SÍNTESE E DEGRADAÇÃO DAS PORFIRINAS/DO HEME docx

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SÍNTESE E DEGRADAÇÃO DAS 
PORFIRINAS DO HEME – PORFÍRIAS 
Adriely Panetto – 82 A 
PORFIRINAS 
Tetrapirróis cíclicos conjugados com metais. Ou seja, 
quatro anéis pirrólicos que estão ligados com um 
metal. 
Esses anéis estão ligados entre si por grupos de 
meteno. Podem ser alfa, beta, gama ou sigma. 
A porfirina do grupo heme contém Fe, a da clorofila 
contém Mg e compostos de petróleo contém porfirinas 
com Ni ou Va. 
Obs.: Os porfirinogênios não apresentam dupla 
ligação nas pontes dos ligantes, assim não conferem 
ressonância ao núcleo e, por esse motivo, são 
compostos incolores. 
O grupo Heme 
 
É uma protoporfirina IX de ferro. 
Encontra-se nas seguintes proteínas: 
● Hemoglobina 
● Mioglobina 
● Catalase 
● Citocromos 
Na ​hemoglobina e mioglobina​: Fe2+ se liga a uma 
molécula de O2, possibilitando seu transporte na 
corrente sanguínea e conseqüente oxigenação dos 
tecidos. 
Reserva de Oxigênio dos músculos esquelético e 
cardíaco. 
Catalase​: ferro catalisa a dismutação do peróxido de 
hidrogênio. 
Citocromos​: serve como meio de transporte 
eletrônico entre proteínas, recebendo um ou dois 
elétrons; de uma proteína e transferindo-os para outra. 
Biossíntese do Heme 
Locais de síntese: 
● Fígado 
● Medula óssea 
● Reticulócitos 
Precursores: 
● Glicina 
● Succinil – CoA 
Etapas: 
1. Biossíntese do ácido δ-Aminolevulínico 
2. Formação do Porfobilinogênio 
3. Conversão de Porfobilinogênio em Porfirina e 
esta no Heme 
1 - Biossíntese do ácido ​δ​-Aminolevulínico 
Na fase inicial, a síntese de alanina a partir da 
condensação da glicina com succinil CoA que é 
ativada pela alanina sintetase, com auxílio da vitamina 
B6 e da eritropoetina, formam o ácido delta 
aminolevulínico (ALA). Ocorre na ​mitocôndria​. 
A ala sintetase é uma enzima: 
● Alostérica mitocondrial. 
● É inibida pelo hemo, pela Hemoglobina e por 
Hemoproteínas. 
● Controla a velocidade da síntese de porfirinas. 
● É ativada por hormônios esteroidais, 
eritropoietina, etanol e barbituratos 
(fenobarbital,tiopental,tiamilal, metohexital, 
veronal, gardenal, etc.) 
Obs.: Derivados sintéticos do ácido barbitúrico, 
também chamado de malonilureia ou hidropirimidina, 
são depressores do sistema nervoso central e usados 
como antiepiléticos, sedativos, hipnóticos etc., 
aumentando a ação do GABA- inibitório do SNC; são 
metabolizados no fígado através do sistema citocromo 
P450; têm uma pequena margem de segurança entre 
a dosagem terapêutica e tóxica. 
2 - Biossíntese do porfobilinogênio e 
formação da Porfirina 
Ocorre no ​citosol​. 
O porfobilinogênio é formado pela associação de duas 
moléculas de ácido delta aminolevulínico (ALA) pela 
ação da alanina deidratase ou porfobilinogênio 
sintase. 
Essa enzima é sensível ao “envenenamento” por 
metais pesados. 
Após formado, o ​porfobilinogênio vai sofrer a ação da 
uroporfirinogênio i sintase (ou porfobilinogênio 
deaminase) e uroporfirinogênio III cosintase, para que 
ocorra a formação do anel tetrapirrólico.Então, o 
uroporfirinogênio III será formado. 
Nesta etapa, ​elimina-se o grupo NH3 + da cadeia 
lateral e formam-se pontes metenilênicas (-CH=). 
3 – Formação do Heme 
O uroporfirinogênio é convertido em 
coproporfirinogênio por descarboxilação pela enzima 
uroporfirinogênio descarboxilase. 
O coproporfirinogênio entra na mitocôndria e então é 
convertido em protoporfirinogênio e depois a 
protoporfirina III. 
A protoporfirina III sofre ação da Ferroquelatase, onde 
é incorporado Fe2+ e , então, forma-se o Heme. 
 
