 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Sarcomas de Partes Moles Ifosfamida e Epirrubicina Ifosfamida: 1,8g/m2/dia IV D1 ao D5 (dose total por ciclo de 9g/m2) Mesna: IV pulso na dose equivalente a 20% da dose de Ifosfamida, a ser administrada antes, 4 horas e 8 horas após infusão de Ifosfamida Epirrubicina: 60mg/m2/dia IV pulso D1 e D2 (dose máxima por ciclo de 120 mg/m2) a cada 21 dias para um total de 5 ciclos Ref. (5) AD- Doxorrubicina e Dacarbazina Doxorrubicina: 60 mg/m2 IV contínua D1 ao D4 Dacarbazina: 1g/m2 IV contínua D1 ao D4 a cada 21 dias para um total de 4 ciclos Ref. (6) CYVADIC- Ciclofosfamida, Vincristina, Doxorrubicina e Dacarbazina Doxorrubicina: IV 120 mg/m2 D1 Dacarbazina: 250 mg/m2/dia D1 ao D5 Ciclofosfamida: 500 mg/m2 IV D1 Vincristina: 5mg/m2 IV D1 a cada 28 dias para um total de 4 ciclos Ref. (7) VAC/IE – Vincristina, Doxorrubicina e Ciclofosfamida alternados com Ifosfamida e Etoposide Ciclo A: Vincristina: 2 mg/m2 IV D1 (dose máxima de 2mg) Doxorrubicina: IV 75 mg/m2 em infusão rápida D1 Ciclofosfamida: 1200 mg/m2 D1, seguida de Mesna (dose não especificada). A dose cumulativa máxima de doxorrubicina é de 375 mg/m2. Uma vez atingida, deve-se substituir a Doxorrubicina por Dactinomicina 1,25 mg/m2 IV D1 iniciada no ciclo 11. 201Guia Prático para o Oncologista Clínico • Ciclo B: Ifosfamida: 1,8 g/m2/dia IV D1 ao D5 (concomitante à mesna) Etoposide: 100 mg/m2/dia IV D1 ao D5. Alternar os ciclos A e B a cada 3 semanas, por um total de 17 ciclos. Duração estimada da QT: 49 semanas Ref. (8) IE- Ifosfamida e Etoposide Etoposide: 100mg/m2/dia IV D1 ao D5 durante 2 horas, seguido imediatamente pela Ifosfamida Ifosfamida: 1,8g/m2/dia IV D1 ao D5 durante 2 horas (administrada concomitante à Mesna) Mesna: 60% da dose da Ifosfamida. a cada 21 dias por um total de 5 ciclos Ref. (9) VAC- Vincristina, Dactinomicina e Ciclofosfamida Regime de Indução (semanas 1 a 17): Vincristina: 1,5 mg/m2 (máximo de 2 mg) IV pulso D1 das semanas 1 a 13 e, posteriormente, uma dose na semana 17 Dactinomicina: 0,015 mg/Kg/dia (máximo de 0,5mg) IV pulso D1 ao D5 das semanas 1, 4, 7 e 17 Ciclofosfamida: 2,2 g/m2 IV D1 das semanas 1, 4, 7, 10, 13 e 17 Regime de manutenção (semanas 21 a 44): Vincristina: 1,5mg/m2 (máximo de 2 mg) IV pulso D1 das semanas 21 a 26, 30 a 35 e 39 a 44 Dactinomicina: 0,015 mg/Kg/dia (máximo de 0,5mg) IV pulso D1 ao D5 das semanas 21, 24, 30, 33, 39 e 42 Ciclofosfamida: 2,2 g/m2 IV D1 das semanas 21, 24, 30, 33, 39 e 42 Ref. (10) 202 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Doxorrubicina Lipossomal Doxorrubicina lipossomal: 50 mg/m2 IV em 1 hora a cada 4 semanas Ref. (11) Imatinibe Imatinibe: 400mg VO 1 vez ao dia, podendo-se aumentar a dose para 2 x ao dia, contínuo Ref. (12) Sunitinibe Sunitinibe: 50 mg por dia VO durante 4 semanas a cada 6 semanas Ref. (13) Temozolomida Temozolomida: 200 mg/m2 (1a dose) VO D1 28 dias Temozolomida: 90 mg/m2 (2a dose em diante) VO 12/1 2 horas D1 a D5 28 dias Ref. (14) Gencitabina Gencitabina: 1000 mg/m2 IV D1 semanal* * No período de indução, a quimioterapia é aplicada por 7 semanas, seguidas por uma de descanso. Na fase seguinte, de manutenção, a quimioterapia é aplicada por 3 semanas, seguidas por uma de descanso. Ref. (15) Paclitaxel Paclitaxel: 175 mg/m2 IV D1 21 dias Ref. (16) 203Guia Prático para o Oncologista Clínico • 1. S. R. Grobmyer, R. G. Maki, G. D. Demetri, M. Mazumdar4, E. Riedel, M. F. Brennan1 & S. SingerDepartments of Surgery, Medicine and Biostatistics, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; 4Department of Medicine, Dana Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA. Annals of Oncology 15: 1667–1672, 2004. 