Resumo imunologia - parte 3

Prévia do material em texto

IMUNOLOGIA (Abbas – capítulo4) Gabriela Chioli Boer – T9 
IMUNOLOGIA – IMUNIDADE INATA 
VISÃO GERAL DA IMUNIDADE INATA 
Mecanismos de defesa sempre presentes, prontos para 
combater microrganismos e outros agentes agressores. 
COMPONENTES 
I. Superfícies epiteliais: barreiras físicas 
(zônulas de oclusão, camada de queratina, 
muco, ação cílios, peristaltismo) e químicas 
(peptídeos microbianos: defensinas e 
catelicidina); contém linfócitos T intraepiteliais 
Defensinas: produzidas por células epiteliais de 
superfícies mucosas e por leucócitos contendo 
grânulos (neutrófilos, NK, linfócitos T 
citotóxicos); toxicidade direta aos 
microrganismos e ativação de células 
envolvidas na resposta inflamatória 
Catelicidinas: produzidas por neutrófilos e 
células epiteliais de barreira da pele, TGI, e 
trato respiratório; toxicidade direta a ativação 
de respostas em leucócitos e outros tipos 
celulares 
II. Células-sentinela teciduais (macrófagos, DCs, 
mastócitos): detectam microrganismos que 
conseguem romper os epitélios e iniciam as 
respostas do hospedeiro 
III. Leucócitos (neutrófilos, macrófagos, 
monócitos, NK etc): entram nos tecidos e 
eliminam os microrganismos invasores; 
eliminam células danificadas do hospedeiro 
IV. Proteínas plasmáticas (sistema complemento, 
proteína C reativa – PCR, colectinas e ficolinas): 
combatem microrganismos que entram na 
circulação 
 
FUNÇÕES 
I. Mantém defesas físicas e químicas nas 
barreiras epiteliais (pele, revestimento do TGI e 
respiratório) que bloqueiam a entrada 
microbiana 
II. Reações iniciais aos microrganismos que 
servem para prevenir controlar ou eliminar a 
infecção do hospedeiro por muitos patógenos 
III. A imunidade inata elimina células danificadas 
e inicia o processo de reparo tecidual 
IV. Estimulam respostas imunes adaptativas e 
podem influenciar a natureza dessas respostas 
para torná-las otimamente efetivas contra 
diferentes tipos de microrganismos. 
 
CARACTERÍSTICAS 
I. Resposta imediata 
II. Não necessita de exposição prévia ao 
microrganismo para ser totalmente funcional 
III. Não há alteração na qualidade ou magnitude 
da resposta após repetidas exposições → sem 
memória 
IV. É ativada pelo reconhecimento de um conjunto 
limitado de estruturas moleculares que são 
produtos de microrganismos ou são expressas 
por células lesadas ou mortas do hospedeiro 
 
RECONHECIMENTO DE MICRORGANISMOS 
E DO PRÓRPIO DANIFICADO PELO SISTEMA 
IMUNE INATO 
PAMPS – PADRÕES MOLECULARES 
ASSOCIADOS AO PATÓGENO 
Substâncias microbianas que estimulam a imunidade 
inata; diferentes tipos de microrganismos expressam 
PAMPs diferentes. 
Essas estruturas incluem ácidos nucleicos, 
características de proteínas encontradas em 
microrganismos, carboidratos e lipídeos complexos 
sintetizados por microrganismos e não pelas células de 
mamíferos (ex: LPS em células gram-negativas). 
 
DAMPS – PADRÕES MOLECULARES 
ASSOCIADOS AO DANO 
Moléculas endógenas que são produzidas ou liberadas 
por células danificadas ou que estão morrendo; 
geralmente não são liberados pelas células em processo 
de morte por apoptose. 
Alarminas → moléculas presentes no citoplasma de 
células sadias; sua presença fora das células alerta o 
sistema imune de que algo está causando morte celular 
 
O sistema imune inato usa vários tipos de receptores 
celulares, presentes em diferentes locais nas células e 
moléculas solúveis presentes no sangue e nas secreções 
de mucosas, para reconhecer PAMPs e DAMPs. 
 
