Imunologia e Envelhecimento

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einstein. 2008; 6 (Supl 1):S13-S20
Imunologia e envelhecimento
Imunologia e envelhecimento
Aging and immunology
Irina Ewers1, Luiz Vicente Rizzo2, Jorge Kalil Filho3
RESUMO
Denomina-se imunosenescência ao envelhecimento imunológico 
que está associado ao progressivo declínio da função imune, 
aumentando, assim, a suscetibilidade dos indivíduos para infecções, 
doenças auto-imunes e câncer, em média, após os 60 anos de idade. 
Esse declínio da função imune está associado a alterações que 
podem ocorrer em qualquer etapa do desenvolvimento da resposta 
imune, pois se trata de um processo complexo multifatorial que 
envolve várias reorganizações e mudanças no desenvolvimento 
regulatório, além de mudanças nas funções efetoras do sistema 
imune, caracterizado por ser mais do que simplesmente um declínio 
unidirecional de todas as funções.
Descritores: Sistema imunológico/fi siopatologia; Envelhecimento; 
Citocinas; Auto-imunidade; Linfócitos T reguladores; Apoptose 
ABSTRACT
Immunosenescence is the term to describe the changes 
associated with the progressive decrease in immune function 
such as increasing in the susceptibility to infectious diseases, 
autoimmunity and cancer of individuals after 60 years of age. 
This decrease in immune function is associated with changes that 
can occur in each step of the triggering of an immune response. 
The process leading to this decay is multifactorial and complex 
involving diverse changes and reorganization in the regulatory 
pathways of the immune system, as well as changes in the 
effectors functions rather than simply a unidirectional decline in 
overall functions. 
Keywords: Immune system/physiopathology; Aging; Cytokines; 
Autoimmunity; T-Lymphocytes, Regulatory; Apoptosis
INTRODUÇÃO
A longevidade foi uma das grandes conquistas do sé-
culo 20. O crescimento da população de terceira idade 
é explicado por especialistas em estudos demográfi cos 
por meio da queda da taxa de fecundidade, aliada à 
queda da taxa de mortalidade, conseqüência do avanço 
da Medicina que, além de combater as epidemias que 
ceifavam vidas jovens, pôde controlar melhor doenças 
crônicas e degenerativas. A expectativa de vida em 1940 
era de 40,5 anos; em 2007 é de 70,4 anos e em 2050 será 
de 81,3 anos, segundo dados do Instituto Brasileiro de 
Geografi a e Estatística (IBGE 2007). A Imunologia é 
uma ciência na qual as explicações dos fenômenos imu-
nológicos baseiam-se em observações experimentais e 
em suas conclusões. A sua evolução como disciplina 
experimental tem dependido de nossa capacidade em 
manipular a função do sistema imune sob condições 
controladas. Avanços nas técnicas de cultura celular, na 
metodologia do DNA recombinante e na bioquímica 
das proteínas fi zeram com que a Imunologia passasse de 
uma ciência descritiva a uma ciência na qual fenômenos 
imunes diversos podem ser unidos coerentemente e ex-
plicados em termos estruturais e bioquímicos precisos. 
No sistema imune temos células e moléculas responsá-
veis pela proteção contra as doenças infecciosas; a essa 
proteção chamamos imunidade. À resposta coletiva 
e coordenada à presença de substâncias estranhas no 
organismo tais como micróbios, macromoléculas (por 
exemplo, proteínas e polissacarídeos), denominamos 
resposta imune. Mecanismos de defesa para infecções 
estão também envolvidos na resposta à substâncias es-
tranhas não-infecciosas. Esses mesmos mecanismos são 
capazes de causar lesão tecidual e, em algumas situa-
ções, doença (Imunopatologia). O declínio da função 
imunológica, encontrado nos idosos, está associado a 
alterações que podem ocorrer em cada etapa do desen-
volvimento da resposta imune. 
1 Pós-graduanda do Departamento de Clínica Médica, Divisão de Imunologia Clínica e Alergia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – FMUSP – São Paulo (SP), Brasil. 
2 Professor Titular de Imunologia do Departamento de Imunologia do Instituto de Ciências Biomédicas do Departamento de Clínica Médica da Divisão de Imunologia Clínica e Alergia da Faculdade de 
Medicina da Universidade de São Paulo – FMUSP, São Paulo (SP), Brasil; Instituto de Investigação em Imunologia (III), Institutos do Milênio – MTC, São Paulo (SP), Brasil. 
