Hipoglicemiantes para Diabetes

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Hipoglicemiantes
DIABETES
Síndrome metabólica que apresenta a hiperglicemia contínua ou intermitente, que resulta de uma deficiência ou ausência da secreção de insulina pelas células β do pâncreas; resistência periférica à ação da insulina; ou ambas.
DM tipo 1:
Causa primária é a falência pancreática (destruição autoimune das células β do pâncreas), levando a deficiência total ou quase total de insulina;
Pode ocorrer em qualquer idade, embora seja mais frequente em crianças e adultos jovens.
Insuficiência suprarrenal autoimune (Doença de Addison) (é uma endocrinopatia potencialmente fatal caracterizada pela produção insuficiente de hormônios esteroides pelas glândulas supra adrenais);
Doença autoimune da tireoide (Doença de Graves - é uma doença autoimune que leva à superatividade da glândula tireoide) e Doença de Hashimoto (é uma doença autoimune, cuja principal característica é a inflamação da tireoide sem sintomas típicos);
Anemia perniciosa (é uma condição que acontece quando a pessoa é incapaz de absorver a vitamina B12 a partir do alimento);
Vitiligo (é uma doença dermatológica autoimune não-transmissível em que ocorre a perda da pigmentação natural da pele);
Espru celíaco (é uma doença hereditária causada por sensibilidade a uma fração do glúten, a gliadina, que é uma proteína encontrada no trigo . Em um indivíduo geneticamente predisposto, células T sensíveis ao glúten são ativadas quando peptídeos epítopos derivados do glúten são apresentados. A resposta inflamatória provoca a característica atrofia dos vilos da mucosa do intestino delgado). 
O principal risco genético (40-50%) é conferido por genes antígeno leucocitário humano (HLA) da classe II (codifica proteínas de superfície que reconhecem e apresentam antígenos próprios ou externos para o sistema imune adaptativo humano);
Codificam HLA-DR e HLA-DQ (e possivelmente outros genes com o locus HLA);
Estudo de associação de genoma identificaram > 20 loci adicionais que conferem susceptibilidade genética ao diabetes tipo 1 (INS, PTPN22, CTLA4 e IL2RA);
Genética e interação ambiental ou infeccioso;
~75% dos casos os indivíduos não possuem nenhum familiar com diabetes do tipo 1 (os genes são encontrados em uma fração significativa da população não diabética).
Paciente terá:
Hiperglicemia;
Cetoacidose por acúmulo de corpos cetônicos;
Alteração no perfil lipídico: Acúmulo de VLDL, ácidos graxos e triacilglicerol;
Quebra de gordura;
Quebra de proteína.
DM tipo 2:
Causa primária é a resistência à insulina (diminuição na resposta das células-alvo);
Tipo mais frequente;
Fator genético importante (alta incidência familiar) / caráter poligênico (múltiplos genes responsáveis pelos vários mecanismos predisponentes podem estar envolvidos);
Fatores ambientais;
Envelhecimento (aumento da incidência);
Obesidade (indução da resistência à insulina e superestimulação da secreção de insulina que contribui para a exaustão da célula β.
Síndrome heterogênea de desregulação da homeostasia da glicose a um componente na secreção e na ação da insulina;
Obesidade (80% dos indivíduos) – aumento do acúmulo de lipídeo em depósito no abdômen, células musculares esqueléticas e nos hepatócitos tem sido associado aos componentes mais comuns;
Forte componente genético (passível de ser herdado) com aumento de 4X no risco relativo em indivíduos com um dos pais ou um irmão diabético / aumenta para 6X com ambos os pais portadores;
Doença multigênica complexa: locus com maior risco relativo é o fator de transcrição TCF7L2
Alterações pré-receptor:
Alteração da insulina (insulina mutante que não consegue se ligar ao receptor de insulina e assim não ocorre a translocação do GLUT4);
Aumento de hormônios contrareguladores (inibem a ação da insulina):
Catecolaminas; cortisol; glucagon e hormônio de crescimento;
Produção de anticorpos anti-insulina;
Defeitos do receptor de insulina;
Deficiência pós-receptor:
Cascata de sinalização GLUT4 (sem translocação do receptor para membrana).
Há produção de insulina x mas há resistência à insulina = acúmulo de glicose, que não entra no tecido adiposo e muscular
Insulina fará:
Síntese de glicogênio a partir da glicose que chega no fígado;
Síntese de gordura no fígado a partir da glicose que chega no fígado, que produz VLDL e triacilglicerol com seus acúmulos;
Sem formação de corpos cetônicos e destruição de tecido lipídico e muscular (pq há insulina que inibe a produção do glucagon).