MOLÉCULAS DE RECONHECIMENTO 
CÉLULA-ASSOCIADAS 
Expressas por fagócitos, DCs, células epiteliais que 
formam a interface da barreira entre o corpo e o 
ambiente externo, mastócitos e muitos outros tipos de 
células que residem nos tecidos. 
 
RECEPTORES DE RECONHECIMENTO DE 
PADRÃO 
Receptores celulares de padrões moleculares associados 
ao patógeno e ao dano. São expressos na superfície, em 
vesículas fagocíticas e no citosol de vários tipos 
celulares. 
Quando eles se ligam a PAMPs e DAMPs ativam vias 
de transdução de sinal que promovem as funções 
antimicrobianas e pró-inflamatórias das células que os 
expressam. 
 
O sistema imune inato reconhece produtos 
microbianos que são normalmente essenciais à 
sobrevivência dos microrganismos 
 
IMUNOLOGIA (Abbas – capítulo4) Gabriela Chioli Boer – T9 
Há também muitas proteínas presentes no sangue e nos 
fluidos extracelulares que reconhecem PAMPs; essas 
moléculas solúveis são responsáveis pela facilitação da 
depuração de microrganismos do sangue e dos fluidos 
extracelulares, por meio da intensificação da captação 
para dentro dos fagócitos ou pela ativação de 
mecanismos de killing extracelular. 
MECANISMOS QUE GARANTEM O NÃO-
RECONHECIMENTO DO TECIDO SADIO 
O sistema imune inato não reage contra células e tecidos 
sadios normais, isso se pelos seguintes mecanismos: 
I. Células normais não produzem ligantes para 
receptores de imunidade inata 
II. Esses receptores estão localizados em 
compartimentos celulares onde não encontram 
moléculas do hospederiro que poderiam 
reconhecer 
III. Proteinas reguladoras expressas por células 
normais previnem a ativação de vários 
componentes da imunidade inata 
 
RECEPTORES DE RECONHECIMENTO 
PADRÃO ASSOCIADO A CÉLULA E 
SENSORES DE IMUNIDADE INATA 
Expressos pela maioria dos tipos celulares; estão 
ligados a vias de transdução de sinal intracelulares que 
promovem a produção de citocinas inflamatórias e 
proteínas antivirais e promovem a destruição de 
microrganismos ou células infectadas por fagocitose; 
fazem a estimulação de subsequentes respostas imunes 
adaptativas. 
RECEPTORES TIPO TOLL (TLRS) 
Reconhecem produtos de microrganismos e moléculas 
expressas ou liberadas por células estressadas e em 
processo de morte (proteínas de coque térmico – HSPs: 
chaperonas induzidas por agentes estressantes; quadro 
1 do grupo de alta mobilidade – HMGB1: proteína de 
ligação ao DNA envolvida na transcrição e reparo do 
DNA → ambas são intracelulares mas podem se tornar 
extra quando liberadas por células 
danificadas/morrendo). 
A ligação do ligante aos domínios de leucina causa 
interações físicas entre as moléculas do TLR e a 
formação de dímeros de TLR 
TIR: domínio receptor Toll/IL-1 
INTÉRFERON TIPO 1: respostas antivirais 
 
IMUNOLOGIA (Abbas – capítulo4) Gabriela Chioli Boer – T9 
RECEPTORES DO TIPO NOD (NLRS) 
NOD = domínio de oligomerização de nucleotídeo 
contendo proteína 
São receptores de PAMPs e DAMPs, sensores 
intracelulares de infecções bacterianas, promovem 
inflamação e são encontrados no citosol de células 
imunes e epiteliais. 
Eles contêm: 
I. Domínio rico em leucina → sente o ligante 
II. Domínio nacht (proteína inibidora da apoptose 
neironal → permite a oligomerização dos 
NLRs) 
III. Domínio efetor que recruta proteínas para 
formar complexos de sinalização (CARD, 
Pirina, BIR) 
NLRC - NOD1 E NOD2: contém CARD e respondem 
aos peptideoglicanos da parede celular bacteriana 
NOD1: bactérias gram-negativas (DAP) 
NOD2: peptideoglicanos gram-negativos e 
gram-positivos 
NLRP: apresenta um domínio pirina e está relacionado 
à sinalização responsável pela formação do 
inflamassoma e secreção de proteínas inflamatórias 
NLRB: usam o domínio efetor BIR 
 
