Descoberta do Prontosil e Antibióticos

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ANTIBIÓTICOAULA 4 – 14/09/2017
ANTIBIÓTICOS
Caso Clínico
O país é a Alemanha, e estamos no ano de 1935. Hildegard, filha do Dr. Gerhard Domagk, estava quase morrendo de infecção estreptocócica em conseqüência de uma picada com alfinete. Não estava respondendo a nenhum tratamento. Desesperado, o pai de Hildegard administra prontosil, um corante vermelho que estava experimentando em seu laboratório. Milagrosamente, a filha teve uma recuperação completa. Essa história começou, na realidade, três anos antes, quando o Dr. Domagk observou que o prontosil protegia camundongos e coelhos contra doses letais de estafilococos e estreptococos. Fez essa descoberta através da triagem de milhares de corantes (que, na realidade, são simplesmente substâncias químicas que se ligam a proteínas) para atividade antibacteriana. Entretanto, quando sua filha adoeceu, Domagk ainda não tinha certeza se a eficácia antibacteriana do prontosil observada nos camundongos também seria observada contra as infecções em seres humanos. Manteve os testes pessoais do fármaco em segredo até o momento em que dados de outros médicos indicaram o sucesso da droga na cura de outros pacientes com infecções. Em 1939, Gerhard Domagk recebeu o Prêmio Nobel em Fisiologia ou Medicina pela sua descoberta do efeito terapêutico do prontosil. 
QUESTÕES 
1. Qual é o mecanismo responsável pela ação antibacteriana do prontosil? 
	O prontosil inibe a enzima diidrofolato sintetase, impedindo a produção de ácido fólico e, consequente, inibição da multiplicação das células bacterianas.
2. Por que o prontosil mata bactérias, mas não células humanas? 
	A fonte de ácido fólico para as bactérias é por produção endógena a partir da enzima diidrofolato sintetase. A partir da inibição dessa enzima, a bactéria não produz mais essa enzima, perdendo a capacidade de multiplicar-se. Já a fonte de ácido fólico das células humanas é exógena, isto é, aquisição de folato pela dieta, sem produção endógena como as bactérias. Assim, ao inibir a enzima diidrofolato sintetase, apenas as células bacterianas serão afetadas.
3. Qual a causa que levou ao declínio da utilidade de drogas como o prontosil nos últimos 70 anos? 
	As bactérias adquiriram resistência ao mecanismo de ação desse fármaco, produzindo ácido fólico de outra maneira, sem utilização da enzima diidrofolato sintetase. 
4. Por que os fármacos pertencentes à mesma classe do prontosil são atualmente utilizados em associação com outros agentes antibacterianos? 
	As associações de agentes antibacterianos surgiram como tentativa de vencer a resistência bacteriana já existente à classe de fármacos da qual o prontosil pertence. 
OBS: Associação de antibióticos - importante que os mecanismos de ação dos fármacos associados sejam diferentes para maior eficiência contra as bactérias.
 Antimicrobianos
São substâncias naturais ou sintéticas que vão agir sobre microorganismos, de forma:
- Inibem o seu crescimento, que são os bacteriostáticos (impede que se multipliquem) 
- Destruindo (sufixo ‘cida’), que são os bactericidas (mata as células bacterianas) 
Classificação de acordo com a estrutura química:
-Sulfonamidas: tem todos os mecanismos de ação. Ex: Sulfametoxazol, dapsona 
-Quinolonas: Norfloxacino, ciprofloxacino 
-Antibióticos beta lactâmicos: Penicilinas, cefalosporina, carbapenemas, monobactâmico 
- Tetraciclinas: Doxiciclina 
- Derivados do nitrobenzeno: Cloranfenicol 
- Aminoglicosídeos: Gentamicina, neomicina 
- Macrolídeos: Eritromicina, roxitromicina, azitromicina 
- Polipeptídicos: Polimixina B, bacitracina 
- Glicopeptídicos: Vancomicina, teicoplanina 
- Poliênicos: Anfotericina B, nistatina 
Classificação de acordo com o espectro de atividade:
- Espectro estreito: age somente em um microorganismo, por exemplo ou gram positivo ou gram negativo. É usado quando se sabe qual bactéria está causando a infecção
Ex: Penicilina, Estreptomicina, Eritromicina 
- Espectro amplo: agem em vários microorganismo. Ex: gram positivo e negativo, aeróbicos e anaeróbicos. É mais vantajoso, quando não sabe qual infecção se trata
Ex: Tetraciclina, Cloranfenicol 
Classificação de acordo com o tipo de atividade:
- Bacteriostática: não mata a célula bacteriana, só para o crescimento 
Ex: Sulfonamidas, Tetracicilina, Cloranfenicol, Eritromicina 
- Bactericida: Matam as células bacterianas. 
Ex: Penicilina, Cefalosporina, Vancomicina, Aminoglicosídeos, Polipeptídicos, Quinolonas, Rifampicina 
- Sem agente microbiano: ocorre um rápido aumento em número das bactérias
- Presença de bacteriostático: crescimento bacteriano deixa de acontecer.
- Já com os bactericidas, ocorre diminuição imediata do número de bactérias.
Base molecular da quimioterapia
Hospedeiro e parasita tem a mesma estrutura básica de DNA (exceção vírus) 
Processos bioquímicos são semelhantes 
Encontrar diferenças entre hospedeiro e parasitas -> terapia. Por exemplo, fármacos que agem na parede celular
Bactérias: parede celular, membrana celular, DNA e cromossomos;
Nossas células não apresentam parede celular, então um fármaco que age na parede celular da bactéria é favorável pois não agride o hospedeiro. 
- Três classes gerais de reações bioquímicas alvos potenciais para a quimioterapia das bactérias: 
I II III: crescimento da molécula 
Classe I: reações que utilizam a glicose e outras fontes de carbono como fosfato (substancias pequenas) são usadas para produzir ATP e compostos carbônicos simples;
- Não são alvos promissores porque a semelhança de produção de ATP é igual para o hospedeiro e para as células bacterianas, então age também no hospedeiro.
Classe II: vias que usam a energia (ATP) e os compostos classe I para fazer pequenas moléculas (p. ex., aminoácidos e nucleotídeos);
- seu principal alvo é agir na síntese de ácido fólico (folatos)
Classe III: vias que convertem as pequenas moléculas em macromoléculas como proteínas, ácidos nucleicos e peptideoglicano, DNA, RNA.
- Síntese do peptideoglicano (forma a parede celular), síntese de ácido nucleico, síntese de proteínas. Inibem a síntese da parede celular e de proteínas
OBS: As classes II e III de reações bioquímicas das bactérias são os melhores alvos dos fármacos, pois nelas, existe uma menor semelhança com a fisiologia humana.
 Mecanismos ação
- Inibem a síntese da parede celular Ação na classe III
- Inibem a síntese de proteínas (tradução) 
- Inibem a replicação e transcrição Ação na classe II
- Inibem a síntese de metabólitos essenciais 
- Injúria a membrana plasmática 
Toxicidade
- Irritação local: todos os antibacterianos irritam o local de administração 
Irritação gástrica quando administrado via oral
Dor formação de abcessos (IM) 
Tromboflebites (IV) 
Ex: Eritromicina, tetraciclina, cloranfenicol, cefalosporina (algumas) são os mais irritantes
- Sistêmica: ototoxidade, nefrotoxidade
Índice de toxicidade (IT): quanto maior o IT, menor a toxicidade; necessita de uma dose muito alta para ser toxico 
Fármacos com alto IT: são pouco tóxicos, como a penicilina, algumas cefalosporina, eritromicina 
Fármacos com baixo IT: tetraciclinas (lesão hepática e renal), cloranfenicol (depressão da Medula óssea), aminoglicosídeo: oto e nefrotoxicidade em uso prolongado
Fármacos com muita baixo IT: polimixina B (toxicidade renal e neurológica), vancomininca (perda da audição irreversivel e lesão renal), anforericina B: toxicidade renal, medular e neurológica 
Fármacos com IT muito baixo são muito tóxicos, usados somente em último caso
- Alguns efeitos tóxicos sistêmicos dependem da idade do paciente: 
- Bebes: 
Síndrome do bebê cinzento: cloranfenicol – os bebes não conseguem metabolizar esse medicamento 
Kernicterus: Destruição hemácias e acúmulo de bilirrubinas no cérebro retardo mental sulfonamidas (NÃO DEVE DAR SULFAS PARA OS BEBES!)
- Idosos: 
Aminoglicosídeos: ototoxicidade - esse fármaco é ototóxico para todas as idades, essa toxicidade é mais pronunciada nos idosos
Deposição nos ossos e dentes emformação: tetraciclinas, também em adultos 
Depende da função renal 
Necessidade de diminuição das doses – podem aumentar a insuficiência renal
Na Insuficiência renal leve: Aminoglicosídeos, vancomicina, cefalosporina diminuir a dose
Na Insuficiência renal moderada / grave: Carbenecilina, fluorquinolonas, clotrimazol diminuir a dose
Evitar: Cefalotina, cefaloridina, ácido nalidíxico, nitrofurantoína, tetracilcinas (exceto doxiciclina) 
A maioria é excretada pela via renal, então se o paciente não consegue eliminar o fármaco adequadamente por problemas renais, tem que reduzir a dose
Depende da função hepática 
Necessidade de diminuição das doses: Cloranfenicol, metronidazol, clindamicina, rifampicina 
Evitar: Estolato de eritromicina, tetraciclinas, perfloxacina, ácido nalidixico 
O metabolismo é principalmente hepático, então se o paciente tem uma insuficiência hepática tem que reduzir a dose do fármaco 
Gravidez evitar todos! 