Síntese de insulina:
Meia-vida da insulina: 5-6 minutos (devido a extensa depuração hepática);
Peptídeo C = sem função fisiológica conhecida, nem seu receptor / Meia-vida de de 30 minutos.
A insulina librada pelas células beta vai se ligar à parte alfa de um receptor de membrana que possui duas subunidades (α/β) Depois dessa ligação da insulina+subunidade alfa, é ativada a subunidade β, responsável pela transmissão do sinal por possuir atividade tirosina-quinase, fosforilando vários substratos proteicos em resíduos de tirosina Translocação de GLUT4 depende de fosfatidilinositol 3-cinase nos tecidos insulino- dependentespermite a captação da glicose
A sinalização de insulina reduz endocitose do GLUT4, aumentando o tempo de permanência da proteína na membrana plasmática. 
A insulina vai:
 Lipogênese 
 Lipólise
Entrada de glicose
 Síntese de glicogênio e proteica nos músculos
 Gliconeogênese no fígado mesmo esse não sendo um órgão insulinodependente
 Síntese de glicogênio e lipídios no fígado
Insulina
A insulina não constitui apenas a base para o tratamento de pacientes com diabetes tipo 1, mas também representa um adjuvante potencialmente útil para pacientes com diabetes tipo 2, quando dieta e outras formas de terapia são insuficientes para controlar a hiperglicemia. As preparações mais antigas de insulina eram derivadas de fontes suínas e bovinas, porém as preparações humanas recombinantes atuais são produzidas in vitro. Como a insulina é uma proteína sujeita a rápida degradação no trato GI, não é efetiva como agente oral. Com efeito, a insulina é administrada por via parenteral, geralmente por injeção subcutânea com agulha de calibre fino, que cria um pequeno depósito de insulina no local de injeção. A velocidade de absorção no depósito de insulina depende de uma variedade de fatores, incluindo a solubilidade da preparação de insulina e a circulação local. Quanto mais rápida a absorção de determinada preparação, mais rápido também é seu início de ação e mais curta a duração de ação. A variabilidade entre pessoas e de um local de injeção para outro pode produzir grandes diferenças na velocidade de absorção e, portanto, no perfil de ação da insulina injetada. A Tabela 30.4 divide as preparações de insulina mais comumente utilizadas em duas categorias: insulinas em bolo prandial e insulinas basais. Os pacientes que fazem uso habitual de insulina necessitam de insulina basal e insulina em bolo prandial para obter controle ótimo da hiperglicemia. As insulinas em bolo prandial atuam rapidamente e apresentam duração de ação relativamente curta; são utilizadas para mimetizar a liberação de insulina pelas células β em resposta a uma carga de nutriente. Insulina regular é a insulina em bolo prandial clássica; assemelha-se estruturalmente à insulina endógena, com acréscimo de íons zinco para promover estabilidade. A insulina regular tende a agregar-se em hexâmeros, e sua dissociação em monômeros constitui a etapa que limita a velocidade no processo de absorção. Após administração cutânea, são necessários 30 min para que a insulina regular alcance a circulação sanguínea. Por esse motivo, a insulina regular deve ser administrada 30 min antes de uma refeição. Em anos recentes, várias insulinas de “ação rápida” obtidas por engenharia tornaram-se disponíveis. Essas preparações entram na circulação mais rapidamente do que a insulina regular e podem ser administradas apenas minutos antes de uma refeição. Os análogos assemelham-se estruturalmente à insulina regular, porém foram ligeiramente modificados para favorecer a dissociaçãodo hexâmero em monômeros (Figura 30.2). Os nomes desses análogos fazem referência às modificações efetuadas: na insulina lispro, os aminoácidos prolina e lisina nas posições B28 e B29 foram invertidos; na insulina asparte, a prolina na posição B28 foi substituída pelo ácido aspártico; na insulina glulisina, a lisina substitui a asparagina na posição B3, enquanto o ácido glutâmico substitui a lisina na posição B29. As insulinas basais de “ação longa” possibilitam liberação mais