SENSORES CITOSÓLICOS DE DNA 
Moléculas que detectam o DNA citosólico e ativam vias 
de sinalização que iniciam respostas antimicrobianas, 
incluindo produção de intérferon tipo I e autofagia 
Vias sensoras de DNA: 
I. VIA STING: STING é uma proteína do RE 
ativada por DNA microbiano no citosol, 
promovendo fosforilação da IRF3 que se 
desloca para o núcleo e induz a expressão de 
interferon 1. Também estimula autofagia 
II. AIM2 (AUSENTE NO MELANOMA-2): CDS 
que reconhece dna citosolico e forma um 
inflamassoma contendo caspase-1 que processa 
pró-IL-1b e pró-IL-18 
III. RNA POLIMERASE: liga-se ao DNA 
microbiano, transcreve-oem RNA e ativa a via 
RIG levando à expressão de interferon tipo 1 
RECEPTORES DO TIPO RIG (RLRS) 
Detectam RNA viral citosólico e respondem aos ácidos 
nucleicos virais induzindo a produção de interferons 
tipo 1 antivirais. Também podem distinguir RNA viral 
de fita simples de RNA de fita simples transcritos de 
células normais. 
Presentes em leucócitos e muitas outras células dando-
as habilidade de responder contra infecção viral 
RIG-I: Induzido por ácido retinóico 
MDA5: associado à diferenciação de melanoma 
 
RECEPTORES PARA CARBOIDRATOS/ DE 
LECTINAS DO TIPO C (CLRS) 
Reconhecem carboidratos na superfície dos 
microrganismos, facilitam a fagocitose e a secreção de 
citocinas que promovem subsequentes respostas 
imunes adaptativas. São cálcio-dependentes. 
Lectinas: substâncias solúveis encontradas no sangue e 
fluidos extracelulares e são proteínas integrais de 
membrana situadas nas superfícies de macrófagos, 
DCs, e algumas células teciduais. 
RECEPTORES DE MANOSE (CD206): D-manose, L-
fucose, N-acetil-D-glucosamina presentes na superfície 
dos microrganismos e promove sua ingestão por 
macrófagos e DCs (fagocitose) 
DECTINA-1 E DECTINA-2: lectina tipo C associada à 
DCs; reconhecem estágios do ciclo fúngico → cândida 
albicans 
 
RECEPTORES VARREDORES (SCAVENGER) 
Mediar a fagocitose de lipoproteínas oxidadas para 
dentro dos fagócitos; geração de células espumosas 
carregadas de colesterol; reconhecem e fazem a 
mediação da captação de micróbios para dentro dos 
fagócitos na resposta imune natural 
CD36, CD68, SRB1 
 
RECEPTORES N-FORMIL METIONIL 
Reconhecem peptídeos curtos que contém resíduos N-
formil metionil e permitem aos fagócitos detectar 
proteínas bacterianas; estimulam alterações 
citoesqueléticas que resultam em motilidade celular 
aumentada. 
 
 
 
IMUNOLOGIA (Abbas – capítulo4) Gabriela Chioli Boer – T9 
MECANISMOS EFETORES DA RESPOSTA 
IMUNE INATA 
DEFENSINAS, CATELICIDINAS E LINFÓCITOS 
EPITELIAIS → destruição de bactérias (já foi explicado 
no início do resumo) 
NEUTRÓFILOS E MACRÓFAGOS → fagocitose e 
destruição de microrganismos 
SISTEMA COMPLEMENTO E LECTINA → 
opsonização e destruição de microrganismos 
CÉLULAS NK → lise das células infectadas 
TNF, IL-1 E QUIMIOCINAS → inflamação 
 
