FARMACOLOGIA ANESTESICOS LOCAIS

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PONTO 14
ME1
Farmacologia dos 
Anestésicos Locais
Florentino Fernandes Mendes
Professor adjunto doutor em anestesiologia da UFCSPA;
Responsável pelo CET – SBA – UFCSPA.
286 | Bases do Ensino da Anestesiologia
Farmacologia dos Anestésicos Locais
14.1. Conceito e estrutura química 
14.2. Anatomofisiologia da fibra nervosa e mecanismo de ação
14.3. Absorção, distribuição e ligação proteica
14.4. Efeito sistêmico e interação de fármacos 
14.5. Toxicidade dos anestésicos locais
14.6. Uso de adjuvantes
INTRODUÇÃO
Descobertos com base no isolamento da molécula da cocaína, em 1855, por Gaedicke, e seu posterior 
uso clínico em cirurgias oftalmológicas por Karl Koller, em 1884, os anestésicos locais (ALs) assumiram um 
importante papel na prática anestesiológica1. Sua atividade principal é baseada no bloqueio reversível da 
transmissão do impulso nervoso para abolir a sensibilidade local, no entanto, as aplicações clínicas atuais 
suplantam amplamente essa função. Para seu emprego racional, efetivo e seguro é, portanto, fundamen-
tal o entendimento completo da farmacologia dessa classe de medicamentos.
14.1. CONCEITO E ESTRUTURA QUÍMICA
Anestésicos locais são bases fracas que têm uma estrutura química comum, consistindo em um anel 
aromático lipofílico, uma cadeia intermediária e um grupo amina hidrofílico; a maioria é amina terciária. 
Eles podem ser classificados em dois grupos, com base na natureza da ligação: amidas e ésteres. O grupo 
amida é o mais comumente utilizado na clínica e inclui a lidocaína, prilocaína (levo), bupivacaína, etido-
caína e ropivacaína. O grupo éster inclui a cocaína, procaína, cloroprocaína e tetracaína. São bases fracas 
e insolúveis em água e, para uso clínico, são conjugadas com sais de ácido clorídrico (pH 3,6), sendo ad-
ministradas sob a forma de cloridrato – forma hidrossolúvel2 (Figura 14.1).
Figura 14.1 – Molécula da lidocaína. Em destaque, a estrutura química comum dos anestésicos locais (anel 
aromático lipofílico, cadeia intermediária e grupo amina-hidrofílico)
Mecanismo de Ação e Farmacodinâmica
Anestésicos locais atuam bloqueando a entrada de Na+ nos canais de sódio durante a despolarização, o que 
impede a propagação do potencial de ação axonal. No entanto, pesquisas indicam que o mecanismo de ação é 
mais complexo, com bloqueio de canais de cálcio, de canais de potássio e de canais regulados pela proteína G. 
Quando injetado, o anestésico local se encontra predominantemente na forma ácida ionizada (pH 3,6)2.
Anestésicos locais se dissociam no tecido perineural relativamente alcalino (pH 7,4) para base livre solú-
vel em lipídios. Nessa forma, atravessa o axolema e reioniza no axoplasma ácido para a porção ativa, que 
bloqueia o canal de sódio no interior da célula ou a partir da bicamada lipídica da membrana. Portanto, a 
forma não ionizada promove a entrada no axônio e na amônia ou o estado ionizado promove a atividade2.
Ponto 14 - Farmacologia dos Anestésicos Locais | 287 
Quando o nervo é estimulado, o canal de sódio se altera estruturalmente e dá início a um ciclo que 
passa por quatro estados funcionais: repouso, ativado, inativado e desativado (Figura 14.2).
Figura 14.2 – Canal de sódio em seu estado de repouso, ativado, inativado e desativado. Valor do potencial de 
membrana em mV e a relação dos portões m e h nos diferentes estados
O complexo ionóforo pode ser considerado como tendo dois portões funcionais, um externo – portão m 
– e um interno – portão h. Em seu estado de repouso, o portão externo está fechado e o portão h, interno, 
está aberto. Na estimulação do nervo ocorrem abertura do portão m e influxo rápido de sódio. O potencial 
da membrana aumenta para +20 mV. Isso serve como gatilho para o fechamento do portão interno h, e a 
entrada de sódio no canal de sódio é inativada. O estado desativado decorre do fechamento do portão m 
externo, quando o potencial de membrana alcança -60 mV2.
No estado inativado, ou desativado, o nervo é resistente para estimulação adicional. Anestésicos lo-
cais bloqueiam mais rapidamente quando o canal iônico está ativado do que em seu estado desativado 
ou em repouso (bloqueio dependente de estado). Quando o canal de sódio está fechado, como é o caso, 
desativado ou em repouso, o anestésico pode somente acessar, via membrana, como base livre. Contudo, 
quando o canal de sódio está aberto, como no caso do estado ativado, e, em menor extensão, no estado 
inativado, o anestésico local pode também acessar o nervo através do canal. Ainda, a forma ionizada pode 
entrar se o canal iônico for repetidamente ativado ou aberto, aumentando o bloqueio dependente da fre-
quência ou fásico. O início do bloqueio com agentes que têm mais moléculas em estado ionizado fora da 
membrana pode ser, portanto, acelerado por estimulação. De fato, o bloqueio dependente de frequência 
é mais bem demonstrado com a bupivacaína do que com a lidocaína3.
