Quimioterapia e Antineoplásicos

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ANTINEOPLÁSICOS
- Quimioterápicos utilizados para a destruição seletiva de células 
tumorais
Problemas inerentes à quimioterapia
Células tumorais vs células normais:
- Não existem diferenças bioquímicas qualitativas entre as 
células normais e as tumorais
- Dificuldade de obtenção de citotoxicidade específica sobre as
células tumorais
- Progressos na investigação da biologia celular e molecular do
câncer têm permitido a proposta de novos fármacos que 
atuem predominantemente ou apenas nas células 
cancerígenas
O termo câncer abrange mais de cem distintas formas da 
doença, distintas quanto à sua apresentação clínica, história 
natural, possibilidade de cura ou controle, consequentemente 
tratamento.
O êxito no tratamento dependerá no conhecimento clínico de 
cada neoplasia e da formulação de um esquema básico 
adequado de tratamento para cada situação clínica.
A cura é sempre o objetivo do tratamento , mas, por não ser 
possível na maioria das vezes, o prolongamento da vida e 
obtenção de efeitos paliativos passa a ser importante 
também.
Protocolo de quimioterapia é o termo empregado para definir as 
propostas de tratamento que combinam diferentes 
medicamentos, com doses e datas de administração programadas.
Os protocolos apresentam resultados semelhantes, quando 
aplicados em diferentes centros de tratamento no mundo todo, 
sendo possível estimar sua eficácia terapêutica e os prováveis 
efeitos colaterais antes de iniciar o tratamento. Um protocolo 
estabelece os medicamentos a serem utilizados, determina suas 
doses em função do peso ou da superfície corpórea do paciente 
(calculada com base no peso e na altura) e propõe as datas para 
sua administração.
A recuperação do organismo do paciente é também estimada pelo 
protocolo, que prevê um período livre de tratamento antes do 
início de cada novo ciclo de quimioterapia.
PROTOCOLO
Perfil do paciente
•Sintomas e complicações de uma doença grave
•Co-morbidades e uso contínuo de medicamentos 
concomitante ao tratamento oncológico
•Automedicação e tratamentos alternativos sem 
conhecimento do médico assistente
•Citotoxicidade e estreita margem terapêutica do 
tratamento quimioterápico antineoplásico
•Tratamento de suporte e reações adversas relacionadas
•Imunossupressão
O tratamento quimioterápico tem duração bastante variável. 
Algumas vezes segue uma programação com datas e número de 
ciclos preestabelecidos. Nos casos de quimioterapia adjuvante 
ou neoadjuvante, por exemplo, os tratamentos têm duração 
programada. Entretanto, na maior parte dos casos a 
programação é mantida em aberto: a proposta de tratamento 
vai sendo reavaliada após a aplicação de alguns ciclos de 
quimioterapia.
A manutenção ou mudança do esquema quimioterápico 
dependem dos resultados obtidos com o tratamento
DURAÇÃO DO TRATAMENTO
EFEITOS ADVERSOS
Náuseas e Vômitos
É uma reação comum ao uso de alguns poucos quimioterápicos, que, 
na maioria dos casos, pode ser controlada com medicamentos 
específicos.
A sensibilidade individual aos quimioterápicos apresenta grande 
variação. Durante a aplicação de um mesmo protocolo, algumas 
pessoas nunca sentem náusea, enquanto outras se mostram 
frequentemente nauseadas.
As náuseas e os vômitos podem ocorrer tanto por irritação da 
superfície do estômago, como pela ação dos quimioterápicos sobre o 
sistema nervoso central.
O controle da náusea é obtido pelo uso de medicamentos específicos, 
os antieméticos (que controlam o vômito), aplicados durante a 
quimioterapia e nos dias que se seguem ao tratamento.
Náuseas e vômitos devem ser sempre relatados para que se possa 
determinar o ajuste das medicações a cada paciente.