3 Professor Titular de Imunologia Clínica e Alergia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – FMUSP, São Paulo (SP), Brasil; Diretor do Laboratório de Imunologia do Instituto do Coração – 
INCOR, São Paulo (SP), Brasil; Coordenador do Instituto de Investigação em Imunologia (III), Institutos do Milênio – MCT, São Paulo (SP), Brasil.
 Autor correspondente: Jorge Elias Kalil Filho – Avenida Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44 – 9º andar – bloco II – Cerqueira César – CEP 05403-000 – São Paulo (SP), Brasil – Tel.: 11 3069-5900 – 
e-mail: jkalil@usp.br
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ALTERAÇÕES DA RESPOSTA IMUNE NO IDOSO
Durante toda a vida do ser humano, seu sistema imu-
nológico sofre continuamente mudanças morfológicas 
e funcionais que atingem o pico da sua função imuno-
lógica na puberdade e um declínio gradual no enve-
lhecimento. A Organização Mundial de Saúde (OMS) 
considera idoso o indivíduo com idade superior a 65 
anos. Em seres humanos, a função imune parece estar 
alterada, de modo geral, em indivíduos após os 60 anos 
de idade. Sabe-se que há uma grande interação entre o 
sistema imune e o sistema nervoso e essa interação de-
sempenha papel na exacerbação de afecções de cunho 
imunológico e na depressão das funções normais do sis-
tema imune(1). Aparentemente, indivíduos idosos estão 
ainda mais sujeitos a esses efeitos(2). Em idosos subme-
tidos a quadros de estresse emocional e/ou depressão 
observa-se maior incidência de infecções, de doenças 
auto-imunes e de neoplasias(3). Já em indivíduos idosos 
que não apresentam quadro depressivo ou estresse emo-
cional observa-se que o número de linfócitos T CD4+ 
e CD8+, respectivamente, pode estar diminuído(4-5). 
Além disso, a capacidade funcional dessas células fi ca 
alterada, como se evidencia pela baixa resposta ao estí-
mulo com mitógenos, por exemplo, a fi tohemaglutinina 
(PHA) e ao estímulo com IL-2(6-7). Essa diminuição na 
resposta se deve à defi ciência e/ou diminuição na pro-
dução de IL-2 por alterações ou defeitos na transdução 
de sinais mitogênicos vindos do receptor do linfócito T 
(TCR)(8). Essa alteração na sinalização pode ser a mais 
importante causa do declínio da resposta imune celular 
mediada em idosos.
Eventos seqüenciais levam a uma sinalização perfei-
ta da célula T que se manifesta como ativação, diferen-
ciação, apoptose, anergia e desenvolvimento de funções 
efetoras ou de memória. Todas essas manifestações são 
moduladas por uma relativa proporção de subpopula-
ções de células T, de receptores co-estimulatórios, de 
composição da membrana celular, de tipo de célula 
apresentadora de antígeno ou de equilíbrio entre as 
citocinas. Quando há uma ruptura nessa cascata de si-
nalização causada por mudanças fi siológicas como o en-
velhecimento, patológicas como o câncer ou ainda por 
doenças auto-imunes, existe uma alteração da resposta 
imune. Como os indivíduos idosos estão mais sujeitos a 
essas alterações patológicas do sistema imune, somam-
se a isso alterações inerentes à idade, o que resulta em 
um comprometimento importante das funções do siste-
ma imunológico.
Linfócitos T e o envelhecimento
As células T são ativadas pelo reconhecimento de de-
terminantes antigênicos apresentados pelas células que 
possuem antígenos (CAA) para o receptor do linfóci-
to T no contexto de moléculas do complexo principal 
de histocompatibilidade (MHC). Assim, linfócitos T 
CD4+ reconhecem antígenos apresentados em asso-
ciação com o MHC classe II e linfócitos T CD8+ re-
conhecem antígenos em associação com o MHC classe 
I. A esse reconhecimento exclusivo dá-seo nome de 
restrição, isto é, os linfócitos T CD4+ têm restrição ao 
MHC classe II e os linfócitos CD8+ têm restrição ao 
MHC classe I.
