Antidiabeticos

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I. RESUMO
O pâncreas produz os hormônios peptídicos insulina, glucagon e somatos-
tatina. Os hormônios peptídicos são secretados das células localizadas nas 
ilhotas de Langerhans (células β produzem insulina; células α produzem 
glucagon; e células δ produzem somatostatina). Esses hormônios têm pa-
pel importante na regulação das atividades metabólicas do organismo, par-
ticularmente na homeostasia da glicose. A falta relativa ou absoluta de insu-
lina, como visto no diabetes melito, pode causar grave hiperglicemia. Se 
não for tratada, pode resultar em retinopatia, nefropatia, neuropatia e com-
plicações cardiovasculares. A administração de insulina ou outro fármaco 
hipoglicemiante (Fig. 25.1) pode reduzir a morbidade e a mortalidade asso-
ciadas ao diabetes.
II. DIABETES MELITO
A incidência de diabetes aumenta rapidamente nos EUA e no mundo. Esti-
mam-se 25,8 milhões de pessoas nos EUA e 347 milhões de pessoas em 
todo o mundo afetadas com diabetes. O diabetes não é uma doença simples; 
é um grupo heterogêneo de síndromes caracterizadas por elevada glicemia 
atribuída à deficiência absoluta ou relativa de insulina. A American Diabetes 
Association (ADA) reconhece quatro classificações clínicas do diabetes: dia-
betes melito tipo 1 (DM1, anteriormente diabetes melito insulino-dependente), 
diabetes tipo 2 (DM2, anteriormente diabetes melito não insulino-dependen-
te), diabetes gestacional e diabetes devido a outras causas, como defeito 
genético ou medicações. A Figura 25.2 resume as características dos DM1 e 
DM2. O diabetes gestacional é definido como intolerância aos carboidratos 
com início ou primeiro reconhecimento durante a gestação. O diabetes 
INSULINA
ANÁLOGO DA AMILINA
DE USO ORAL
INCRETINOMIMÉTICOS
Insulina asparte
Insulina detemir
Insulina glargina
Insulina glulisina
Insulina lispro
Insulina humana (NPH)
Insulina humana (regular)
Pranlintida
Acarbose
Alogliptina
Bromocriptina
Canagli�ozina
Colesevelam
Dapaglifozina
Gliburida
Glimepirida
Glipizida
Linagliptina
Metformina
Miglitol
Nateglinida
Pioglitazona
Repaglinida
Rosiglitazona
Saxagliptina
Sitagliptina
Tolbutamida
Exenatida
Liraglutida
Figura 25.1 
Resumo dos fármacos usados 
no tratamento do diabetes.
Karen Whalen
Antidiabéticos
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336 Whalen, Finkel & Panavelil
gestacional não controlado pode causar macrossomia fetal (corpo anormal-
mente grande), distócia de ombro (dificuldade no parto), bem como hipoglice-
mia neonatal. Dieta, exercício e/ou administração de insulina são eficazes 
nessa condição. Glibenclamida e metformina podem ser alternativas razoá-
veis ao tratamento com insulina no diabetes gestacional.
A. Diabetes melito tipo 1
O DM1 atinge mais comumente crianças, adolescentes ou adultos jo-
vens, mas algumas formas latentes podem ocorrer mais tardiamente. 
A doença é caracterizada por deficiência absoluta de insulina devido à 
destruição das células β. A perda da função das células β resulta de pro-
cessos autoimunes que podem ser iniciados por vírus ou outras toxinas 
ambientais. Sem células β funcionais, o pâncreas deixa de responder à 
glicose, e a pessoa com DM1 apresenta sintomas clássicos de deficiên-
cia de insulina (polidipsia, polifagia, poliúria e perda de massa corporal). 
Os diabéticos tipo 1 necessitam de insulina exógena para evitar a hi-
perglicemia grave e o estado catabólico de cetoacidose, ameaçador à 
sobrevivência. 