2. Karen Antman, John Crowley, Stanley P. Balcerzak, et al. An Intergroup Phase III Randomized Study of Doxorubicin and Dacarbazine With or Without Ifosfamide and Mesnain Advanced Soft Tissue and Bone Sarcomas Journal of Clinical Oncology, Vol 11, No 7 (July), 1993: pp 1276-1285. 3. Karen Antman, John Crowley, Stanley P. Balcerzak, et al. An Intergroup Phase III Randomized Study of Doxorubicin and Dacarbazine With or Without Ifosfamide and Mesnain Advanced Soft Tissue and Bone Sarcomas Journal of Clinical Oncology, Vol 11, No 7 (July), 1993: pp 1276-1285. 4. Robert G. Maki, J. Kyle Wathen, Shreyaskumar R. Patel, et al. Phase II Study of Gemcitabine and Docetaxel Compared With Gemcitabine Alone in Patients With Metastatic Soft Tissue Sarcomas: Results of Sarcoma Alliance for Research Through Collaboration Study 002 Journal of Clinical Oncology, Vol 25, No 19 (July 1), 2007: pp. 2755-2763. 5. Sergio Frustaci, Franco Gherlinzoni, Antonino De Paoli, et al. Adjuvant Chemotherapy for Adult Soft Tissue Sarcomas of the Extremities and Girdles: Results of the Italian Randomized Cooperative Trial. Journal of Clinical Oncology, Vol 19, No 5 (March 1), 2001: pp 1238-1247. 6. Karen Antman, John Crowley, Stanley P. Balcerzak, et al. An Intergroup Phase III Randomized Study of Doxorubicin and Dacarbazine With or Without Ifosfamide and Mesnain Advanced Soft Tissue and Bone Sarcomas Journal of Clinical Oncology, Vol 11, No 7 (July), 1993: pp 1276-1285. 7. H. M. Pinedo,; V. H. C. BramvvelL, H. T. Mouridsen, et al. Cyvadic in Advanced Soft Tissue Sarcoma: A Randomized Study Comparing Two Schedules A Study of the EORTC Soft 204 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Tissue and Bone Sarcoma Group. Cancer 53:1825-1832, 1984. 8. Holcombe E. Grier, Mark D. Krailo, Nancy J. Tarbell et al. Addition of Ifosfamide and Etoposide to Standard Chemotherapy for Ewing’s Sarcoma and Primitive Neuroectodermal Tumor of Bone. N Engl J Med 348;694, 2003. 9. A. Kawai, H. Chuman, A. Makimoto, Y. Ito, et al. Ifosfamide - etoposide chemotherapy in patients with advanced adult soft tissue sarcomas. Journal of Clinical Oncology, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol 22, No 14S (July 15 Supplement), 2004: 9062 10. K. Scott Baker, James R. Anderson, Michael P. Link, Holcombe E. Grier, Stephen J. Qualman, Harold M. Maurer, John C. Breneman, Eugene S. Wiener, and William M. Crist. Benefit of Intensified Therapy for Patients With Local or Regional Embryonal Rhabdomyosarcoma: Results From the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study IV. J Clin Oncol 18:2427-2434,2000. 11. I.Judson et al. Randomised Phase II Trial of pegylated liposomal doxorubicin versus doxorubicin in the treatment of advanced or metastatic soft tissuea sarcoma. European Journal of Cancer 2001; 37:870-877. 