Risco para o feto: surdez (aminoglicosídeos), ossos e dentes (tetraciclina) 
Risco para gestante: necrose gordurosa do fígado (esteatose e cirrose) e lesão renal (tetraciclinas) 
Em caso de infecção deve usar o menos toxico como cefalosporina, penicilinas e eritromicina (analisar risco x benefício) 
Ação do antibiótico:
- Dependentes de fatores locais:
Presença de pus e secreções: contém fagócitos, resíduos celulares e proteínas liga-se ao fármaco e dificultam sua ação 
Presença de hematomas: Fármaco liga-se hemoglobina dificultando sua ação (cefalosporina, penicilina e tetracilcinas) 
Diminuição pH - diminuição da atividade dos aminoglicosídeos e macrolídeos 
Abcessos: comprometimento da penetração na área - necessidade drenagem 
Presença de material necrótico e corpos estranhos – afeta a ação do fármaco 
Escolha do antibiótico
Espectro de atividade (1º a pensar) Pensar primeiramente nesses aspectos
Tipo de atividade 
Sensibilidade do microoorganismo 
Toxicidade relativa 
Perfil farmacocinético: onde o fármaco é distribuído, onde chega ativo na concentração efetiva
Vias de administração 
Evidência de eficácia clínica 
Custo 
*sinergismo: Ocorre quando o efeito de dois ou mais agentes químicos combinados, é maior do que a soma dos efeitos individuais.
Uso combinado
- Obter sinergismo:
Sulfametaxazol + trimetoprima (agem na mesma via metabólica, mas enzimas diferentes) 
Carbenecilina / ticarcilina + genamicina - P. aeroginosa 
Amoxicilina + ácido clavulânico: o ac. Clavulanico protege a amoxicilina da degradação das enzimas produzidas pelas bactérias
- Reduzir gravidade ou incidência dos efeitos adversos (as vezes pode combinar 2 atb em doses + baixas p/ reduzir os efeitos adversos)
- Prevenir resistência: A maioria das combinações é para tentar reduzir a resistência bacteriana
- Ampliar o espectro de ação: qdo não sabe qual a bactéria que está causando a infecção
Tratamento infecções mistas 
Tratamento inicial das infecções graves 
Topicamente (bacitracina + neomicina) 
Não pode dar dois fármacos que tem o mesmo mecanismo de ação, pois haverá competição e um vai atrapalhar a ação do outro. 
Uso profilático dos antibióticos:
Febre reumática: penicilina G benzatina 
Tuberculose: isoniazida isoladamente ou combinado com rifampicina 
Meningite meningocócica: rifampicina/sulfadiazina 
Gonorréia/sífilis: penicilina G procaína 
- Situações de alto risco para profilaxia: 
Extração dentária, endoscolia com lesão de mucosa abrigando bactérias: penicilina/cefalosporina 
Cateterismo ou instrumentação do trato urinário: cotrimoxazol ou norfloxacino 
Evitar recidivas de ITUS em pacientes com anormalidades: cotrimoxazol ou nitrofurantoína 
DPOC: ampicilina, tetraciclina ciprofloxaxcino 
Pacientes imunocomprometidos: penicilina/cefalosporina + aminoglicosídeo / fluorquinolona 
Profilaxia cirúrgica: cafazolina, vancomcina 
Feridas contaminadas 
Tipos e objetivos do tratamento
- Profilaxia quando não tem infecção 
- Preventivo: pessoa está infectada mas ausente de sintomas
- Empírico: baseado nos sintomas, mas não sabe qual é a bactéria causadora 
- Definitivo: quando isola o patógeno, vê qual é a bactéria. É importante para reduzir a resistência bacteriana (o ideal de qualquer terapia)
- Supressor: quando há recidiva
Testes de sensibilidade
O teste de sensibilidade consiste em pegar a quantidade de microorganismo presente naquela colônia e dá o fármaco em quantidade crescente e o microorganismo vai diminuindo até sua eficácia máxima.
(Emax) Eficácia máxima do fármaco: mesmo que aumente a dose do fármaco, não diminuirá a quantidade de microorganismos
EC50: quantidade de fármaco que reduz 50% dos microorganismo
Concentração inibitória mínima (CIM): menor concentração do antimicrobiano capaz de inibir o crescimento bacteriano in vitro. Sempre trabalha em cima da CIM para evitar a toxicidade. É a quantidade mínima do fármaco para atingir a bactéria.
Posologia
Antibióticos β-lactâmicos: maior tempo acima CIM, para não ocorrer de ficar sem fármaco em um período do dia (a baixo da CIM)
Pico concentração: aminoglicosídeos, rifampicina. Precisa de um pico alto de fármaco para conseguir entrar na bactéria. Efeito pós antibiótico: mesmo fora do MIC por um tempo tem ação, pois se acumulam no interior nas bactérias
-Ideal: durante todo o tratamento com antibiótico deve-se manter acima da CIM para evitar multiplicação e resistência bacteriana
- Preferível: doses mais baixas e mais frequentes (intervalos mais curtos) para beta lactamicos, para evitar toxicidade
 Existem dois tipos de resistência bacteriana: 
Gráfico: Resposta (morte) X Concentração do fármaco 
1º: É necessária uma dose cada vez maior para atingir a mesma eficácia (100%):
- Tem a potência diminuída
- É contornável, se aumenta a dose pode atingir 100% de eficácia, porém não deve atingir a dose toxica
2º: Mesmo que aumenta a dose do fármaco, não atingirá mais a mesma eficácia (100%)
- Resistência bacteriana faz com que que tem a eficácia diminuída
RESISTÊNCIA
Quando a bactéria adquire resistência, ela transfere seu material genético com o gene da resistência para outras bactérias. 
- Um dos mecanismos de transferência é por plasmídeo 
- Um plasmídeo pode ter genes de resistência para vários fármacos, por isso que tem bactérias que são resistentes a todos os antibióticos. 
**parou aqui
Tipos de Mecanismos de ação:
A bactéria impede a entrada do antibiótico na sua célula, então não vai agir. Bloqueia a entrada.
Bactérias produzem enzimas que inativam/degradam os fármacos. Ex: as enzimas beta lactamases produzidas pelas bactérias resistentes degradam os beta lactamicos
Alteração do alvo molecular. A bactéria altera o sitio ativo de ligação do fármaco, então o fármaco não consegue se ligar e, consequentemente, não tem ação (irreversível)
Bomba de efluxo: o fármaco entra na bactéria, porem a bactéria o joga para fora antes mesmo que tenha ação 
Algumas cepas de estafilococos e enterococos: resistentes praticamente a todos os antibióticos atuais. Podem causar infecções nosocomiais sérias e provavelmente intratáveis. 
Algumas cepas do Mycobacterium tuberculosis, tornaram-se resistentes à maioria dos agentes antituberculose. 
Recordando
A parede da bactéria é responsável pela forma da bactéria e pela proteção contra forças osmóticas 
- Gram positiva: cora pelo reagente gram.
A parede celular de peptideoglicano é externa a célula bacteriana, apresenta uma grande camada de peptideoglicano
Mecanismo 1 e 4 não ocorrem aqui, não tem necessidade para os fármacos que inibem a síntese de peptídeoglicano
Para os fármacos de ação intracelular os mecanismos de resistência 1 e 4 também podem ocorrer
- Gram negativa: não cora pelo reagente gram. 
A parede celular de peptideoglicano é interna a célula bacteriana. É mais difícil dos fármacos agirem 
OBS: Fármacos que destroem parede celular tem alvo nas bactérias gram-positivas, pois para ter ação nas gram-negativas, é preciso adentrar a parteda bactéria, geralmente por meio das porinas (maior chance de aquisição de resistência bacteriana – bactérias deixam de ter porinas na membrana + externa). Já nas gram-positivas, pode atingir diretamente a parede celular (menor chance de resistência) 
- Para atravessar canais de porina- necessário hidrossolubilidade, pois é um canal de passagem de água
Vancomicina e b-lactamico: inibem a síntese de peptídeoglicano. Nas bactérias gram negativas, o fármaco entra na célula pelos canais de porina e chegam na parede celular. Para passar pelos canais de porina tem que ter certa hidrossolubilidade e cargas
GRAM-POSITIVOS AERÓBICOS 
Cocos: Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus
Bacilos: Listeria, Nocardia
Staphylococcus - Teste da catalase:
Coloca-se peróxido de hidrogênio sobre as colônias de bactérias em ágar. 
As bactérias possuem enzimas, uma delas a catalase, que degrada peróxido de hidrogênio e o transforma em água e oxigênio. 
A liberação de bolhas (oxigênio) é o indicativo de que a bactéria possui catalase. 
O estafilococo é catalase positivo – Produz catalase
O estreptococo é catalase negativo – Não produz catalase
Streptococcus:
S. pyogenes (Grupo A, β hemolítico) 
S. agalactiae (Grupo B, β hemolítico) 
S. pneumoniae pneumococo, grupo H – causador da pneumonia
S. viridans é um grupo de espécies, microbiota da boca, baixa virulência 
S. bovis (Grupo D não enterococo) 
Staphylococcus: S.aureus ou CoN
O plasma citrado é misturado à colônias de bactérias em agar. 
