Pancreatite

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Pancreatite
Introdução 
Inflamação do pâncreas associada a uma disfunção de seu parênquima exócrino
Manifestações clínicas variam desde sintomas leves a mais graves, oscilando de uma doença autolimitada a um processo inflamatório agudo com risco de vida; 
Pode variar desde um ataque transitório até a perda permanente da função
Pancreatite aguda: a glândula pode voltar ao normal quando a causa subjacente da pancreatite for solucionada
Pancreatite crônica: é definida pela perda irreversível do parênquima pancreático exócrino
Pancreatite aguda 
Lesão reversível do parênquima pancreático, associado a inflamação
1 a 2 casos a cada 1.000 pessoas
Causas:
Doenças dos tratos biliares e o alcoolismo são responsáveis por aproximadamente 80% dos casos nos países ocidentais. Mais comum (acomete 10% dos etilistas)
Os cálculos estão presentes entre 35% a 60% dos casos de pancreatite aguda, e cerca de 5% dos pacientes com cálculos biliares desenvolvem pancreatite. Segundo mais comum
Obstrução do sistema de ductos pancreáticos. Além dos cálculos, outras razões para a obstrução incluem: neoplasias periampolar (como o câncer pancreático), pâncreas divisum (embora seu envolvimento seja controverso), coledococeles (dilatação cística congênita do ducto biliar comum), “lama” biliar e parasitas (especialmente organismos como: Ascaris lumbricoides e Clonorchis sinensis)
Medicações. Mais de 85 drogas têm sido envolvidas. Estas incluem: furosemida, azatioprina, 2’,3’-dideoxiinosina, estrogênios e muitas outras
Infecções, incluindo a caxumba, pode levar à pancreatite aguda
Distúrbios metabólicos, como hipertrigliceridemia (1,3 a 11% dos casos), hiperparatireoidismo e outras condições hipercalcêmicas
Lesões isquêmicas por choque, trombose vascular, embolia pulmonar e vasculite
Trauma. Tanto traumas abdominais fechados como lesões iatrogênicas durante cirurgias ou colangiopancreatografia endoscópica retrógrada.
Alterações herdadas nos genes que codificam enzimas pancreáticas e seus inibidores, incluindo mutações genéticas germinativas no tripsinogênio catiônico (PRSS1) e nos inibidores da tripsina (SPINK1)
Pancreatite hereditária: 
10% a 20% dos indivíduos com pancreatite aguda não apresentam conhecimento de nenhum outro processo patológico associado
Caracterizada por episódios recorrentes de pancreatite grave, geralmente com início na infância
Maioria dos casos é causada por mutações germinativas (herdadas) no gene tripsinogênio catiônico (PRSS1). 
Tripsinogênio catiônico corresponde a cerca de 65% do tripsinogênio produzido pelo pâncreas. Tripsinogênio aniônico (30%), mesotripsinogênio (5%)
Consequência: defeitos no PRSS1 bloqueiam sua inativação dentro do ácino. Portanto, se um tripsinogênio for ativado dentro do ácino, os mecanismos de segurança para inativa-los tendem a falhar. Tripsina ativa outras pró-enzimas, resultando em autodigestão do pâncreas 
Também pode haver mutação no gene inibidor Kazal do tipo 1 de serino protease (SPINK1), o qual codifica um inibidor de tripsina, atuando como primeira linha de defesas para o tripsinogênio recém ativado 
Patogenia: 
Resume a ativação inapropriada da tripsina inativa (tripsinogênio), gerando uma autodigestão do tecido pancreático
Se o tripsinogênio for inapropriadamente ativado, ele pode: 
Ativar outras pró-enzimas como pró-fosfolipase e a pró-elastase, que depois de ativadas, degradam células adiposas e danificam as fibras elásticas dos vasos sanguíneos, respectivamente. 