 1. Causas: Em um período pós-absorção normal, a secreção cons-
tante das células β mantém níveis basais baixos de insulina circu-
lante. Isso suprime a lipólise, a proteólise e a glicogenólise. Um 
pico de secreção de insulina ocorre dentro de 2 minutos da inges-
tão do alimento, em resposta ao aumento transitório dos níveis de 
glicose e aminoácidos circulantes. Isso dura por até 15 minutos e é 
seguido de secreção pós-prandial de insulina. Contudo, não pos-
suindo células β funcionais, o diabético tipo 1 nunca consegue 
manter um nível de secreção basal de insulina e nem responder às 
variações de glicose circulantes (Fig. 25.3).
 2. Tratamento: A pessoa com DM1 depende da insulina exógena 
para controlar a hiperglicemia, evitar a cetoacidose e manter ní-
veis aceitáveis de hemoglobina glicosilada (HbA1C). (Nota: a velo-
cidade de formação de HbA1C é proporcional à média da glicemia 
nos três meses prévios. Uma média de glicose elevada resulta 
em HbA1c mais alta.) O objetivo do tratamento com insulina no 
DM1 é manter a glicemia tão próxima do normal quanto possível e 
evitar grandes oscilações na glicose. O uso de monitores domés-
ticos de glicemia facilita a autocontrole frequente e o tratamento 
com insulina.
B. Diabetes melito tipo 2
O DM2 corresponde a mais de 90% dos casos. Ele é influenciado por 
fatores genéticos, idade, obesidade e resistência periférica à insulina, 
em vez de processos autoimunes. As alterações metabólicas são em 
geral mais leves do que as observadas no DM1 (p. ex., pacientes com 
DM2 geralmente não são cetóticos), mas as consequências clínicas de 
longo prazo são similares. 
 1. Causas: O DM2 se caracteriza por falta de sensibilidade dos ór-
gãos-alvo à insulina (Fig. 25.4). No DM2, o pâncreas mantém al-
guma função das células β, mas a secreção de insulina é insufi-
ciente para manter a homeostasia da glicose (ver Fig. 25.3) diante 
da crescente resistência à insulina. A quantidade de células β 
pode diminuir gradualmente no DM2. Em contraste com os 
DM1
Geralmente
durante a 
infância ou 
a puberdade
Frequentemen-
te acima dos 
35 anos
Frequente-
mente
subnutrido
Geralmente
presença de
obesidade
5 a 10% dos
diabéticos
diagnosticados
90 a 95% dos
diabéticos
diagnosticados
DM2
Idade 
no início
Estado 
nutricional
no início
Prevalência
Predisposi-
ção genética
Moderada Muito forte
Defeito ou 
de�ciência
As células β 
são destruídas,
eliminando 
a produção 
de insulina
Incapacidade 
das células β 
de produzir 
quantidades 
apropriadas de 
insulina; resis-
tência à insulina; 
outros defeitos
Figura 25.2 
Comparação entre os diabetes melito 
tipo 1 (DM1) e tipo 2 (DM2).
Co
nc
en
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 p
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g/
m
L)
0 5 10
0
40
Minutos
Indivíduos normais
DM2
80
Infusão de glicose
DM1
Figura 25.3
Liberação de insulina que ocorre 
em resposta a uma carga de glicose 
por via IV em indivíduos normais e 
em diabéticos.
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pacientes com DM1, os com DM2 com frequência são obesos – a 
obesidade contribui para a resistência à insulina. 
 2. Tratamento: O objetivo no tratamento do DM2 é manter a glicemia 
dentro dos limites normais e evitar o desenvolvimento das compli-
cações de longo prazo. Redução da massa corpórea, exercícios 
físicos e modificação da dieta diminuem a resistência à insulina e 
corrigem a hiperglicemia em alguns pacientes com DM2. Contudo, 
a maioria dos pacientes precisa de intervenção farmacológica com 
hipoglicemiantes orais. Enquanto a doença evolui, a função das 
células β diminui, e o tratamento com insulina passa a ser neces-
sário para alcançar níveis glicêmicos satisfatórios (Fig. 25.5).