Regulação da biossíntese 
Nos hepatócitos: 
Limitante: catalizado pela ALA sintase 
Hemina: produto da oxidação do heme. Atua como 
inibidor da ALA sintase, inibindo o seu transporte do 
citosol (onde é sintetizada) para a mitocôndria (o seu 
local de ação). Também reprime a síntese da enzima. 
Nos eritróides: 
O controle é exercido pela ferroquelatase, a enzima 
responsável por adicionar Fe2+ na protoporfirina IX, e 
da porfobilinogênio deaminase. 
PORFIRIAS 
 
Doenças decorrentes do acúmulo de intermediários da 
via da biossíntese de porfirinas. São decorrentes de 
alterações genéticas. 
 
Mais comum: porfiria aguda intermitente. Excreção em 
excesso de porfobilinogênio. 
As mutações do DNA causam anormalidades das 
enzimas da síntese do heme. 
Isso gera acúmulo de ALA e PBG e/ou decrécimo de 
heme em células e fluídos corpóreos. Vai gerar sinais 
e sintomas neuropsiquiátricos. 
As anormalidades das enzimas da síntese do heme 
também causa o acúmulo de porfirinogênio na pele e 
tecidos, o que causa oxidação espontânea de 
porfirinogênios e porfirinas, gerando 
fotossensibilidade. 
 
Classificação das porfirias 
Conforme os sintomas: 
● Agudas: neuropsiquiátricas e viscerais 
● Cutâneas: fotossensibilidade 
Conforme a origem: 
● Medula Óssea (eritropoiéticas) 
● Fígado (hepáticas) 
Sintomas das porfirias 
● Fortes dores abdominais 
● Distúrbios Psiquiátricos 
● Alteração na coloração da urina 
● Vômitos o Náuseas 
● Confusões Mentais 
● Fotossensibilidade 
● Desfiguração Severa 
Tratamento das porfirias 
● Sintomático 
● O tempo de tratamento depende de cada caso 
● Ingestão elevada de carboidrato (glicose) está 
relacionada com a prevenção de crises – 
casos agudos 
● Administração de hematina ou arginato de 
heme – casos graves 
● Pacientes com fotossensibilidade - 
administração de betacaroteno - casos 
cutâneos 
● Evitar fatores predisponentes ao surgimentos 
das crises, como certos medicamentos, álcool, 
exposição solar etc 
DEGRADAÇÃO DO HEME 
Degradação da hemoglobina: 
Tem lugar em células do SER (SER= sistema retículo 
endotelial): Fígado, baço e médula óssea. 
É transportada para o fígado unida a haptoglobina. 
A globina é degradada a aminoácidos. 
O Heme é convertido em pigmentos biliares: 
Bilirrubina e Biliverdina. 
O heme, ao ser degradado, vai liberar Fe3+ e 
Protoporfirina III. 
O Fe3+ vai ser reciclado ou armazenado junto com a 
ferritina. 
Já a Protoporfirina III vai ser convertida em Bilirrubina 
ou Estercobilina/Urobilina. 
Etapas: 
1-Etapa do SER: HB → Bilirrubina 
2-Etapa Hepática: Conjugação de Bilirrubina 
3-Etapa Intestinal: Redução de Bilirrubina e produção 
de estercobilinogênio 
 