Converte a pré-calicreína na sua forma ativada, atraindo o sistema quinina pela ativação do fator de Hageman (fator XII) como os sistemas complemento e de coagulação
Resultado: inflamação e trombose de pequenos vasos, que pode levar à congestão e ruptura de quase todos os vasos já fragilizados
Mecanismos: 
Obstrução dos ductos pancreáticos: 
Causas: Cálculos ou lamas biliares impactados na região da ampola de Vater
Consequência: elevar a pressão nos ductos intrapancreáticos levando a um acúmulo intersticial de fluidos ricos em enzimas. Visto que a lipase é uma das poucas enzimas secretadas em sua forma ativa, ela pode provocar uma necrose gordurosa local. 
Em seguida, os tecidos lesados, os miofibroblastos periacinares e os leucócitos, liberam citocinas pró-inflamatórias incluindo IL-1β, IL-6, fator de necrose tumoral, fator ativador plaquetário e substância P, iniciando uma inflamação local e promovendo o desenvolvimento de um edema intersticial através do extravasamento da microvasculatura
O edema pode ainda comprometer o fluxo sanguíneo local, causando insuficiência vascular e lesões isquêmicas nas células acinares
Lesão primária das células acinares:
Este mecanismo está mais evidentemente envolvido na patogenia da pancreatite aguda causada por alguns vírus (p. ex., da caxumba), drogas, por trauma direto no pâncreas, como na pancreatite após isquemia ou choque
Transporte intracelular defeituoso de pró-enzimas dentro das células acinares:
Em células acinares normais, as enzimas digestivas e as hidrolases lisossomais são transportadas em diferentes percursos. 
Em modelos animais de lesões acinares, as enzimas pancreáticas são indevidamente liberadas no compartimento intracelular contendo hidrolases lisossomais. 
As pró-enzimas são então ativadas, os lisossomos rompidos e as enzimas ativas são liberadas. 
O modelo deste mecanismo na pancreatite aguda em humanos não é bem claro
Álcool: multifatorial 
Ingestão crônica de álcool resulta na secreção de um fluido pancreático rico em proteínas, levando à deposição de cálculos proteicos condensados no interior dos pequenos ductos pancreáticos promovendo obstrução
Aumenta transitoriamente a secreção pancreática exócrina e a contração do esfíncter de Oddi (o músculo da ampola de Vater), 
Exerce efeitos tóxicos diretos sobre as células acinares
Aspectos clínicos: 
Dor abdominal: principal manifestação
Constante e intensa 
Localização: difusa, epigástrica, quadrantes superior direito ou esquerdo.
Muitas vezes referida na parte superior das costas e, ocasionalmente, pode estar associada a uma dor no ombro esquerdo. 
Intensidade pode variar de leve e desconfortável a grave e incapacitante. Não tem relação com a gravidade
A melhora pode ser obtida com decúbito lateral e a flexão das coxas sobre o abdômen, além da aspiração gástrica e jejum
PA indolor é rara; nessa apresentação, o prognóstico é grave, visto que os pacientes, frequentemente, estão em choque circulatório ou coma
Obs.: há hipersensibilidade e dor localizada à palpação profunda; os sinais de irritação peritoneal, como rigidez de parede abdominal e dor à descompressão, estão ausentes, sobretudo na PA branda, em função da localização retroperitoneal do pâncreas. O aparecimento dos sinais de comprometimento peritoneal dar-se-á com a progressão das lesões pancreáticas.
Náuseas e vômitos: 90% dos casos. 
Os vômitos podem ser de natureza reflexa ou por compressão duodenal pelo pâncreas edemaciado
Parada de eliminação de gases e fezes: as vezes 
Dispneia: ocasionalmente
Anorexia 
Agitação
Coma
Alteração dos sinais vitais –
Febre
Taquicardia, porém resistência vascular periférica reduzida: Esses achados são similares aos observados em pacientes com sepse e cirrose hepática e são atribuídos à liberação de cininas vasoativas, que promovem vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular
Hipotensão arterial: frequente, podendo levar a choque circulatório
Dispneia por: 
Derrame pleural: quase sempre hemorrágicos e ricos em lipase e amilase
Irritação diafragmática: pode resultar também em soluços e dor nos ombros.