III. A INSULINA E SEUS ANÁLOGOS
A insulina é um hormônio polipeptídico que consiste em duas cadeias peptí-
dicas unidas por pontes dissulfeto. Ela é sintetizada como um precursor (pró-
-insulina) que sofre hidrólise proteolítica para formar insulina e peptídeo C, 
ambos secretados pelas células β do pâncreas. (Nota: como a insulina sofre 
extração hepática e renal significativa, sua concentração plasmática pode 
não refletir acuradamente a produção de insulina. Assim, a mensuração do 
peptídeo C circulante é um melhor indicador dos níveis de insulina.) A secre-
ção de insulina é regulada pela glicemia, por certos aminoácidos, por outros 
hormônios e por mediadores autônomos. A secreção é mais comumente ini-
ciada pelo aumento da glicemia. A glicose é captada pelo transportador de 
glicosenas células β do pâncreas. Ali, a glicose é fosforilada pela glicocina-
se, que atua como um sensor de glicose. Os produtos do metabolismo da 
glicose entram na cadeia respiratória mitocondrial e geram trifosfato de ade-
nosina (ATP). O aumento dos níveis de ATP causa um bloqueio nos canais 
de K+, levando à despolarização de membrana e ao influxo de Ca2+. O au-
mento do Ca2+ intracelular causa exocitose pulsátil de insulina.
A. Mecanismo de ação
A insulina exógena é administrada para substituir a falta de secreção de 
insulina no DM1 ou para suplementar a secreção insuficiente de insulina 
no DM2. 
B. Farmacocinética e destino
A insulina humana é produzida por técnica de DNA recombinante usando 
cepas especiais de Escherichia coli ou fungos alterados geneticamente 
para conter o gene da insulina humana. Modificações da sequência de 
aminoácidos da insulina humana produziram insulinas com propriedades 
farmacocinéticas distintas. As preparações de insulina variam primaria-
mente no início e na duração de ação. Por exemplo, insulina lispro, aspar-
te e glulisina têm início de ação mais rápido e duração de ação mais curta 
do que a insulina regular, pois elas não se aglutinam nem formam comple-
xos. Dose, local de injeção, fluxo de sangue, temperatura e atividade física 
também podem afetar o início e a duração de ação de várias preparações 
de insulina. Como a insulina é um polipeptídeo, ela é degradada no trato 
gastrintestinal (TGI) se for administrada por via oral. Portanto, em geral, 
ela é administrada por injeções subcutâneas (SC). (Nota: em uma emer-
gência hiperglicêmica, a insulina regular é injetada por via intravenosa 
[IV].) A infusão SC contínua de insulina (também denominada bomba de 
insulina) é outro método de administração usado. Esse método pode ser 
FÍGADO
MÚSCULO
Glicose 
Produção
aumentada
de glicose
Resistência à insulina nos 
tecidos periféricos
Captação
diminuída
de glicose
Secreção inadequada de 
insulina pelas células �
PÂNCREAS
Insulina
1
2
TECIDO
ADIPOSO
Figura 25.4
Principais fatores que contribuem para 
a hiperglicemia observada no DM2.
Sem
tratamento
Dieta Dieta
mais
metformina
Gravidade crescente da doença
Tratamento
associado
Normal
Tolerância
à glicose
insu�-
ciente DM2
Injeções
múlti-
plas de
insulina
0 a 5
anos
5 a 15
anos
Mais de
15 anos
Capacidade relativa de secretar insulina
Figura 25.5
Duração do DM2, suficiência da 
insulina endógena e sequência 
recomendada do tratamento.