FAGOCITOSE 
É realizada por fagócitos e dependente de energia. 
Essas células expressam receptores que reconhecem 
padrões particulares de antígeno: receptores de 
manose, scavenger e receptores de alta afinidade para 
opsoninas (anticorpo, proteínas do complemento e 
lectinas plasmáticas) → principais envolvidos na 
sinalização para o processo 
A fagocitose dependente de anticorpo ilustra a ligação 
entre as imunidades inata e adaptativa – anticorpos são 
o produto do sistema imune adaptativo (linfócitos B) 
que ativa as células efetoras do sistema inato a 
realizarem suas funções protetoras 
Os microrganismos fagocitados são destruídos e 
peptídeos são gerados pelas proteínas microbianas e 
apresentados aso linfócitos T para iniciar as respostas 
adaptativas. 
Sinais de vários receptores (receptores de 
reconhecimento padrão, de opsoninas e de citocinas) 
atuam cooperativamente para ativar os fagócitos para 
matar microrganismos ingeridos 
No fagolisossomos há ação de enzimas e compostos 
microbicidas: 
I. Espécies Reativas de Oxigênio: são originados por 
meio de uma enzima presente na membrana do 
fagolisossomo – fagócito oxidase. Geram H2O2 
que é convertido em ácido hipoaloso tóxico 
para bactérias por meio da enzima 
mieloperoxidase. Ela também gera um 
gradiente eletroquímico compensado pelo 
movimento de íons para o vacúolo. O resultado 
é um aumento do pH e da osmolaridade dentro 
do vacúolo, necessários para atividade da 
elastse e da catepsina G. 
II. Óxido nítrico: produzido nos macrófagos pela 
enzima iNOS. Quando ele se liga ao superóxido 
ou peróxido de hidrogênio, há formação de 
compostos altamente microbicidas 
III. Enzimas proteolíticas: produzidas pelos 
macrófafos e neutrófilos, dentro dos 
fagolisossomos (elastase e catepsina G → 
destroem bactérias) 
Receptor de alta afinidade para opsoninas: receptores Fc 
de alta afinidade chamados de FcgRI específicos 
para um tipo de anticorpo denominado IgG 
 
IMUNOLOGIA (Abbas – capítulo4) Gabriela Chioli Boer – T9 
Neutrófilos ativados pelos produtos microbianos 
matam os microrganismos pela extrusão do seu DNA 
com histonas e de seus conteúdos granulares 
antimicrobianos (lisozima, elastase, Defensinas) que 
formam uma rede extracelular de neutrófilo (NETs), 
nas quais as bactérias e fungos são sequestrados e 
mortos, junto com o neutrófilo que também morre 
Imagem: outras funções dos macrófagos ativados 
 
OPSONIZAÇÃO 
Proteínas solúveis reconhecem microrganismos nos 
espaços extracelulares e atuam através da opsonização, 
ou seja, elas se ligam aos microrganismos de modo a 
sinalizá-los, aumentando a capacidade dos macrófagos, 
neutrófilos e DCs em fagocitar (já que essas células 
apresentam receptores específicos para as opsoninas). 
As opsoninas (mediadores solúveis da imunidade 
inata) ao se ligarem aos antígenos, promovem produção 
de mediadores inflamatórios que trazem mais fagócitos 
para os locais de infecção 
 