constante de insulina de nível baixo e são administradas 1 ou 2 vezes/dia. A insulina NPH (neutral protamine Hagedorn) é a mais antiga das insulinas basais, ainda em uso comum. A insulina NPH contém insulina regular suspensa com zinco e protamina – uma proteína rica em arginina, isolada do esperma de peixe. A protamina prolonga o tempo necessário para a absorção da insulina, uma vez que permanece complexada com o hormônio até que seja clivada da insulina por enzimas proteolíticas. A insulina NPH deve ser ressuspensa suavemente antes de sua absorção e pode exibir ampla variabilidade no seu perfil de ação. O pico de atividade da insulina NPH ocorre entre 4 e 10 h após sua administração, e essa variabilidade pode estar associada a risco aumentado de hipoglicemia, particularmente à noite, quando o paciente está dormindo. Dispõe-se também de duas preparações de insulina de ação longa obtidas por engenharia. A insulina glargina difere da insulina humana por adição de duas argininas depois da posição B30 e substituição de asparagina por glicina na posição A21. Essas modificações elevam a pKa da insulina glargina de um valor ácido para neutro, tornando a insulina menos solúvel e retardando sua absorção a partir do local de injeção. A insulina detemir difere da insulina regular pela ligação do ácido mirístico, ácido graxo saturado de 14 carbonos, à cadeia lateral da lisina na posição B29. A cadeia de ácido graxo promove a ligação do análogo da insulina à albumina sérica e tecidual, o que retarda a absorção, ação e depuração do fármaco. Em comparação com a NPH, as insulinas de ação longa desenvolvidas por engenharia proporcionam níveis de insulina mais constantes que permanecem em um valor de platô durante muitas horas, fornecendo cobertura basal com menor risco de hipoglicemia noturna.
Os esquemas de insulina – incluindo preparação, dose e frequência de administração – devem ser individualizados para cada paciente. Além disso, os esquemas são, com frequência, ajustados ligeiramente a cada dia, de acordo com atividade do paciente, quantidade e composição das refeições e níveis de glicemia. Um esquema típico consiste em uma insulina basal de ação longa uma vez (ou duas vezes) ao dia, juntamente com uma insulina em bolo prandial de ação curta antes das refeições. Os avanços nas preparações de insulina e seus mecanismos de liberação continuam progredindo. Dispõe-se de preparações de insulinas mistas, que consistem em 25 a 30% de análogo de ação curta e 70 a 75% de análogo de ação longa. Essas preparações são habitualmente administradas 2 vezes/dia e podem ser mais convenientes para alguns pacientes, em virtude da quantidade reduzida de injeções. As “bombas” de insulina (dispositivo para infusão subcutânea contínua de insulina) estão adquirindo popularidade, particularmente entre pacientes com diabetes melito de tipo 1. Esses pequenos aparelhos programáveis liberam doses de insulina basal e em bolo por cânulas subcutâneas de demora e possibilitam a flexibilidade de minuto a minuto nos esquemas de dose, evitando a necessidade de múltiplas injeções. O principal perigo da insulinoterapia é que a administração de insulina quando não há a ingestão adequada de carboidratos pode resultar em hipoglicemia. Enquanto o controle estrito da glicemia, que visa manter a normoglicemia, diminui a incidência de complicações diabéticas, ele também aumenta a frequência de episódios hipoglicêmicos. Portanto, é preciso ter cautela para que pacientes em uso de insulina, sejam diabéticos do tipo 1 ou do tipo 2, não tomem uma dose excessiva. Na verdade, é desafiador manter o tênue equilíbrio entre quantidades insuficientes e excessivas de insulina. Em pacientes com diabetes tipo 2, como a Sra. S, a resistência à insulina é geralmente mais grave no músculo e no fígado que nas células adiposas. Por esse motivo, a insulina deposita preferencialmente calorias no tecido adiposo, e a terapia insulínica em pacientes com resistência à insulina (particularmente os já obesos, como a Sra. S) frequentemente resulta em ganho de peso.