Diferentes anestésicos locais também têm afinidade variável para o canal iônico. A lidocaína se liga e 
se dissocia rapidamente ao canal, enquanto a bupivacaína se liga rapidamente, mas se dissocia mais len-
tamente. Isso tem pouco efeito no bloqueio neuronal, mas assume grande importância quando se refere 
aos efeitos de toxicidade cardíaca. O enantiômero S da bupivacaína se dissocia mais rapidamente, logo 
apresenta menor cardiotoxicidade3.
A velocidade de início do bloqueio está relacionada com a concentração de moléculas de anestésico 
local que estão sobre a forma de base livre ou no estado não ionizado. Isso depende da dose inicial, da 
constante de dissociação (pKa) e do pH do tecido. Por convenção, constantes de dissociação são aplicadas 
para formas ácidas e isso, algumas vezes, causa confusão. Em termos práticos, a equação de Henderson 
Hasselbach para ALs é demonstrada na Figura 14.33.
Figura 14.3 – Equação de Henderson Hasselbach para ALs. Para aumentar a fração não ionizada (penetra os 
tecidos) é necessário diminuir o pKa do anestésico local ou aumentar o pH3,4
A velocidade do início de ação da anestesia local pode ser acelerada por alcalinização ou carbonata-
ção da preparação. A adição de bicarbonato causa uma conjugação importante nos íons ácidos da amônia 
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para dissociar e aumentar a concentração de bases livres. A difusão do dióxido de carbono no interior do 
axoplasma torna o interstício mais ácido, favorecendo a ionização. Um processo conhecido como aprisio-
namento por difusão. Similarmente, o ambiente ácido de um abscesso diminui a proporção de bases no 
estado livre, o que pode explicar a resistência para o bloqueio da condução nessa situação, embora isso 
seja usado para colocar o papel do pH e do pKa em evidência4.
Na Tabela 14.1, pode ser visto que a cloroprocaína (usada nos EUA) tem um pKa alto, o que é consis-
tente com um início de ação lento. Contudo, quando necessário, esse agente é utilizado em situações que 
exijam início de ação rápido, como na anestesia peridural para cesariana de emergência. Uma solução a 
3% peso/volume pode ser administrada, grandes doses podem ser dadas por causa de seu baixo potencial 
para toxicidade sistêmica em razão da hidrólise da ligação éster. Portanto, a dose é mais importante do 
que o pKa3,4.
Tabela 14.1 – pKa (pH em que 50% da solução está na forma de base livre e 50% na forma ionizada); porcen-
tagem na forma ionizada no pH fisiológico; lipossolubilidade e porcentagem de ligação proteica dos principais 
anestésicos locais
As potências de agentes anestésicos locais são relacionadas com a solubilidade em lipídios e são 
quantificadas como coeficiente de partição octanol. Em adição para agentes que são enantiômeros, foi 
sugerido que os isômeros ópticos são mais potentes do que os isômeros R. Essa diferença aparente na 
potência, contudo, é inconsistente e pode ser relacionada com diferenças nas propriedades vasocons-
tritoras e farmacocinéticas3.Farmacocinética
Geral
Os agentes anestésicos locais são bases fracas e, no plasma, ligam-se à alfa-1-glicoproteína ácida. 
No plasma, os ésteres são rapidamente hidrolisados por pseudocolinesterase (e outros ésteres) e, 
portanto, têm um potencial menor para toxicidade sistêmica, mas incidência mais alta de reações 
alérgicas do que as amidas, por causa da formação do ácido paraminobenzoico (PABA) como um me-
tabólito da hidrólise.
Amidas são submetidas, no citocromo P450 hepático, às fases I e II do metabolismo. A fase I inclui hi-
droxilação, N-dealquilação e metilação. A fase II compreende a conjugação com aminoácidos como a gli-
cina. Os anestésicos locais sofrem extração de primeira passagem através do tecido pulmonar ácido. Esse 
efeito de aprisionamento iônico é visto também durante a gravidez, uma vez que o pH fetal menor resulta 
em ionização e aprisionamento de anestésico local4 (Figura 14.4).
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Figura 14.4 – Metabolismo dos anestésicos locais. As amidas sofrem metabolismo hepático de fase I (inclui 
hidroxilação, N-dealquilação e metilação) e de fase II (compreende a conjugação com aminoácidos como a 
glicina). Ésteres são rapidamente hidrolisados no plasma4
Classificação dos Anetésicos Locais 
Quanto à estrutura química
Os anestésicos locais são quimicamente classificados como aminoamidas ou aminoésteres, dependendo 
do tipo de ligação da cadeia intermediária com o anel benzênico3 (Quadro 14.1).
Quadro14.1 – Classificação química dos anestésicos locais3
AMINOAMIDAS AMINOÉSTERES
Bupivacaína Benzocaína
Etidocaína Cocaína
Lidocaína Clorprocaína
Mepivacaína Procaína
Prilocaína Tetracaína
Ropivacaína
Quanto à potência
A Tabela 14.2 mostra a classificação dos anestésicos locais quanto à potência.