12. Jaap Verweij, Paolo G Casali, John Zalcberg et al. Progression- free survival in gastrointestinal stromal tumours with high- dose imatinib: randomised trial. Lancet 2004; 364: 1127–134. 13. George D Demetri, Allan T van Oosterom, Christopher R Garrett, et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet 2006; 368: 1329-38. 14. Talbot SM, et al. A phase II trial of temozolomide in patients with unresectable or metastatic soft tissue sarcoma. Cancer 2003;98:1942-6. 15. Merimsky O, et al. Gemcitabine in soft tissue or bone sarcoma resistant to standard chemotherapy: a phase II study Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:177-81 16. Fata F, et al. Paclitaxel in the treatment of patients with angiosarcoma of the scalp or face. Cancer 1999;86:2034-7. 205Guia Prático para o Oncologista Clínico • Sarcoma de Kaposi Daunorrubicina lipossomal Daunorrubicina lipossomal: 40 mg/m² IV D1 a cada 14 dias Ref. (1) Doxorrubicina lipossomal peguilada Doxorrubicina lipossomal peguilada: 20 mg/m² IV D1 a cada 21 dias Ref. (2) Paclitaxel Paclitaxel: 135 mg/m² IV durante 3 horas D1 a cada 21 dias Ref. (3) Ou Paclitaxel: 100 mg/m² IV durante 3 horas D1 a cada 14 dias ABV Doxorrubicina: 20 mg/m² IV D1 Bleomicina: 10 mg/m² IV D1 Vincristina: 1 mg IV D1 a cada 14 dias Ref. (4) 1. Gill PS, et al. Randomizes phase III trial of liposomal daunorubicin versus doxorubicin, bleomycin, and vincristine in AIDS- related Kaposi’s sarcoma. J Clin Oncol 1996;14:2353-2364. 206 • Guia Prático para o Oncologista Clínico 2. Northfelt DW, et al. Efficacy of pegylated-liposomal doxorubicin in the treatment of AIDS relates Kaposi’s sarcoma after failure of standard chemotherapy. J Clin Oncol 1997;15:653-659. 3. Gill PS, et al. Paclitaxel is safe and effective in the treatment of advanced AIDS-related Kaposi’s sarcoma. J Clin Oncol 1999;17:1876-1880. Gill PS, et al. Multicenter trial of low-dose paclitaxel in patients with advanced AIDS-related Kaposi’s sarcoma. Cancer 2002;95:147-154. 4. Northfelt DW, et al. J Clin Oncol 1998;16:2445-51. 207Guia Prático para o Oncologista Clínico • Tratamento Neo-adjuvante Doxorrubicina, Cisplatina e Methotrexate em altas doses (Pacientes com até 30 anos de idade) Fase pré-operatória Cisplatina: 60 mg/m2 IV D1 e D2 Semanas 0 e 5 Doxorrubicina: 25 mg/m2 IV contínuo D1 a D3 Semanas 0 e 5 Methotrexate*: 12 g/m2 (máximo 20 g) IV D1 Semanas 3, 4, 8 e 9 Leucovorin**: 10 mg (24 horas após o Methotrexate) IV 6/6 horas D2 Semanas 3, 4,8 e 9 * Requer hidratação do paciente e alcalinização da urina com infusão de bicarbonato de sódio; ** O ácido foiínico é mantido até o nível sérico de Methotrexate atingir concentração menor que 100 nmol/L. Fase pós-operatória Cisplatina: 60 mg/m2 IV D1 e D2 Semanas 12 e 17 Doxorrubicina: 25 mg/m2 IV contínuo D1 a 03 Semanas 12,17, 22 e 27 Methotrexate*:12 g/m2 (máximo 20 g) IV D1 Semanas 15, 16, 20, 21, 25, 26, 30 e 31 Leucovorin: 10 mg (24 horas após o Methotrexate) IV 6/6 horas D2 Semanas 15, 16, 20, 21, 25, 26, 30 e 31 * Se o paciente necessitar de um período de recuperação maior que 1 semana entre as doses das semanas 20 e 21 e das semanas 25 e 26, a segunda dose de Methotrexate poderá ser suprimida, para não prejudicar a intensidade de dose da Doxorrubicina. Ref. (1) 208 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Sarcomas