Reposição de insulina exógena
Reposição de insulina: insulina exógena A insulina não constitui apenas a base para o tratamento de pacientes com diabetes tipo 1, mas também representa um adjuvante potencialmente útil para pacientes com diabetes tipo 2, quando dieta e outras formas de terapia são insuficientes para controlar a hiperglicemia. As preparações mais antigas de insulina eram derivadas de fontes suínas e bovinas, porém as preparações humanas recombinantes atuais são produzidas in vitro. Como a insulina é uma proteína sujeita a rápida degradação no trato GI, não é efetiva como agente oral. Com efeito, a insulina é administrada por via parenteral, geralmente por injeção subcutânea com agulha de calibre fino, que cria um pequeno depósito de insulina no local de injeção. A velocidade de absorção no depósito de insulina depende de uma variedade de fatores, incluindo a solubilidade da preparação de insulina e a circulação local. Quanto mais rápida a absorção de determinada preparação, mais rápido também é seu início de ação e mais curta a duração de ação. A variabilidade entre pessoas e de um local de injeção para outro pode produzir grandes diferenças na velocidade de absorção e, portanto, no perfil de ação da insulina injetada. A Tabela 30.4 divide as preparações de insulina mais comumente utilizadas em duas categorias: insulinas em bolo prandial e insulinas basais. Os pacientes que fazem uso habitual de insulina necessitam de insulina basal e insulina em bolo prandial para obter controle ótimo da hiperglicemia. As insulinas em bolo prandial atuam rapidamente e apresentam duração de ação relativamente curta; são utilizadas para mimetizar a liberação de insulina pelas células β em resposta a uma carga de nutriente. Insulina regular é a insulina em bolo prandial clássica; assemelha-se estruturalmente à insulina endógena, com acréscimo de íons zinco para promover estabilidade. A insulina regular tende a agregar-se em hexâmeros, e sua dissociação em monômeros constitui a etapa que limita a velocidade no processo de absorção. Após administração cutânea, são necessários 30 min para que a insulina regular alcance a circulação sanguínea. Por esse motivo, a insulina regular deve ser administrada 30 min antes de uma refeição. Em anos recentes, várias insulinas de “ação rápida” obtidas por engenharia tornaram-se disponíveis. Essas preparações entram na circulação mais rapidamente do que a insulina regular e podem ser administradas apenas minutos antes de uma refeição. Os análogos assemelham-se estruturalmente à insulina regular, porém foram ligeiramente modificados para favorecer a dissociação do hexâmero em monômeros (Figura 30.2). Os nomes desses análogos fazem referência às modificações efetuadas: na insulina lispro, os aminoácidos prolina e lisina nas posições B28 e B29 foram invertidos; na insulina asparte, a prolina na posição B28 foi substituída pelo ácido aspártico; na insulina glulisina, a lisina substitui a asparagina na posição B3, enquanto o ácido glutâmico substitui a lisina na posição B29. As insulinas basais de “ação longa” possibilitam liberação mais constante de insulina de nível baixo e são administradas 1 ou 2 vezes/dia. A insulina NPH (neutral protamine Hagedorn) é a mais antiga das insulinas basais, ainda em uso comum. A insulina NPH contém insulina regular suspensa com zinco e protamina – uma proteína rica em arginina, isolada do esperma de peixe. A protamina prolonga o tempo necessário para a absorção da insulina, uma vez quepermanece complexada com o hormônio até que seja clivada da insulina por enzimas proteolíticas. A insulina NPH deve ser ressuspensa suavemente antes de sua absorção e pode exibir ampla variabilidade no seu perfil de ação. O pico de atividade da insulina NPH ocorre entre 4 e 10 h após sua administração, e essa variabilidade pode estar associada a risco aumentado de hipoglicemia, particularmente à noite, quando o paciente está dormindo. Dispõe-se também de duas preparações de insulina de ação longa obtidas por engenharia. A insulina glargina difere da insulina humana por adição de duas argininas depois da posição B30 e substituição de asparagina por glicina na posição A21. Essas modificações elevam a pKa da insulina glargina de um valor ácido para neutro, tornando a insulina menos solúvel e retardando sua absorção a partir do local de injeção. A insulina detemir difere da insulina regular pela ligação do ácido mirístico, ácido graxo saturado de 14 carbonos, à cadeia lateral da lisina na posição B29. A cadeia de ácido graxo promove a ligação do análogo da insulina à albumina sérica e tecidual, o que retarda a absorção, ação e depuração do fármaco. Em comparação com a NPH, as insulinas de ação longa desenvolvidas por engenharia proporcionam níveis de insulina mais constantes que permanecem em um valor de platô durante muitas horas, fornecendo cobertura basal com menor risco de hipoglicemia noturna estar associada a risco aumentado de hipoglicemia, particularmente à noite, quando o paciente está dormindo. Dispõe-se também de duas preparações de insulina de ação longa obtidas por engenharia. A insulina glargina difere da insulina humana por adição de duas argininas depois da posição B30 e substituição de asparagina por glicina na posição A21. Essas modificações elevam a pKa da insulina glargina de um valor ácido para neutro, tornando a insulina menos solúvel e retardando sua absorção a partir do local de injeção. A insulina detemir difere da insulina regular pela ligação do ácido mirístico, ácido graxo saturado de 14 carbonos, à cadeia lateral da lisina na posição B29. A cadeia de ácido graxo promove a ligação do análogo da insulina à albumina sérica e tecidual, o que retarda a absorção, ação e depuração do fármaco. Em comparação com a NPH, as insulinas de ação longa desenvolvidas por engenharia proporcionam níveis de insulina mais constantes que permanecem em um valor de platô durante muitas horas, fornecendo cobertura basal com menor risco de hipoglicemia noturna.