Tabela 14.2 – Potência relativa dos anestésicos locais (in vitro). Note que quanto maior a lipossolubilidade, 
maior é a potência do anestésico local4,7
Droga Potência Relativa Lipossolubilidade
Potencia Baixa
Procaína 1 100
Potência Intermediária
Mepivacaína
Prilocaína
Cloroprocaína
Lidocaína
1.5
1.8
3
2
136
129
810
366
Potência Alta
Tetracaína
Bupivacaína
Etidocaína
8
8
8
5822
3420
7320
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Propriedades Físicas e Químicas
Lipossolubilidade
A penetração através da membrana lipídica do neurônio é a principal forma como o anestésico local 
entra na célula – ainda que uma pequena porção hidrossolúvel possa adentrar através de canais iônicos –, 
por isso, a lipossolubilidade está diretamente relacionada com a potência do anestésico local. A lipossolu-
bilidade ainda determina a difusão e o depósito do fármaco para outros compartimentos lipídicos, o que 
implica tanto aumento da latência dos anestésicos mais hidrofóbicos como maior duração de seu efeito4.
A lipossolubilidade depende da estrutura do anel aromático, do tamanho da cadeia de hidrocarbonetos 
do grupamento amina e de seu grau de ionização. Essa última característica é determinada pelo pKa da 
droga e pH do sítio onde foi injetada5.
pKa
O pKa é o valor de pH em que formas ionizadas ou não ionizadas de uma mesma molécula estão em 
equilíbrio. Sendo bases fracas, os anestésicos locais costumam apresentar pKa ligeiramente acima do pH 
fisiológico e, por isso, predominam suas formas ionizadas (amina quaternária) menos lipossolúveis e com 
menor capacidade de penetrar a membrana lipídica. Isso explica por que essas drogas costumam não 
apresentar o efeito esperado em meios excessivamente ácidos, como, por exemplo, os abscessos6.
Anestésicos locais (AL) com pKa mais baixos, como a mepivacaína (pKa 7,7) ou mesmo a lidocaína (pKa 
7,8), em comparação com seus congêneres de pKa mais elevados, como a bupivacaína ou a ropivacaína 
(pKa 8,1), entram mais rapidamente na célula e têm latência de efeito menor. Isso acontece justamente 
por predominarem na forma não ionizada, lipofílica (amina terciária). Depois de suas moléculas penetra-
rem o axoplasma dos neurônios, eles recebem uma molécula de hidrogênio e, somente quando ionizados, 
podem se ligar ao canal de sódio para promover o bloqueio nervoso7.
Ainda que fundamental para a latência de efeito, o pKa não é mais importante do que a dose administrada.
Estereoisomeria
Alguns ALs diferem quanto ao estereoisomerismo – esse termo descreve a existência de moléculas isô-
meras (levógeras e dextrógeras) de mesma fórmula, mas de diferente orientação com relação a seu car-
bono assimétrico ou centro quiral, bem como diferente perfil de ações e parefeitos8.
A bupivacaína, por exemplo, foi lançada há mais de meio século como uma mistura racêmica, equili-
brada quanto a seus isômeros. Após sua percebida cardiotoxicidade quando em níveis séricos elevados, 
desenvolveu-se uma solução composta unicamente pelo isômero levógero. A levobupivacaína é preferida 
por alguns anestesiologistas pela menor afinidade com os canais de sódio do miocárdio e, por isso, menor 
chance de provocar depressão cardíaca mesmo quando em concentrações plasmáticas mais elevadas8.
14.2. ANATOMOFISIOLOGIA DA FIBRA NERVOSA E MECANISMO DE AÇÃO
As fibras do sistema nervoso periférico obedecem à organização funcional bastante estrita (Figura 14.5).
Figura 14.5 – Estrutura da fibra nervosa. Em A, há a representação esquemática; em B, o corte transversal 
de um tronco nervoso. Coloração HE e aumento de 40 vezes. As setas indicam a localização do epineuro, do 
perineuro e do endoneuro4
Cada pequeno axônio, seja aferente ou eferente, é envolto por uma delicada camada de tecido conjun-
tivo chamada de endoneuro, em cujo interior há células gliais, fibroblastos e capilares sanguíneos. Várias 
Ponto 14 - Farmacologia dos Anestésicos Locais | 291 
dessas fibras tendem a se agrupar em um ou mais fascículos, que, por sua vez, são delimitados por uma 
camada mais densa de tecido colagenoso, o perineuro. Uma camada final de tecido conjuntivo denso, o 
epineuro, condensa vários fascículos em uma bainha cilíndrica, oferecendo proteção física às fibras e di-
ficultando a difusão passiva dos anestésicos locais4.
Individualmente, alguns axônios do sistema nervoso periférico podem ser envoltos concentricamen-
te por uma dupla camada lipídica, conhecida como mielina. Essa cobertura, originada da membrana 
plasmática das células de Schwann, embora se prolongue por toda a extensão da fibra nervosa, iso-
lando-a, é interrompida em pequenos intervalos regulares, denominados nodos de Ranvier. Esses es-
paçamentos são densamente ocupados por canais iônicos e possibilitam o contato direto da membra-
na com o espaço extracelular para as trocas iônicas necessárias à propagação do potencial de ação. 