A ativação da proteína tirosinoquinase (PTK) e 
a mobilização de cálcio intracelular são os primeiros 
eventos bioquímicos que podem ser detectados após 
essa ligação ao TCR. O LCK, um membro da família 
das PTK, é crucial na transdução desse sinal, ele fosfo-
rila as seqüências contendo tirosina do complexo CD3 
e o dímero zeta. ZAP 70 é recrutada pelo dímero zeta 
e fosforilada pelo LCK. A ZAP 70 ativada fosforila 
o LAT, que é uma proteína para o recrutamento de 
múltiplos parceiros, incluindo proteínas adaptadoras 
GADs, Grb2 e enzimas para o metabolismo de fosfo-
lípide como PI3K e PLCy1. Posteriormente à ativação 
do TCR, surge um sinal essencial de células T (pri-
meiro sinal) que somente permite a proliferação e a 
diferenciação na presença concomitante de um sinal 
secundário (segundo sinal) que é advindo por meio 
da ligação com o CD28(9). Na Figura 1 exemplifi camos 
os eventos bioquímicos da sinalização no linfócito T a 
partir de uma apresentação peptídica pela célula que 
apresenta antígenos. 
Figura 1. Fatores de ligação nuclear e de ativação de linfócitos T. Após 
a apresentação de antígenos por um CAA profissional, com a inserção 
dos dois sinais necessários, o linfócito T será ativado por uma rede de 
proteínas intracelulares que traduzem os sinais recebidos pelos receptores 
de membrana para o núcleo da célula e levam à expressão de um conjunto 
de genes que resulta primariamente na expressão de novos receptores e na 
secreção de citocinas
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Células T virgens (naïve), isto é, aquelas que ain-
da não encontraram o antígeno de sua especifi cidade, 
requerem a co-estimulação via engajamento da molé-
cula de superfície CD28 pelas moléculas da classe B7 
(CD80 e CD86) na superfície da CAA para amplifi car 
a sinalização do TCR. Como contraste, nas células T 
efetoras ou nas de memória, a sinalização pode ocorrer 
na ausência da co-estimulação do CD28. Atualmente, 
está bem estabelecido que o envelhecimento associa-se 
a um declínio na ativação e, conseqüentemente, na pro-
liferação de células T com um declínio na expressão de 
CD28, mas não de TCR. Vários estudos demonstraram 
defeitos nos eventos precoces na cascata de sinalização 
de células T de idosos (primeiro sinal)(10-11). Esses defei-
tos podem ser fosforilação da tirosina; mobilização do 
cálcio; ativação dos caminhos, com os termos em inglês, 
mitogen actived protein kinase (MAPK) e c-Jun N-termi-
nal kinase (JNK); translocação no núcleo, com o termo 
em inglês nuclear factor of activated T-cells (NF-ATC); 
produção de IL-2 e proliferação de células T. Existe ain-
da uma queda na porcentagem de linfócitos T CD8+ 
que são CD28+ e, em média, o comprimento do telôme-
ro é menor em linfócitos T CD28-, indicando que essas 
células sofreram um grande número de divisões celula-
res. Esse tipo de proliferação pode ser responsável pelo 
acúmulo de populações oligoclonais CD28- em idosos. 
Podemos notar que muitas dessas alterações ocorrem 
em doenças auto-imunes, em especial, na artrite reu-
matóide e no lupus eritematoso sistêmico, incluindo o 
aumento de auto-anticorpos, diminuição da diversidade 
de células T virgens com aumento da oligoclonalidade, 
aumento de células T de memória CD8+CD28-, encur-
tamento do telômero e alterações nos sinais de trans-
dução sem, contudo, observarmos, necessariamente, o 
surgimento de tais doenças auto-imunes nos idosos. Por 
essas razões, os níveis de expressão de CD28 podem até 
ser considerados marcadores de senilidade do sistema 
imune. 