1 – Etapa no SRE 
 
A bilirrubina resultante será encaminhada para os 
hepatócitos, onde é processada para ser secretada na 
bile. 
O Fe2+ liberado vai se ligar a ferritina para poder ser 
transportado no sangue. 
A bilirrubina é insolúvel no plasma sanguíneo, sendo 
necessários meios de transporte para que ela chegue 
até o fígado. 
A bilirrubina se liga à albumina sérica para ser 
transportada para os hepatócitos. 
A albumina sérica tem dois locais para que a 
bilirrubina se ligue: um de alta e outro de baixa 
afinidade. 
2– Etapa hepática 
Reação de connjugação da Bilirrubina. 
Quando chega na face sinusoidal dos hepatócitos, a 
bilirrubina se desliga de sua carreadora e entra no 
hepatócito por difusão facilitada. 
No citosol, a bilirrubina se associa com a ligandina, 
que a transporta até o REL dos hepatócitos. 
No REL (retículo endoplasmático liso, a bilirrubina se 
conjuga com ácidoglicurônico, formando bilirrubina 
diglicuronico, que é um composto solúvel em água. 
Essa reação é catalisada por glicuronosil transferases. 
 
3– Etapa intestinal 
A bilirrubina conjugada (digiclurônica) sai dos 
hepatócitos e pelos canalículos biliares, por transporte 
ativo primário. 
Esses canalículos terminam no ducto biliar e a 
bilirrubina conjugada é secretada por meio da bile no 
duodeno. 
 
Quando a bilirrubina conjugada (digiclurônica) chega 
no íleo e intestino grosso, as beta- glucuronidase vão 
“desconjugar” a bilirrubina conjugada, liberando, então 
o ácido glucurônico e formando compostos como o 
urobilinogênio. 
O urobilinogênio poderá ser: 
● Reabsorvido pela corrente sanguínea e 
retornar ao fígado – ​ciclo enterohepático do 
urobilinogênio​. 
 
● Reabsorvido na corrente sanguínea e 
transformado no rim em ​urobilina​, um 
pigmento amarelado excretado na urina– ​via 
urinária 
 
● Sofrer degradação no intestino​ – via fecal 
No intestino grosso, a bilirrubina, vai sofrer ação de 
bactérias intestinai e sofrerá oxidação, 
transformando-se em mesobilirrubinogênio e, 
posteriormente, estercobilinogênio e 
estercobilina​, um pigmento de cor 
vermelha-acastanhada que será excretado 
nas fezes. 
 
 
Mecanismos reguladores 
Transcrição do gene da heme-oxigenase: 
● HO-1, regulada através da transcrição do 
gene, que é ativada em situações de stress, 
hiperóxia ou hipóxia, exposição a UV e 
choque térmico. 
● HO-2 está presente no cérebro e o seu gene é 
continuamente transcrito. 
Regulação da enzima heme-oxigenase: 
● Ativada pela presença do heme, logo, é uma 
enzima induzida pelo substrato. 
Transporte, conjugação e secreção da bilirrubina: 
A bilirrubina liga-se preferencialmente ao local de alta 
afinidade da albumina sérica. O excesso, irá ligar-se 
ao local de baixa afinidade e pode difundir-se. 
Os antibióticos realizam inibição competitiva com o 
local de alta afinidade. 
A passagem da bilirrubina conjugada pro ducto biliar é 
sauturável, logo, isso é um fator limitante. 
Bilirrubina direta e indireta 
Bilirrubina conjugada = direta (porque é medida 
diretamente). Tem característica hidrossolúvel e pode 
aparecer na urina, facilitando o diagnóstico de HB. 
Bilirrubina não conjugada = indireta (porque o valor 
que lhe corresponde resulta de um cálculo). Mede 
níveis de bilirrubina unida a albumina. Tem 
característica lipofílica e pode atravessar a barreira 
hematoencefálica, atingindo o SNC. 
Bilirrubina não conjugada (indireta) = bilirrubina total – 
direta (conjugada) 
 
 
ANOMALIAS DA DEGRADAÇÃO DO HEME 
● Infecções 
● Fármacos 
● Erros genéticos 
● Hepatite crônica 
● Fisiologia neonatal 
 
Hiperbilirrubinemia: excesso de bilirrubina no sangue. 
Manifestação clínica: icterícia. 
Causas: 
● Aumento da produção de bilirrubinas 
(pré-hpática). 
● Diminuição da conjugação ou transtorno nos 
conductos biliares (intra-hepática). 
● Obstrução do conducto biliar (pós-hepática). 
 
Pré-hepática 
Aumento da bilirrubina indireta (não conjugada). 
Diminuição da bilirrubina direta - conjugada diminuída 
CAUSAS: 
Hemólise: 
● Auto-imunidade 
● Hemoglobina anormal 
 
Hiperbilirrubinemia não-conjugada (indireta): 
● Icterícia Fisiológica Neonatal – sistema 
imaturo 
● Síndrome de Crigler-Najjar 1 e 2 – conjugação 
da bilirrubina 
● Doença de Gilbert 
● Hiperbilirrubinemia Tóxica – cirrose/hepatite 
Todas, de alguma forma, estão associadas a redução 
de atividade de alguma enzima específica na 
conjugação da bilirrubina, disfunções hepáticas, 
hemólises, com consequente acúmulo de bilirrubina 
não conjugada. 
No neonato, que possui um volume extra de eritrócitos 
não necessários fora da placenta, estes serão 
destruídos e seu fígado estará sobrecarregado. 
Se a bilirrubina não conjugada aumenta muito, pode 
acumular-se em membranas, levando a encefalopatia 
por bilirrubina ou “quernictero” [kernicterus= 
Deterioração de reflexos primitivos (SUCÇÃO), 
vômitos, choro agudo, convulsões, rigidez muscular, 
paralisia do olhar, respiração irregular, morte] 
Existem desordens hereditárias em que pode 
predominar o acúmulo de bilirrubina conjugada ou de 
não conjugada. 
Hepática 
Aumento da bilirrubina direta e indireta. 
Urobilinogênio presente e o fecal diminuído. 
Aumento da bilirrubina urinária 
Aumento da ALT e AST 
Hiperbilirrubinemia conjugada (direta): 
● Obstrução da árvore biliar 
● Síndrome de Dubin-Johnson – secreção 
hepática de bilirrubina conjugada para a bile 
● Síndrome de Rotor – não tem causa precisa 
identificada 
Todas de alguma forma associadas com bloqueios 
dos condutos hepáticos ou biliares, defeitos na 
secreção hepática de bilirrubina conjugada para a bile, 
assim como excreção defeituosa da mesma, em suma 
todas envolvem defeitos relacionados com a bilirrubina 
conjugada. 
Pós-hepática 
Aumento da bilirrubina direta 
Urobilinogênio ausente 
Bilirrubina direta urinária presente 
Aumento da fosfatase alcalina 
Aumento do GGT 
 
Resultados laboaratoriais 
● Pré-hepática – icterícia hemolítica – bilirrubina 
Indireta 
● Hepática – hepatite – bilirrubina direta 
● Pós-hepática – obstrução do ducto biliar 
comum –Bilirrubina direta 
 
Tratamento da hiperbilirrubinemia no neonato 
Se leve, não requer tratamento. A alimentação 
frequente do recém-nascido acelera a passagem do 
conteúdo intestinal, reduzindo a reabsorção de 
bilirrubina no intestino e, portanto, a sua concentração 
no sangue. 
Níveis de bilirrubina mais altos podem ser tratados 
com fototerapia. A luz azul é capaz de transformar a 
bilirrubina em lumirrubina, uma substância não tóxica 
e solúvel em água, que pode ser processada pelos 
rins e eliminada na urina e nas fezes, sem precisar 
passar pelo fígado. 
Com níveis de bilirrubina perigosamente elevados, 
substitui-se por sangue novo (exanguinotransfusão 
para eliminar a bilirrubina). Remoção do sangue do 
receptor antes ou durante a infusão de hemácias do 
doador. 
CERULOPLASMINA E METABOLISMO DO 
FERRO 
 