Se houver formação de coágulos, o teste é positivo. 
A espécie S.aureus é coagulase positivo – degrada o anticoagulante, o sangue coagula. Causa mais infecção 
Os estafilococos coagulase negativos (CoN) são membros da microbiota da pele humana normal e também causam infecções 
CoN: grupo de de bactérias coagulase negativa
S. CoN
Microbiota da pele 
HEMOCULTURA POR S. CoN 
60 a 80% contaminação durante a coleta de sangue. Se deu coagulase e o paciente não tem sintomas deve repetir o exame (contaminou na hora de fazer o exame). Se tem sintomas é infecção mesmo
Técnicas inadequadas de antissepsia 
ATB desnecessária 
1884 Rodenbach Staphylococcusalbus, Staphylococcus não virulento 
Até 1970, considerado contaminação 
A partir 1980: cada vez mais reconhecido como agente de INFECÇÃO HOSPITALAR 
Aumento na incidência e gravidade 
S. epidermidis–mais prevalente 
Patógeno requentemente isolados em hemoculturas –ICS (IH) 
FISIOPATOGENIA –BIOFILME 
Adesinas: aderência a dispositivos 
Produzem adesina que formam os biofilmes em cateteres, próteses
S. epidermidise outros CoaNs
Menor virulência 
Maiores taxas de resistência aos antibióticos 
Capacidade de adesão 
Infecção de cateter 
Prótese articular ortopédica, enxerto vascular e derivação SNC (principal agente) 
Biofilmes = associações de microrganismos e de seus produtos extracelulares, que se 
S. aureus: maior virulência e maior resistência bacteriana
Gram-positivos aeróbicos
Enterococo
Coco oval Gram-positivo, 
Anaeróbio facultativo 
Sobrevive a condições adversas (hostil): concentrações elevadas de sal e de temperatura 
Agente causador de: Endocardite, Doença Inflamatória pélvica, Infecção neonatal 
Microbiota endógena TGI (genital e urinário) 
Baixa virulência 
Capacidade de colonizar pacientes e se disseminar no ambiente 
Causam infecções hospitalar e sem qualquer localização 
Até os anos 1980 era considerado um estreptoco e desde então é um gênero Enterococcus 
Espécies mais importantes: E. faecalis e faecium 
Gram + aeróbico: consegue cultivar em meio de culturaAULA 4 – 21/09/2017
Gram + anaeróbico: muito difícil cultivar. O exame é indireto
Gram-positivos anaeróbicos
- Actinomyces boca 
Clostridium sp. Colite pseudomembranosa 
	- Uso de ATB de amplo espectro por um longo período, acaba desbalanceando a com microbiota intestinal e clostridium se sobressai, este produz toxinas que provocando Colite Pseudomembranosa, na parede do intestino
Gram-negativos aeróbicos 
Camada fina de peptidioglicano no interna
A Klebsiella que já é resistente a todos os antibióticos
Pseudômonas os primeiros atb não tem ação nessas bactérias 
Moraxella catarrhalis
Haemophilus influenzae
- Podem provocar pneumonia
Outras bactérias:
- Bactérias “atípicas” – não tratar com beta lactâmico, porque essas bacterias não possuem parede celular e o b-lactamico atua inibindo a síntese de peptideoglicano
Mycoplasma pneumoniae ou hominis Não tem parede
Chlamydia pneumoniae ou trachomatis 
Legionella pneumophila – não tem peptídeoglicano
 
- Espiroquetas: se movimentam
Treponema pallidum (sífilis) 
Borrelia burgdorferi (doença de Lyme) 
Leptospira 
INIBIDORES DA SÍNTESE DA PAREDE CELULAR
- Inibidores da síntese de parede celular são ATB bactericidas, pois impedem ao impedir a renovação da parede celular bacteriana, deixa-a vulnerável as pressões externas, com consequente morte dessa célula.
Parede Celular
Bactérias sem parede celular morre, então os fármacos vão inibir síntese de parede celular são os bactericidas
Bactérias Gram-positivas
- Possuem parede celular com camada de peptideoglicanos mais externa. Essa camada é formada por monômeros de peptídeoglicanos
Bactérias Gram-negativas
- Possuem uma camada de peptideoglicano mais interna na parede celular, sendo ela bem menor em tamanho do que na bactéria gram-positiva.
Monômeros de peptideoglicano = NAG + NAM + Pentapeptídeo 
- Ligação de um monômero de peptideoglicano a outro é realizada por uma ponte de glicina
- São parte da parede celular
- São perdidos e renovados (estão sempre sendo formados- mesmo sem replicação bacteriana)
	- Isso permite boa ação do fármaco contra as bactérias ao impedir formação da parede celular
BETA- LACTÂMICOS 
- São Penicilina, cefolosporina, monobactamico. São bactericidas (inibem a transpeptidade)
- Possuem anel lactâmico que é essencial para sua ação (sem ele o atb não tem ação)
- Mecanismo de resistência das bactérias: ação contra o anel lactâmico a partir da β-lactamase, que promove a quebra desse anel, impedindo que o fármaco se ligue a transpeptidase.
Mecanismo de Ação 
- Alvo farmacológico: Proteína ligadora dos beta lactâmicos Transpeptidase
	- Localizada na parede celular
- O anel b-lactamico se parece com as duas alaninas juntas do monômero, então ele ‘engana’ a enzima transpeptidase e se liga a ela, inibindo-a. Então não há síntese de peptídeoglicano e a bactéria morre. A enzima transpeptidase se liga ao anel b-lactamico por achar que são as duas alaninas juntas. Então não está disponível para fazer sua ação 
Farmacocinética
- Absorção: 
Variável no trato gastrintestinal (não é muito boa)
Algumas não disponíveis por via oral (Oxacilina) 
Amoxicilina é muito absorvida quando administrada por via oral 
- Distribuição da droga: 
Geralmente ligam-se em proteínas séricas, mas sem efeito prático 
Alcançam nível terapêutico na maioria dos tecidos, mas não penetram na célula -> sem ação em patógenos intracelulares -> Menor concentração: próstata, SNC, fluido intraocular. (aumenta com inflamação) 
- Excreção: Geralmente é renal e meia-vida curta 
Síntese de parede celular
- Acontece em 3 etapas
Etapa I:
- Dentro do citoplasma da célula, ocorre a síntese do NAG e NAM, e posterior ligação dessas 2 estruturas
- Após ligação NAG-NAM, há ligação com o pentapeptídeo para formação do monômero de peptideoglicano
Etapa 2:
- Acontece na membrana plasmática
- Ocorre ligação da ponte de glicina ao terceiro peptídeo do pentapeptídeo já ligado ao NAM + NAG
Etapa 3:
- Ocorre ligação com outros monômeros de peptideoglicano
- Enzima transpeptidase faz a ligação de uma pentaglicina com outro monômero de peptideoglicano
Essa enzima é alvo dos b-lactamaicos que os inibem, consequentemente não há produção de parede celular e a bactéria morre
Resistência: 
- Bactérias resistentes produzem enzimas b-lactamase que degrada o anel b-lactamico 
- Essas enzimassão produzidas dentro da célula das bactérias resistentes, e fica retida no interior
 Bactérias Gram-negativas:
- Presença de membrana externa que impede que β-lactamase produzida saia de dentro da célula bacteriana - β-lactamase fica presa na parede celular, se acumulando nessa região.
- Quando fármaco inibidor dessa enzima atravessa a barreira da parede celular, já encontra β-lactamase, sendo degradado.
 Para vencer esse mecanismo de resistência: utilização da associação de β-lactâmico + ácido clavulânico
	- Ácido clavulânico se liga a β-lactamase impedindo que ela se ligue ao beta-lactâmico quando há infecção por gram negativa. O fármaco que é chamado de suicida porque não tem ação na bactéria. Dessa forma, essa enzima promove a quebra do anel lactâmico do ácido clavulânico e não do fármaco (beta lactâmico), deixando-o livre para impedir a síntese da parede celular. (Livre para exercer sua ação)
- Outro mecanismo de resistência das bactérias:
-Impede entrada do fármaco (β-lactâmico): β-lactâmico para exercer sua função precisa entrar na célula bacteriana pelos canais de porina (ausência ou diminuição dos canais de porina)
- Criação de bomba de efluxo do fármaco (β-lactâmico)
OBS: Associação beta-lactâmico + ácido clavulânico não resolve mais esse mecanismo de resistência 
Bactérias Gram-positivas:
- Não possuem membrana externa da parede celular, apenas uma camada larga de peptidioglicano. Isso faz com que a β-lactamase produzida, passe pela membrana plasmática e sem barreira, sai da célula bacteriana. Quando fármaco adentra essa bactéria gram-positiva, existem poucas β-lactamases presentes, permitindo a ação do β-lactâmico.
- Assim, a β-lactamase não é um mecanismo de resistência muito utilizado pelas bactérias gram-positivas
 Outros mecanismos de resistência aos beta-lactâmicos pelas gram-positivas:
Então as bactérias gram positivas não têm tanto resistência pela ação das b-lactamases. Então, elas criam outro mecanismo de resistência: alteram o sitio de ligação do fármaco a bactéria, ou seja, o b-lactamico não consegue se ligar a enzima transpeptidase (sitio de ligação). A bactéria passa a produzir uma transpeptidase diferente que não se liga ao anel b- lactamico.