Citocinas e o envelhecimento 
As citocinas são os principais mediadores da resposta 
imune e controlam diferentes funções celulares que 
incluem proliferação, diferenciação, morte celular 
(apoptose ou necrose), sobrevivência e migração, seja 
diretamente, por meio de eventos que se seguem ao en-
gajamento de seus receptores específi cos na superfície 
celular, ou indiretamente, pela indução da expressão 
de numerosos genes(12). Elas são sintetizadas tanto por 
células do sistema imune como por células não imunes 
como o endotélio vascular, os adipócitos, os neurônios, 
entre outras. Agem, geralmente, de maneira autócrina 
ou parácrina e podem ser secretadas já em sua forma 
ativa ou necessitarem de ativação extra-celular. Para 
efeitos didáticos, podemos classifi car algumas das cito-
cinas como pró-infl amatórias, derivadas principalmente 
de células da resposta imune inata e de células Th1 e 
Th17, tais como interferon-gama (IFN-γ), fator de ne-
crose tumoral alfa (TNF-α), interleucinas (IL) IL-1, 
IL-6, IL-12, e IL-18 ou podemos classifi cá-las como 
antiinfl amatórias, sintetizadas principalmente por Th2, 
Th3 e família de células T regulatórias (TREGs): fator 
de transformação e crescimento beta (TGF-β), IL-10, 
e IL-5). Essas diferentes citocinas atuam em seus res-
pectivos receptores e esses receptores utilizam várias 
combinações de mediadores intracelulares para induzir 
suas funções, mormente os da família Janus de poteí-
no quinases (JAKs) e as da família dos sinais ativadores 
e tradutores de transcrição (STATs). A produção das 
citocinas pró-infl amatórias IL-1, IL-6 e TNF-α está 
aumentada nos idosos, refl etindo uma alteração no pa-
drão de regulação destas citocinas, que podem estar as-
sociadas com os mecanismos desencadeadores de mui-
tas das doenças típicas da idade como a aterosclerose, 
a demência e doenças auto-imunes(13). Uma perda do 
equilíbrio entre as citocinas do padrão Th1 e Th2 tam-
bém foi descrita(14) e essa perda pode ser responsável, 
pelo menos em parte, pelo aumento da suscetibilidade 
desses indivíduos a infecções causados por vírus e por 
bactérias extracelulares. Esses defeitos na regulação da 
resposta imune também podem levar a um aumento das 
doenças auto-imunes(7,15). 
O ENVELHECIMENTO E A AUTO-IMUNIDADE 
A principal conseqüência da exposição crônica aos an-
tígenos parece ser a progressiva ativação de macrófa-
gos e células relacionadas em muitos órgãos e tecidos 
do organismo. Contudo, a contínua mudança antigêni-
ca pode ser responsável pelo progressivo estado pró-
infl amatório existente; qual aparenta ser a principal 
característica do processo de envelhecimento. A indu-
ção e a manutenção de tolerância antígeno-específi ca 
é crítica na prevenção de auto-imunidade, na proteção 
contra microorganismos e na manutenção do equilí-
brio imune, mas, se por um lado, resulta na efi cácia 
com que o sistema imune atua, por outro, pode ser fon-
te de erros que resultam em respostas deletérias com 
a inconveniente destruição de tecidos sadios. Seja por 
uma resposta mal regulada a um patógeno, em proces-
sos alérgicos ou de auto-imunidade, os mecanismos de 
controle da resposta imune podem falhar e voltar-se 
contra o organismo que deveriam proteger. Recepto-
res específi cos na superfície de linfócitos, interagindo 
com antígenos, induzem os linfócitos à ativação, o que 
resulta na resposta imune específi ca, na inativação ou 
na eliminação, o que dá origem à tolerância imunoló-
gica, o antígeno também pode ser ignorado pelo linfó-
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cito, não havendo resposta imune. O desenvolvimento 
das moléculas de reconhecimento do sistema imune, 
receptores de linfócitos T (TCR) e receptores de lin-
fócitos B (BCR), é de natureza aleatória e a possibi-
lidade de geração de receptores capazes de reconhe-
cerem auto-antígenos e a possibilidade de causarem 
danos é um risco inerente ao sistema. Defi nimos como 
autotolerância a capacidade que o sistema imune tem 
de distinguir entre antígenos estranhos ao sistema e 
auto-antígenos; respondendo somente aos primeiros. 
A autotolerância é mantidapreservando-se a matura-
ção e a ativação de clones de linfócitos auto-reativos. 
Por meio de mecanismos principais, é feito o controle 
das possíveis respostas auto-imunes pelo sistema imu-
nológico, que a seguir denominados: 
1. seleção clonal em órgãos linfóides primários (tole-
rância central): este é o processo que elimina lin-
fócito T com TCR potencialmente reativo no timo, 
impedindo que o mesmo migre para os órgãos lin-
fóides periféricos;
2. inativação periférica de clones potencialmente au-
to-imunes;
3. presença de sítios de privilégio imunológico: locais 
isolados do sistema imunológico nos quais os antíge-
nos contidos nesses compartimentos são protegidos 
dos elementos do sistema imune por uma barreira 
órgão-sangue, como as barreiras hematorretiniana 
e hematoencefálica. Acredita-se que algumas carac-
terísticas particulares do sistema nervoso central, 
da córnea, da retina, das cartilagens, do fígado, da 
placenta, dos ovários, dos testículos, da próstata, da 
câmara anterior do olho e do córtex da supra-renal, 
possam criar um ambiente no qual a resposta imune 
não se desenvolva da mesma maneira que em outras 
partes do organismo(15).