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mais conveniente para alguns pacientes, eliminando as múltiplas injeções 
diárias de insulina. A bomba é programada para entregar uma quantidade 
basal de insulina. Além disso, ela permite ao paciente administrar um bó-
lus de insulina para cobrir a ingestão de carboidratos da hora da refeição 
e compensar a glicemia elevada. 
C. Reações adversas
Hipoglicemia é a reação adversa mais comum e grave à insulina (Fig. 
25.6). Outras reações adversas incluem aumento de massa corporal, 
reações no local da injeção e lipodistrofia. A lipodistrofia pode ser mini-
mizada por rotação do local de aplicação. Os diabéticos com insuficiên-
cia renal podem precisar de redução da dose de insulina.
IV. PREPARAÇÕES DE INSULINA E TRATAMENTO
As preparações de insulina são classificadas como de ação rápida, curta, 
intermediária e longa. A Figura 25.7 resume o início de ação, o tempo até o 
pico e a duração de ação de vários tipos de insulinas. É importante que o 
clínico tenha cautela quando proceder a ajustes no tratamento com insulina, 
dando especial atenção à dosagem e ao tipo de insulina. 
A. Preparações de insulina de ação rápida e curta
Quatro preparações estão nesta categoria: insulina regular, insulina lis-
pro, insulina asparte e insulina glulisina. A insulina regular é uma insulina 
zinco cristalina solúvel e de curta ação. As insulinas lispro, asparte e 
glulisina são classificadas como insulinas de ação rápida. Modificações 
da sequência de aminoácidos da insulina regular produz análogos que 
são insulinas de ação rápida. Por exemplo, a insulina lispro difere da 
insulina regular pelos aminoácidos lisina e prolina nas posições 28 e 29 
da cadeia B que estão invertidas. Essa modificação resulta em absorção 
e início mais rápidos e duração de ação mais curta após injeção SC. Os 
picos de insulina lispro são observados entre 30 e 90 minutos, e de 50 a 
120 minutos para a insulina regular. A insulina asparte e a insulina gluli-
sina têm propriedades cinéticas e dinâmicas similares às da insulina lis-
pro. Insulinas de ação rápida ou lenta são administradas para mimetizar 
a liberação prandial (hora da refeição) de insulina e controlar a glicose 
pós-prandial. Elas podem ser usadas também em casos em que são 
necessárias correções rápidas de glicose elevada. Em geral, insulinas 
de ação rápida e curta são usadas em conjunto com uma insulina basal 
de ação mais longa que provê controle para a glicemia de jejum. A insu-
lina regular deve ser injetada por via SC 30 minutos antes da refeição, 
ao passo que as insulinas de ação rápida são administradas 15 minutos 
antes ou de 15 a 20 minutos depois de iniciar a refeição. As insulinas de 
ação rápida são comumente usadas em bombas externas de insulina e 
são apropriadas para administração IV, embora a insulina regular seja 
usada mais comumente quando a via IV é necessária. 
B. Preparações de insulina de ação intermediária
Insulina neutra com protamina Hagedorn (NPH) é uma insulina de ação 
intermediária formada pela adição de zinco e protamina à insulina regu-
lar. (Nota: outra denominação para essa preparação é insulina isofana.*) 
*N. de R.T. Nome oficial no Brasil.
A
A
A
Taquicardia Confusão
Vertigens Diaforese
Lipodistro�a Hipersensibilidade
Cefaleia Ansiedade
Sintomas causados
pela hipoglicemia
Tremores Aumento
do apetite
Visão turva Fraqueza/fadiga
Figura 25.6 
Efeitos adversos observados com 
insulina. (Nota: a lipodistrofia é 
uma atrofia ou hipertrofia do tecido 
gorduroso subcutâneo, localizada no 
local da injeção.)
