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Desenvolvimento de Fármacos 
Química Farmacêutica 
Propriedades Físico-químicas de 
fármacos 
Lipofilicidade – Coeficiente de 
partição 
Prof. Fabrício Soares Arantes 
Fase 
farmacêutica 
Fase 
farmacocinética 
Fase 
farmacodinâmica 
• Desintegração 
• Dissolução 
 
• Absorção 
• Distribuição 
• Metabolismo 
• excreção 
• Interação com o 
organismo 
Propriedades Físico-químicas Propriedades estruturais 
e 
estereoquímicas Propriedades do Estado Sólido 
• Propriedades do estado sólido – afetam a 
BIODISPONIBILIDADE. 
• Biodisponibilidade – Fração do fármaco que alcança 
a circulação sistêmica. 
 Alternativas para melhora da solubilidade: 
• Tamanho de partícula 
• Alteração da forma sólida 
• Polimorfismo 
• Propriedades físico-químicas – determinam a 
capacidade de atravessar barreiras biológicas - 
membranas 
 
Lipofilicidade 
• Principal parâmetro físico-químico utilizado em 
estudos de permeação; 
• Determina a capacidade de um fármaco atravessar 
membranas (estruturas apolares); 
• Parâmetro que influencia o fármaco em relação as 
seguintes propriedades: 
  Solubilidade 
Absorção 
 Ligação proteínas plasmáticas 
Clearance metabólico 
Volume de distribuição 
 Interação com alvo 
Clearance renal e biliar 
Penetração SNC 
Depósito em tecido 
Biodisponibilidade 
Toxicidade 
Coeficiente de Partição – “P” 
• Medida da lipofilicidade; 
• Quanto maior a lipofilicidade, geralmente melhor será sua 
absorção; 
• O fármaco não pode ser muito lipofílico, pois dificulta a 
solubilização nos líquidos aquosos do organismo 
(prejudica distribuição e absorção); 
• O sistema preferencialmente utilizado para determinação 
da partição de um fármaco, é o sistema “n-octanol/água” 
• A lipofilicidade é usualmente utilizado na forma 
logarítmica do coeficiente de Partição – “Log P”. 
 
 
 
Shake-Flask – medida direta de lipofilicidade 
• A observação da “Partição” de um fármaco, 
determina o quanto um fármaco apresenta de 
afinidade à lipídeos. 
 
• A concentração da amostra nas fases orgânica e 
aquosa são determinadas por espectrofotometria. 
n-octanol 
água 
A A A A 
A A 
A 
A 
A 
A A 
A 
A 
A 
A 
A 
A 
A A 
A A 
A A 
A A 
Log P > 0 (+) Log P < 0 (-) Log P = 0 
Amostra = [A] 
• Os valores de lipofilicidade são obtidos através da 
conversão do tempo de retenção em Log P por 
“regressão linear”; 
 
AMOSTRA T.R. LOG P 
1 X A 
2 Y B 
3 Z C 
Log P 
T.
R
 
HPLC (CLAE) – medida indireta de lipofilicidade 
HPLC 
• Cromatografia em um sistema de alta pressão; 
• Praticidade na determinação dos valores de 
LogP; 
• Utilização de colunas cromatográficas de 
natureza apolar; 
• A lipofilicidade é uma propriedade aditiva, 
portanto: 
Log P = π 𝑓𝑟𝑎𝑔𝑚𝑒𝑛𝑡𝑜𝑠 
 
 
AAS 
Carboxila (COOH) Fenil 
Acetil-éster 
Log P AAS = π (Fenil) + π (Carboxila) + π (acetil-éster) 
Calculo de Log P 
π = Constante de Hidrofobicidade (lipofilicidade relativa) de fragmentos orgânicos 
• Cálculos de Log P são utilizados durante a fase de 
planejamento e desenvolvimento de novos 
compostos bioativos; 
• Cálculo de Log P de análogos estruturais, através de 
utilização de tabelas com valores de hidrofobicidade 
(π) dos diversos fragmentos orgânicos; 
 Grupo π 
-CH3 0,5 
-CH2- 0,4 
-C6H5 2,0 
-COOH -1,6 
-OH -1,2 
-NH2 -2,4 
-H 0 
Ionização 
• Maioria dos fármacos são ácidos ou bases 
orgânicas fracas (cerca de 85%) – moléculas 
ionizáveis 
• Ionização – capacidade de adquirir ou perder 
carga elétrica em pH fisiológico (pH entre 1 e 8) 
• A acidez e basicidade de moléculas de fármacos 
tem papel importante no controle de: 
Absorção e transporte 
Ligação ao Alvo 
Eliminação 
 
Forma Neutra (FN) Forma Ionizada (FI) 
Fatores que influenciam o grau de 
ionização: 
• pKa do fármaco 
• pH do meio (compartimento) 
 