BETA-LACTAMICOS
1) PenicilinaTodos inibem a transpeptidase; tem o mesmo mecanismo de ação, são bactericidas 
2) Cefalosporina
3) Monobactamicos
4) Carbapenemo
1) PENICILINA
	Primeiras penicilinas: 
	- Não são ativas em bactérias em gram-negativas, somente em gram positivas
	- Não resistentes a beta-lactamases 
	- Hidrolise em meio ácido, degrada no estomago 
Mecanismos de resistência às Penicilinas
1. Alteração dos sítios de ligação (PBPs) - Gram-positivas 
2. Degradação da droga através da produção de Beta-lactamases - Gram-negativas 
3. Alteração da permeabilidade da membrana externa (Gram-negativas), mudança nos canais de porinas – impede a entrada do fármaco 
4. Bombas de efluxo –colocam o antibiótico para fora da bactéria 
Classificação:
Grupo 1: Sensíveis a penicilinase (b-lactamase) Grupo 3: Espectro aumentado (gram positiva e negativa) 
- Amoxacilina 
- Ampicilina 
Pode tomar por via oral, não são degradadas em meio acido
Grupo 4: Penicilinas de 4ª Geração (Ureidopenicilinas) 
- Piperacilina
São mais resistentes 
- Benzilpenicilia ou penicilina G 
- Fenoximetilpenicilina V 
- Carbenicilina 
Grupo 2: Resistentes a penicilinase 
- Metilcilina 
- Naficilina 
- Oxaciclina 
- Dicloxacilina 
- Cloxacilina 
Classificação:
- Penicilinas naturais: Penicilina G cristalina, benzatina, procaina (em desuso) – são degradadas em meio ácido pelos b-lactamases. Ação somente contra gram positiva 
- Penicilinas semi-sintéticas:
Penicilina com ação antiestafilocóccica: Oxacilina 
Aminopenicilinas: Ampicilina ou Amoxcilina
- Penicilinas com ação anti pseudômonas: Piperacilina
A) Penicilinas Naturais: somente em gram positivas. Não age contra pseudômonas. Baixa absorção por via oral (não tem via oral)
PENICILINA G CRISTALINA/BENZILPENICILINA: amplo espectro
Estreptococos 
	- Streptococcus pneumonia e pneumococo 
	- Streptococcus pyogenes 
	- Streptococcus viridans 
	- S. agalactiae 
Enterococos 
	- Enterococcus faecalis 
	- Neisserias 
	- Neisseria meningitidis meningococo 
Espiroquetas 
	- Leptospira 
	- Treponema 
Anaeróbios gram-positivos 
Farmacocinética 
- Meia-vida curta, dificultando seu uso = Intervalos curtos entre doses 
- 85% inativada meio ácido = indisponível VO
- Não podem ser adm. VO, apenas IM 
- Elevada concentração tecidos (exceto SNC) 
- Sem ação SNC – não age infecção SNC
 Ação apenas bactérias gram-positivas (não hidrossolúvel- não passa pela porina da gram negativa- fármaco não entra na célula)
- 70% excreção renal forma ativa (seriam boas para tratar ITU, por chegar na forma ativa, mas maioria dos patógenos são gram-negativas)
- 90% secreção tubular 
- 10% filtração glomerular 
Utilização: está em desuso, principal uso é para sifilis
-Erisipela, infecções de pele/partes moles 
-Meningite meningocóccica 
-Pneumonias comunitárias pneumocóccica 
-Endocardite porS. viridanse Enterococo 
- Sífilis terciária e congênita
- Sífilis ocular, sífilis SNC 
- Leptospirose 
- Tétano 
- Potássica: 4/4 horas EV (Meia vida baixa-problema) 
- Tratamento de infecções causadas por: Cocos Gram-positivos anaeróbios (infec. boca, abcessos cerebral, cervico-facial, pulmonar e na actinomicose)
Mecanismo de resistência = alteração de PBP (alteração do sítio de ligação – alt. da transpeptidase)
- No Brasil, a maioria das cepas são sensíveis à penicilina 
- Há cepas de pneumococo com resistência intermediária e mais raramente com alto grau de resistência 
-não agem nas gram – porque são hidrossolúveis entao não atravessao o canal de porina para agir na parede
 Em doenças potencialmente graves, prescrever ceftriaxona (cefalosporina):
	Pneumonia comunitária grave 
	Meningite bacteriana sem agente isolado 
	Meningite pneumocócica 
	PENICILINA G PROCAÍNA
- Em desuso (IM, 12/12 horas) 
- Foi classicamente utilizada em pneumonia comunitária pneumocócica e uretrite gonocócica 
	 gonococo se tornou resistente à penicilina procaína 
	PENICILINA G BENZATINA: é uma penicilina G modificada (mesmo mecanismo de ação)
- Nível sérico por 15 a 30 dias (21 d) – Meia vida maior
 Oleosa (Sais de penicilina de baixa solubilidade) - se acumula no tecido adiposo e vai sendo liberada aos poucos – efeito prolongado
- Adm. IM: forma deposito oleoso no musculo, e vai sendo liberado aos poucos no sangue, então não precisa aplicar de 4/4hrs, aplica de 21/21 hrs
- Tratamento de sífilis recente 
- Tratamento de sífilis tardia 
- Profilaxia em febre reumática ou erisipela 
- Com aplicação da penicilina G Cristalina, rapidamente se atinge um pico de [ ], mas que é perdida ao final de 4 horas (concentração 0).
- Com aplicação da penicilina G Benzatina, concentração atingida é menor, mas permanece por muitos dias com mesma concentração.
- Utilização de uma ou outra avalia a sua sensibilidade bacteriana (MIC). 
- Bactérias com MIC alto, a penicilina G Banzatina não atinge concentração necessária (baixa [ ]) para matar bactéria, sendo necessário uso de penicilina G cristalina, mesmo que em intervalos menores, mas atingindo o pico de concentração necessário para eliminação desse tipo de bactéria.
-Em bactérias que ambas agem, é preferível a Penicilina G benzatina (é mais cômoda)
Resumindo PG Naturais: inativas em meio ácido, sensíveis aos b-lactamases, agem nas transpeptidases alterando o sítio de ligação, não são absorvidos por vo, não agem em gram negativas
B) Penicilinas Semi-Sintéticas (modificação da penicilina natural)
Objetivo das semi sintéticas é contorna os problemas das naturais:
	- Ácido resistentes (resistentes à acidez gástrica) – tentativa de absorção por adm. VO
	- Amplo espectro (Atinge gram-negativas)
	- Resistentes a β-lactamase 
	- Penicilinas ácido e β -lactamases resistentesPENICILINAS COM AÇÃO ANTI-ESTAFILOCÓCCICA
- Resistência à penicilina 
	1941: Penicilina 
	1942: Relatos de cepas de estafilo (gram +) começa criar resistência 
- Mecanismo de resistência: produção de beta-lactamase (penicilinase – degrada o anel b-lactamico) 
O Estafilococcos era sensível à penicilina G natural no começo, mas depois desenvolveu mecanismos de resistência (b-lactamase). Então desenvolveram a penicilina anti-estafilococcos que resistem as b-lactamases
1960: Criação da meticilina, penicilinas semissintéticas (resistentes a beta-lactamase): Ácido 6-amino-penicilânico 
- São as penicilinas resistentes à penicilinase: 
	Meticilina 
	Isoxazolil-penicilinas 
	Oxacilina - brasil
- Espectro estreito: não age em gram negativa e em poucas gram positiva 
- S. aureus MSSA (Staphylococcus sensível a meticilina/oxacilina): fármaco age contra a staphylococcus 
	- Criação dessa classe por desenvolvimento de resistência do Staphylococcus a penicilina, mas que não eram resistentes a meticilina 
	(ATB bom para Staphylococcus aureus, mas não tão bom para outras bactérias). Atualmente já existe Estafilococcus resistente a esse remédio - MRSA
- Menor atividade para os outros cocos Gram positivos, especifico para estafilo, como Estreptococos e enterococos 
Oxacilina 
- Ligação proteica 84-98% (prejudica atividade) 
- Eliminação renal - 80% 
- Baixa absorção tubo digestivo (uso parenteral) Problemas
- Intervalo de uso: 4 a 6h (meia-vida curta) 
Uso clínico 
- A morte bacteriana é mais rápida quando a infecção estafilocócica é tratada com oxacilina (e mais lenta com vancomicina – mata mais lentamente) 
- Assim, quando o S. aureus for sensível deve ser tratado com oxacilina (beta lactâmicos) 
Estafilococos resistentes à meticilina (MRSA):
1961: relatos de resistência às penicilinas semissintéticas 
1962: primeira epidemia de MRSA: criação de resistência à meticilina/oxicilina
Mecanismo: produção de PBP 2ª: modificação do sitio de ligação do fármaco na transpeptidase
A partir dessa modificação do sitio de ligação do fármaco na transpeptidase, nenhum β-lactâmico consegue mais agir sobre essas bactérias – Necessária outra classe de ATB para tratamento
	- Estafilococos resistentes à meticilina (MRSA) e à oxacilina o são por alteração de PBP 
	- As cepas de MRSA se disseminaram principalmente nos hospitais (Infecções hospitalares)
	- MSSA são frequentemente cepas comunitárias 
 Quando Staphylococcus for MRSA Tratar com Vancomicina (vancomicina não é b-lactamico, é um inibidor da parede celular por outro mecanismo de ação)
 AMINOPENICILINAS
- Penicilinas de amplo espectro (aminopenicilinas) 
	- Atravessam o canal de porina (permite ação contra bactérias gram-negativas)
	- Grupo amina facilita chegar na parede celular 
	- Não são resistentes a β-lactamase – são degradas pelas b-lactamases
1961 – radical Amino => Penicilina 
- 1ª penicilina a agir contra Enterococos e Bacilos Gram Neg. 