O reconhecimento de subpopulações de linfóci-
tos T é defi nido por diferenças no seu padrão de se-
creção de citocinas e nas suas atividades indutoras e 
efetoras, na mesma resposta imune. Essa regulação 
é, em parte, antígeno-específi ca, uma vez que a ati-
vação da célula T depende do reconhecimento do 
antígeno-alvo, e em parte, antígeno-inespecífi ca, pois 
é mediada por citocinas secretadas pelo linfócito T 
que, no microambiente onde a resposta imune está se 
processando, atuam em qualquer célula que expresse 
o receptor apropriado, independentemente da espe-
cifi cidade antigênica. É possível, então, que linfócitos 
T de fenótipos diferentes, ao reconhecerem o mesmo 
antígeno, possam manter-se mutuamente inibidos, o 
que impediria a sua expansão. Existem linfócitos co-
nhecidos como TREG que têm a função única de re-
gular a resposta imune, esta família é composta por 
uma população de linfócitos T com mecanismos su-
pressivos distintos, linfócitos TREG CD4+CD25+, 
célula T helper tipo 3 e célula TREG tipo1. A Figura 
2 exemplifi ca a população de linfócitos T reguladores 
e as citocinas que são secretadas com suas ações de 
estímulo e inibição.
Figura 2. Rede de citocinas responsáveis pela diferenciação e ativação de 
células T efetoras e reguladoras. Citocinas secretadas por linfócitos e células 
apresentadoras de antígeno infl uenciam o desenvolvimento das células 
T por meio da expressão ou supressão de genes. Células T precursoras 
podem, mediante diferentes estímulos, tornarem-se células Th1 ou Th17 
(não apresentada nesta fi gura) que secretam um padrão pró-infl amatório de 
citocinas IFN-gama, TNF- α, IL-2, entre outras. Mediante estímulos diferentes 
elas podem se desenvolver em células Th2 que secretam algumas citocinas 
antiinfl amatórias, mas que têm como principal função mediar a produção de IgE 
e algumas subclasses de IgG. Já um outro conjunto de estímulos, resulta na 
geração de células com capacidade de diminuir a resposta imune (Th3, Tr1 e 
outras TREGs) e que secretam citocinas com função supressora como o TGF-β 
e a IL-10
CÉLULAS DENDRÍTICAS E O ENVELHECIMENTO
As células apresentadoras de antígeno mais impor-
tantes são as células dendríticas (DCs) que tem o 
papel fundamental de fazer a ponte entre a resposta 
imune inata e a adquirida(16-19). Ainda mais impor-
tante é o fato dessas células poderem induzir uma 
potente resposta antígeno-específi ca e mediarem 
tolerância(20). Essas células estão localizadas em di-
versos pontos do organismo, notadamente naqueles 
em que a evolução determinou serem de maior expo-
sição a microrganismos invasores. São responsáveis 
por iniciar e amplifi car a resposta imune por meio de 
uma rede que inclui outras células apresentadoras de 
antígenos, de fagócitos e de células do endotélio vas-
cular. Sob circunstâncias “não-infl amatórias” essas 
células mantêm-se imaturas e através de, entre outras 
coisas, amostragem de antígenos oriundos de células 
próprias em apoptose, induzem a tolerância perifé-
rica nos auto-antígenos. Existem diferentes popula-
ções de DCs e suas interações com os diversos tipos 
de linfócitos T ajudam a determinar (muitas vezes 
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sendo o fator mais importante) o caminho no qual 
uma resposta imune irá trilhar. Inicialmente conheci-
das como DCs mielóides e linfóides, DC1 e DC2, ou 
mais convencionalmente, MDC e DC plasmocitóide 
(PDC). Cada uma dessas subpopulações regula de 
maneira diferente imunidade, tolerância, equilíbrio 
Th1/Th2/TREG(21-22). Existem ainda as células den-
dríticas foliculares (FDC) que, durante o envelhe-
cimento, parecem perder a capacidade de estimular 
linfócitos B. Além de terem menor capacidade de 
captação e retenção de imunocomplexos, a diminui-
ção no número de receptores para a cadeia FC gama 
de anticorpos (FcγRII) resulta em menor capacidade 
em estimular a produção de novos centros germinati-
vos e, consequentemente, menor resposta humoral a 
antígenos recém-encontrados(23). Estudos, principal-
mente em camundongos e ratos, sugerem não haver 
uma diminuição generalizada no número de DCs do 
organismo. Entretanto, alguns estudos demonstraram 
diminuições numéricas em alguns órgãos ou tecidos, 
como os linfonodos e a mucosa oral.