À propagação rápida do estímulo nervoso, que não precisa percorrer integralmente o comprimento 
da fibra nervosa mielinizada, dá-se o nome de condução saltatória. Os axônios não mielinizados, de 
fibras do tipo C e eferentes autonômicos pós-ganglionares, por outro lado, embora parcialmente em 
contato com as células de Schwann, não são envolvidos de forma concêntrica e são incapazes de rea-
lizar a condução mais rápida4.
As fibras nervosas são classificadas de acordo com o tipo de estímulo que transmitem, com a velocida-
de de condução e com seu diâmetro (Tabela 14.3).
Tabela 14.3 – Classificação das fibras nervosas
As fibras nervosas podem ser divididas em tipos A e C. As fibras do tipo A possuem grande ou médio 
diâmetro, são mielinizadas e, consequentemente, conduzem impulsos nervosos com velocidades tão al-
tas quanto 120 m/s. Estas ainda são subdivididas em fibras alfa (aferente ou eferente), beta (aferente ou 
eferente), gama (eferente) e delta (aferente). Já as fibras do tipo C constituem mais de 50% das fibras 
sensoriais em boa parte dos nervos periféricos, assim como as fibras autônomas pós-ganglionares são mais 
delgadas, amielínicas e, consequentemente, conduzemimpulsos nervosos tão lentamente quanto 0,5 m/s. 
Note a suscetibilidade ao bloqueio por anestésico local9.
Fisiologia da Transmissão Nervosa
Em condições normais, a membrana neural permanece com um potencial de repouso entre -60 mV e 
-90 mV. Isso se deve a sua parcial seletividade a íons potássio, que tendem a deixar passivamente a célu-
la, e à relativa impermeabilidade a íons sódio; de forma concomitante, a bomba Na+K+ATPase, ao destruir 
continuamente três íons de sódio em troca de dois íons potássio, sustenta o gradiente que cria essa dife-
rença de potencial9 (Figura 14.6).
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Figura 14.6 – Manutenção do potencial da transmembrana. A comunicação entre as células nervosas depende 
da alteração elétrica, chamada de potencial de ação, que se propaga na membrana celular. 
Mecanismo molecular dos anestésicos locais
Após uma pequena despolarização, canais iônicos dependentes de voltagem de sódio e de potássio se 
abrem. Como o processo acontece de forma mais rápida com os primeiros, há um maciço influxo de só-
dio para dentro da célula, seguido de ativação de mais canais de sódio e de consequente despolarização 
propagada da membrana plasmática. Esse evento dura até a inativação de canais de sódio e a abertura 
de um número suficiente de canais de potássio, para que a saída maciça desse íon repolarize a célula. Os 
ALs bloqueiam a transmissão nervosa através da inativação dos canais de sódio dependentes de voltagem 
por dois mecanismos diferentes. Ainda que também possam se ligar a outros canais, como os canais de 
potássio dependentes de voltagem, canais de cálcio, receptores nicotínicos para acetilcolina e canais re-
gulados por proteína G, é através da interação com os primeiros que o efeito clínico principal é obtido2.
Ligação com o sítio intracelular dos canais de sódio dependentes de voltagem
A subunidade alfa é a principal proteína do canal de sódio dependente de voltagem, e é constituída por 
quatro domínios diferentes, cada um dos quais com seis regiões diversas. A sensibilidade da molécula à vol-
tagem é determinada pelos segmentos S4, que, ao perceberem a mudança no potencial transmembrana, 
rotam e rearrajam os segmentos S6, abrindo o poro interno do canal. O anestésico local, quando adminis-
trado próximo a uma bainha nervosa, coexiste nas formas ionizadas e não ionizadas. Por serem lipofílicas, 
as formas não ionizadas são capazes de transpor a membrana plasmática. Ao ingressarem dentro da célula, 
sofrem ionização e, a partir daí, acoplam-se reversivelmente à porção interna do receptor no segmento S6 
dos domínios D-1, D-3 e D-4. Deve-se notar que há diferença de afinidade da molécula de AL ao receptor, à 
dependência do estado em que ele se encontra. Especula-se que essa ligação ocorra com mais facilidade 
quando o canal de sódio se encontra nos estados aberto ou inativado, portanto, após ou durante a estimu-
lação (bloqueio fásico), em detrimento do estado de repouso (bloqueio tônico)9 (Figura 14.7).
Figura 14.7 – Estrutura do canal de sódio dependente de voltagem. Após ingressarem no interior da célula, os 
anestésicos locais sofrem ionização e, a partir daí, acoplam-se reversivelmente à porção interna do receptor 
no segmento S6 dos domínios D-1, D-3 e D-4. Note as subunidades β1, β2 e α do canal de sódio9
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Incorporação do anestésico local à membrana plasmática
A porção não ionizada também é capaz de fechar o canal de sódio ao incorporar-se diretamente à es-
trutura da membrana celular – teoria da expansão plasmática.
A concentração efetiva mínima é definida como a menor concentração de determinado anestésico local 
necessária para cessar a condução de um impulso nervoso. Essa concentração não é, contudo, estanque 
e depende de uma série de fatores:
1. Espessura da fibra nervosa. Quanto mais espessa a fibra nervosa, maior a concentração necessária 
para seu bloqueio10.
2. pH. Quanto mais alto o pH, maior o número de moléculas do anestésico local presentes na forma 
não ionizada capazes de penetrar a célula para agir10.
3. Hipocalemia e hipercalcemia. Estão relacionadas com a hiperpolarização da membrana e, por 
isso, com maior chance de os canais de sódio dependentes de voltagem estarem no estado de re-
pouso, em que são menos suscetíveis à ação de anestésicos locais10.
4. Frequência de estimulação. Fibras de alta taxa de disparo, como as fibras que conduzem a sensi-
bilidade álgica, por permanecerem mais tempo com canais de sódio na forma aberta ou inativada, 
são mais facilmente bloqueadas pelos anestésicos locais10.
5. Temperatura. O aumento da temperatura eleva a potência e a duração dos anestésicos locais, em 
decorrência da mudança na distribuição do fármaco, em seu pka e no aumento da afinidade com 
proteínas da membrana plasmática dos nervos11-12.
Bloqueio diferencial
Inicialmente atribuído apenas às diferenças na espessura das fibras nervosas, a percepção de que, na 
prática, nem sempre os axônios de menor diâmetro eram prioritariamente bloqueados determinou a in-
vestigação do bloqueio diferencial13.
Justamente por serem estimuladas com grande frequência, fibras mais grossas, como as fibras A delta, 
responsáveis pela condução da dor aguda, por exemplo, são bloqueadas antes de fibras C, mais finas. Con-
tribui para essa ocorrência o fato de as fibras mielinizadas serem bloqueadas antes das fibras não mielini-
zadas de mesmo tamanho. Estão implicadas no bloqueio diferencial ainda as diversas isoformas dos canais 
de sódio e o tipo de anestésico local utilizado13.
A instalação gradual do bloqueio costuma obedecer à seguinte ordem: perda de sensibilidade à dor, ao 
frio, ao calor, ao toque, à propriocepção e, por fim, perda da atividade motora dos nervos eferentes4-9.
14.3. ABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO E LIGAÇÃO PROTEICA
1. Absorção. A administração dos anestésicos locais deve ser realizada contiguamente à região em que 
se espera seu efeito; a absorção sistêmica, porém, varia conforme a perfusão sanguínea desse sítio, a 
dosagem, o volume, a adição de vasoconstritores e o fármaco utilizado. De forma geral, fármacos li-
possolúveis mais potentes são absorvidos mais rapidamente – além disso, a maioria dos ALs exerce ati-
vidade bifásica – em pequenas doses, têm atividade vasoconstritora e, nas doses clinicamente utiliza-
das, têm propriedades vasodilatadoras. Cocaína e ropivacaína, por outro lado, são vasoconstritoras9.
2. Sítios de injeção. A concentração sérica dos ALs após a injeção é da maior para a menor: no espaço 
intercostal; no espaço peridural caudal; no espaço peridural lombar; no plexo braquial; no plexo 
ciático/femoral e, por fim, no tecido subcutâneo4.
3. Vasoconstritores. Para anestésicos como a lidocaína ou a mepivacaína, a incorporação de adrenali-
na ou fenilefrina à solução anestésica reduz o pico plasmático, independentemente do sítio onde foi 
utilizado. A concentração sérica de fármacos como a bupivacaína ou a etidocaína, por outro lado, é 
minimamente alterada por vasoconstritores quando aplicada no espaço peridural lombar, ao passo 
que é muito reduzida se o sítio de administração forem os plexos nervosos periféricos9.
4. Distribuição. A distribuição é definida por um modelo bicompartimental, com uma fase de distri-
buição rápida para os tecidos mais perfundidos, em que a concentração é maior e a captação, mais 
rápida (fase a), e uma segunda fase (fase b), mais lenta, para tecidos menos vascularizados14.
294 | Bases do Ensino da Anestesiologia
5. Extração pulmonar. As formas não ionizadas da lidocaína sofrem significativa extração pulmonar, 
por isso, essa rota de distribuição é tão mais relevante quanto maior for o pH. O uso crônico de 
propranolol, por partilhar do mesmo receptor pulmonar, reduz essa ocorrência. Outros anestésicos 
locais também podem sofrer esse efeito, especialmente a bupivacaína, e,de forma menos expres-
siva, a prilocaína e a mepivacaína. A extração pulmonar é de importância clínica por diminuir o 
volume de distribuição (Vd) dos anestésicos locais15.
6. Ligação proteica. Os anestésicos locais permanecem, em grande proporção, ligados a proteínas 
plasmáticas – com maior afinidade à alfa-1-glicoproteína ácida, rapidamente saturada, e, em se-
gundo lugar, com a albumina, que apresenta grande capacidade de ligação, embora com menor 
afinidade. Em condições fisiológicas, em ordem decrescente com relação à fração ligada a proteínas 
plasmáticas, classificam-se: cocaína (98%); levobupivacaína (96%); bupivacaína (95%); ropivacaína 
(94%); etidocaína (94%); mepivacaína (75%); lidocaína (64%); prilocaína (55%) e procaína (6%)16-17.
O grau de ligação proteica é marcadamente influenciado pelo pH – quanto mais acidótico o meio, 
maior a proporção livre (e, por isso, farmacologicamente ativa) de anestésico local. Além disso, 
quanto maior a lipossolubilidade, maior é o grau de ligação proteica. Não é exatamente esse o mo-
tivo, no entanto, de os anestésicos mais lipossolúveis terem maior duração clínica do bloqueio – essa 
característica se deve, sobretudo, ao fato de os ALs mais lipossolúveis também permanecerem por 
mais tempo na membrana axonal, onde exercem seu efeito10.
Metabolismo e Excreção
a. Aminoamidas. São convertidas em ácido aminocarboxílico, sofrem hidroxilação e N-desalquilação 
por enzimas microssomiais hepáticas do citocromo p450 para serem, posteriormente, eliminadas 
pelo rim; uma pequena parte (3-5%) é excretada de forma inalterada.
As amidas são suscetíveis a variações do metabolismo de pacientes cuja função, ou perfusão hepá-
tica, esteja comprometida – como em situações de choque, insuficiência hepática e insuficiência 
cardíaca – ou em pacientes idosos. A alteração da função renal não modifica de forma clinicamente 
relevante a duração da ação dessa classe de fármacos3,4,9.
b. Aminoésteres. São hidrolisados pela pseudocolinesterase plasmática em derivados do ácido para-
-aminobenzoico (PABA). Dado o potencial alergênico dessa substância, acrescido o fato de que os 
ésteres em soluções aquosas são menos estáveis, na prática clínica, eles são menos utilizados. Além 
disso, pacientes com atividade reduzida da pseudocolinesterase estão sujeitos ao prolongamento 
da duração clínica de seu bloqueio3,4,9.
14.4. EFEITO SISTÊMICO E INTERAÇÃO DE FÁRMACOS
O principal uso dos anestésicos locais está relacionado com a anestesia infiltrativa, anestesia condutiva 
e anestesia de nervos e plexos nervosos periféricos. São de importância, no entanto, outros efeitos sistê-
micos da injeção intravenosa dos ALs.
Tratamento da Dor Neuropática
A lidocaína – inicialmente estudada para dor oncológica e pós-operatória – é, em conjunto com seu análogo 
oral mexiletina, um tratamento bem estabelecido para dor neuropática, tanto periférica (diabetes, trauma) 
quanto central. Essa ação baseia-se tanto na atenuação de potenciais ectópicos pelo bloqueio de canais de só-
dio dependente de voltagem quanto nos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA)18 e se mostrou tão eficaz quan-
to tratamentos mais tradicionais, a exemplo dos opioides, da gabapentina e de antidepressivos tricíclicos19.
Efeito Antiarrítmico
A lidocaína é utilizada no tratamento de distúrbios do ritmo de origem ventricular. É classificada como 
antiarrítmico da classe Ib por diminuir a excitabilidade miocárdica e reduzir a velocidade de condução. 
Não é mais efetiva, no entanto, do que as terapias de primeira linha, a exemplo da amiodarona, da procai-
namida e do sotalol, podendo, contudo, ser utilizada na ausência destes para o tratamento de taquicardia 
ventricular com ou sem pulso20,21.
Ponto 14 - Farmacologia dos Anestésicos Locais | 295 
Interações Medicamentosas
As possíveis interações medicamentosas relativas ao uso de anestésicos locais são basicamente restri-
tas à adição de epinefrina à solução utilizada22.
1. Betabloqueadores. Pacientes em uso de betabloqueadores não seletivos (propranolol, timolol) po-
dem apresentar estimulação alfa-adrenérgica exacerbada, com risco de desenvolver hipertensão e 
bradicardia reflexa22.
2. Alfabloqueadores. O bloqueio pós-sináptico de receptores alfa-1 do músculo liso acarreta up-regula-
tion de receptores adrenérgicos e, por isso, uma resposta exacerbada ao uso de vasoconstritores22.
3. Antidepressivos tricíclicos. Por prevenirem a recaptação da serotonina e norepinefrina, pacientes em 
uso desses fármacos podem apresentar exacerbação da resposta hipertensiva com o uso da adrenalina22.
4. Fenotiazinas. Fármacos como a clorpromazina e a risperidona suprimem parcialmente a atividade 
vasoconstritora da adrenalina, por isso, podem potencializar a ação vasodilatadora intrínseca de 
alguns anestésicos locais, ocasionando hipotensão22.
Passagem Placentária
Não é surpreendente que haja passagem placentária por difusão passiva de anestésicos locais, já que a pla-
centa funciona como uma membrana lipídica. Para esse evento, influenciam basicamente o peso molecular do 
AL em questão, a fração não ionizada, a solubilidade lipídica, a ligação proteica, o fluxo sanguíneo placentário 
e o gradiente de concentração materno-fetal. Esse fenômeno é mais relevante para as aminoamidas, já que a 
degradação acelerada dos ésteres no plasma impede que o anestésico seja difundido pela placenta9,23.
IonTrapping. Quando ocorrem sofrimento e consequente acidose do feto, há uma tendência à predomi-
nância de formas ionizadas de AL na circulação deste. Com isso, além de maior afinidade de ligação com a 
porção interna do canal de sódio dependente de voltagem, há menor passagem placentária, aumentando 
consideravelmente o risco de toxicidade fetal. 
Soma-se a esse risco o metabolismo ligeiramente diminuído do feto, sua sensibilidade aumentada aos 
efeitos depressores dos anestésicos locais e menor taxa de ligação proteica9,23.