- Melhora espectro para Gram negativos 
- Não é resistente às β-lactamases (motivo de utilização de associações com inib. de β-lactamase)
- Principais : ampicilina e amoxicilina 
- Absorção VO: 40% ampicilina e 80-100% para amoxicilina 
Excreção: 70% renal e 10% hepática 
- Ampicilina EV 
- Amoxicilina VO Usos clínicos: 
- Infecções do trato respiratório alto ou baixo amigdalite, otite, sinusite, exacerbação de bronquite e pneumonia 
- Meningites por meningococo ou por listeria 
- Endocardite por S. viridans ou E. faecalis 
- Infecção por enterococo em qualquer sítio (em associação com aminoglicosídeo, por sinergismo) 
Resistência a ampicilina: (Produção de β-lactamase)
- Resistência de E. coli à ampicilina 
- Resistência de Enterococcus faecalis 
- Resistência do Haemophilus influenzae 
	- Existem cepas produtoras de beta-lactamases Utilizar em associação com inibidores de β-lactamase (clavulanato, sulbactam) – atb suicida 
- Espectro: Estreptococos, Enterococos, Meningococo, Enterobacterias, Hemófilos, Listeria 
C) Penicilinas com Ação Anti-Pseudomonas
	PIPERACILINA: 
Ação contra: Enterobactérias e Pseudomonas 
Não resistentes a β-lactamase (sensível as b-lactamases)
No Brasil, só disponível associada a inibidores de beta-lactamases (atb suicida)
β-LACTÂMICOS NÃO CLÁSSICOS 
- Antibiótico Suicida: deixa o seu anel b-lactamico ser degradado para que não degrado o anel do b-lactamico 
- Inibe de forma específica e irreversível a β-lactamase das bactérias Gram (+) e Gram (-). 
	Se liga a β-lactamase impedindo que ela degrade o ATB
	Facilita ação dos beta-lactâmicos, mas não mata bactérias.
- Usado em conjunto com outras as penicilinas: anti-pseudomonas, por exemplo) e aminopenicilina – sozinhos não tem efeito
Inibidores de Betalactamase:
- Clavulanato 
- Sulbactam 
- Tazobactam 
 Possuem pouca atividade antibiótica direta – não mata a bacteria
 Agem como substratos suicidas: grudam na enzima e a inativam 
Penicilinas Combinadas com Inibidores de Beta-lactamase:
- Amoxicilina + clavulanato 
- Ampicilina + sulbactam 
- Piperacilina + tazobactam 
O fármaco consegue agir nas bactérias gram – e no pseudomonas
Usos clínicos:
Amoxicilina + Clavulanato / Ampicilina + Sulbactam (Sem ação SNC)
- Infecções do trato respiratório baixo ou alto: Amigdalite, otite, sinusite, exacerbação de bronquite, pneumonia comunitária incluindo as causadas por hemófilos produtores de beta-lactamases 
- Infecções de pele/partes moles: Estrepto e estafilo, incluíndo cepas produtoras de penicilinases 
- Mordedura de animais 
- Infecções de boca/odontogênicas 
Piperacilina + Tazobactam 
- Amplo espectro 
- Ação contra: 
	Cocos Gram + 
	Estreptococos
	Estafilococos MSSA 
	Enterococo sensível à ampicilina 
	Anaeróbios Gram + e Gram – 
	Enterobacterias pseudomonas 
- No tratamento de infecções bacterianas relacionadas à assistência à saúde em qualquer sítio exceto SNC pois tazobactan não passa barreira 
- Pneumonia hospitalar, traqueobronquites, infecções de pele/partes moles, inf. relacionada à cateter, inf. osteoarticulares, de sítio cirúrgico, febre em neutropênico e etc 
- Não é necessário associar droga para anaeróbios 
BETA-LACTAMICOS
2) CEFALOSPORINA (Apresentam anel lactâmico) 
- Descoberto em 1945 Prof. Giuseppe Brotzu 
- Cephalosporium acremonium Cefalosporina C – a partir do fungo
- Espectro de ação amplo: age contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas
- Resistentes a penicilinase estafilocócica (age contra bactérias MSSA)
- Apresentam anel b-lactamico: parecida com a penicilina, mesmo mecanismo de ação
 Hipersensibilidade/alergia: menor hipersensibilidade do que a penicilina
- A reação cruzada entre penicilinas e cefalosporinas é incomum: menor do que 10% 
- Reações graves muito raras (doença do soro, anafilaxia, angioedema) 
1ª. Geração 
É boa para gram + e pouco boa para gram -
 Vantagem de ter atividade contra estrepto e estafilococo MSSA 
 Sem atividade contra PNEUMOCOCO!! 
- Boa para Estrepto e Estafilococo
- Não recomendadas para sinusite, otite média ou pneumonia 
- Não penetram no SNC 
- Infecção de pele e partes moles Indicações
- Infecções ósseas e articulações 
- Profilaxia cirúrgica 
2ª. Geração 
- Aumenta o espectro para gram - e diminui para gram +
- Cefuroxima - cefalosporinas mais recentes ação contra pneumococo e hemófilos 
- Única com adm. VO e parenteral 
- Infecções de pele e partes moles 
- Infecções do trato respiratório alto e baixo (amigdalite, epiglotite, sinusite, otite, bronquite e pneumonia comunitária) 
3ª. Geração 
- Age no pneumococco
- Boa difusão pela barreira hemato-liquórica, atingem bom nível no SNC 
 Sem ação antipseudomonas Ceftriaxona:
Pneumonias comunitárias 
Meningites bacterianas (hemófilos, meningo pneumococo 
Abscesso cerebral 
Infecções gonocóccicas 
Profilaxia na violência sexual 
ITU complicada 
Doença inflamatória pélvica (doxiciclina/metronidazol)
Infecção puerperal 
Infecções complicadas de pele e partes moles 
Infecçõesintraabdominais (apendicite, peritonite, colecistite) com metronidazol 
Endocardite bacteriana 
 Com ação antipseudomonas Ceftazidima:
Tratamento das infecções hospitalares causadas por enterobactérias ou por Pseudomonas 
4ª. Geração 
- Age igualmente em gram + e gram -
- todas cefalosporinas tem acao contra MSSA
- Amplo Espectro da Cefepima 
	Pneumococo 
	Estafilococos MSSA (não é ativa contra MRSA) 
	Enterobacterias 
	Pseudomonas 
 Nenhum beta-lactâmico age contra MRSA
 Resistência às Cefalosporinas de Quarta Geração 
- As enterobactérias passaram a produzir beta-lactamases que inativam TODAS as cefalosporinas, incluindo o cefpime.
1ª Geração – Maior ação contra Gram-positiva
		 Pequena ação contra gram-negativa
2ª Geração – Ação contra gram-positiva e negativa
3ª Geração – Melhor para Gram-negativa
4ª Geração – Ação igual para gram-positiva e negativa
5ª geração ceftobiprole 
- Age em estafilococo resistentes a metilcilina (super bactéria) 
- Age contra bactérias MRSA
- Ainda não disponível no mercado
Resistencia Bacterina contra Cefalosporinas:
- Beta-lactamases de espectro expandido ESBL estendido ou ampliado 
- Típica de Klebsiella pneumoniae e E. coli: Podem ser produzidas por qualquer bacilo Gram-negativo 
Tratamento para bactérias resistentes a cefalosporina Carbapenêmicos 
Algumas bactérias gram – produzem uma b-lactamase mais potente que degrada o anel b-lactamico, ou seja, já bactérias gram – que são resistentes a cefalosporina. Nesses casos, tratar com carbapenemicos
3) CARBAPENÊMICOS 
- Produzido por Streptomyces catteya 
- Possui espetro mais amplo que os outros b-lactâmicos (opção para bactérias resistentes) – dar preferência aos b-lactamicos cefalosporina e penicilina. Usados mais em casos de resistência 
Imipenem: Administrado junto com cilastatina (inibidor de desidropeptidase tubular renal) 
Imipinem é degradado nos túbulos renais pela enzima desidropeptidase. Para que isso não aconteça, é adm. em associação com cilastatina que inibe a enzima, permitindo ação do fármaco.