Os esquemas de insulina – incluindo preparação, dose e frequência de administração – devem ser individualizados para cada paciente. Além disso, os esquemas são, com frequência, ajustados ligeiramente a cada dia, de acordo com atividade do paciente, quantidade e composição das refeições e níveis de glicemia. Um esquema típico consiste em uma insulina basal de ação longa uma vez (ou duas vezes) ao dia, juntamente com uma insulina em bolo prandial de ação curta antes das refeições. Os avanços nas preparações de insulina e seus mecanismos de liberação continuam progredindo. Dispõe-se de preparações de insulinas mistas, que consistem em 25 a 30% de análogo de ação curta e 70 a 75% de análogo de ação longa. Essas preparações são habitualmente administradas 2 vezes/dia e podem ser mais convenientes para alguns pacientes, em virtude da quantidade reduzida de injeções. As “bombas” de insulina (dispositivo para infusão subcutânea contínua de insulina) estão adquirindo popularidade, particularmente entre pacientes com diabetes melito de tipo 1. Esses pequenos aparelhos programáveis liberam doses de insulina basal e em bolo por cânulas subcutâneas de demora e possibilitam a flexibilidade de minuto a minuto nos esquemas de dose, evitando a necessidade de múltiplas injeções. O principal perigo da insulinoterapia é que a administração de insulina quando não há a ingestão adequada de carboidratos pode resultar em hipoglicemia. Enquanto o controle estrito da glicemia, que visa manter a normoglicemia, diminui a incidência de complicações diabéticas, ele também aumenta a frequência de episódios hipoglicêmicos. Portanto, é preciso ter cautela para que pacientes em uso de insulina, sejam diabéticos do tipo 1 ou do tipo 2, não tomem uma dose excessiva. Na verdade, é desafiador manter o tênue equilíbrio entre quantidades insuficientes e excessivas de insulina. Em pacientes com diabetes tipo 2, como a Sra. S, a resistência à insulina é geralmente mais grave no músculo e no fígado que nas células adiposas. Por esse motivo, a insulina deposita preferencialmente calorias no tecido adiposo, e a terapia insulínica em pacientes com resistência à insulina (particularmente os já obesos, como a Sra. S) frequentemente resulta em ganho de peso.
Secretagogos de insulina
Sulfonilureias
Nos EUA, desde a década de 1950, as sulfonilureias tornaram-se disponíveis para o tratamento do diabetes tipo 2. As sulfonilureias estimulam a liberação de insulina das células β do pâncreas, aumentando, assim, a insulina circulante até níveis suficientes para superar a resistência à insulina. Em nível molecular, as sulfonilureias ligam-se à subunidade SUR1, inibindo, portanto, o canal de K+/ATP da célula β (Figura 30.3). As sulfonilureias podem atuar ao deslocar o Mg+-ADP endógeno, que se liga à subunidade SUR1 e ativa o canal. As sulfonilureias utilizadas no tratamento do diabetes melito tipo 2 ligam-se com maior afinidade à isoforma SUR1 que à SUR2, explicando a especificidade relativa para as células β. A inibição do canal de K+/ATP pelas sulfonilureias é funcionalmente semelhante aos eventos moleculares induzidos em condições fisiológicas no estado pós-prandial, em que o aumento do metabolismo da glicose produz acúmulo de ATP intracelular nas células β, despolarização da membrana, influxo de Ca2+, fusão das vesículas que contêm insulina com a membrana plasmática e secreção de insulina (ver anteriormente). As sulfonilureias, disponíveis por via oral, são metabolizadas pelo fígado. O principal efeito adverso consiste em hipoglicemia, dada a secreção excessiva de insulina. Por conseguinte, esses medicamentos devem ser usados com cautela em pacientes incapazes de reconhecer ou responder apropriadamente à hipoglicemia, como aqueles que apresentam comprometimento da função simpática, alterações do estado mental ou em idade avançada. Os estudos realizados mostram que o uso de sulfonilureias está associado à diminuição marginal dos lipídios circulantes. Esses agentes podem causar ganho de peso secundariamente a aumento da atividade da insulina no tecido adiposo. Esse efeito adverso é contraproducente em pacientes obesos, como a Sra. S. Por conseguinte, as sulfonilureias são mais apropriadas para pacientes não obesos. Como as sulfonilureias de primeira geração se ligam com menor afinidade à subunidade SUR1 que os agentes de segunda geração, aquelas são administradas em doses mais altas para obter o mesmo grau de redução da glicose. Em geral, as sulfonilureias são eficazes, seguras e baratas (disponíveis como genéricos) e, juntamente com metformina, constituem a base do tratamento para o diabetes tipo 2. 