Doença de Wilson 
Transportador de cobre ATP7B: Defectivo na doença 
Deficiência de ceruloplasmina (proteína que contém 
cobre) 
Um defeito genético muito raro na biossíntese da 
ceruloplasmina, deixando a proteína ausente no soro, 
levando a uma grande elevação do ferro no fígado e 
nos níveis de ferritina sérica 
Desenvolvem: 
● Diabetes mellitus 
● Degeneração da retina 
● Mudanças no sistema nervoso central 
Anemia ferropriva 
Deficiência de ferro. 
Não está associada com a deficiência de 
ceruloplasmina, pois o intestino possui uma segunda 
ferroxidase ( hefaestina) 
Ceruloplasmina e Hefaestina são enzimas (ligadas ao 
cobre, logo a ausência do mesmo pode causar anemia 
por deficiência de ferro) 
Hemocromatose 
Doença genética que causa sobrecarga de ferro 
devido a diminuição dahepcidina. 
A forma mais comum da hemocromatose é causada 
por uma mutação homozigítica. 
Depósito de ferro no fígado, coração e tecido 
endócrino pode causar: 
● Cirrose 
● Cardiomiopatia 
● Diabetes 
● Outros distúrbios endócrinos 
 
DETOXIFICAÇÃO HEPÁTICA 
A exposição à substâncias tóxicas faz com que seja 
essencial a metabolização, para que essas não se 
acumulem e, conseqüente, não gerem disfunções nos 
órgãos.O fígado é o principal órgão responsável por filtrar as 
toxinas produzidas pelo organismo (endógenas), além 
das provenientes do meio externo (exógenas). 
O mecanismo de detoxificação dá-se através da 
filtragem do sangue. 
 
Fase I 
As substâncias sofrem transformações metabólicas 
para posteriormente a sua eliminação se tornar 
possível. 
 
 
Fase II 
Nesta fase, as toxinas alteradas na fase I conjugam-se 
com alguns grupos químicos hidrossolúveis, 
tornando-se excretáveis. 
Citocromo P450 
Elemento de uma vasta família de hemoproteínas. 
Absorvem luz na gama dos 450nm (quando o ferro do 
grupo heme se reduz) 
Estão associados a cadeias de transporte de elétrons. 
Estão presentes nas mitocôndrias e no retículo 
endoplasmático das células de órgãos como o fígado 
ou rim. 
Os citocrômos da subfamília 4A são extremamente 
importantes no metabolismo de ácidos graxos. 
Funçõesdos citocromos P450: 
Biossíntese/degradação de hormônios esteróides e 
dos sais biliares. 
Metabolismo de numerosos xenobióticos: 
detoxificação hepática 
Metabolismo do etanol 
Nos hepatócitos: 
Citosol: etanol → acetaldeído + NADH 
Retículo endoplasmático: acetaldeído → acetato + 
NADH 
O etanol pode ser convertido em triagliceróis. 
Excesso de NADH: 
● Inibição de processos que necessitam de 
NAD+ → acumulação de triagliceróis 
● Liberação de acetaldeido, que quando ligado 
a grupos funcionais de alguns compostos 
importantes, causa a “ressaca”. 
Consumo freqüente e exagerado: organismo cria um 
mecanismo de eliminação alternativo, que gasta 
redutor ao invés de produzir. 
Pessoas que bebem habitualmente, eliminam o etanol 
mais depressa e perdem peso, em vez de ganhar, sob 
a agravante de haver destruição progressiva do fígado 
(cirrose, cancro). 
Excessos de etanol levam à hepatotoxidade no fígado. 
O metabolismo microssomal do etanol é comum ao 
sistema de destoxificação de alguns fármacos.