- Ativo contra microorganismos aeróbicos e anaeróbicos (estreptococo, enterococos, estafilococos e listeria), gram + e gram -
Mecanismo de Resistencia aos Carbapenêmicos
KPC= Klebsiella pneumoniae resistente ao Carbapenêmicos 
 Produtora da carbapenemase (é uma b-lactamase)
- Agora em E coli, Enterobacter, Serratia (gram -)
Bactérias mutantes passam a não produzir os canais da membrana externa bacteriana (porinas), por onde penetram os carbapenêmico 
- Carbapenemase (metalobetalactamase) 
- Efluxo – outro mecanismo de resistencia
4) MONOBACTÂMICOS
- Produzido por Chromobacterium violaceum 
Representante - Aztreonam:
- Atividade apenas Gram negativo 
- Atividade contra enterobacterias e psedomonas 
- Útil em pacientes alérgicos a penicilina (Não dá reação de hipersensibilidade) 
REAÇÕES ADVERSAS aos Beta-Lactâmicos:
- Hipersensibilidade (muito importante para Penicilina): o famaco se liga a proteína do nosso organismo (o anel b-lactamico que se liga) e fica alergênico, causando alergia 
- Neurotoxicidade
- Diarreia
- Nefrite
- Toxicidade Hematológica
- Toxicidade Catiônica 
Tipos de β-lactamases: não precisa saber
Classe A destroem as penicilinas, algumas cefalosporina e carbapenes 
Classe B Destroem todos os β-lactâmicos, exceto aztreonam 
Classe C Destroem as cefalosporinas 
Classe D Destroem a cloxacilina 
GLICOPEPTÍDIOS
- Não são b-latacamicos
- Estruturas químicas complexas: Aminoácidos e Glicídeos 
- Tricíclicas Vancomocina 
- Teracíclicos Teicoplanina 
VANCOMICINA bactericida. Usado para MRSA 
Mecanismo de Ação:
- Inibidores da síntese de parede celular:
Vancomicina se liga a alanina e impede a quebra da ligação alanina-alanina do pentapeptídeo pela transpeptidase para formação da ponte de glicina
Entao mesmo se a bacteria mudar a transpeptidase, esse fármaco continuará tendo ação
- Produzido por Streptomyces orientalis 
- Alternativa aos pacientes com resistentes a penicilina 
- Tratamento de infecções por MSSA OXACILINA (Vancomicina- ação + lenta)
Oxacilina por ação mais rápida, impede óbitos por infecções 
- Se MRSA, oxacilina não resolve
- Resistência do estafilococo aos beta-lactâmicos MRSA Vancomicina 
- O b-lactamico cura mais rápido que a Vancomicina; entao se a bacteria não for resistente é preferível que use o b-lactamico 
Indicações: 
- Pneumonia, Abcesso de pele e partes moles, osteomelite, sepses, meningite, endocardite 
- Profilaxia cirurgia cardíaca, neurológica e ortopédica 
- Enterocolite por C. difficile pacientes resistentes ao metronidazol 
- Neutropenia febril (associação) 
Efeitos adversos: 
- Dor, flebite, febre, calafrios, náuseas 
- Síndrome do homem vermelho liberação de histamina, eritema, congestão 
- Erupções cutâneas 5% 
- Leucopenia e eosinofilia 
- Nefrotoxicidade 
- Ototoxicidade altas doses 
Resistencia à Vancomicina
Existem cepas de Enterococcus faecalis e E. faecium resistentes aos glicopeptídeos VRE “vancomycin resistant enterococci” – resistentes aos glicopeptideos. Nesses casos, tratar com Hinezolida (é um bacteriostático)
- Linezolida opção terapêutica 
- Inibidor da sínese proteica 
INIBIDORES DA SINTESE PROTEICAAULA 4 – 28/09/2017
Na maioria das vezes os inibidores da síntese proteica são bacteriostáticos. Pode inibir com os bactericidas, mas eles costumam a demoram mais para agir 
Inibir a síntese proteica:
Impede a ligação do códon/anticódon
A ligação códon-anticodon está errada, o aminoácido incorporado está errado
C) Inibição da translocação
D) impede a ligação dos aminoácidos antigos aos que chegaram
Normalmente RNAt traz um novo aa (anticódon) para se ligar ao códon que está no ribossomo, formando a proteína 
Síntese proteica: Diferença de ribossomos com os microorganismo
Mamíferos – 60S e 40S 
Microrganismos - 50S e 30S 
Alguns fármacos se ligam a subunidade 30S e outros a 50S, dificultando a síntese proteica. São específicos da bactéria porque as nossas subunidades são 60 e 40
Inibidores de síntese proteica
- Os fármacos que ligam na 50S: macrolidios, cloranfenicol, lincosamidas, estreptograminas, oxazolidinonas
- Os fármacos que ligam na 30S: aminoglicosídeos, espectinomicina, tetraciclinas
 - Normalmente se der dois fármacos que ligam na mesma subunidade um atrapalha o outro. Para associar tem que ligar um na 50 e outro na 30 ou ligar dois que tenha mecanismo de ação diferente. 
AMINOGLICOSÍDEOS
Ligam-se a subunidade 30S
Inibidor de síntese proteica, ototoxico 
Carboidratos aminados 
Aparecem como alternativas para a resistência bacteriana
São fármacos hidrossolúveis, são eliminados pela urina sem sofrer metabolismo
É importante porque serve para tratar infecção de urina (ficam ativos)
- Carboidratos aminados:
Hidrofílicos: capacidade de entrar nas gram negativas 
Tem muita hidroxila, então são mais hidrofílicas, conseguindo entrar nas bactérias gram – pelo canal de porina (como esses fármacos inibem a síntese proteica, eles têm que entrar na bactéria
São eliminados pela urina sem ser metabolizado, ou seja, chega ativo na urina, portanto pode ser usado para tratar infecção de urina 
- Estreptomicina: já foi o primeiro fármaco para tratar a tuberculose, hoje só usa em caso de resistência aos fármacos tradicionais
O fármaco precisa passar pela membrana
O ph ácido ou concentração hiperconcentrada (cálcio ou magnésio) atrapalha a ação dos aminoglicosideos, tem pouca atividade
Mecanismo de ação
Os aminioglicosídeos são mais vantajosos, frente aos demais, por ser bacteriostático e bactericida
- Bactericida: desestabiliza a membrana da bactéria por diferença de pressão osmótica e ela acaba morrendo
- Bacteriostático: liga a subunidade ribossômica 30s inibindo a síntese proteica
Essa ação bactericida ocorre mesmo em doses terapêuticas 
Os aminiglicosideos se ligam na subunidade 30 s, impede o início da síntese proteica (caso não tenhainiciado) ou bloqueia a próxima tradução ou liga um aminoácido errado 
Resistência - tipos mecanismos:
Diminuição da absorção do antibiótico - não deixa o fármaco entrar, então ele não chega no ribossomo
Efluxo de antibiótico – o fármaco entra, mas é jogado para fora
Modificação do ribossomo alvo – modificar o sitio de ligação do fármaco aos ribossomos 
Inativação enzimática dos aminoglicosídicos – cria enzimas que degradam o fármaco aminoglicosideos
Reações adversos
- Nefrotoxicicidade: é reversível
Neomicina é mais tóxica, estreptomicina (menos tóxica) 
Insuficiência renal aguda, redução da filtração glomerular (7 dias de tratamento): reversível 
8 a 26% pacientes – alta 
- Ototoxicidade: irreversível (problema)
Destruição de células sensoriais vestibulares e cocleares (0,5 a 25% pacientes) 
Gentamicina >amicacina>neomicina: nível de toxicidade 
Zumbidos, labirintites, perda da audição 
- Bloqueio neuromuscular:
Inibem a liberação da acetilcolina nas vesículas, promovendo o bloqueio neuromuscular
Neomicina > canamicina > amicacina > gentamicina > tobramicina 
Gluconato de cálcio: pode reverter essa toxicidade 
- Por via tópica são pouco absorvidos (por serem hidrossolúveis) entao não causa tanto essas reações adversas
Considerações importantes sobre a posologia: Os aminoglicosídeos, apesar da baixa meia-vida, apresentam parâmetros que falam a favor da administração de toda a dose diária em dose única, a saber: 1. O pico de concentração que atingem; 2. O efeito pós-antibiótico; 3. Menor toxicidade apresentada, principalmente a nefrotoxicidade; 4. Maior sucesso clínico; 5. Menor custo e maior facilidade de administração. 
A meia vida dos aminioglicosideos é muito pequena então vai embora rápido 
Esses fármacos têm efeito pós-antibióticos, ou seja, mesmo abaixo da CIM o fármaco continua tendo ação.
É mais efetivo dar uma dose alta (para o fármaco entrar na bactéria) e esperar baixar a concentração. Então dar a cada 24 hrs. 
Pessoas com insuficiência renal dar doses menores em intervalos mais curtos
- Sinergismo: aminoglicosídeos + beta lactâmicos: associação racional, pois tem mecanismo de acao diferentes - um age destruindo a parede (b-lactamico) com isso fica mais fácil do AMG de entrar na bacteria. E outro (AMG) na síntese proteica. 
Não pode dar ao mesmo tempo, pois os dois juntos se ligam e inativam: primeiro dá o b-lactamico e depois o aminoglicosideo
- Aumento da nefrotoxicidade dos aminoglicosideos: essas associação aumenta ainda mais a nefrotoxicidade dos AMG: diuréticos de alça, cisplatina, ciclosporina, anfotericina B, vancomicina, contrastes raiológicos 
- Paralisia neuromuscular: doses altas ou doses normais que usaram curarizantes e magnésio ou portadores de miastenia graves – se der junto com bloqueadores neuromusculares há piora da paralisia. Nesse caso, precisa diminuir a dose do bloqueador neuromuscular
Usos terapêuticos
Gentamicina: 
- Mais importante agente no tratamento das bactérias gram negativas 
- Baixo custo 
- Aeróbicos gram negativos 
- Parenteral, oftálmica e tópica 
- Tobramicina, amicacina, netilmicina: intercambiável – pode ser substituída por algum desses farmacos
- Usados para casos de:
Infecções trato urinário resistentes (excretado inalterado) 
Pneumonia somente para aeróbicos gram negativos resistentes – Hemofilus
Meningite resistente, Sepse, Infecções hospitalares graves gram negativo 
São usados mais para bactérias resistentes por causa da alta ototoxicidade
Estreptomicina:
Endocardite bacteriana 
Peste 
Tuberculose 
Farmacocinética
- Absorção: 
Cátions altamente polares; 
Pobre absorção oral/retal – por ser muito hidrossolúvel 
Absorção tópica – risco de toxicidade em uso prolongado! A absorção também não é boa (somente se a pele estiver muito lesionada) 
Absorção Intramuscular – é a principal via de administração. Rapidamente absorvidos, atingem concentração plasmática em 30-90 min. 