Ruídos intestinais diminuídos 
Distensão abdominal discreta nos primeiros dias
Icterícia – principalmente na colecodolitíase e edema do esfíncter de oddi.
Cianose: em alguns casos
Íleo paralítico completo denota disseminação do processo inflamatório para o mesentério do intestino delgado e do cólon, ou peritonite química, provocada por ascite pancreática
Hiperbilirrubinemia leve é decorrente da compressão extrínseca do ductobiliar comum, terminal pelo pâncreas ou cálculo nesse ducto (< 2,5 mg/dl)
Citocinas pró-inflamatórias e quimiotáticas, como TNF-α, IL-1, IL-8, MIP-1, IL-2, IL-6, IL-17, IL-18, atraem neutrófilos para o pulmão; estes, quando ativados, juntamente com os macrófagos residentes, induzem uma cascata inflamatória. Essa cascata estimula ainda mais a quimiotaxia de neutrófilos e promove uma exarcebação da lesão pulmonar, com apoptose e necrose de células epiteliais alveolares. Além disso, os neutrófilos liberam espécies reativas de oxigênio, que aumentam a lesão tecidual, e outras enzimas, como a ciclooxigenase e a lipoxigenase, que ao entrarem em contato com ácidos graxos livres promovem a liberação de prostaglandinas e leucotrienos, produzindo vasoconstrição e broncoconstrição. O dano epitelial promove aumento da permeabilidade da membrana alveolo-capilar, com consequente afluxo de líquido rico em proteínas para o interior dos alvéolos, o que pode causar inativação do surfactante. Todo esse processo inflamatório induz alteração alveolar grave, com infiltrado exsudativo, colapso alveolar e queda da complacência pulmonar, prejudicando a troca de gases e levando a deterioração da função pulmonar
Hipóxia arterial se desenvolve, na maioria dos pacientes, com pancreatite grave. A pO2 arterial cai para 50 a 70 mmHg, nesses casos, sem qualquer alteração radiológica no início. Nos dias subsequentes, aparecem infiltrado pulmonar difuso e hipoxemia grave, com instalação da síndrome de angústia respiratória do adulto. 
Liberação de proteases pancreáticas ativas, na circulação, pode levar à formação de microtrombos, com consumo de fatores de coagulação e componentes do complemento (coagulação intravascular disseminada).
Há um desvio intrapulmonar da direita para a esquerda, principal fator de hipóxia. 
A fosfolipase A2, e as altas concentrações de ácidos graxos livres circulantes alteram a camada de surfactante e produzem edema pulmonar
Falência cardiovascular é determinada pela hipovolemia, decorrente da perda de fluidos pelos vômitos, pela febre e pelo sequestro no intestino, na região peripancreática e no retroperitôneo
Oligúria e a anúria: consequências da hipovolemia e hipoperfusão
Hipóxia: pode levar a lesão renal, com insuficiência renal 
Hepatomegalia – esteatose hepática. Se houver obstrução do canal biliar
Alterações neurológicas: frequentes na pancreatite grave, os pacientes podem estar em estado de coma, em choque circulatório ou com psicose tóxica; o delirium tremens é frequente nos alcoólatras.
Raros
Paniculite – nódulos avermelhados de membros distais.
Tromboflebite nas pernas.
Artrite.
Quadro laboratorial: 
Hemograma, o ionograma, a uréia, a creatinina, a glicemia e a gasometria servem para diagnosticar alterações metabólicas. 