Também há descrições de diminuições no número 
de DCs de origem mielóide no sangue em humanos, 
assim como uma diminuição no número de DCs ima-
turas, o que ajudaria a explicar o aumento de auto-
imunidade nessa faixa etária. Há trabalhos controver-
sos sobre a expressão das moléculas co-estimulatórias 
CD80 e CD86. A maioria dá conta de um aumento 
da expressão dessas, o que, pela sua maior interação 
com o ligante CTLA-4, associado à diminuição da ex-
pressão de CD28 discutida acima, poderia explicar a 
perda de ativação e maior apoptose de linfócitos T 
naïve nesses indivíduos, comprometendo ainda mais 
a resposta primária. Na Figura 3 estão demonstradas 
as vias de sinalização no linfócito T a partir do estí-
mulo de uma célula apresentadora de antígenos e os 
caminhos que estas sinalizações podem levar.
CÉLULAS NATURAL KILLER (NK) NO ENVELHECIMENTO
Além de sua atividade citotóxica elas também regulam a 
resposta imune pela produção de citocinas e quimocinas 
que participam diretamente na eliminação de patógenos 
ou na atividade de outras células componentes da imu-
nidade. Há controvérsias quanto ao número de células 
NK no sangue de indivíduos idosos; enquanto certos 
estudos apontam para uma diminuição, outros estudos 
apontam para a manutenção(24-25) e até aumento de nú-
mero e atividade, medida indiretamente por marcadores 
de superfície CD16 e CD57(26). Alguns autores sugerem, 
então, que valores persistentemente baixos de número 
e de atividade citotóxica de células NK em idosos não 
são uma constante e sim, marcadores de morbidade e 
mortalidade nesse grupo de indivíduos(13). Somando-se 
a isso, sabe-se que a atividade NK está correlacionada 
com níveis séricos de vitamina D, portanto, a qualidade 
da nutrição é fator importante nos idosos, assim como as 
atividades físicas e o controle hormonal(27). Logo, essas 
variáveis também devem ser levadas em conta quando 
analisamos esse parâmetro imunológico no idoso.
LINFÓCITOS B, NUTRIÇÃO, ATIVIDADE FÍSICA E 
ENVELHECIMENTO 
O envelhecimento está associado a mudanças qualitati-
vas e quantitativas na imunidade humoral. A diminuição 
no repertório de células B, exceto em uma subpopula-
ção, pode desencadear uma leucemia crônica B que é 
mais comum em idosos(13), pode desencadear também 
mudanças nos mecanismos de mutação somática as-
sociados a afi nidade dos anticorpos. Imunoglobulinas 
IgG e IgA estãonormalmente aumentadas enquanto 
IgM permanece inalterada. IgG1, IgG2 e IgG3 estão 
signifi cativamente aumentadas enquanto IgG4 não. É 
interessante notar que IgG1 e IgG3 estão relacionadas 
com resposta humoral a vírus e bactérias; IgG2 e IgM a 
respostas a polissacarídeo (cápsula e/ou parede bacte-
riana); IgG4 e IgE resposta a parasitas.
Defeitos na ativação celular também têm sido des-
critos como conseqüência do envelhecimento do sistema 
imune. A enzima c-jun N-terminal quinase (JNK) que é 
ativada quando linfócitos T são estimulados via seu re-
ceptor para antígeno (TCR) e, além disso pela molécula 
CD28, que contribui para a produção de IL-2 pela fosfo-
rilação dos seus fatores de transcrição, tem sua atividade 
diminuída em até duas vezes em camundongos idosos(28-
29). Um defeito na síntese de algumas metaloproteinases 
de matriz extracelular (MMP) evidenciado pela “frouxi-
dão” ao redor do reparo cirúrgico de deslocamento de 
bacia em pacientes idosos, sugere que as MMP podem 
estar diminuídas de forma sistêmica(30). Essas enzimas 
são importantes controladoras da resposta imune e mais 
Figura 3. Diferentes tipos de apresentação antigênica levam a diferentes 
respostas nos linfócitos T. Assim, a apresentação na ausência de segundo 
sinal (painel da esquerda) leva à anergia que é um importante mecanismo de 
manutenção da tolerância aos antígenos próprios na periferia do organismo e 
pode estar diminuída na terceira idade. A apresentação completa (painel do 
meio) que leva à ativação e à apresentação de um super-antígeno que leva à 
eliminação dos clones respondedores (painel da direita)
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um marcador das alterações vistas no sistema imune 
resultantes do envelhecimento. Como já mencionado 
pontualmente acima, o estado nutricional tem um papel 
crucial na manutenção da função imune, independente 
da idade do indivíduo. A qualidade da nutrição e a re-
alização de atividade física em muito podem contribuir 
para a preservação da atividade do sistema imune(31-32). 
O declínio em ambos os parâmetros específi cos e não 
específi cos da imunidade tem sido associado à desnutri-
ção e à defi ciência de proteínas. Sendo esse declínio um 
fator contribuinte para o aumento da mortalidade em 
idosos, especialmente quando relacionada ao câncer e a 
doenças infecciosas(33). Defi ciências de alguns microele-
mentos e de vitaminas estão associadas ao decréscimo 
na função imune(34). Vários desses micronutrientes, in-
cluindo anti-oxidantes, modulam fatores de transdução e 
transcrição gênica, envolvendo células do sistema imune 
e ou produção de citocinas. Um desses micrcoelemen-
tos, o zinco, tem papel importante na resposta humoral 
pela restauração da atividade do hormônio timulina, que 
requer a sua presença para se expressar e, além disso, 
está envolvido na proliferação de timócitos. O zinco está 
defi ciente na maioria dos idosos, independente do esta-
do nutricional(35). Os indivíduos idosos que mantêm ati-
vidade física continuada apresentam níveis de linfócitos 
T CD4 + e T CD8+ semelhantes aos de indivíduos mais 
jovens(36). Esses indivíduos também não apresentam de-
feitos comuns de recrutamento de linfócitos para os sítios 
infecciosos que são vistos em idosos sedentários(36). 
ASPECTOS MOLECULARES DO ENVELHECIMENTO
O sucesso e a longevidade de um organismo requerem um 
equilíbrio nos recursos que mantenham e reparem as suas 
funções. Ao nível celular, mecanismos enzimáticos exis-
tem para prevenir e reparar danos mantendo a integrida-
de genômica. No caso do sistema imune, esses mecanis-
mos são especialmente importantes na manutenção das 
células de memória(37). A opção da renovação de tecidos 
por mitose celular traz o risco de doenças proliferativas e, 
em casos extremos, de um crescimento celular descontro-
lado que é característico de doenças malignas. Um meca-
nismo importante que limita o potencial proliferativo de 
células é a erosão dos telômeros, estruturas de cromatina 
que encapam e protegem o fi nal dos cromossomos(38). O 
resultado dessa erosão é instabilidade e morte celular. 
Como o sistema imune é particularmente dinâmico e 
contem elementos insubstituíveis (células de memória), 
esses eventos são particularmente importantes para sua 
manutenção durante o envelhecimento(39). Todas as célu-
las do sistema imune são derivadas de células tronco he-
matopoiéticas que podem dividir-se e diferenciar-se ao 
longo da vida. Possuem um alto nível de atividade da te-
lomerase, um complexo enzimático multimolecular com 
capacidade de alongar o DNA telomérico(38). A atividade 
da telomerase é particularmente evidente em tipos celu-
lares que dependem de replicação e de auto-renovação, 
como as células tronco ou os linfócitos ativados, contudo, 
esse complexo enzimático tem a capacidade de diminuir, 
mas não compensar completamente, a perda do telôme-
ro, com exceção para gametas e células tumorais. O siste-
ma imune é, provavelmente, o principal exemplo de um 
sistema celular dinâmico para o qual a manutenção da 
atividade de telomerase é fundamental. A competência 
imunológica é dependente da expansão clonal de linfó-
citos T e B antígeno-específi cos e a perda de telômero 
pode contribuir para uma diminuição da função imune. 