Uso endovenoso: Indicada para pacientes graves, como grandes queimados, pacientes chocados, infecções hospitalares. 
- Distribuição: 
Possuem baixa ligação às proteínas séricas, como a albumina; 
O volume de distribuição é baixo – chega pouco nos tecidos (são muito hidrossolúveis)
Por se tratar de policátions, atravessam muito mal membranas celulares, apresentando baixa concentração intracelular (dificuldade de entrar na célula), no SNC (BHE) e no olho; 
Alcançam as maiores concentrações teciduais no córtex renal, na perilinfa e endolinfa do ouvido interno (ototoxico); 
A difusão pelo espaço intersticial e vascular é boa; 
Atravessam a barreira placentária (P. ex: estreptomicina provoca perda auditiva em crianças)
Ficam mais no sangue do que nos tecidos por ser muito hidrossolúvel e se liga aos poucos as protinas plasmáticas dar doses altas
Se a bacteria for intracelular esses fármacos não são a preferencia 
-Biotransformação e Excreção: 
Eliminados inalterados, não sofrendo, portanto, metabolização; 
Meia-vida relativamente curta, com cerca de 2-3h; 
A Eliminação é feita por FILTRAÇÃO GLOMERULAR, com ajuste de dose em Insuficiência Renal (doses menores)! 
TETRACICLINAS
- Classe de fármaco que apresenta 4 ciclos
- Antibióticos de amplo uso e largo espectro isolados de Streptomyces aureofaciens e S. rimonis. 
- Sua interação com íons (cálcio e magnésio) faz com que diminui sua ação – ‘quelam’ os metais: se der junto com Ca ou Mg não absorve nem o fármaco e nem o ion:
A quelação é uma importante propriedade química que forma complexos insolúveis com sais de ferro, cálcio, magnésio e alumínio. 
As TCs quelam cálcio de ossos e dentes (dentes descoloridos chegando até marrom devido a cor amarela das TCs), não sendo indicados para crianças com dentição em formação (6-12 anos) – acumula nos dentes, atrapalha a formação de dentes em crianças. 
- Algumas TCs geram fototoxicidade – deve tomar cuidado ao tomar sol quando usa o medicamento
- Bacteriostáticas com amplo espectro: clortetraciclina, Oxitetraciclina, minociclina, doxiciclina...
-Primeira geração Naturais: oxitetraciclina 
-Segunda geração Semi-sintética – modificou a estrutura para tentar melhorar: Tetraciclina, doxiciclina e minociclina 
- Classificação de acordo com a ½ Vida: 
Ação Curta: Tetraciclina, oxtretaciclina, clotetraciclina (6-8h); 
Ação intermediária: metaciclina (8-12h) 
Ação Longa: Doxiciclina e Minociclina (16-24h). 
Mecanismo ação: bacteriostático 
Entram nas células bacterianas por transporte ativo ou passivo. Ligam-se a subunidade 30S do ribossomo bacteriano impedindo a fixação do RNAt: Bloqueia a ligação de um novo aa à sequência peptídica 
CONSEQUÊNCIA: INIBIÇÃO DA SÍNTESE PROTEICA!!!
Não pode associar tetraciclina e AMG pois tem o mesmo mecanismo de ação 
Em altas doses tem efeito Bactericida: age como quelante de íons Mg+2 e Fe+2 – estabilizam a membrana
Por que não usar em altas doses? - MAIOR TOXICIDADE PARA CÉLULAS HUMANAS 
Tetraciclina se liga impedindo de entrar 
Efeitos adversos:
Distúrbios gastrintestinais 
Insuficiência hepática 
Fototoxicidade 
Vertigem 
Depósito ossos e dentes 
Evitar uso na gestação e crianças 
Resistência
1) Diminuição do Influxo ou Aumento do Efluxo (ex.: Pseudomonas aeruginosa; S. aureaus; Proteus sp.); 
2) Proteção do Ribossomo – produção de proteínas que interferem no sítio de ligação das tetraciclinas (não deixa o fármaco se ligar aos ribossomos por alterar o sitio de ligação); 
3) Inativação Enzimática das tetraciclinas 
ATENÇÃO: Principal Mecanismo: Bomba de Efluxo – gene presente em plasmídeo 
Espectro ação e usos clínicos
As atividades antibacterianas da maioria das tetraciclinas são semelhantes entre si 
EXCEÇÃO: Cepas resistentes às tetraciclinas podem permanecer sensíveis à doxiciclina e minociclina: Fármacos transportados mais lentamente pela bomba de efluxo – do tempo do fármaco agir e assim inibir a síntese proteica; 
As diferenças na eficácia clínica desta classe varia de acordo com a Farmacocinética (Absorção, distribuição e excreção).A resistência das bactérias a Doxiciclina e Minociclina é menor porque são eliminados lentamente pela bomba de efluxo, então dá tempo do fármaco ter ação (a bomba de efluxo é o principal mecanismo de resistência). Além disso tem meia vida maior, são mais lipossolúveis, ligam-se a proteína plasmática 
Espectro de ação amplo: ação sobre Bactérias Intra e Extracelulares; Gram + e Gram -; anaeróbios; Espiroquetas; Riquétsias; Protozoários (Amebas). 
Cólera, borreliose, pneumonia por micoplasma, infecção por clamídia, febre das montanhas rochoras
Farmacocinética
Biodisponibilidade por via oral: Tetraciclina:60-70%, Doxiciclina:90%, Minociclina:100% (absorção)
Alimentos x tetraciclinas: alimentos ricos em cálcio, magnésio, ferro, suplemento vitamínico, pH alcalino – quelamento do íon e com isso não tem efeito
Absorção: estomago vazio é bom; Com leite (calcio) ou antiacido (aumenta o ph) atrapalha na absorcao 
- Vias de administração: oral, intramuscular
- Eliminação pela urinaria – chega na urina já inativo então não usa para tratar infecção urinaria
- São metabolizados pelo fígado 
- Atingem boas concentrações em fígado, pulmão, saliva, leite materno, pele, humor vítreo, 
- Atravessam a barreira placentária: Malformações no feto; 
- Não ultrapassam barreira hemato-encefálica – dificuldade de agir no SNC
- Ligam-se às áreas calcárias em formação (unhas, ossos, dentes e células tumorais). 
- Minociclina e Doxiciclina: Lipossolúveis (difundem melhor pelos tecidos) melhor penetração celular in vitro; maior tempo de meia vida
- Ligação a proteínas plasmáticas variável: Maior na doxiciclina (93%). 
- Tetraciclina: 60% por via renal e 40% por via hepática; Ajuste de dose na Insuficiência Renal e na Insuficiência hepática 
- Minociclina: 90% por via hepática; Ajuste de dose na Insuficiência hepática 
- Doxiciclina: Excreção por secreção de mucosa intestinal. 
Interação medicamentosas:
Diuréticos: potencializam os efeitos tóxicos das tetraciclinas; 
Íons di e trivalentes: Diminuição da biodisponibilidade da tetraciclina; 
Potencialização dos efeitos de antidiabéticos orais (sulfoniluréias) e anticoagulantes orais (warfarina); 
Diminuição dos efeitos de anticoncepcionais orais. 