Ósseos Doxorrubicina e Cisplatina Cisplatina: 100 mg/m2IV 24 horas D1 Doxorrubicina: 25 mg/m2 IV D1 a D3 a cada 21 dias Ref. (2) Etoposide e Ifosfamida de indução, com regime complementar pós-operatório Fase pré-operatória* Etoposide: 100 mg/m2 IV D1 a D5 Ifosfamida: 3500 mg/m2 IV 4 horas D1a D5 Mesna: 700 mg/m2 IV 4 horas D1 a D5 (combinada com a ifosfamida) Mesna: 700 mg/m2 IV 3 horas (após a ifosfamida) D1 a D5 Mesna: 700 mg/m2 IV pulso Nas horas 3, 6 e 9 após a Ifosfamida D1a D5 a cada 21 dias por 2 ciclos *A quimioterapia acima é aplicada por dois ciclos (duração de 6 semanas), antes da cirurgia. Fase pós-operatória* Methotrexate*: 12 g/m2 (máximo 20 g) IV D1 Semanas 1, 2, 6, 7,11, 12, 16, 17, 30 e 31 Acido Folínico: 15 mg (24 horas após o metotrexato) IV 6/6 horas (total 10 doses) D2 Semanas 1, 2, 6, 7,11,12,16, 17, 30 e 31 Cisplatina: 60 mg/m2 IV D1 e D2 Semanas 12 e17 Doxorrubicina: 37,5 mg/m2 IV D1e D2 Semanas 3, 13, 21, 27e32 Etoposide: 100 mg/m2 IV D1 a D5 Semanas 8, 18 e 24 Ifosfamida: 2400 mg/m2 IV 4 horas D1 a D5 Semanas 8, 18 e 24 Mesna: 480 mg/m2 IV 4 horas D1 a D5 (combinada com a ifosfamida) Semanas 8, 18 e 24 Mesna: 480 mg/m2 IV 3 horas (após a ifosfamida) D1 a D5 Semanas 8, 18 e 24 209Guia Prático para o Oncologista Clínico • Mesna 480 mg/m2 IV pulso Nas horas 3, 6 e 9 após a ifosfamida D1 a D5 Semanas 8, 18 e 24 *A quimioterapia de manutenção tem início 1 ou 2 semanas após a cirurgia. Ref. (3) Sarcoma de Ewing ICE Carboplatina: 400 mg/m2 IV D1 a D2 Etoposide: 100 mg/m2 IV D1 a D5 Ifosfamida*: 1800 mg/m2 IV D1 a D5 a cada 21 dias *Acompanhada de mesna para uroproteção. Ref. (4) Protocolo INT-0091 do Instituto Nacional de Câncer (NCI) Ciclo 1 Vincristina: 2 mg/m2 (máximo 2 mg)IV D1 Doxorrubicina: 75 mg/m2 IV D1 Ciclofosfamida**: 1200 mg/m2 IV D1 Dactinomicina***: 1,25 mg/m2 IV D1 a cada 42 dias Ciclo 2 Etoposide: 100 mg/m2 EV D1 a D5 Ifosfamida**: 1800 mg/m2 EV D1 a D5 a cada 42 dias *A quimioterapia é aplicada a cada 21 dias, alternando o ciclo 1 com o ciclo 2, num total de 17 ciclos, equivalentes a 49 semanas; ** Acompanhada de mesna para uroproteção; ***A dactinomicina substitui a doxorrubicina quando a dose acumulada dessa droga atinge 375 mg/m2. Ref. (5) 210 • Guia Prático para o Oncologista Clínico 1. Meyers PA, et al. Osteosarcoma: A Randomized, Prospective Trial of the Addition of Ifosfamide and/or Muramyl Tripeptide to Cisplatin, Doxorubicin, and High-Dose Methotrexate. J Clin Oncol 2005;23:2004-11. 2. Bramwell VH, et al.A comparison of two short intensive adjuvant chemotherapy regimens in operable osteosarcoma of limbs in children and young adults: the first study of the European Osteosarcoma Intergroup. J Clin Oncol 1992;10:1579-91. 3. Goorin Am, et al. Phase II/III Trial of Etoposide and High-Dose Ifosfamide in Newly Diagnosed Metastatic Osteosarcoma: A Pediatric Oncology Group Trial. J Clin Oncol 2002;20:426-33. 4. Van Winkle P, et al. Ifosfamide, carboplatin, and etoposide (ICE) reinduction chemotherapy in a large cohort of children and adolescents with recurrent/refractory sarcoma: The Children's Cancer Group (CCG) experience. Pediatr Blood Cancer 2005;44:338-47. 5. Grier HE, et al.Addition of Ifosfamide and Etoposide to Standard Chemotherapy for Ewing's Sarcoma and Primitive Neuroectodermal Tumor of Bone. N Engl J Med 2003;348:694-701. 