Meglitinidas
 À semelhança das sulfonilureias, as meglitinidas estimulam a liberação de insulina por meio da ligação à subunidade SUR1 e da inibição do canal K+/ATP das células β. Embora sulfonilureias e meglitinidas atuem sobre a subunidade SUR1, essas duas classes de fármacos ligam-se a distintas regiões da molécula SUR1. A absorção, o metabolismo e o perfil efeitos adversos das meglitinidas assemelham-se aos das sulfonilureias.
Redução da produção hepática de glicose: biguanidas 
A produção hepática de glicose pode estar anormalmente elevada no diabetes tipo 2. A metformina atua ao diminuir a produção de glicose no fígado, ativando a enzima de regulação da energia, a PQAM. Ao ativar a PQAM hepática, a metformina inibe a gliconeogênese, a síntese de ácidos graxos e a produção de colesterol. A metformina também melhora a captação de glicose no músculo periférico, porém o mecanismo molecularresponsável por esse efeito não está bem elucidado. A metformina aumenta a sinalização da insulina (i. e., aumenta a atividade do receptor de insulina) e mostra-se particularmente efetiva em reduzir a glicose em diabéticos tipo 2 que são obesos e resistentes à insulina. Diferentemente dos secretagogos da insulina, as biguanidas estão associadas à redução dos níveis séricos de lipídios e diminuição do peso corporal. Metformina também é usada no tratamento de outras condições, sem indicação na bula (uso não aprovado pela agência americana Food and Drug Administration [FDA]), como síndrome do ovário policístico, as quais estão associadas a resistência à insulina e hiperinsulinemia. O efeito adverso mais comum da metformina consiste em leve desconforto gastrintestinal, habitualmente transitório e que pode ser minimizado por titulação lenta da dose. Um efeito adverso potencialmente mais grave é a acidose láctica. Como as biguanidas diminuem o fluxo de ácidos metabólicos pelas vias gliconeogênicas, pode ocorrer acúmulo de ácido láctico em níveis perigosos nos pacientes tratados com esses fármacos. Essa complicação é raramente observada com a metformina (ao contrário da fenformina, que não está aprovada para uso nos EUA). A acidose láctica pode ocorrer mais frequentemente quando a metformina é administrada a pacientes que apresentam outras condições que predispõe à acidose metabólica, como doença hepática, insuficiência cardíaca, doença respiratória, hipoxemia, infecção grave, uso abusivo de álcool, tendência à cetoacidose ou doença renal (uma vez que as biguanidas são excretadas pelos rins). As biguanidas não afetam a secreção de insulina, e seu uso não está associado ao desenvolvimento de hipoglicemia.
Pranlintida
A pranlintida foi desenvolvida como análogo estável da amilina humana, o hormônio cossecretado com a insulina pela célula β, o qual ajuda a regular os níveis pós-prandiais de glicose. Os indivíduos com diabetes melito tipo 1 carecem de amilina endógena, enquanto os com diabetes tipo 2 apresentam deficiência relativa de amilina. Por conseguinte, a pranlintida foi aprovada para uso em pacientes com diabetes de tipos 1 ou 2 que necessitam de insulina. A estrutura da pranlintida é semelhante à da amilina, com exceção de três substituições de aminoácidos, que conferem ao fármaco melhor solubilidade e estabilidade (uma alanina e duas serinas são substituídas por três prolinas). A pranlintida retarda o esvaziamento gástrico, diminui a liberação pós-prandial de glucagon e glicose e promove a saciedade. É administrada como injeção subcutânea antes das refeições. O uso da pranlintida frequentemente resulta em perda modesta de peso. O efeito adverso mais comum consiste em náuseas, que frequentemente é limitador, mas que pode melhorar em alguns pacientes com o uso prolongado do fármaco. A pranlintida não está associada à hipoglicemia, a não ser que seja usada em associação a outros agentes passíveis de causá-la.
 Terapias com “incretinas” baseadas no GLP-1 
Análogos do GLP-1 
A exenatida é um análogo de ação longa do GLP-1, originalmente isolada da glândula salivar do monstro-de-gila. Atua como agonista dos receptores GLP-1 humanos. Nos EUA, a exenatida foi aprovada para uso no diabetes tipo 2 em 2005. O fármaco precisa ser injetado, em geral 2 vezes/dia, e é usado em associação com metformina, sulfonilureia ou tiazolidinediona para melhorar o controle da glicose. Como análogo do GLP-1, a exenatida apresenta vários modos de ação que beneficiam os pacientes com diabetes: aumenta a secreção de insulina pelas células β do pâncreas de modo dependente da glicose; suprime a secreção de glucagon pelas células α do pâncreas; retarda o esvaziamento gástrico (portanto, diminui a velocidade de entrada dos nutrientes na circulação); e diminui o apetite. A exenatida está associada à perda de peso em alguns pacientes. O efeito adverso mais comum consiste em náuseas, que melhora com o uso prolongado do fármaco. A pancreatite aguda é efeito adverso potencial, raro, porém mais grave. Como a exenatida aumenta a secreção de insulina em resposta a uma carga de glicose oral, ela não está associada ao desenvolvimento de hipoglicemia, a não ser que seja usada em associação com agentes como as sulfonilureias. Em 2010, a liraglutida tornou-se o segundo agente dessa classe a ser aprovado pela agência americana FDA.
Inibidores da DPP-4 
Os inibidores da DPP-4 prolongam a meia-vida do GLP-1 endógeno ao inativar a enzima plasmática DPP-4. Esses fármacos aumentam as concentrações circulantes de GLP-1 e insulina de modo dependente de glicose e diminuem as concentrações de glucagon. São mais comumente usados em associação com TZD ou metformina (ver adiante), embora também possam ser utilizados em monoterapia. Dois inibidores da DPP-4, sitagliptina e saxagliptina, foram aprovados pela agência americana FDA para o tratamento do diabetes melito tipo 2 em 2006 e 2009, respectivamente. São administrados por via oral e tipicamente diminuem o nível de HbA1c em 0,5%. São bem tolerados e neutros quanto a seu efeito sobre o peso. À semelhança de metformina, pranlintida e exenatida, esses inibidores isoladamente não se associam ao desenvolvimento de hipoglicemia.
Sensibilizadores da insulina: tiazolidinedionas 
As tiazolidinedionas (TZD) são “sensibilizadores” que potencializam a ação da insulina nos tecidos-alvo; não afetam diretamente sua secreção. As TZD são ligantes sintéticos para o fator de transcrição PPARγ, que afeta a diferenciação das células adiposas e o metabolismo dos lipídios. Ao ativar o PPARγ, as TZD promovem a captação e o armazenamento de ácidos graxos no tecido adiposo, mais que no músculo esquelético ou no fígado. Essa diminuição no conteúdo de gordura do músculo e do fígado faz com que esses tecidos sejam mais sensíveis à insulina; além disso, suprime a produção de glicose no fígado. À semelhança das biguanidas, as TZD também podem favorecer a sensibilidade à insulina no músculo e no fígado ao estimular a enzima de regulação da energia, PQAM. Rosiglitazona e pioglitazona são as TZD atualmente disponíveis. Além de redistribuir as reservas de lipídios entre tecido adiposo, músculo e fígado, as TZD apresentam propriedades anti-inflamatórias, que podem contribuir para sua eficácia. Os efeitos adversos das TZD consistem em ganho ponderal de 2 a 4 kg, retenção de líquido (edema), insuficiência cardíaca e risco de fraturas ósseas. Várias análises post hoc recentes sugeriram risco aumentado de infarto do miocárdio em associação ao uso da rosiglitazona. Por causa dessa preocupação, o uso da rosiglitazona é restrito a pacientes que permanecem hiperglicêmicos apesar do uso de outros medicamentos para o tratamento do diabetes melito. Troglitazona, a primeira TZD aprovada, foi retirada do mercado dada sua associação com hepatotoxicidade. 
Terapia de combinação 
Conforme discutido, os pacientes com diabetes de tipos 1 ou 2 que necessitam de insulina beneficiam-se de uma otimização individual da terapia com uso de associações de preparações de insulina de ações curta e longa. Com a disponibilidade de maior quantidade de agentes orais para o tratamento do diabetes melito tipo 2, a terapia de combinação oral também se tornou uma realidade. Em geral, a terapia de combinação com fármacos que afetam diferentes alvos moleculares e apresentam mecanismos distintos de ação tem a vantagem de melhorar o controle da glicemia, ao mesmo tempo em que é possível usar menor dose de cada fármaco, reduzindo, assim, os efeitos adversos. Por exemplo, a associação da metformina com insulina ou com um secretagogo da insulina pode melhorar o controle glicêmico em pacientes com diabetes melito de tipo 2 mal controlado e diminuir a dose necessária de cada fármaco para obter um efeito terapêutico.