DEFESA ANTIVIRAL ATRAVÉS DO 
RECONHECIMENTO DOS ÁCIDOS 
NUCLEICOS 
É realizado pelos receptores padrão que gram sinais 
que estimulam a expressão dos genes produzindo as 
citocinas chamadas intérferons tipo I em fagócitos e 
células dendríticas, que vão ser secretados e agem em 
outras células (parácrinas) para prevenir a 
disseminação da replicação viral 
Intérferons tipo I: IFN-a e IFN-b → fator de transcrição 
IRF 
As citocinas atuam sinalizando através do receptor de 
IFN: 
I. Ativam a transcrição de genes que conferem 
resistencia à infecção viral → estado antiviral 
PKR: bloqueia a transcrição viral 
2´5óligoadenilato sintetases e RNAse L: 
degradação do RNA viral 
II. Sequestro de linfócitos nos linfonodos, 
maximixando a oportunidade para encontrar 
antígenos 
III. Aumentam a citotoxicidade das células NK e dos 
CTLs CD8+ e promovem a diferenciação das células 
T imaturas nos subgrupos de células T 
auxiliares TH1 
IV. Regulam positivamente a produção e expressão de 
MHC de classe 1, aumentando a probabilidade 
de que as céluas infectadas sejam reconhcidas e 
mortas pelos CTLs CD8+ 
Proteínas virais acumuladas nas células infectadas 
disparam respostas de ativação de vias de morte 
apoptóticas intrínsecas em células infectadas e 
sensibilidade aumentada aos indutores extrínsecos da 
apoptose; o TNF produzido pelos macrófagos e DCs 
deixam essas células hipersensíveis a apoptose 
IMUNOLOGIA (Abbas – capítulo4) Gabriela Chioli Boer – T9 
CÉLULAS NK 
São células citotóxicas que exercem papeis importantes 
nas respostas imunes inatas, principalmente contra 
vírus e bactérias intracelulares 
Sua principal função é o killing de células infectadas, 
através da liberação de grânulos repletos de proteínas 
mediadoras desse processo (perforina e granzimas) → 
eliminam os reservatórios da infecção. 
Elas também secretam IFN-γ, que ativa macrófagos e 
aumenta sua capacidade de destruir microrganismos 
infectados; o IFN-γ também pode direcionar a 
diferenciação de células T naive em células Th1. 
RECEPTORES DE ATIVAÇÃO E INIBIÇÃO DAS 
CÉLULAS NK 
O equilíbrio entre os sinais gerados por receptores de 
ativação e inibição regula a função da célula NK. 
Eles reconhecem moléculas presentes na superfície de 
outras células e geram sinais que promovem ou inibem 
as respostas NK. 
Receptores de ativação (KIRs): estimulam proteínas 
quinases que fosforilam substratos de sinalização 
downstream; reconhecem ligantes de células infectadas 
e lesadas; contém domínio estrutural para Ig, receptores 
lectinas tipo C (NKG2D: liga-se a proteínas do tipo 
MHC de classe I – MIC-A/MIC-B), receptor CD16 (de 
baixa afinidade paraIgG → citotoxidade celular 
dependente de anticorpo) 
Receptores de inibição: estimulam fosfatases que 
contrapõem as quinases; reconhecem ligantes em 
células sadias normais; reconhecem moléculas do MHC 
de classe I (proteínas de superfície normalmente 
expressas em todas as células sadias do corpo) 
 
 
 
 
 
PERFORINA: facilita a entrada de outras proteínas 
contidas nos grânulos (granzimas) 
GRANZIMAS: enzimas proteolíticas que iniciam 
eventos de sinalização que causam morte das células-
alvo por apoptose 
Receptores do tipo imunoglobulina (Ig) de célula killer 
(KIRKs) e CD16 → receptores ativadores 
KIRs, CD94/NKG2A → Receptores inibitórios 
 
IMUNOLOGIA (Abbas – capítulo4) Gabriela Chioli Boer – T9 
MOLÉCULAS EFETORAS SOLÚVEIS DE 
IMUNIDADE INATA 
SISTEMA COMPLEMENTO 
Várias proteínas plasmáticas que trabalham juntas para 
opsonizar os microrganismos e promover recrutamento 
de fagócitos para o local de infecção e matar 
diretamente os microrganismos 
Envolve cascatas proteolíticas que resultam em 
amplificação da quantidade de produtos proteolíticos 
gerados → zimogênio é modificado para se tornar uma 
protease ativa que cliva e induz a atividade proteolítica 
da próxima proteína da cascata 
VIAS DE ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO 
Há 3 vias de ativação do Sistema Complemento, mas 
somente duas delas estão envolvidas com a imunidade 
inata. São elas: 
I. Via Clássica: imunidade adaptativa. Proteína 
plasmática C1q detecta anticorpos ligados à 
superfície de microrganismos, então duas 
serinas associadas são ativadas e iniciam uma 
cascata proteolítica 
II. Via Alternativa: deflagrada quando uma 
proteína do complemento (C3) reconhece 
diretamente estruturas presentes na superfície 
microbiana (LPS). Consegue distinguir entre o 
próprio normal e os microrganismos entranhos, 
com base na presença ou ausencia de proteínas 
reguladoras 
III. Via da Lectina: deflagrada por uma proteína 
plasmática (lectina) que reconhece resíduos de 
manose terminais em glicopeptídeos e 
glicoproteínas microbianas. Então, dois 
zimogênios (MASP1 e MASP2) associam-se a 
ela e iniciam etapas proteolíticas downstram 
identicas à via clássica 
O reconhecimento de microrganismos por qualquer 
uma das 3 vias resulta no recrutamento e montagem de 
complexos protease → C3 convertase: cliva C3 em C3a 
e C3b. O fragmento maior (C3b) se fixa à superfície 
microbiana e atua como uma opsonina para promover 
fagocitose desse microrganismo; o fragmento menor 
(C3a) é liberado e estimula a inflamação (agente 
quimiotático para neutrófilos; induz a desgranulação 
de mastócitos, aumenta a permeabilidade vascular) 
O C3b também se liga a outras proteínas do 
complemento para formar a C5 convertase: cliva C5 em 
C5a (efeitos pró-inflamatórios; é mais potente que a 
C3a) e C5b (permanece ligado às membranas celulares 
microbianas) 
C5b inicia a formação do complexo de ataque à 
membrana (MAC), utilizando outras proteínas do 
complemento (C6, C7, C8, C9). O MAC causa lise das 
células em que o complemento é ativado. 
 