A renovação de linfócitos T é particularmente complexa, 
pois inclui atividade tímica e, esta atividade, decai pro-
gressivamente com o envelhecimento, apresentando-se 
como um processo complexo e ainda relativamente obs-
curo. Nos timócitos existe um alto grau de atividade da 
telomerase e o comprimento do telômero pode ser au-
mentado ou mantido. O encurtamento do telômero tem 
sido descrito em indivíduos com doenças infl amatórias 
crônicas, como, por exemplo, a artrite reumatóide, a es-
clerodermia, o lupus eritematoso sistêmico, a dermatite 
atópica, entre outras. Estudos em pacientes com artrite 
reumatóide demonstraram que o encurtamento do te-
lômero não é só encontrado em células T de memória, 
mas também em células T naïve. Este fenômeno parece 
ser geneticamente determinado e associado ao haplótipo 
HLA-DR4 que é um dos principais marcadores de risco 
para a artrite reumatóide. De outra maneira, constantes 
infecções ou infecções crônicas também contribuem para 
a erosão dos telômeros e, mais uma vez, se associam com 
o envelhecimento, simplesmente, pela maior exposição. 
Entretanto, as razões pelas quais o encurtamento de te-
lômeros pode levar à auto-imunidade em idosos não são 
tão claras. Pode-se supor que, a despeito da diminuição 
de repertório, assim como de fatores como IL-2 e fatores 
co-estimuladores, o que ocorra é que as células poten-
cialmente autopatogênicas, nesses indivíduos, mante-
nham-se sufi cientemente abaixo dos níveis de reconhe-
cimento de auto-agressão do sistema, justamente por 
causa desses fatores e, assim, consigam causar uma lesão 
inicial que se retroalimenta positivamente. Essas seriam 
as causas, então, não a ausência de células reguladoras T 
ou NK, conforme sugerido acima(39). 
MORTE CELULAR POR APOPTOSE E O 
ENVELHECIMENTO
A morte por apoptose desempenha um papel importan-
te na embriogênese, na homeostase celular, na atrofi a 
tecidual e na remoção de células tumorais ou danifi ca-
das. No sistema imune a apoptose tem um papel crucial 
na seleção do repertório de linfócitos T no timo, na de-
einstein. 2008; 6 (Supl 1):S13-S20
Imunologia e envelhecimento S19
leção de linfócitos T e B autoreativos, na regulação da 
memória imunológica e das células NK.
Durante o envelhecimento, existe uma linfopenia 
progressiva de células T, tanto CD4+ como CD8+, cau-
sada pelo decréscimo de precursores na medula óssea, 
pela redução do potencial proliferativo e/ou aumento da 
apoptose, que pode estar relacionada com um aumento 
na expressão de CD95 e aumento na produção de TNF- 
α ou, simplesmente,pelo aumento da susceptibilidade de 
CD4+ e CD8+ de idosos a apoptose induzida por esta 
citocina. Não está claro, porém, se existe algum tipo de 
impacto do aumento da apoptose de células T no repertó-
rio específi co de linfócitos(40). Parece contra intuitivo que 
um aumento na apoptose esteja temporalmente associa-
do a um aumento nas doenças auto-imunes, entretanto, 
duas hipóteses podem ser levantadas. A primeira seria 
um aumento preferencial na morte de células T regula-
doras, a segunda, a perda progressiva de linfócitos T que 
respondem contra antígenos nominais e que permitiria o 
desenvolvimento de clones auto reativos, pois abriria “es-
paço” na periferia para o desenvolvimento dessas células, 
como é visto no modelo de timectomia neonatal em ca-
mundongos, que leva a auto-imunidade. O que é certo, 
apenas, pelos dados disponíveis, é que há um aumento na 
atividade apoptótica no sistema imune do idoso. 
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Em resumo, ainda que vários estudos tenham demons-
trado modifi cações importantes na resposta imune em 
pacientes idosos, alguns outros sugerem que essas altera-
ções indicam apenas imunosenescência e não são acom-
panhadas pela perda de função. Parece-nos ainda que 
a resposta imune inata é menos sensível que a resposta 
imune adquirida aos efeitos do envelhecimento. Portan-
to, são necessários estudos mais detalhados e melhor con-
trolados com pacientes idosos para se determinar as reais 
conseqüências do envelhecimento sobre o sistema imu-
ne, quais são os marcadores dessas possíveis alterações 
e quem são os pacientes em risco de desenvolvê-las mais 
rapidamente e de maneira mais proeminente. Enquanto 
esses estudos não surgem, é importante considerar que 
todo indivíduo acima de 60 anos tem seu sistema imune 
sob suspeita e deve ser tratado de maneira a contemplar 
essa peculiaridade, minimizando o uso de intervenções 
que possam comprometer ainda mais as funções efetoras 
e ou reguladoras da sua resposta imune. 
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