N
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el
 p
la
sm
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re
la
ti
vo
 d
e 
in
su
lin
a
0 6 12
Horas
18 24
Insulina glargina
Insulina detemir
Insulina regular
Insulina asparto, insulina lispro, insulina glulisina
Insulina NPH
Figura 25.7
Início e duração de ação da insulina humana e dos seus análogos. 
NPH, protamina neutra Hegedorn (do inglês neutral orotamine Hagedorn)
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Farmacologia Ilustrada 339
A combinação com protamina forma um complexo que é menos solúvel, 
resultando em retardo na absorção e ação prolongada. A insulina NPH é 
usada para controle basal (jejum) nos diabetes tipos 1 e 2 e, em geral, é 
dada junto com a insulina de ação rápida ou curta para controle na hora 
da refeição. A insulina NPH deve ser dada somente por via SC (nunca 
IV), e não deve ser usada quando é necessário baixar rapidamente a 
glicose (p. ex., cetoacidose diabética). A Figura 25.8 mostra regimes 
comuns que usam associações de insulinas.
C. Preparações de insulina de ação prolongada
O ponto isoelétrico da insulina glargina é menor do que o da insulina 
humana, levando à formação de um precipitado no local da injeção, o 
qual libera insulina por um período prolongado. Tem início mais lento 
do que a insulina NPH e um efeito hipoglicêmico achatado e prolonga-
do, sem pico (Fig. 25.7). A insulina detemir tem uma cadeia lateral de 
ácido graxo que aumenta a associação com albumina. A dissociação 
lenta da albumina resulta em propriedades de longa ação similares às 
da insulina glargina. Como com a insulina NPH, a insulina glargina e 
a insulina detemir são usadas para controle basal e devem ser admi-
nistradas somente por via SC. Nenhuma insulina de longa ação deve 
ser misturada na mesma seringa com outras insulinas, pois isso pode 
alterar o perfil farmacodinâmico.
D. Associação de insulinas
Várias associações de insulinashumanas pré-misturadas estão dispo-
níveis, como 70% insulina NPH mais 30% insulina regular (Fig. 25.8) 
ou 50% de cada uma dessas. O uso das associações pré-misturadas 
diminui o número de injeções diárias, mas torna mais difícil ajustar os 
componentes individuais do regime de insulina.
E. Tratamento-padrão versus tratamento intensivo
O tratamento padrão de insulina envolve duas injeções diárias. Em 
contraste, o tratamento intensivo utiliza três ou mais injeções diárias 
com monitoração frequente da glicemia. A ADA recomenda um nível 
mais conveniente para alguns pacientes, eliminando as múltiplas injeções 
diárias de insulina. A bomba é programada para entregar uma quantidade 
basal de insulina. Além disso, ela permite ao paciente administrar um bó-
lus de insulina para cobrir a ingestão de carboidratos da hora da refeição 
e compensar a glicemia elevada. 
C. Reações adversas
Hipoglicemia é a reação adversa mais comum e grave à insulina (Fig. 
25.6). Outras reações adversas incluem aumento de massa corporal, 
reações no local da injeção e lipodistrofia. A lipodistrofia pode ser mini-
mizada por rotação do local de aplicação. Os diabéticos com insuficiên-
cia renal podem precisar de redução da dose de insulina.
IV. PREPARAÇÕES DE INSULINA E TRATAMENTO
As preparações de insulina são classificadas como de ação rápida, curta, 
intermediária e longa. A Figura 25.7 resume o início de ação, o tempo até o 
pico e a duração de ação de vários tipos de insulinas. É importante que o 
clínico tenha cautela quando proceder a ajustes no tratamento com insulina, 
dando especial atenção à dosagem e ao tipo de insulina. 