PENTRAXINAS 
Proteínas plasmáticas pentaméricas que realizam o 
reconhecimento microbiano; sintetizadas no fígado e 
nos fagócitos em respostas inflamatórias agudas. 
Pentraxinas pequenas: PROTEÍNA C REATIVA (PC-R) 
e amiloide P sérico (SAP) → quando ligadas a estruturas 
de origem fúngica e bacteriana, essas proteínas ativam 
proteínas C1q do complemento por meio da via 
clássica. Sua síntese é induzida pelas citocinas IL-6 e IL-
1 produzidas pelos fagócitos como parte da resposta 
imune inata 
Pentraxina longa: PTX3, produzida pelas DCs, 
macrófagos e células endoteliais; pode ser armazenada 
em grânulos de neutrófilos, sendo liberadas quando 
eles morrem. Reconhecem estruturas bacterianas, 
fúngicas e virais e células apoptóticas e estão 
relacionadas com a via clássica de ativação do 
complemento 
 
FICOLINAS 
Ligam-se a várias espécies de bactérias no N-
acetilglucosamina e ácido lipoproteico (componente da 
parece celular de bactérias gram-positivas) 
opsonizando-as e ativando o complemento 
 
CONSEQUENCIAS DA ATIVAÇÃO DO 
SISTEMA COMPLEMENTO 
▪ C3a: inflamação - recrutamento de neutrófilos 
▪ C5a: inflamação - recrutamento e aumento da 
permeabilidade 
▪ C3b: opsonização e fagocitose 
▪ C5b: MAC (C6, C7, C8, C9) - lise de 
microrganismos 
 
IMUNOLOGIA (Abbas – capítulo4) Gabriela Chioli Boer – T9 
 
ESTIMULAÇÃO DA IMUNIDADE 
ADAPTATIVA 
A resposta imune inata fornece sinais que atuam em 
conjunto com o antígeno para estimular a proliferação e 
diferenciação de linfócitos T e B antígeno-específicos. 
 
HIPÓTESE DOS DOIS SINAIS 
SINAL 1: requerimento por um antígeno; garante que 
a resposta imune que se segue seja específica 
SINAL 2: requerimento por estímulos adicionais, 
deflagrados por reações imunes inatas aos 
microrganismos; garante que as respostas imunes 
adaptativas sejam induzidas quando há infecção 
perigosa não quando os linfócitos reconhecerem 
antígenos inóculos (dentre os quais os autoantígenos). 
Moléculas envolvidas incluem coestimuladores (para 
células T), citocinas (T e B) e produtos da quebra do 
complemento (B) 
Os segundos sinais gerados durante respostas imunes 
inatas ampliam a magnitude da resposta imune 
adaptativa subsequente e influencia sua natureza. 
As citocinas produzidas durante a resposta inata 
estimulam a proliferação e diferenciação de linfócitos 
nas respostas adaptativas: 
▪ IL-12: estimula diferenciação de células T CD4+ 
naive na subpopulação Th1 de células efetoras 
▪ IL-1, IL-6, IL-23: estimulam a diferenciação de 
células T CD4+ naive na subpopulação Th17 de 
células efetoras 
▪ IL-25, IL-33 e TSLP: estimulam a diferenciação 
de células TCD4+ naive na subpopulação Th2 
de células efetoras 
▪ IL-15: promove sobrevivência das células T 
CD8+ de memória 
▪ IL-6: promove a produção de anticorpos por 
células B ativadas