Terapia da hiperinsulinemia 
Embora a excisão cirúrgica constitua, em última análise, o tratamento de escolha para os insulinomas, o diazóxido e a octreotida são dois fármacos utilizados para estabilizar a hipoglicemia no pré-operatório. O diazóxido liga-seà subunidade SUR1 dos canais K+/ATP nas células β do pâncreas e estabiliza o estado do canal ligado ao ATP (aberto), de modo que as células β permanecem hiperpolarizadas, ocorrendo menor liberação de insulina. São conhecidos vários ativadores desse tipo que abrem os canais de K+/ATP, porém a maioria é específica para isoformas SUR2 e carece, portanto, de utilidade para o canal SUR1/Kir6.2 expresso pelas células β do pâncreas. O diazóxido liga-se a canais que contêm as isoformas SUR1 e SUR2; por conseguinte, é utilizado não apenas para diminuir a secreção de insulina pelas células β do pâncreas, mas também para hiperpolarizar as células de músculo cardíaco e músculo liso que expressam SUR2. Ao manter essas células em estado mais relaxado, o uso do diazóxido sem indicação na bula pode diminuir a pressão arterial em emergências hipertensivas. Em uma forma rara de hipoglicemia hiperinsulinêmica genética, uma isoforma SUR1 mutante é relativamente insensível ao Mg+-ADP, porém responde ao diazóxido; todavia, na maioria das formas dessa doença, o canal mutante não é transportado até a superfície da célula, e o diazóxido é ineficaz. A octreotida é um análogo da somatostatina, cuja ação é mais longa que a da somatostatina endógena. À semelhança da somatostatina, esse agente bloqueia a liberação hormonal de tumores secretores endócrinos, como insulinomas, glucagonomas e adenomas hipofisários secretores de tireotropina. A octreotida tem várias outras indicações clínicas.
Glucagon como agente terapêutico
 O glucagon é utilizado no tratamento da hipoglicemia grave, quando a administração de glicose oral ou intravenosa não é possível. A exemplo da insulina, o glucagon é administrado por injeção subcutânea. A ação hiperglicêmica do glucagon é transitória e requer armazenamento hepático suficiente de glicogênio. O glucagon também é utilizado como relaxante intestinal antes de radiografias ou de ressonância magnética (RM) do trato GI. O mecanismo pelo qual o glucagon medeia o relaxamento intestinal permanece incerto.
 ▶ Conclusão e perspectivas A homeostasia energética envolve os hormônios pancreáticos – insulina, glucagon, amilina e somatostatina – e os hormônios GI, GLP-1 e GIP. Quando os níveis desses hormônios estão patologicamente alterados, o indivíduo pode desenvolver hiperglicemia (como no diabetes melito) ou hipoglicemia. Diversos agentes farmacológicos atuam em diferentes locais celulares e moleculares para normalizar os níveis de glicemia. Os inibidores da α-glicosidase retardam a absorção intestinal dos carboidratos. Insulina exógena, sulfonilureias, meglitinidas e terapias baseadas no GLP-1 aumentam os níveis de insulina, enquanto diazóxido os diminui. Tiazolidinedionas e biguanidas aumentam a sensibilidade dos tecidos-alvo à insulina. Os análogos da amilina reduzem os níveis pós-prandiais de glicose. Octreotida, forma sintética da somatostatina, exerce efeitos inibitórios amplos sobre a secreção de hormônios. O glucagon exógeno pode ser utilizado para aumentar os níveis plasmáticos de glicose. As pesquisas de novos tratamentos farmacológicos para o diabetes melito tipo 1 no estágio inicial inclui esforços para o desenvolvimento de terapias imunomoduladoras, visando reverter a disfunção das células β. Para o diabetes melito tipo 2, podem ser desenvolvidos agentes que inibam enzimas da síntese de glicogênio e glicogenólise para limitar a produção de glicose (p. ex., inibidores da glicogênio sintase quinase 3 para promover a síntese de glicogênio e inibidores da glicogênio fosforilase hepática para suprimir a glicogenólise); para facilitar a excreção da glicose no túbulo proximal renal (p. ex., inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2); ou para controlar a inflamação utilizando pequenas