A % de ionização pode ser calculada através 
das equações de Handersson-Hasselbach: 
 
 pKa = pH + Log 
[𝒇𝒐𝒓𝒎𝒂 á𝒄𝒊𝒅𝒂]
[𝒇𝒐𝒓𝒎𝒂 𝒃á𝒔𝒊𝒄𝒂]
 
 
 
 pKa = pH + Log 
[𝒇𝒐𝒓𝒎𝒂 𝑵𝒆𝒖𝒕𝒓𝒂]
[𝒇𝒐𝒓𝒎𝒂 𝑰𝒐𝒏𝒊𝒛𝒂𝒅𝒂]
 
 pKa = pH + Log 
[𝒇𝒐𝒓𝒎𝒂 𝑰𝒐𝒏𝒊𝒛𝒂𝒅𝒂]
[𝒇𝒐𝒓𝒎𝒂 𝑵𝒆𝒖𝒕𝒓𝒂]
 
Fármacos Ácidos 
Fármacos Básicos 
- Polar 
+ Lipossolúvel 
+ Polar 
+ Hidrossolúvel 
*pka Constante de acidez 
pka = valor de pH do meio onde : 50% FN 
 50% FI 
• Fármacos ácidos tendem a ficar em maior proporção em 
sua forma neutra em meio ácido (pH < pka) e em maior 
proporção em sua forma ionizada (cátion) em meio 
alcalino (pH > pka) 
 
• Fármacos Básicos tendem a ficar em maior proporção 
em sua forma neutra em meio alcalino (pH > pka) e em 
maior proporção em sua forma ionizada (ânion) em meio 
ácido (pH < pka) 
Variação do pH nos diferentes 
compartimentos biológicos 
O fármaco apresentará diferentes perfis de ionização nos diversos 
compartimentos biológicos!!! 
• Plasma 7.3 – 7.4 
• Cavidade Oral 6.2 – 7.2 
• Estomago 1.0 – 3.0 
• Duodeno 4.8 – 8.2 
• Jejuno e Íleo 7.5 – 8.0 
• Cólon 7.0 – 7.5 
• Quanto maior for a proporção de moléculas neutras – 
Aumenta o valor de LogP (+ Lipossolúvel) – Facilita 
passagem através de membranas; 
 
• Quanto maior for a proporção de moléculas ionizadas – 
Diminui o valor de LogP (+ hidrossolúvel) – Facilita 
solubilização nos líquidos fisiológicos. 
Moléculas Ionizadas não 
atravessam membranas!!! 
Log P x pH 
pH 
Fármaco Básico 
Fármaco Ácido 
Fármaco Neutro 
Determinação do caráter ácido, básico ou 
neutro de moléculas de fármacos 
Quanto menor for o valor do pka – maior a acidez da molécula; 
Quanto maior for o valor do pka – menor a acidez (maior a 
basicidade) da molécula; 
Através do pka podemos determinar ó caráter ácido, básico ou 
neutro de uma molécula??? 
Ex: 
 pH=1,0 (meio ácido) pka=1,0 (molécula ácida????) 
 pH=9,0 (meio alcalino) pka=9,0 (molécula básica???) 
 
 
Não podemos afirmar através do valor de pka 
se a molécula em questão é ácida ou básica!!!! 
 
Aminas aromáticas são bases mais fracas que 
Aminas alifáticas; 
Ordem decrescente de basicidade Aminas: 
2ª > 1ª > 3ª > NH3 > Aromática 
 
Amina Alifática............Base forte.......pka=10,6 
Amina Aromática..........Base fraca......pka=4,6 
Grupos funcionais ácidos comuns em 
química farmacêutica 
Grupos funcionais básicos comuns em 
química farmacêutica 
Exemplos Fármacos Ácidos 
Exemplos Fármacos Básicos 
Grupos funcionais neutros comuns em 
química farmacêutica 
Avaliação de Biodisponibilidade Oral 
Regra de Lipinski (regra dos 5): 
Análise de 4 parâmetros diretamente relacionados com 
permeabilidade: 
 
 Peso Molecular (PM) ≤ 500 
 Lipofilicidade (LogP) ≤ 5,0 
 Nº DLH (doadores de Ligações de Hidrogênio) ≤ 5,0 
 Nº ALH (aceptores de Ligações de Hidrogênio) ≤ 10,0 
 
*Se ocorrer violação de dois ou mais destes parâmetros 
para uma molécula, esta não apresentará 
biodisponibilidade oral. 
* Existem exceções a regra de Lipinski – Fármacos que 
apresentam transportadores (ex: antibióticos, vitaminas, 
digitálicos, etc). 
 
Resolução de Exercícios 
Para próxima aula: 
Realizem a leitura da introdução e os aspectos 
teóricos do artigo disponível em: 
goo.gl/FQV9J4 
Formar Grupos para resolução dos exercícios 
disponibilizados nos arquivos de apoio 
(estudem o material da aula anterior e os 
tópicos Propriedades de fármacos III e IV na 
plataforma AVA). 
 
2º Horário – Esclarecimento de dúvidas