Avaliação hematológica: 
Elevação do hematócrito: frequente, na admissão em virtude do sequestro e perda de líquidos
Com a reposição de fluidos, ocorre a normalização do hematócrito
Queda persistente do hematócrito, abaixo da normalidade, implica em busca de focos hemorrágicos
Leucocitose: frequente
Hiperglicemia leve e transitória é frequente, sobretudo durante os ataques iniciais, onde a liberação de glucagon, de catecolaminas e de glicocorticoides é maior; entretanto, a persistência de hiperglicemia de jejum, superior a 200mg/dl pode refletir a instalação de necrose pancreática
Hipocalcemia pode ser notada por volta do 2° ou do 3° dia da instalação da doença e, raramente, é grave. Níveis de cálcio inferiores a 7,0 mg/dl indicam prognóstico ruim
Obs.: Uma queda progressiva da pO2 arterial, que ocorre dentro de vários dias após o início dos sintomas, denota o desenvolvimento da síndrome da Angústia Respiratória do Adulto e edema pulmonar
Azotemia pré-renal, hipocalcemia, hiperglicemia e hipóxia correlacionam-se com a gravidade da doença
Em geral, as grandes elevações dos níveis de enzimas, produzidas no pâncreas, não se correlacionam com a gravidade da PA. A elevação da amilasemia resulta do aumento do extravasamento da enzima na circulação e da redução do clareamento renal. Após o início da inflamação pancreática, já nas primeiras horas, a amilase e a lipase sérica elevam-se. Após o ataque, a amilase sérica reduz-se mais rapidamente que a lipase, e retorna à normalidade dentro de 24 h; a elevação persistente da amilase é indício de complicação, como abscesso e pseudocisto. Em alguns pacientes, em que a pancreatite é letal, a amilase pode estar normal, provavelmente, pela grande destruição glandular. A lipase é o melhor indicador de pancreatite em pacientes que são vistos vários dias após o início da crise pancreática. A amilase, também, pode ser detectada nos derrames pleurais e peritoneais pancreáticos, o que pode ser de grande valia. Em geral, nesses derrames, o nível varia de três a 10 vezes a mais que os valores séricos, obtidos simultaneamente
Pancreatite crônica
Inflamação do pâncreas com uma destruição irreversível do parênquima exócrino, presença de fibrose, e, na fase tardia, a destruição do parênquima endócrino
Embora a pancreatite crônica possa se apresentar como repetidos surtos de pancreatite aguda, a principal distinção entre a pancreatite aguda e a crônica é o comprometimento irreversível na função pancreática que é característico da pancreatite crônica
Causas: 
Abuso de álcool a longo prazo: causa mais comum 
Obstruções a longo prazo nos ductos pancreáticos, causadas por pseudocistos, cálculos, traumatismos, neoplasias ou pâncreas divisum. Muitas vezes pode provocar a dilatação dos ductos pancreáticos.
Pancreatite tropical, que é pobremente caracterizada como uma doença heterogênea encontrada na África e Ásia. Alguns casos apresentam uma base genética
Pancreatite hereditária, que é causada por mutações germinativas no PRSS1 (gene tripsinogênio catiônico) ou no SPINK1 (gene tipo 1 inibidor Kazal de serino protease), e está associada com o desenvolvimento de ambos os tipos de pancreatite aguda e crônica
Mutações no gene CFTR. Fibrose cística é causada por mutações no gene regulador da condutância transmembrana na fibrose cística (CFTR). As mutações no CFTR também diminuem a secreção de bicarbonato pelas células dos ductos pancreáticos, promovendo a adesão de proteínas nestes e o desenvolvimento de pancreatite crônica.
Quimiocinas produzidas durante a pancreatite crônica: semelhantes às produzidas na pancreatite aguda, porém as quimiocinas pró-fibrogênicas tendem a predominar na pancreatite crônica.