211Guia Prático para o Oncologista Clínico • CVD Ciclofosfamida: 75 mg/m2 IV D1 Vincristina: 1,4 mg/m2 IV D1 Dacarbazina: 600 mg/m2 IV D1-D2 a cada 21 dias Ref. (1) 1. Huang Hui, Abraham Jame, Hung Elizabeth. Treatment of malignant pheochromocytoma/paraganglioma with cyclophosphamide, vincristine, and dacarbazine. Cancer. 2008; 113: 2020-2028. 212 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Feocromocitoma 213Guia Prático para o Oncologista Clínico • Escala de Performance 214 • Guia Prático para o Oncologista Clínico 215Guia Prático para o Oncologista Clínico • GRAu 0 1 2 3 4 NÍVEL DE ATIVIDADE Completamente ativo, capaz de realizar todas as atividades tal como antes da doença, sem restrições (Karnofsky 90-100%). Restrição de atividades fisicamente estenuantes, mas deambulando e capaz de resolver tarefas leves ou sedentárias, por exemplo, trabalhos domésticos leves, serviços de escritório (Karnofsky 70-80%). Deambulando e capaz de cuidar de si próprio mas incapaz de realizar qualquer trabalho; de pé e ativo mais de 50% das horas em que passa acordado (Karnofsky 50-60%). Limitação da capacidade de se autocuidar, confinado ao leito ou a uma poltrona durante mais de 50% do período em que permanece acordado (Karnofsky 30-40%). Completamente incapacitado; não consegue executar qualquer autocuidado; totalmente confinado ao leito ou à poltrona (Karnofsky 10- 20%). Oken, MM, Creech, RH, Tormey, DC, Horton, J. Davis, TE, McFadden, ET, Carbone, PP: Am J Clin Oncol 5:649-655, 1982. 215Guia Prático para o Oncologista Clínico • ECOG – 0 a 4 216 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Notas 217Guia Prático para o Oncologista Clínico • Fórmulas Úteis em Oncologia 218 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft, DW, Gault, MH. Nephron 1976; 16: 31–34): Clearance de creatinina (ml/min) = Peso (Kg) x (140 – idade) 72 x creatinina sérica (mg/dl) Para mulheres multiplicar o resultado por 0,85. 219Guia Prático para o Oncologista Clínico • Determinação do Clearance de Creatinina Calvert, H, et al. J Clin Oncol 1989;7:1748–1756 Dose de Carboplatina (mg) = (25 + Clearance ml/min) x AUC AUC mais usadas: 5 a 7 Determinação da área sobre a curva (AUC) 220 Guia Prático para o Oncologista Clínico • Calculada por mg/m2 Pode ser calculada por nomogramas ou através de calculadoras próprias para este fim. A fórmula usada é : Superficie Corporal = √Peso (kg) x altura (cm) 3600 Ou ENTãO: SC (m2) = 0,007184 X ( Altura (cm))0,725 X ( Peso kg))0,425 ou seja: Superficie corporal = 0,007184 que multiplica a altura em cm elevado a 0,725 --> multiplica esse resultado pelo peso em kg elevado a 0,425 1. DuBois D, DuBois E.F. “A formula to estimate the approximate surface area if height and weight be known.” Arch. Intern. Med. 17:862, 1916. 