14.5. TOXICIDADE DOS ANESTÉSICOS LOCAIS
1. Toxicidade sistêmica. Conforme aumenta a concentração plasmática dos anestésicos locais, os 
efeitos sistêmicos previamente descritos são, pouco a pouco, substituídos por efeitos indesejados.
2. Toxicidade no sistema nervoso central. Considerando a fácil transposição da membrana lipídica 
hematoencefálica pelo fármaco, são precoces as alterações centrais provocadas pelos AL. 
Os primeiros sintomas de sobredosagem são discretas alterações sensoriais, como tontura, zumbi-
do, dificuldade de foco e desorientação24. Seguem-se alterações excitatória como: tremores, con-
trações musculares, tremores da musculatura da face e extremidades e convulsões. Estes ocorrem 
por inibição de vias inibitórias do SNC e por estímulo à liberação de glutamato, um neurotransmissor 
excitatório25,26. Por fim, são relatados os efeitos depressores pelo bloqueio da atividade neuronal – 
coma e parada respiratória25 (Quadro 14.2).
Quadro14.2 – Efeitos dos AL conforme a concentração plasmática. Lidocaína em mcg.mL-1(ref. 4)
0 Formigamento de língua e lábios
2 Zumbidos
4 Distúrbios visuais
6 Abalos musculares
8 Convulsões
10 Inconsciência
12 Coma
20 Parada respiratória
26 Depressão cardiovascular
296 | Bases do Ensino da Anestesiologia
3. Toxicidade cardiovascular. De modo geral, a dose necessária para haver um distúrbio cardiovascu-
lar é maior do que para a manifestação central dos efeitos adversos. Esse intervalo entre as concen-
trações plasmáticas é bastante grande para anestésicos locais como a lidocaína, mas um pouco mais 
exíguo para a bupivacaína e a ropivacaína, fato que demanda especial cuidado na administração 
desses fármacos mais potentes9.
Efeitos cardíacos diretos. O primeiro efeito é a diminuição na taxa de despolarização das fibras de 
Purkinje e do músculo ventricular por bloqueio na disponibilidade dos canais rápidos de sódio na 
membrana plasmática. A duração do potencial de ação e doperíodo refratário absoluto também 
é reduzida4,27.
Em concentrações mais elevadas são capazes de desacelerar a condução de forma generalizada, 
aumentando o intervalo PR, o intervalo QRS e até diminuindo a taxa de disparo do nodo sinusal, 
levando a bradicardia. Podem ainda diminuir o inotropismo, por afetar o influxo de cálcio e sua li-
beração do retículo sarcoplasmático4,27.
O anestésico considerado mais cardiotóxico é a bupivacaína, que tem maior afinidade de ligação por 
canais de sódio em repouso e inativados em comparação à lidocaína; tem uma dissociação diastó-
lica mais lenta desses canais e, portanto, progressiva, em comparação a uma dissociação completa 
da lidocaína a cada vez que o miocárdio relaxa; e, por fim, tem maior capacidade de depressão 
miocárdica. Outros anestésicos potentes, como a levobupivacaína e a ropivacaína, podem exibir 
cardiotoxicidade até 30% a 40% menor4,27.
4. Efeitos vasculares periféricos. Os anestésicos exercem atividade bifásica na musculatura lisa vas-
cular – baixas concentrações produzem vasoconstrição, enquanto concentrações clinicamente utili-
zadas tendem a vasodilatar os vasos. A cocaína, por outro lado, provoca vasoconstrição em todas as 
concentrações por inibir a recaptação da norepinefrina por neurônios pré-motores e por potenciali-
zar a vasoconstrição neurogênica. Na musculatura pulmonar, no entanto, o efeito é de hipertensão 
arterial proporcional ao aumento da dose utilizada28.
5. Prevenção da toxicidade sistêmica. A melhor forma de obter bons resultados em relação à toxi-
cidade sistêmica dos anestésicos locais é evitar que ela aconteça. Algumas técnicas preventivas 
efetivas são: utilização de dose teste em bloqueios peridurais (3mL)29; aspiração da seringa antes 
de injetar os anestésicos (ainda que, pelo risco de colabamento do vaso sanguíneo à pressão ne-
gativa, a ausência de refluxo de sangue não garanta que a extremidade da agulha esteja fora do 
vaso); aplicação fracionada da solução de anestésico durante a realização de bloqueios conduti-
vos maiores – ainda que não sejam regra, alterações eletrocardiográficas cardiovasculares podem 
denunciar possível toxicidade antes da administração de uma quantidade de fármaco potencial-
mente fatal.
O tratamento da toxicidade sistêmica é basicamente de suporte. O primeiro passo é a cessação 
imediata da administração do anestésico. A seguir, o objetivo primordial passa a ser a prevenção da 
hipoxemia, da hipercapnia e da acidose30 (Tabela 14.4).
Um aumento na PaCO2 implica vasodilatação encefálica, com maior oferta de AL ao tecido 
neuronal. Além disso, a elevada difusão do gás para dentro das células diminui seu pH, aumen-
tando a proporção de anestésico ionizado e provocando iontrapping. Adicionalmente, a aci-
demia relativa à hipercarpia diminui o quociente de ligação proteica da droga, aumentando a 
fração livre30.