Além disso, o fator de crescimento transformador β (TGF-β) e o fator de crescimento derivado de plaquetas induzem a ativação e a proliferação de miofibroblastos periacinares (células pancreáticas estreladas), resultando na deposição de colágeno e formação de fibrose
Morfologia: A pancreatite crônica é caracterizada por 
Fibrose parenquimatosa
Reduzido número e tamanho dos ácinos
Relativo acometimento das ilhotas de Langerhans 
Variável dilatação dos ductos pancreáticos
Estas alterações são normalmente acompanhadas por um infiltrado inflamatório crônico em torno dos lóbulos e dos ductos. Os ductos interlobulares e intralobulares se encontram frequentemente dilatados e contêm proteínas aderidas em seu lúmen. 
O epitélio ductal pode estar atrofiado ou hiperplásico ou pode ainda apresentar uma metaplasia escamosa e as concreções ductais podem ser evidentes
Destruição acinar é uma característica constante.
Aspectos clínicos: 
Dor abdominal recorrente: 
Principal manifestação 
Pode ser de ataques leves a moderados
Localização epigástrica, com irradiação para o dorso em 50% dos casos
O caráter, a frequência e a intensidade da dor variam durante o curso da PC.
 A fase inicial é marcada por episódios recorrentes de dor e função pancreática normal. 
Na próxima fase a dor se torna mais intensa e frequente, havendo piora da função pancreática e surgimento de complicações. 
A terceira fase é caracterizada por redução na intensidade e na frequência da dor e o aparecimento de manifestações clínicas decorrentes da insuficiênciapancreática (má absorção ou diabetes mellitus).
Náuseas e vômitos: comuns junto com a dor. Geralmente há alivio depois do vômito
Ingestão de álcool e alimentos: fator desencadeante 
Pseudocistos pancreáticos, trombose da veia esplênica, obstrução biliar ou duodenal e câncer pancreático podem surgir durante a evolução da PC.
Perda de peso é comum, principalmente tendo-se em vista que pacientes evitam a alimentação pelo risco de dor
Pode haver febre leve a moderada
Icterícia, Hiperbilirrubinemia
Ascite, derrame pleural, Derrame pericárdico (raro): Quando presentes, o mecanismo principal é fistulização de pseudocisto ou do próprio ducto pancreático principal para a cavidade abdominal ou pleural
Má absorção e o diabetes mellitus: manifestações tardias da afecção, surgindo, em média, dez anos após o início das crises dolorosas. Resultam, respectivamente, da substituição do parênquima secretor exócrino e endócrino pela fibrose.
Obs.: os portadores de PC parecem ter uma incidência aumentada de doença ulcerosa péptica, especialmente a úlcera duodenal, por redução da produção de bicarbonato de sódio e, consequentemente, o pH duodenal mais ácido
Exames laboratorias: 
Anemia: comum, sendo as carências de vitamina B12, ácido fólico e ferro as principais etiologias.
Desnutrição manifesta-se com linfopenia, hipoalbuminemia, baixos níveis de transferrina e colesterol total. 
Elevações de aminotransferases podem ser devido à doença hepática alcoólica naqueles indivíduos que mantêm o consumo etílico ativo, porém elevações significativas das enzimas canaliculares (principalmente da fosfatase alcalina) sugerem obstrução biliar.
Os níveis séricos de amilase e lipase têm valor limitado na PC. Tipicamente os níveis de amilase e lipase são normais ou discretamente elevados, exceto precocemente, durante surtos de inflamação pancreática aguda, nos quais os níveis séricos enzimáticos podem atingir níveis séricos similares aos observados na pancreatite aguda. Quando persistentemente elevados em pacientes com PC, podem indicar a presença de pseudocistos ou obstrução do ducto pancreático
Teste de função pancreática: teste da secretina é considerado o padrão-ouro na avaliação da função exócrina pancreática. Depois da coleta de fluido duodenal através de aspiração contínua por 60 minutos após estímulo com secretina, associado ou não à colecistoquinina, procede-se a análise quantitativa de bicarbonato e enzimas pancreáticas secretadas. Níveis de bicarbonato inferiores a 50 meq/L são consistentes com insuficiência pancreática