2. Mosteller, R. D. Simplified calculation of body surface area. N Engl J Med. 1987; 317:1098. Cálculo da Superfície Corporal 221Guia Prático para o Oncologista Clínico • Correção de Dose para Pacientes em Hemodiálise(1) 222 • Guia Prático para o Oncologista Clínico 223Guia Prático para o Oncologista Clínico • DROGA 5-Fluorouracil Capecitabina Carboplatina Cisplatina Ciclofosfamida Docetaxel Doxorrubicina Epirrubicina Etoposide Gencitabina Irinotecano Methotrexate Oxaliplatina Paclitaxel Vinorelbina NECESSIDADE DE AjuSTE EM HEMODIáLISE Não Sem informação Sim Sim Sim Sem informação Não Não Sim Não Sem informação Sem informação Sem informação Não Sim Adaptado de Janus N. et al (1) 224 • Guia Prático para o Oncologista Clínico DROGA 5FU Capecitabina Carboplatina Cisplatina Ciclofosfamida Docetaxel Doxorrubicina Epirrubicina Etoposide Gencitabina Irinotecano Methotrexate Oxaliplatina Paclitaxel Vinorelbina VIA ELI- MINA- çãO Respiratória Urinária Urinária Urinária Urinária Fezes Fezes Fezes Fezes Urinária Fezes Urinária Urinária Fezes Fezes ADMINIS- TRAR Após HD Após HD Após HD Após HD Após HD Antes ou Após HD Após HD Após HD Antes ou Após HD 6 a 12h antes da HD Após HD Após HD Após HD Antes ou Após HD Após HD DOSE RECOMEN- DADA Usual Sem informaçãoDose=AUC x (25+0) Redução de 50 a 75% Redução de 25% 65mg/m2 Usual Usual Redução de 50% Usual Sem informação Redução de 75% Redução de 30% Usual Redução de 20 a 30% GRAu DE RECO- MEN- DAçãO C - B B B C C C B B - C C B C HD: hemodiálise. Adaptado de Janus N. et al (1) 225Guia Prático para o Oncologista Clínico • PROTOCOLO IFL (Saltz) FOLFOX4 FOLFIRI FEC100 Carboplatina+ Docetaxel Cisplatina+ Gencitabina Cisplatina+ Docetaxel Cisplatina+ Gencitabina DROGAS Irinotecano, Leucovorin, 5FU Oxaliplatina, 5FU Irinotecano, 5FU Ciclofos- famida, Epirrubicina, 5FU Carboplatina, Docetaxel Cisplatina, Gencitabina Cisplatina, Docetaxel Cisplatina, Gencitabina AjuSTE DE DOSE Sim Sim Sim Sim Sim Sim Sim Sim DOSES RECOMENDADAS Irinotecano 50mg/m2 semanal, Leucovorin 10mg/m2,semanal,5FU 400mg/m2 semanal Oxaliplatina 32mg/m2,5FU 240mg/m2 pulso e 400mg/m2 infusional Irinotecano 120mg/m2 Ciclofosfamida 375mg/m2, Epirrubicina 100mg/m2,5FU 500mg/m2 Carboplatina AUC x(25+0), Docetaxel 65mg/m2 Cisplatina 25mg/m2, Gencitabina 1000mg/m2 Cisplatina 25mg/m2, Docetaxel 65mg/m2 Cisplatina 25mg/m2, Paclitaxel 135mg/m2 em 24 horas ou 175mg/m2 em 3 horas Adaptado de Janus Net al (1) 1. Janus N, Thariat J et al. Proposal for dosage adjustment and timing of chemotherapy in hemodialyzed patients. Ann Oncol. 2010, 21, 1395-1403. 226 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Notas 227Guia Prático para o Oncologista Clínico • Classificação Internacional de Doenças – CID – Oncologia 228 • Guia Prático para o Oncologista Clínico C00 Neopl. malig. do lábio C01 Neopl. malig. da base da língua C02 Neopl. malig. outr partes e NE da língua C03 Neopl. malig. da gengiva C04 Neopl. malig. do assoalho da boca C05 Neopl. malig. do palato C06 Neopl. malig. outr. partes e partes NE da boca C07 Neopl. malig. da gland. parótida C08 Neopl. malig. outr. gland. saliv. maiores e NE C09 Neopl. malig. da amígdala C10 Neopl. malig. da orofaringe C11 Neopl. malig. da nasofaringe C12 Neopl. malig. do seio piriforme C13 Neopl. malig. da hipofaringe C14 Neopl. malig. out. loc. mal def. labio cav. oral far. C15 Neopl. malig. do esôfago C16 Neopl. malig. do estômago C17 Neopl. malig. do intestino delgado C18 Neopl. malig. do cólon C19 Neopl. malig. da junção retossigmóide C20 Neopl. malig. do reto C21 Neopl. malig. do ânus e do canal anal C22 Neopl. malig. fígado vias biliares intra-hepat C23 Neopl. malig. da vesícula biliar C24 Neopl. malig. outras partes e NE vias biliares C25 Neopl malig do pâncreas C26 Neopl. malig .outr. mal def. aparelho digestivo C30 Neopl. malig. cavidade nasal e do ouvido médio C31 Neopl. malig. dos seios da face C32 Neopl. malig. da laringe C33 Neopl. malig. da traquéia C34 Neopl. malig. dos bronquíos e dos pulmões C37 Neopl. malig. do timo C38 Neopl .malig. do coração mediastino e pleura C39 Neop. malig. out. loc. mal def. ap. resp. org. intrat. 229Guia Prático para o Oncologista Clínico • C40 Neopl. malig. ossos/cartilag. artic. membros C41 Neopl. malig. ossos/cartil. artic. outr. loc. e NE C43 Melanoma malig. da pele C44 Outr. neopl. malig. da pele C45 Mesotelioma C46 Sarcoma de Kaposi C47 Neopl. malig. nervos perif. e sist. nerv. autônom. C48 Neopl. malig. tec. moles retro- e peritonio C49 Neopl. malig. tec. conjuntivo e outr. tec. moles C50 Neopl. malig. da mama C51 Neopl. malig. da vulva C52 Neopl. malig. da vagina C53 Neopl. malig. do colo do útero C54 Neopl. malig. do corpo do útero C55 Neopl. malig. do útero porção NE C56 Neopl. malig. do ovário C57 Neopl. malig. outr. org. genitais femin. e NE C58 Neopl. malig. da placenta C60 Neopl. malig. do pênis C61 Neopl. malig. da próstata C62 Neopl. malig. dos testículos C63 Neopl. malig. outr. org. genit. masc. e NE C64 Neopl. malig. do rim exceto pelve renal C65 Neopl. malig. da pelve renal C66 Neopl. malig. dos ureteres C67 Neopl. malig. da bexiga C68 Neopl. malig. de outr. orgãos urinários e NE C69 Neopl. malig. do olho e anexos C70 Neopl. malig. das meninges C71 Neopl. malig. do encéfalo C72 Neopl. mal. med. esp. nerv. cran. out. sist. nerv. cen. C73 Neopl. malig. da gland. tireóide C74 Neopl. malig. da gland. supra-renal C75 Neopl. malig. outr. gland. endócrinas estr. relac. C76 Neopl. malig. outr. localiz. e mal definidas 230 • Guia Prático para o Oncologista Clínico C77 Neopl. malig. secund. e NE gangl. linfáticos C78 Neopl. malig. secund. org. respirat. e digestivos C79 Neopl. malig. secund. de outr. localiz. C80 Neopl. malig. s/especificação de localiz. C81 Doenc. de Hodgkin C82 Linfoma não-Hodgkin folicular C83 Linfoma não-Hodgkin difuso C84 Linfomas de células T cutâneas e periféricas C85 Linfoma não-Hodgkin de outr. tipos e tipo NE C88 Doenc. imunoproliferativas malignas C90 Mieloma múlt. e neopl. malig. de plasmócitos C91 Leucemia linfóide C92 Leucemia mielóide C93 Leucemia monocítica C94 Outr. leucemias de células de tipo espec. C95 Leucemia de tipo celular NE C96 Outr. neopl. mal. e NE tec. linf. hematop. e corr. C97 Neopl. malig. de localiz. mult. independentes 231Guia Prático para o Oncologista Clínico • 232 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Notas 233Guia Prático para o Oncologista Clínico • Sites Úteis em Oncologia 234 • Guia Prático para o Oncologista Clínico www.sboc.org.br www.sbcancer.org.br www.inca.gov.br www.asco.org www.nccn.org www.cancer.gov www.esmo.org www.pubmed.com www.bvs.org.br 235Guia Prático para o Oncologista Clínico • 236 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Notas 237Guia Prático para o Oncologista Clínico • Notas 238 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Notas 239Guia Prático para o Oncologista Clínico • Notas 240 • Guia Prático para o Oncologista Clínico Notas Projeto Gráfico e Diagramação Communicatio Design www.communicatio.com.br