A. Preparações de insulina de ação rápida e curta
Quatro preparações estão nesta categoria: insulina regular, insulina lis-
pro, insulina asparte e insulina glulisina. A insulina regular é uma insulina 
zinco cristalina solúvel e de curta ação. As insulinas lispro, asparte e 
glulisina são classificadas como insulinas de ação rápida. Modificações 
da sequência de aminoácidos da insulina regular produz análogos que 
são insulinas de ação rápida. Por exemplo, a insulina lispro difere da 
insulina regular pelos aminoácidos lisina e prolina nas posições 28 e 29 
da cadeia B que estão invertidas. Essa modificação resulta em absorção 
e início mais rápidos e duração de ação mais curta após injeção SC. Os 
picos de insulina lispro são observados entre 30 e 90 minutos, e de 50 a 
120 minutos para a insulina regular. A insulina asparte e a insulina gluli-
sina têm propriedades cinéticas e dinâmicas similares às da insulina lis-
pro. Insulinas de ação rápida ou lenta são administradas para mimetizar 
a liberação prandial (hora da refeição) de insulina e controlar a glicose 
pós-prandial. Elas podem ser usadas também em casos em que são 
necessárias correções rápidas de glicose elevada. Em geral, insulinas 
de ação rápida e curta são usadas em conjunto com uma insulina basal 
de ação mais longa que provê controle para a glicemia de jejum. A insu-
lina regular deve ser injetada por via SC 30 minutos antes da refeição, 
ao passo que as insulinas de ação rápida são administradas 15 minutos 
antes ou de 15 a 20 minutos depois de iniciar a refeição. As insulinas de 
ação rápida são comumente usadas em bombas externas de insulina e 
são apropriadas para administração IV, embora a insulina regular seja 
usada mais comumente quando a via IV é necessária. 
B. Preparações de insulina de ação intermediária
Insulina neutra com protamina Hagedorn (NPH) é uma insulina de ação 
intermediária formada pela adição de zinco e protamina à insulina regu-
lar. (Nota: outra denominação para essa preparação é insulina isofana.*) 
*N. de R.T. Nome oficial no Brasil.
A
A
A
Taquicardia Confusão
Vertigens Diaforese
Lipodistro�a Hipersensibilidade
Cefaleia Ansiedade
Sintomas causados
pela hipoglicemia
Tremores Aumento
do apetite
Visão turva Fraqueza/fadiga
Figura 25.6 
Efeitos adversos observados com 
insulina. (Nota: a lipodistrofia é 
uma atrofia ou hipertrofia do tecido 
gorduroso subcutâneo, localizada no 
local da injeção.)
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Horas
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Insulina glargina
Insulina detemir
Insulina regular
Insulina asparto, insulina lispro, insulina glulisina
Insulina NPH
Figura 25.7
Início e duração de ação da insulina humana e dos seus análogos. 
NPH, protamina neutra Hegedorn (do inglês neutral orotamine Hagedorn)
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340 Whalen, Finkel & Panavelil
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Regular
J Ao deitar
RegularRegular
NPH
Manhã Tarde Anoitecer Noite
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NPH/regular 70:30
Manhã Tarde Anoitecer Noite
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a Associação pré-misturada de insulinas
Manhã Tarde Anoitecer Noite
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D A J
Glargina ou 
detemir
Lispro Lispro Lispro
Ao deitar
Figura 25.8 
Exemplos de três esquemas de 
tratamento que repõem insulina 
prandial e basal. 
D, desjejum; J, janta, ceia; NPH, insulina 
neutra com protamina Hagedorn.
glicêmico médio de 154 mg/dL ou menos (HbA1C ≤ 7%), e o tratamento 
intensivo facilita alcançar esse objetivo. (Nota: a glicemia média normal 
é de aproximadamente 115 mg/dL ou menos [HbA1C < 5,7%].) A fre-
quência de episódios hipoglicêmicos, coma e convulsões é maior com 
os regimes intensivos de insulina (Fig. 25.9A). Contudo, pacientes em 
tratamento intensivo têm redução significativa nas complicações micro-
vasculares do diabetes, tais como retino, nefro e neuropatias, em com-
paração com pacientes que recebem o tratamento-padrão (Fig. 25.9B). 
O tratamento intensivo não deve ser recomendado para pacientes que 
apresentam diabetes há longo tempo, complicações microvasculares 
significativas, idade avançada e inconsciência hipoglicêmica. O trata-
mento intensivo não diminui significativamente as complicações macro-
vasculares do diabetes.
V. ANÁLOGO SINTÉTICO DA AMILINA
A amilina é um hormônio que é cossecretado com a insulina pelas células β 
após a alimentação. Ela retarda o esvaziamento gástrico, reduz a secreção 
pós-prandial de glucagon e aumenta a saciedade. Pranlintida é um análogo 
sintético da amilina indicado como auxiliar da insulina na hora da refeição em 
pacientes com diabetes tipos 1 e 2. A pranlintida é administrada em injeção 
SC imediatamente antes das refeições. Quando a pranlintida é iniciada, a 
dose de insulina da hora da refeição deve ser reduzida em 50%, para evitar 
o risco de hipoglicemia grave. Outros efeitos adversos incluem náuseas, 
anorexia e êmese. A pranlintida não pode ser misturada na mesma seringa 
com insulina e deve ser evitada em pacientes com gastroparesia diabética 
(esvaziamento gástrico retardado), hipersensibilidade ao cresol ou inconsciên-
cia hipoglicêmica. 
VI. INCRETINOMIMÉTICOS
Glicose administrada por via oral resulta em maior secreção de insulina do 
que quando uma mesma quantidade é dada por via IV. Esse efeito é referido 
como “efeito incretina” e está fortemente reduzido no DM2. O efeito incretina 
ocorre porque o intestino libera hormônios incretina, notavelmente o peptí-
deo tipo glucagon-1 (GLP-1) e o polipeptídeo insulinotrópico glicose-depen-
dente em resposta à refeição. Os hormônios incretina são responsáveis por 
60 a 70% da secreção pós-prandial de insulina. A exenatida e a liraglutida são 
incretinomiméticos injetáveis usados no tratamento de pacientes com DM2.
A. Mecanismo de ação
Os incretinomiméticos são análogos do GLP-1 e exercem sua ativida-
de atuando como agonistas de receptores de GLP-1. Esses fármacos 
melhoram a secreção de insulina dependente de glicose, retardam o 
esvaziamento gástrico, diminuem a ingestão de alimento aumentando a 
saciedade (sensação de plenitude), diminuem a secreção pós-prandial 
de glucagon e promovem a proliferação de células β. Consequentemen-
te, diminuem o ganho de massa corporal, a hiperglicemia pós-prandial 
e os níveis de HbA1C.
B. Farmacocinética e destino
Sendo polipeptídeos, exenatida eliraglutida precisam ser administradas 
por via SC. A liraglutida é extensamente ligada às proteínas e tem longa 
meia-vida, permitindo dosificação diária única sem relação com as re-
feições. A exenatida é eliminada principalmente por filtração glomerular 
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Tratamento-padrão
Tratamento
intensivo
O tratamento intensivo resulta
em um aumento de 3 vezes na
frequência da hipoglicemia
Padrão
Intensivo
Anos de estudo
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0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
A B Vários clínicos acreditam que o maior risco de hipoglicemia
que acompanha o tratamento intensivo se justi�ca pela
redução substancial da incidência das complicações de 
longo prazo, como a retinopatia e a nefropatia diabéticas
Figura 25.9
A. Efeito do controle rígido dos episódios hipoglicêmicos em uma população com DM1 que recebe tratamento 
intensivo ou padrão. B. Efeito do cuidado padrão ou intensivo nas complicações de longo prazo de diabetes.