TOGECICLINA
Derivada da minociclina (tetraciclina), fármaco novo para melhorar 
Mesmo mecanismo de ação com a tetraciclina 
Usados em casos de bactérias resistentes a tetraciclinas
In vitro Amplo espectro: Anaeróbicos, enterococo resistente a vancomicina, enterobacteris resistentes 
Não tem atividade Pseudomonas aeruginosa - resistência
Bacteriostática 
Não precisa de ajuste na insuficiência renal – a via de excreção é pelo intestino
Efeito adverso: náusea, e os mesmo da tetraciclina 
Infecções de pele e partes moles 
O problema é sua baixa concentração no sangue, fica quase o tempo todo abaixo da CIM
MACROLÍDEOS
Inibidores de síntese proteica: Eritromicina, Espiramicina, Azitromicina, Claritromicina
1952 McGuire: descoberta da eritromicina 
Streptomyces erythreus 
Derivados: aumentar a estabilidade e espectro 
-Claritromicina e azitromicina: derivados da eritromicina 
-Cetolídeos (derivados da eritromicina – mecanismo de ação semelhante): Telitromicina - ativo contra algumas bactérias resistentes ao macrolídeos (extremamente HEPATOTÓXICO) 
- Bacteriostática: Inibe a translocação porque se liga na liga a subunidade 50S 
- Bactericida em altas doses 
Mecanismo de ação: Inibem a translocação, movimento dos ribossomos no RNAm, ou seja, impede o crescimento da cadeia polipeptídica, interrupção da síntese proteica por se ligar na 50 S
Espectro ação amplo:
Estreptococos: Inclusive o pneumococo 
Estafilocos MSSA 
Hemófilos 
Legionela 
Micoplasmas 
Clamídeas 
Uso terapêutico:
Infecções do trato respiratório superior (amigdalite, otite, sinusite, laringite, epiglotite) 
Exacerbação de bronquite 
Pneumonia comunitária 
- Alternativa à penicilina: principalmente quem tem alergia 
Na alergia aos beta-lactâmicos 
No tratamento da sífilis 
Na profilaxia de febre reumática 
- Drogas bastante seguras:
Baixa alergenicidade 
Alterações gastrointestinais: náusea, diarreia 
- Hepatotoxicidade rara, associada à eritromicina, em forma de estolato, especialmente na gestação (a azitromicina não é hepatotoxica)
Indicações:
Pneumonia por micoplasma 
Sífilis 
Corynebacterium diphteriae 
Legionelose (pneumonia) - azitromicina 
Infecções por clamídia: Azitromicina é uma alternativa a tetraciclina 
Resistência:
- Principal é a bomba de Efluxo: Estreptococos e estafilococos criando uma bomba de efluxo para jogar para fora o fármaco 
- Modificação do alvo ribossômico: a bactéria produz a enzima metilase que modifica o alvo do ribossomo 
Resistencia também a clindamicina e estreptogramina B 
- Esterases: enzimas que degradam macrolídeos - Enterobacteriaceae 
-Azitromicina e claritromicina:
Azitromicina: 1x dia 
Claritromicinina: 2x dia 
Boa atividade contra H. influenzae 
Menos efeitos TGI 
- Eritromicina:
4 doses diárias 
Espectro limitado contra H. Influenzae 
Muitos efeitos gastrintestinais 
- Eritromicina:
Disponibilidade oral, intramuscular (muita dor) e intravenosa 
Baixa concentração líquor e cérebro 
Boa concentração na secreção brônquica 
Penetra em macrófagos e neutrólilos (inclusive baço e fígado) 
Atravessam a placenta e excretado no leite materno 
- Espiramicina: modificação 
Disponibilidade oral 
Distribuição em quase todos tecidos - menor SNC 
Não atravessa barreira placentária de forma a tratar o feto – vantagem. Porem se tiver uma infecção no bebe não consegue tratar
Irritação gástrica 
Boa ação em Toxoplasma gondii 
- Azitromicina:
Concentrações intracelulares maiores que os outros macrolídeos – todos atingem, mas essa consegue mais por isso é mais importante
Importância para patógeno intracelular como legionella 
Meia vida sérica longa, baixos níveis séricos, mas grande concentração tecidual 
- Claritromicina:
Claritromicina + ceftriaxone (bloqueia a síntese de parede celular – b-lactamico), como escolha no tratamento das pneumonias comunitárias – PRINCIPAL ASSOCIAÇÃO
Claritromicina + etambutol, no tratamento de M. avium-intracelullare 
Claritromicina + amoxacilina (aminopenicilinas- b-lactamico), como parte do esquema terapêutico para H. pylori 
Não há necessidade de ajuste de doses pela insuficiência renal ou hepática) (a não ser que a depuração de creatinina seja menor 30mL/min 
Reações adversas (mais com a eritromicina):
Gastrintestinais – principais 
Inibidores de enzimas citocromo P450 
Vômito, diarréia e anorexia. Hepatite colestática aguda (com febre, icterícia e comprometimento da função hepática) 
Reação de hipersensibilidade 
Arritmias cardíacas 
Comprometimento auditivo 
Visão embaçada – raro 
Interações medicamentosas:
- Efeito antagônico: Cloranfenicol, Lincosamidas, Cotrimaxazol – não pode associar
- Penicilinas e cefalosporina – não antagônica: interação boa, pode associar
- Os macrolideos sofrem metabolização acelerada na presença de fenobarbital 
- Inativação dos macrolideos: Vitaminas complexo B e Vitamina C 
- Diminui metabolismo dos seguintes medicamentos: Glicocorticóides, Anticoncepcionais orais, Teofilina, Carbamazepina, Cilosporina, Warfarina, Digoxina 
LINCOSAMIDAS (CLINDAMICINAS)
Clindamicinas é o representante da classe lincosamidas 
Semelhante a ação da eritromicina em: Pneumococos, S.pyogenes, estreptococos vidridans. 
Ativo S. aureus sensíveis a meticilina 
Ativa contra bactérias anaeróbicas 
Indicações mais importantes: infecções anaeróbicas graves causadas por Bacteroides e tratamento de infecções mistas envolvendo outros anaeróbios 
Mecanismo de ação: 
Liga a 50S com isso inibem a atividade de peptidil transferase da subunidade 50S (impede a ligação do aa que está chegando a se ligar a cadeia) – inibe a síntese proteica por se ligar a 50S 
Bacteriostática e em altas doses bactericidas
Suprime síntese proteínas 
Clindamicina, eritromicina e cloranfenicol: alvos pertos- um interage com outro, não pode dar junto
Resistência:
Metilação ribossomos – alteração do alvo de ligação dos ribossomos, com isso o fármaco não liga mais na 50S
Não é alvo de efluxo!!! 
Farmacocinética:
Absorção oral: a presença de alimentos não altera 
Meia vida curta: administração a cada 6h 
Distribui nos tecidos, não atinge meninges – não atravessa a BHE (mesmo na inflamação) 
Atravessa a placenta 
Necessidade de ajuste na insuficiência hepática grave 
Efeitos adversos:
Efeitos gastrintestinais 
0,01 a 10%: Colite pseudomembranosa (trata com vancomicina) - toxina C difficile: tem que interromper o tratamento 
Usos clínicos:
Infecções graves por anaeróbios 
Infecções ginecológicas 
Abcessos pulmonares 
Gangrena gasosa 
CLORANFENICOL
Primeiros fármacos que tem um grupo nítrico
Agente Bacteriostático com amplo espectro de ação: gram +, gram -, aeróbico e anaeróbico
- Palmitato cloranfenicol: via oral O que difere é a via de administração 
- Hemisuccinato cloranfenicol: via parenteral 
 Mecanismo de ação: Liga-se na subunidade 50 inibindo a formação ligação peptídica 
Resistência:
Redução da permeabilidade celular 
Mutação ribossomal – alteração do sitio de ligação
Enzima acetiltransferase degrada o cloranfenicol por acetilação (mais comum)
Efeitos colaterais:
Aplasia da medula óssea - + toxico 
Síndrome cinzenta do recém-nascido: Inibem a síntese proteica dos recém-nascido – não pode usar em criança pois pode causar colapso 
Usos terapêuticos:
Espectro amplo: Gram positiva e gram negativo 
Haemophilus influenzae
Pacientes alérgicos a penicilina, cefalospornas e quinolonas – alternativa medicamentosa
Infecções oculares e meningites (atravessa BHE) 
ESTREPTOGRAMINAS
1999: FDA aprova - primeiro fármaco da classe de estreptograminas 
Infecções graves ou potencialmente fatais causadas por Enterococcus faecium ou Streptococcus pyogenes resistentes à vancomicina. 
Mutações ribossomos – resistência 
Bacteriostática e bactericidas (vantagem, estreptograminas)
Mudança de conformação no ribossomo (resistência), porem as vezes é reversível após dissociação da subunidade
 Mecanismo de ação: Liga-se 50S inibindo translocação e a síntese proteica 
Interações: 
- Inibidor enzimático dos fármacos (precisa ter ajuste de dose): Anti-histamínicos, anticonvulsivantes (fosfonitoína), macrolídeos, cetoconazol, antimaláricos, antideressivos (fluoxetina, venfalexina), antipsicóticos (haloeridol, risperidona) 
- Efeitos adversos: Dor e flebite no local de administração 
OXAZOLIDINONAS LINEDOZINA
2000 - FDA aprovou a linezolida - Substituta da vancomicina 
Usado quando a vancomicina não tem efeito - Fármaco muito bom para bactérias resistentes à vancomicina, pode ser administrado por via oral! 
Resistencia em alterações no alvo de ligação, porem são poucos casos 
Atividade contra bactérias Gram positivas resistentes a fármacos:
S. aureus resistente à meticilina (SARM) 
Estreptococo resistente à penicilina 
Enterococo resistente à vancomicina (ERV). 
Mecanismo de ação incerto: Subunidade ribossômica 50S 
Mutações: resistência ao fármaco. 
Mais bacteriostático do que bactericida (quando o fármaco é mais bactericida é melhor)
Fica acima do MIC – vantagem para as bactérias resistentes
Pode ser administrado por via oral – vantagem 
Utilizado em casos de: 
Pneumonia hospitalar 
Pneumonia adquirida na comunidade 
Infecções complicadas da pele e tecidos moles 
Infecções não complicadas da pele e tecidos moles 
Infecções pelo Enterococcus faecium resistente à Vancomicina 
Crianças 
Pé diabético 
Passa no SNC, olhos - vantagem
Usar na gravidez e lactação somente se o benefício for melhor que o risco 
Interações: 
- Linezolida é Inibidor fraco da monoaminoxidase (enzima que degrada noraepinefrina, dopamina e serotonina – caso a pessoa esteja tomando um antidepressivo (inibidor seletivo da receptação da serotonina) junto, terá um acúmulo de serotonina na fenda sináptica, isso causará uma Síndrome da serotonina (ISRS) 
Efeitos adversos:
Toxicidade hematológica reversível: anemia, leucopenia, plaquetopenia – após 2 semanas (não pode usar mais que 1 mês) 
Uso prolongado: Neuropatia periférica (irreversível) - meses 
RESUMO: