Controle do ciclo celular

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BBPM 2 Biologia celular – AULA MARINA 
CICLO CELULAR 
-Todos os organismos vivos são produtos de repetidos ciclo 
de crescimento e divisão celular 
-DOUTRINA CELULAR: a única maneira que formar uma 
célula nova é duplicando uma célula já existente 
-Todo esse ciclo celular varia muito de célula para célula → 
porém, as etapas são similares e os mecanismos também 
-Todo o processo está sob controle de um sistema de rede 
de proteínas reguladoras e coordenadoras do ciclo celular 
• FASE G1 E G2: 
-Monitoramento do ambiente interno e externo 
-Ao final de G1 → INÍCIO (START) → 
comprometimento irreversível com a divisão celular 
• FASE S 
-Síntese de DNA – duplicação dos cromossomos 
• FASE M 
Divisão celular 
- Mitose → divisão nuclear 
-Citocinese → divisão citoplasmática 
Células embrionárias: Sofrem clivagem, onde os períodos de G1 e G2 são quase ausentes 
-Sem recuperação citoplasmática e crescimento → resultado são células progressivamente menores 
CONTROLADORES DO CICLO CELULAR 
-Interruptores que desencadeiam eventos de maneira completa e irreversível 
Uma célula de G1 tem várias caminhos a seguir: 
• Passar pelo start para entrar em divisão 
• Sair para Go em casos de condições inadequadas para divisão → algumas células podem ficar em G0 por dias 
ou semanas 
-A maioria das células nervosas e musculares estriadas entram em G0 irreversível → não se dividem mais 
PONTOS DE VERIFICAÇÃO 
-Garantem as condições adequadas para que essa célula consiga realizar seu ciclo de forma satisfatória 
Esses pontos de verificação evitam o início de cada etapa da divisão celular até que a etapa anterior da qual 
dependem tenha sido completada e os erros que ocorreram durante o processo tenham sido corrigidos 
1. FINAL DE G1 
-Preparo para a duplicação dos cromossomos 
-Passagem por este ponto de verificação → start ou início 
-Há nutrientes adequados para o desenvolvimento celular nesse local? 
-Ou então há substâncias mitógenos → elas estimulam a divisão celular 
-Uma vez que passa pelo start ela se compromete com a divisão e não pode mais voltar 
 
 
 
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2. FINAL DE G2/M 
-Checa se todo o material está replicado; se os 
danos no DNA estão reparados 
-Nessa fase há condensação cromossômica 
 
3. METÁFASE → ANÁFASE 
-Verificação se todos os cromossomos estão 
ligados de forma apropriada ao fuso mitótico 
Para garantir que as cromátides irmãs sejam 
separadas de forma correta 
-Conclusão da mitose, citocinese 
 
Falhas no processo de verificação pode se 
desencadear câncer 
 
 
PROTEÍNAS QUE REGULAM O CICLO 
1) CINASES DEPENDENTES DE CICLINA – CDKS 
-Componentes centrais do sistema de controle do ciclo celular 
-Possuem atividade cinase ( +P) em proteínas-alvos específicas SOMENTE quando ligadas 
do COMPLEXO Cdk-ciclina 
-Ao longo do ciclo celular: 
Níveis de ciclina → mudanças cíclicas → há ciclinas específicas para cada etapa do ciclo 
Níveis de CDKs → constantes 
-Regulam as atividades de proteínas-
alvo (por meio de fosforilação) 
envolvidas na entrada do ciclo celular, 
na replicação de DNA e na mitose 
-Para deixar a regulação mais 
adequada: assim que a ciclina se liga 
com o CDK há proteínas cinases que 
vão fosforilar a Cdk → um P no sitio 
ativador e dois P no sitio inibidor 
Após isso, uma fosfatase tira o P do sítio inibidor e a Cdk-ciclina se torna ativa 
CKI: inibem o complexo ciclina-Cdk ativa → é usada quando a célula precisa inativar o compexo 
 
-Quando uma molécula recebe várias 
ubiquitinas → são encaminhadas para os 
proteossomas para a degradação 
-Uma vez degradada o complexo, o processo 
por ela ativado não pode mais acontecer 
-Ciclinas estão presentes somente durando o 
estágio do ciclo celular o qual induzem 
 
 
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→ Diferentes complexos de ciclina-Cdk acionam diferentes etapas do ciclo celular 
Existem ciclinas específicas para cada evento do ciclo celular e as Cdk se associam a diferentes ciclinas 
-Ciclinas G1 e ciclinas de G1/S → Promovem entrada no ciclo celular → indução do START 
-Ciclinas de fase S → Acionam a fase S 
-Ciclinas M (mitóticas) → iniciam os eventos da mitose (inativadas durante a anáfase) 
 
• Proteínas inibidoras de Cdks podem interromper o ciclo celular nos pontos de verificação 
 
FASE G1 
• G1 – ciclinas 
Ativam Cdks em G1 → complexo G1-Cdk → 
fosforila e inativam a proteína Rb 
(retinoblastoma) 
A proteína RB é responsável pela inativação da 
proteína E2F → com a inativação da Rb = ativação 
da E2F 
→ Ativam E2F (fatores de transcrição) que se liga 
ao DNA e estimular a transcrição gênica que 
codificam ciclinas G1/S e ciclina S 
→ estimulam a montagem de complexos pré-
replicativos → são complexos proteícos que são 
montados nos sítios de replicação do DNA 
→ CASO OCORRA ALGUM EVENTO QUE 
DEGRADE A G1 CICLINA: o processo de 
fosforilação da RB é interrompido 
 
 
 
 
 
 
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• MONTAGEM DE COMPLEXOS PRÉ-REPLICATIVOS NAS REGIÕES DE ORIGEM DE REPLICAÇÃO 
-São montados na onde tem a origem de replicação 
-Funcionam como “bandeiras” para quando chegar na replicação, as 
proteínas e enzimas reconheçam onde precisam replicar 
-A duplicação de DNA tem início nas regiões de complexos pre-
replicativos 
• G1/S ciclinas 
-Ativam Cdks no final de G1 
-Auxiliam a desencadear a progressão ao START 
-Comprometimento de entrada no ciclo celular 
 
• Se a célula passou pelo ponto de checagem e não possui dano de DNA → a ciclina G1 ligada ao seu Cdk 
estimulou a produção da proteína G1/S – Cdk → inicia a duplicação do centrossomo 
 
• Complexo G1/S-Cdk 
→ na célula, a proteína S fica ligada ao seu CDK e também a Sic1 (proteína inibitória) 
→ Quando se tem G1/S adequado → ligado ao CDK → fosforilar a proteína inibitória 
 
 
 
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FASE S 
-S-ciclinas → ligada ao seu CDK → estimular a duplicação dos cromossos 
→ há o desmonte do complexo pré-replicativo → esse complexo não se 
forma novamente até a próxima fase G1 no ciclo 
- Essa inibição do complexo pré-replicativo garante que o material 
genético não seja replicado mais de uma vez na mesma região de origem 
de replicação 
• Ao final da fase S, cada cromossomo replicado consiste de um par 
de cromátides-irmãs unidas 
COESINAS: complexo proteico que formam estruturas semelhantes a anéis 
→ esses anéis circundam as cromátides irmãs, matendo-as unidas 
-Esses complexos de coesinas se formam sobre o DNA na fase S, ao final da 
duplicação 
Células que não apresentem coesinas separam seus cromossomos 
aleatoriamente 
 
FASE M 
• Ponto de checagem M-Cdk → chega se o material foi todo duplicado, corretamente duplicado, erros 
corrigidos → se tiver tudo ok → passa de G2 para a fase M 
• Precisa da ciclina M-Cdk 
Estimulam a entrada na mitoso no ponto de verificação G2/M 
 
 
 
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• A M-Cdk → além de fazer todos os eventos relacionados com a mitose, ainda 
estimula, de volta, a fosfatase Cdc25 (fosforila a fosfatase para ativar mais M-
cdk 
 
-ISSO LEVA UMA ATIVAÇÃO SÚBITA DAS M-CDKS: montagem do fuso 
mitótico; desintegração do envelope nuclear; ligação dos microtúbulos do fuso 
com cromátides-irmãs; desencadeia condensação cromossômica 
 
• EM CASOS DE DNA DANIFICADO: inativação da fosfatase ativadora → não 
há aumento súbito de M-Cdk 
• CONDENSAÇÃO DOS CROMOSSOMOS: M-cdk estimula a formação de 
complexo proteico chamados CONDENSINAS → são anéis que se reúnem a 
cada cromátide individualmente 
→ condensação dos cromossomos pois as condensinas são fosforiladas pela 
M-Cdks 
1) PRÓFASE: Cromossomos replicados se condensam; início da 
formação do fusomitótico 
Tudo isso estimulado pela M-Cdk 
 
• CONDENSAÇÃO DOS CROMOSSOMOS: M-cdk estimula a formação de complexo proteico chamados 
CONDENSINAS → são anéis que se reúnem a cada cromátide individualmente 
→ condensação dos cromossomos pois as 
condensinas são fosforiladas pela M-Cdks 
• PRÓ-METÁFASE: Desestruturação do envoltório 
nuclear → permite interação entre o 
cromossomos e microtúbulos 
Essa desestruturação do envoltório ocorre pela 
fosforilação de laminas nucleares e fosforilação 
de nucleoporinas 
-Ligação das fibras do fuso aos cromossomos 
 
 
 
 
 
 
 
 
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2) METÁFASE 
-Cromossomos na placa metafásica 
-M-Cdk 
 
3) ANÁFASE 
-Divisão das cromátides-irmãs para polos opostos da célula 
-Há a desestruturação das coezinas para que haja a separação das 
cromátides irmãs 
 
• COMPLEXO PROMOTOR DA ANÁFASE/CICLOSSOMO – APC/C → é 
uma ubiquitina ligase 
-Ele pega a ubiquitina → ligar a proteínas específicas → 
degradação em proteossomos 
-Devido a isso, a passagem da metáfase para anáfase não é 
desencadeada por fosforilação de proteínas 
 O APC ativo ubiquitina a securina (uma proteína inibidora da 
separase) → liberação da protease chamada SEPARASE 
Nessa etapa há, concomitantemente: 
A. Ubiquitinação e degradação de securina 
B. Clivagem da coesina pela separase → o que da início no 
processo de separação das cromátides-irmãs 
QUEM ATIVA ESSE APC NA PASSAGEM DE MATÁFASE PARA 
ANÁFASE? 
A célula checa: todos os cinetócoros fixados aos microtúblos 
do fuso mitótico 
Após isso, um desencadeiamento celular estimula a proteína 
Cdc20 → Cdc20 ativa o APC → APC estimula a degradação da 
securina → a anáfase pode acontecer 
-Se há cromossomos não ligados ao fuso → bloqueio na ativação de APC 
• OUTRAS FUNÇÕES DA APC/C 
-Liga a ubiquitina em TODAS as ciclinas que tiverem presentes no citoplasma, principalmente a M → 
degradação → eventos mitóticos são desfeitos → desfosforilação de condensinas, laminas nucleares, 
nucleoporinas → após isso, encaminha a célula para a telófase 
 
 
 
 
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4) Telofase 
-CITOCINESE: separação citoplasmática → células 
voltam a interfase 
-Distribuição de aproximadamente metade do 
conteúdo citoplasmático da célula mãe e 
exatamente a metade do conteúdo genético 
→ Anel contrátil de actina e miosina → sinalização 
das fibras do fuso