É de suma importância, em consequência, assegurar a via aérea permeável para a adequada ven-
tilação. A convulsão decorrente da toxicidade pode aumentar o metabolismo e gerar ainda mais 
acidose metabólica – a administração de benzodiazepínicos ou até hipnóticos, como propofol e 
tiopental (desde que não haja depressão miocárdica), deve ser realizada precocemente. Caso exista 
dificuldade para manter a ventilação/oxigenação adequadas, as contrações tônico-clônicas podem 
ser cessadas com succinilcolina ou outro relaxante – embora estes não cessem a atividade elétrica 
do SNC e o resultante estresse oxidativo30.
Por fim, modernamente, tem-se recomendado a infusão endovenosa de emulsão lipídica a 20%, bo-
lus de 1,5 mL.kg-1, seguida de infusão contínua de 0,25 mL.kg-1min-1 por 30 minutos após interrom-
Ponto 14 - Farmacologia dos Anestésicos Locais | 297 
perem os sintomas da toxicidade sistêmica por anestésicos locais. A ação dessa fórmula baseia-se 
no deslocamento da fração ligada de anestésico local ou até, alternativamente, no fornecimento de 
substrato energético ante o bloqueio da atividade mitocondrial cardíaca30.
Tabela 14.4 – Manejo da toxicidade sistêmica por AL30
MANEJO DA TOXICIDADE SISTÊMICA POR ANESTÉSICOS LOCAIS (LAST)
1. Cessar a administração de anestésicos locais.
2. Chamar ajuda e equipe de manejo de parada cardiorrespiratória.
3. Iniciar a ressucitação cardiopulmonar se não houver pulso.
4. Ventilar com O2 a 100% (considerar intubação).
5. Cessar crises convulsivas com benzodiazepínicos (ex.: midazolan), evitando o uso de propofol na 
vigência de colapso cardiovascular.
6. Considerar emulsão lipídica 20% (bolus de 1,5 mL.kg-1 em 1 minuto, seguido de infusão contínua de 
0,25 mL.kg-1min-1) por 30 minutos.
• A administração em bolus pode ser repetida a cada 5 minutos (se houver colapso cardiovascular 
persistente).
• Dobrar a taxa de infusão se a pressão arterial continuar persistentemente baixa.
7. Tratar a bradicardia, se presente, com atropina 0,5 a 1 mg em bolus.
6. Toxicidade local. Quando em concentrações elevadas, todos os anestésicos locais podem produzir 
toxicidade direta ao nervo e às células de Schwann, especialmente em bloqueios neuraxiais con-
tínuos através de cateter. Isso ocorre porque, em bloqueios periféricos, o anestésico local sofre 
diluição natural com o meio durante a aplicação, o que não acontece nos bloqueios condutivos, em 
que a concentração utilizada é diretamente administrada próxima ao nervo.
Sugerem-se como fatores de risco: soluções com pH mais ácido; o estabilizante bissulfito de sódio 
– não mais utilizado; posições não anatômicas no transoperatório – a exemplo da posição de litoto-
mia; adição de vasoconstritores à solução; lidocaína em oposição à bupivacaína9.
14.6. USO DE ADJUVANTES
1. Adrenalina. Diminui a absorção vascular, reduzindo o risco de toxicidade sistêmica e permi-
tindo maior profundidade e duração da ação dos anestésicos locais periféricos ou centralmen-
te. Esse último efeito é relevante em anestésicos de curta duração, como a lidocaína, porém, 
pouco importante naqueles de duração maior, como a bupivacaína, em que o tempo do efeito 
é pouco prolongado2,3.
2. Bicarbonato de sódio. A carbonatação de uma solução acelera o início de ação e diminui a quan-
tidade de anestésico local necessária para os bloqueios condutivos e periféricos. Isso se dá pelo 
aumento proporcional de formas não ionizadas que penetram mais facilmente no nervo. Apesar 
disso, ela não altera a quantidade de anestésico sistemicamente, não sendo relevante para o risco 
de toxicidade sistêmica10.
3. Mistura de anestésicos locais. Utilizados em anestesia regional, objetivam a soma das qualidades 
de baixa latência de alguns anestésicos, com a longa duração de outros. Na prática clínica, contudo, 
os resultados são controversos: há risco aumentado de toxicidade sistêmica31, tendo em vista que 
as doses máximas passíveis de utilização são somativas e não independentes, além de o resultado 
farmacoquímico das misturas ser bastante imprevisível. É possível até que a combinação de dois 
fármacos diferentes possa afetar a ionização e, por isso, a efetividade dos anestésicos locais, anu-
lando o benefício teórico previsto inicialmente32.
Anestésicos locais, por definição, são substâncias que, em concentrações adequadas, bloqueiam 
a propagação dos impulsos elétricos nos tecidos excitáveis de forma reversível. A pesquisa busca 
anestésicos cada vez mais efetivos e seguros, de longa duração de ação, com seletividade para ner-
vos (sensitivos, motores) e, sobretudo, com baixa toxicidade. O encapsulamento de anestésico local 
para liberação lenta é outro campo promissor em desenvolvimento.
298 | Bases do Ensino da Anestesiologia
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