Estudos em animais demonstram que o dano produzido pela 
quimioterapia nas células enterocromafins leva à liberação de 
serotonina (5-hidroxitriptamina) e de dopamina. A serotonina e a 
dopamina se ligam, respectivamente, aos receptores de 5-HT3 e de 
dopamina, ocasionando o estímulo vagal e das vias aferentes 
esplâncticas
Outro neurotransmissor de destaque na fisiopatogenia da NVIQ é a 
substância P secretada pelas células enterocromafins e por células 
do sistema nervoso central. A substância P se liga aos receptores de 
NK1 (neurocinina 1), estimula a via aferente vagal, ativa o centro 
coordenador do vômito, que leva a deflagração do arco reflexo do 
vômito. A via efetora deste reflexo inicia no núcleo do trato solitário 
e no núcleo gelatinoso, os quais dão origem aos neurônios efetores 
vagais, responsáveis pelo reflexo motor 
Os corticosteroides são drogas efetivas tanto na prevenção da êmese
aguda quanto tardia, porém pouco se sabe a respeito do seu 
mecanismo de ação na profilaxia de NVIQ. As principais drogas 
utilizadas são dexametasona e metilprednisolona, as quais podem ser 
usadas em monoterapia na prevenção de NVIQ de drogas com baixo 
potencial emetogênico. Nos casos de quimioterapia moderadamente 
ou altamente emetogênica o benefício dos corticoides é maior 
quando administrado em conjunto antagonistas de 5-HT3 e/ou 
inibidores de NK1
Antieméticos mais frequentemente utilizados em quimioterapia:
• Ondansetron (Zofran®) - antagonista de receptor 5HT3
• Dexametasona
• Aprepitanto (Emend®) - antagonistas de receptor NK1
• Fosaprepitanto dimeglumina (Emend® Injetável)
Os canabinoides como o nabilone (Cesamet®) e o dronabinol
(Marinol®) possuem atividade antiemética modesta e efeitos 
colaterais importantes como xerostomia, sedação, disforia e 
hipotensão. Dessa forma, o papel dessa classe de medicações na 
prevenção de NVIQ é restrito
O uso de protetores gástricos como ranitidina ou omeprazol antes da 
infusão de qualquer quimioterapia é recomendado independente do 
potencial emetogênico da medicação
Alopecia
Diarreia e obstipação
Cansaço e fadiga
Infecções
Alterações na pele e nas unhas
A toxicidade ao nível da medula óssea derivada dos fármacos 
citotóxicos pode resultar em neutropenia, anemia e 
trombocitopenia. A neutropenia (diminuição do número de 
neutrófilos) e a trombocitopenia (diminuição do número de 
plaquetas) são efeitos secundários muito sérios que podem colocar 
a vida em risco dos doentes por infecções ou hemorragias. A 
anemia (diminuição dos níveis de eritrócitos) pode contribuir para 
sintomas de fadiga e falta de ar, devido à diminuição da capacidade 
transportadora de oxigênio pelo reduzido número de eritrócitos, 
com impacto na qualidade de vida geral
Os fármacos utilizados em quimioterapia que induzem com mais 
frequência mielossupressão como efeito tóxico dose-limitante 
incluem agentes alquilantes, nitrosoureias, taxóis, antraciclinas, 
inibidores da topoisomerase e muitos fármacos antimetabolitos
No caso de neutropenia média a grave as possibilidades são:
Redução nas doses e/ou espaçamento das aplicações de 
quimioterapia
Utilização profilática de fluoroquinolonas
Administração de fatores estimulantes de colônias de células 
hematopoiéticas (CSF), como o filgrastim (Granulokine®), um 
estimulante de granulócitos (G-CSF)
Fases mitóticas
Prófase
- Os cromossomos tornam-se mais espiralados, 
encurtando-se, aumentando o diâmetro e 
individualizando-se.
- a membrana nuclear 
desaparece e os centríolos
migram para os pólos.
Metáfase
- os cromossomos se dispõe na posição 
mediana da célula (placa equatorial).
- cromossomos estão bem individualizados e 
fortemente condensados (fase ideal p/ 
contagem).
• Anáfase as cromátides separam-se pelo centrômero e 
migram para os pólos. Os centrômeros arrastam o restante 
do cromossomo.
• Telófase a membrana nuclear é reconstituída em torno 
de cada núcleo-filho e os nucléolos reaparecem. Fim da 
divisão celular. 
• A intérfase divide-se em fases:
• 1º fase: G1 após a mitose, ocorre a síntese 
de proteínas e de RNA para recuperar o 
volume da célula que foi reduzido durante a 
duplicação.
• 2º fase: S  Síntese do DNA.
• 3º fase: G2 acúmulo de energia para ser 
utilizada na mitose. 
• As células que não se renovam saem do ciclo 
celular e entram na chamadafase G-zero.
A maioria dos antineoplásicos atua sobre células que estão no 
ciclo celular que compreende as fases G1 (pré-sintética), S 
(síntese celular), G2 (pós-síntese) e M (mitose), precedidas de 
G0. Há agentes que atuam dependentemente deste ciclo, 
necessitando de proliferação celular para exercer seus efeitos 
citotóxicos. Alguns desses têm ação preferencial em uma fase 
específica do ciclo celular, sendo chamados de agentes 
dependentes do ciclo fase-específicos. Outros são citotóxicos 
em qualquer ponto do ciclo celular, constituindo-se em 
agentes dependentes do ciclo fase-não específicos. Há ainda 
fármacos independentes do ciclo celular que agem sobre 
células que estão fora desse ciclo. As associações 
medicamentosas com agentes que atuam em diferentes fases 
parecem ter ação sinérgica no combate ao crescimento e 
desenvolvimento do tumor
Metotrexato
Alquilantes
Antraciclinas
Actinomicina D
Hidroxiureia
5-FU
6-MP
6TG
Bleomicinas
Antraciclinas
Actinomicina D
Alquilantes
Mitomicina C
Vincristina
Vinblastina
Alquilantes
Antraciclinas
VM26 (teniposídeo)
DTIC
Alquilantes
Antraciclinas
Actinomicina D
Mitomicina C
Asparaginase
Procarbazina
Mostarda 
nitrogenada
Nitrosureias
Exemplos de fármacos 
quimioterápicos que 
afetam a 
disponibilidade de 
precursores de RNA e 
DNA
Problemas associados à quimioterapia
Resistência - tratamentos intensos e de curta duração podem 
minimizar o desenvolvimento de resistência, o uso de fármacos 
associados também
Resistência a multifármacos - P-glicoproteína transmembranar. Pode 
ocorrer resistência cruzada mesmo entre fármacos não relacionados 
estruturalmente
Toxicidade – os quimioterápicos afetam outras células em rápida 
divisão como: células da mucosa oral, medula óssea, mucosa 
gastrintestinal e pelos. Apresentam índice terapêutico reduzido com 
efeitos adversos comuns à maioria dos quimioterápicos como: 
vômitos, estomatite, alopecia, mielossupressão, toxicidade cardíaca 
(doxorrubicina), toxicidade pulmonar (bleomicina).
Tumores induzidos pelo tratamento
Alquilantes são compostos capazes de substituir em outra 
molécula um átomo de hidrogênio por um radical alquil. Eles se 
ligam ao DNA de modo a impedir a separação dos dois 
filamentos do DNA na dupla hélice espiralar, fenômeno este 
indispensável para a replicação. Os alquilantes afetam as células 
em todas as fases do ciclo celular de modo inespecífico. 
Apesar de efetivos como agentes isolados para inúmeras formas 
de câncer, eles raramente produzem efeito clínico ótimo sem a 
combinação com outros agentes fase-específicos do ciclo 
celular. As principais drogas empregadas dessa categoria 
incluem a mostarda nitrogenada, a mostarda fenil-alanina, a 
ciclofosfamida, o bussulfam, as nitrosuréias, a cisplatina e o seu 
análago carboplatina, e a ifosfamida.
Os antimetabólitos afetam as células inibindo a biossíntese dos 
componentes essenciais do DNA e do RNA. Deste modo, 
impedem a multiplicação e função normais da célula. Esta 
inibição da biossíntese pode ser dirigida às purinas (como é a 
ação dos quimioterápicos 6-mercaptopurina e 6-tioguanina), à 
produção de ácido timidílico (5-fluoruracil e metotrexato) e a 
outras etapas da síntese de ácidos nucléicos (citosina-
arabinosídeo C). Os antimetabólitos são particularmente ativos 
contra células que se encontram na fase de síntese do ciclo 
celular (fase S). A duração da vida das células tumorais 
suscetíveis determina a média de destruição destas células, as 
quais são impedidas de entrar em mitose pela ação dos agentes 
metabólicos que atuam na fase S. Como pode ser deduzido, as 
diferenças entre a cinética celular de cada tipo de tumor pode 
ter considerável efeito na clínica, tanto na indicação quanto no 
esquema de administração desses agentes
Fator angiogênico
associado ao tumor
Atóxica in vitro
Os inibidores mitóticos podem paralisar a mitose na metáfase, 
devido à sua ação sobre a proteína tubulina, formadora dos 
microtúbulos que constituem o fuso espiralar, pelo qual migram 
os cromossomos. Deste modo, os cromossomos, durante a 
metáfase, ficam impedidos de migrar, ocorrendo a interrupção 
da divisão celular. Esta função tem sido útil na "sincronização" 
das células quando os inibidores mitóticos são combinados com 
agentes específicos da fase S do ciclo. Devido ao seu modo de 
ação específico, os inibidores mitóticos devem ser associados a 
outros agentes para maior efetividade da quimioterapia. 
Neste grupo de drogas estão incluídos os alcalóides da vinca 
rósea (vincristina, vimblastina e vindesina) e os derivados da 
podofilotoxina (o VP-l6, etoposídeo; e o VM-26, teniposídeo)
Antibióticos são um grupo de substâncias com estrutura 
química variada que, embora interajam com o DNA e inibam a 
síntese deste ácido ou de proteínas, não atuam 
especificamente sobre uma determinada fase do ciclo celular. 
Apesar de apresentarem tal variação, possuem em comum 
anéis insaturados que permitem a incorporação de excesso de 
elétrons e a consequente produção de radicais livres reativos. 
Podem apresentar outro grupo funcional que lhes acrescenta 
novos mecanismos de ação, como alquilação (mitomicina C), 
inibição enzimática (actinomicina D e mitramicina) ou inibição 
da função do DNA por intercalação (bleomicina, 
daunorrubicina, actinomicina D e adriamicina e seus análogos 
mitroxantona e epirrubicina). Como todos os quimioterápicos, 
os antibióticos atuam tanto sobre as células normais como 
sobre as malignas. Por isso, também apresentam efeitos 
colaterais indesejáveis
Algumas drogas não podem ser agrupadas em uma 
determinada classe de ação farmacológica. Entre elas, 
destacam-se a dacarbazina, indicada no tratamento do 
melanoma avançado, sarcomas de partes moles e linfomas; a 
procarbazina, cujo mecanismo de ação não foi ainda 
completamente explicado, e que é utilizada no tratamento da 
doença de Hodgkin; a L-asparaginase, que hidrolisa a L-
asparagina e impede a síntese protéica, utilizada no 
tratamento da leucemia linfocítica aguda
Farmacologia Integrada
Roberto DeLucia
Ricardo m de Oliveira-Filho
Cleopatra S Planeta
Marcia Gallacci
Maria Christina W de Avellar
Terceira edição, Editora Revinter, 2008
Farmacologia Ilustrada
Richard D Howland
Mary j Mycek
Terceira edição, Artmed Editora, 2007