Regulação hormonal do metabolismo energético (insulina, glucagon, adrenalina, cortisol e diabetes) - Patologia

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Os ajustes feitos minuto a minuto que mantêm 
a concentração da glicose sanguínea em cerca de 4,5 
mM envolvem as ações combinadas da insulina, do 
glucagon, da adrenalina e do cortisol sobre os 
processos metabólicos em muitos tecidos corporais, 
sobretudo no fígado, no músculo e no tecido 
adiposo. 
➢ A insulina sinaliza para esses tecidos que a 
glicose sanguínea está mais alta do que o 
necessário; como resultado, as células captam o 
excesso de glicose do sangue e o convertem em 
glicogênio e triacilgliceróis para armazenamento 
➢ O glucagon sinaliza que a glicose sanguínea está 
muito baixa e os tecidos respondem, produzido 
glicose pela degradação do glicogênio, pela 
gliconeogênese (no fígado) e pela oxidação de 
gorduras para reduzir a necessidade da glicose 
➢ A adrenalina é liberada no sangue para preparar 
os músculos, os pulmões e o coração para um 
grande aumento de atividade. 
➢ O cortisol é responsável por mediar a resposta 
corporal a fatores de estresse de longa duração. 
Essas regulações hormonais serão discutidas no 
contexto de três estados metabólicos normais – 
alimentado, em jejum e em inanição – e serão vistas 
as consequências metabólicas do diabetes melito, 
doença que resulta de alterações nas vias de 
sinalização que controlam o metabolismo da glicose. 
 
 A insulina é uma proteína pequena com duas 
cadeias polipeptídicas, A e B, unidas por duas 
ligações dissulfeto. Ela é sintetizada no pâncreas 
como um precursor inativo de uma só cadeia, a pré-
pró-insulina, com uma “sequência sinalizadora” 
aminoterminal que direciona sua passagem para as 
vesículas secretoras. A remoção proteolítica da 
sequência-sinal e a formação de três ligações 
dissulfeto produzem pró-insulina, que é armazenada 
em grânulos secretores em células β-pancreáticas. 
Quando a glicose sanguínea estiver suficientemente 
elevada para desencadear a secreção da insulina, a 
pró-insulina é convertida em insulina ativa por 
proteases específicas, que hidrolisam duas ligações 
peptídicas e formam a molécula de insulina madura 
e o peptídeo C, que são liberados por exocitose no 
sangue. Todos os três fragmentos têm efeitos 
fisiológicos: a insulina estimula a captação de 
glicose e síntese de gordura, e o peptídeo C age por 
meio de receptores acoplados à proteína G (GPCR) 
em vários tecidos para mitigar os efeitos da redução 
da síntese de insulina, como a nevralgina que ocorre 
no diabetes. 
 
INSULINA OPÕE-SE A NÍVEIS 
ALTOS DE GLICOSE SANGUÍNEA 
 Agindo por meio de receptores na membrana 
plasmática, a insulina estimula a captação da glicose 
pelos músculos e pelo tecido adiposo, onde a glicose 
é convertida em glicose-6-fosfato. 
 No fígado, a insulina também ativa a glicogênio-
sintase e inativa a glicogênio-fosforilase 
(degradação do glicogênio), de modo que grande 
parte da glicose-6-fosfato é canalizada para 
formar glicogênio. 
 No fígado, a insulina ativa a oxidação da glicose-
6-fosfato em piruvato pela glicólise e a oxidação 
do piruvato em acetil-CoA. 
 O excesso de acetil-CoA não necessário para 
a produção de energia é usado para síntese de ácidos 
graxos, e os ácidos graxos são exportados do fígado 
para o tecido adiposo na forma de TAG das 
lipoproteínas do plasma (VLDL). 
 A insulina estimula a síntese de TAG nos 
adipócitos, a partir de ácidos graxos liberados 
dos TAG de VLDL. 
 Os ácidos graxos são derivados do excesso de 
glicose captado do sangue pelo fígado. 
Em resumo, o efeito da insulina é favorecer a 
conversão do excesso de glicose sanguínea em duas 
formas de armazenamento: glicogênio (no fígado e 
no músculo) e triacilgliceróis (no tecido adiposo). 
PRÉ-PRÓ-INSULINA •remoção proteolitica da 
sequência sinal 
PRÓ-INSULINA •elevação da 
glicose
INSULINA
regulação hormonal do metabolismo 
GLICOSE E INSULINA 
 
 
 Imediatamente após uma refeição rica em 
calorias, a glicose, os ácidos graxos e os 
aminoácidos entram no fígado. 
➢ setas azuis seguem o caminho da glicose; 
➢ setas cor de laranja seguem o caminho dos 
lipídeos. 
A insulina, liberada em resposta à alta concentração 
sanguínea de glicose, estimula a captação de glicose 
pelos tecidos. Parte da glicose é exportada para o 
cérebro para suas necessidades energéticas e parte 
para os tecidos adiposo e muscular. 
No fígado, o excesso de glicose é oxidado a acetil-
CoA, a qual é usada para síntese de triacilgliceróis 
para exportação para o tecido adiposo e muscular. O 
NADPH necessário para a síntese de lipídeos é 
obtido pela oxidação da glicose na via das pentoses-
fosfato. O excesso de aminoácidos é convertido em 
piruvato e acetil-CoA, também usados para a síntese 
de lipídeos. 
As gorduras da dieta deslocam-se do intestino na 
forma de quilomícrons, via sistema linfático, para o 
fígado, o músculo e o tecido adiposo. 
AS CÉLULAS BETA-PANCREÁTICAS 
SECRETAM INSULINA EM 
RESPOSTA A ALTERAÇÕES NA 
GLICOSE SANGUÍNEA 
 Quando a glicose entra na corrente sanguínea 
a partir do intestino após uma refeição rica em 
carboidratos, a quantidade aumentada de glicose no 
sangue provoca um aumento na secreção de insulina 
(e uma redução na secreção do glucagon) pelo 
pâncreas. 
 A liberação de insulina é regulada pelo nível de 
glicose sanguínea que irriga o pâncreas. 
 Os hormônios peptídeos insulina, glucagon e 
somatostatina são produzidos por agrupamentos 
de células pancreáticas especializadas, as ilhotas 
de Langerhans. 
 células α produzem glucagon; 
 células β produzem insulina; 
 células δ produzem somatostatina. 
 
 
 
 
 Quando o nível sanguíneo de glicose é alto, o 
metabolismo ativo de glicose nas células β aumenta 
a [ATP] intracelular, fechando os canais de K+ na 
membrana plasmática e, assim, despolarizando-a. 
Em resposta a essa despolarização da membrana, os 
canais Ca2+ dependentes de voltagem abrem-se, 
permitindo o influxo de Ca2+ na célula. (O Ca2+ é 
também liberado do RE, em resposta à elevação 
inicial de [Ca2+] no citosol) A [Ca2+] citosólica é 
agora alta o suficiente para provocar a liberação de 
insulina por exocitose. Os processos numerados são 
discutidos a seguir: 
 
❶: Quando a glicose sanguínea aumenta, os 
transportadores GLUT2 carregam a glicose para 
dentro das células β, onde ela é imediatamente 
convertida em glicose-6-fosfato pela glicocinase e 
entra na glicólise. 
❷: Com a taxa de catabolismo da glicose mais alta, 
a [ATP] aumenta, causando o fechamento dos canais 
de K+ dependentes de ATP na membrana 
plasmática. 
❸: O efluxo reduzido de K+ despolariza a 
membrana. 
❹: A despolarização abre canais de Ca2+ 
dependentes de voltagem, 
❺: E o aumento resultante na [CA2+] citosólica 
desencadeia a liberação da insulina por exocitose. 
O GLUCAGON OPÕE-SE A NÍVEIS 
BAIXOS DE GLICOSE SANGUÍNEA 
 Várias horas após a ingestão de carboidratos, 
os níveis de glicose sanguínea diminuem levemente 
devido à oxidação da glicose pelo cérebro e por 
outros tecidos. A diminuição da glicose sanguínea 
desencadeia a secreção do glucagon e reduz a 
liberação da insulina. 
 O glucagon causa um aumento na concentração 
sanguínea da glicose de várias maneiras: 
  degradação de glicogênio (fígado) 
  síntese de glicogênio (fígado): menos glicose 
armazenada como glicogênio. 
  glicólise (fígado): menos glicose usada como 
combustível no fígado 
  gliconeogênese (fígado) 
  mobilização de ácidos graxos (tecido adiposo): 
menos glicose usada como combustível pelo 
fígado e pelo músculo. 
  cetogênese: fornece alternativa à glicose como 
fonte de energia para o cérebro. 
 Embora seu alvo principal seja o fígado, o 
glucagon (como a adrenalina) também afeta o tecido 
adiposo, ativando a degradação de TAG por causar 
fosforilação dependente de cAMP da perilipina e da 
lipase sensível a hormônio. As lipases ativadas 
liberam ácidos graxos livres, que são exportados 
como combustível para o fígadoe outros tecidos, 
poupando glicose para o cérebro. 
 O efeito final do glucagon é, portanto, 
estimular a síntese e a liberação da glicose pelo 
fígado e mobilizar os ácidos graxos do tecido 
adiposo para serem usados no lugar da glicose por 
outros tecidos que não o cérebro. Todos esses efeitos 
do glucagon são mediados por fosforilação proteica 
dependente de cAMP. 
 
 Após algumas horas sem alimento, o fígado 
torna-se a principal fonte de glicose para o cérebro. 
O glicogênio hepático é degradado e a glicose-1-
fosfato produzida é convertida em glicose-6-fosfato 
e, em seguida, em glicose livre, que é liberada na 
corrente sanguínea. Os aminoácidos procedentes da 
degradação das proteínas no fígado e no músculo e 
o glicerol oriundo da degradação dos TAG no tecido 
adiposo são utilizados para a gliconeogênese. O 
fígado usa os ácidos graxos como seu combustível 
principal, e o excesso de acetil-CoA é convertido em 
corpos cetônicos exportados para outros tecidos; o 
cérebro é particularmente dependente desse 
combustível quando há deficiência de fornecimento 
de glicose. 
 
➢ as setas azuis mostram a trajetória da glicose; 
➢ as setas alaranjadas mostram a trajetória dos 
lipídeos; 
➢ as setas roxas mostram a trajetória dos 
aminoácidos. 
O METABOLISMO É ALTERADO 
DURANTE O JEJUM E A INANIÇÃO 
PARA PROVER COMBUSTÍVEL PARA 
O CÉREBRO 
 As reservas de combustível de um adulto 
humano saudável são de três tipos: 
➢ glicogênio armazenado no fígado e, em menor 
quantidade, no músculo; 
➢ grandes quantidades de triacilgliceróis no tecido 
adiposo; 
➢ e proteínas teciduais que podem ser degradadas, 
quando necessário, para fornecer combustível. 
 Duas horas após uma refeição, o nível de 
glicose sanguínea está levemente diminuído, e os 
tecidos recebem glicose liberada a partir do 
glicogênio hepático. Há pouca ou nenhuma síntese 
de triacilgliceróis. Quatro horas após a refeição, a 
glicose sanguínea está mais reduzida, a secreção de 
insulina diminuiu e a secreção de glucagon está 
aumentada. Esses sinais hormonais mobilizam os 
triacilgliceróis do tecido adiposo, que agora se 
tornam o principal combustível para o músculo e o 
fígado. 
❶: Para fornecer glicose para o cérebro, o fígado 
degrada determinadas proteínas – aquelas mais 
dispensáveis em um organismo que não está se 
alimentando. 
❷: Seus aminoácidos não essenciais são 
transaminados ou desaminados, e os grupos amina 
extras são convertidos em ureia, que é exportada 
pela corrente sanguínea para os rins e excretada na 
urina. 
❸: No fígado e nos rins, os esqueletos carbonados 
dos aminoácidos glicogênicos são convertidos em 
piruvato ou intermediários do ciclo do ácido cítrico. 
Esses intermediários (assim como o glicerol dos 
 
TAG do tecido adiposo) fornecem os materiais de 
partida para a gliconeogênese no fígado. 
❹: A gliconeogênese no fígado gera glicose para 
exportar para o cérebro. 
❺: Os ácidos graxos liberados do tecido adiposo 
são oxidados a acetil-CoA no fígado. 
❻: Mas, como o oxalacetato está esgotado pelo uso 
de intermediários do ciclo do ácido cítrico na 
gliconeogênese, a entrada da acetil-CoA no ciclo é 
inibida e ela se acumula. 
❼: Isso favorece a formação de acetoacetil-CoA e 
corpos cetônicos. 
❽: Após alguns dias de jejum, os níveis de corpos 
cetônicos no sangue aumentam, à medida que são 
exportados do fígado para o coração, músculo 
esquelético e cérebro, os quais utilizam esses 
combustíveis em vez da glicose. 
❾: O excesso de corpos cetônicos vai para a urina. 
 Os triacilgliceróis armazenados no tecido 
adiposo de um adulto com peso normal podem 
fornecer combustível suficiente para manter uma 
taxa metabólica basal por cerca de três meses; um 
adulto muito obeso tem combustível armazenado 
suficiente para suportar um jejum de mais de um 
ano. Quando acabam as reservas de gordura, começa 
a degradação de proteínas essenciais; isso leva à 
perda das funções cardíaca e hepática, e, na inanição 
prolongada, à morte. 
 
 Diabetes melito é uma doença relativamente 
comum. Existem duas classes clínicas principais da 
doença: 
➢ diabetes tipo 1, às vezes denominado diabetes 
melito insulina-dependente (DMID), 
➢ diabetes tipo 2, ou diabetes melito não insulina-
dependente (DMNID), também chamado de 
diabetes resistente à insulina. 
DIABETES TIPO 1 
 O diabetes tipo 1 começa cedo na vida e os 
sintomas rapidamente se tornam graves. Essa 
doença responde à injeção de insulina, visto que o 
defeito metabólico se origina da destruição 
autoimune das células β-pancreáticas e de uma 
consequente incapacidade de produzir insulina em 
quantidade suficiente. O diabetes tipo 1 requer 
insulinoterapia e controle cuidadoso, por toda a vida, 
do equilíbrio entre a ingestão dietética e a dose de 
insulina. 
 Os sintomas característicos do diabetes tipo 1 
(e tipo 2) são: 
 sede excessiva; 
 poliúria; 
 polidipsia; 
 glicosúria. 
DIABETES TIPO 2 
 O diabetes tipo 2 desenvolve-se lentamente 
(em geral em pessoas mais velhas e obesas) e os 
sintomas são mais brandos e, com frequência, não 
reconhecidos no início. Este é, na verdade, um grupo 
de doenças nas quais a atividade reguladora da 
insulina está perturbada: a insulina é produzida, 
porém alguns aspectos do sistema de resposta ao 
hormônio estão defeituosos. As pessoas com essa 
enfermidade são resistentes à insulina. 
EXAMES BIOQUÍMICOS 
 As medidas bioquímicas de amostras de 
sangue ou de urina são essenciais no diagnóstico e 
no tratamento do diabetes. 
 O teste de tolerância à glicose constitui um 
critério diagnóstico sensível. A pessoa faz jejum por 
12 horas, depois bebe uma dose-teste de 100 g de 
glicose dissolvida em um copo de água. A 
concentração sanguínea da glicose é medida antes 
do teste e por várias horas em intervalos de 30 
minutos. 
➢ Uma pessoa saudável assimila a glicose 
rapidamente, e o aumento no sangue não é maior 
do que 9 a 10 mM; pouca ou nenhuma glicose 
aparece na urina. 
➢ No diabetes, a pessoa assimila muito pouco da 
dose-teste de glicose; o nível do açúcar no 
sangue aumenta drasticamente e retorna muito 
lentamente ao nível do jejum. Uma vez que os 
níveis sanguíneos de glicose excedem o limiar 
do rim (cerca de 10 mM), ela aparece também na 
urina.