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Farmacologia Ilustrada 341
e tem meia-vida muito mais curta. Devido à sua duração de ação mais 
curta, a exenatida precisa ser injetada duas vezes ao dia dentro de 60 
minutos antes do desjejum e do jantar. Uma preparação de liberação 
estendida por uma semana foi aprovada pelo FDA em 2015 e está dis-
ponível nos EUA. A exenatida deve ser evitada em pacientes com insu-
ficiência renal grave.
C. Efeitos adversos
Os principais efeitos adversos dos incretinomiméticos são náuseas, 
êmese, diarreia e constipação. Exenatida e liraglutida foram associadas 
com pancreatite. Os pacientes devem ser orientados a suspender o uso 
e contatar seus médicos imediatamente se sentirem dor abdominal in-
tensa. A liraglutida causa tumor de células C da tireoide em roedores. 
Contudo, é desconhecido se ela causa esses tumores ou carcinoma de 
tireoide em humanos.
VII. HIPOGLICEMIANTES ORAIS
Os hipoglicemiantes de uso oral são úteis no tratamento de pacientes que 
têm DM2 que não é controlado com a dieta. Pacientes que desenvolvem o 
diabetes após os 40 anos de idade e têm a doença há menos de 5 anos ten-
dem a responder melhor aos hipoglicemiantes orais. Pacientes com a 
doença há muito tempo podem exigir uma combinação de hipoglicemiantes 
orais com ou sem insulina para controlar a hiperglicemia. A Figura 25.10 re-
sume a duração de ação de alguns dos hipoglicemiantes orais, e a Figura 
25.11 ilustra alguns dos efeitos adversos comuns.
A. Sulfonilureias
Esses fármacos são classificados como secretagogos de insulina, pois 
promovem a liberação de insulina das células β do pâncreas. As sulfo-
nilureias de uso corrente são as de segunda geração: glibenclamida, 
glipizida e glimepirida.
Metformina
Nateglinida
Repaglinida
Pioglitazona
Glipizida
Glimepirida
Gliburida
24 horas
Acarbose
Miglitol
2 horas
2 horas
18 horas
20 horas
6 horas
> 24 horas
6 horas
6 horas
Figura 25.10
Duração de ação de alguns 
hipoglicemiantes orais.
glicêmico médio de 154 mg/dL ou menos (HbA1C ≤ 7%), e o tratamento 
intensivo facilita alcançar esse objetivo. (Nota: a glicemia média normal 
é de aproximadamente 115 mg/dL ou menos [HbA1C < 5,7%].) A fre-
quência de episódios hipoglicêmicos, coma e convulsões é maior com 
os regimes intensivos de insulina (Fig. 25.9A). Contudo, pacientes em 
tratamento intensivo têm redução significativa nas complicações micro-
vasculares do diabetes, tais como retino, nefro e neuropatias, em com-
paração com pacientes que recebem o tratamento-padrão (Fig. 25.9B). 
O tratamento intensivo não deve ser recomendado para pacientes que 
apresentam diabetes há longo tempo, complicações microvasculares 
significativas, idade avançada e inconsciência hipoglicêmica. O trata-
mento intensivo não diminui significativamente as complicações macro-
vasculares do diabetes.
V. ANÁLOGO SINTÉTICO DA AMILINA
A amilina é um hormônio que é cossecretado com a insulina pelas células β 
após a alimentação. Ela retarda o esvaziamento gástrico, reduz a secreção 
pós-prandial de glucagon e aumenta a saciedade. Pranlintida é um análogo 
sintético da amilina indicado como auxiliar da insulina na hora da refeição em 
pacientes com diabetes tipos 1 e 2. A pranlintida é administrada em injeção 
SC imediatamente antes das refeições. Quando a pranlintida é iniciada, a 
dose de insulina da hora da refeição deve ser reduzida em 50%, para evitar 
o risco de hipoglicemia grave. Outros efeitos adversos incluem náuseas, 
anorexia e êmese. A pranlintida não pode ser misturada na mesma seringa 
com insulina e deve ser evitada em pacientes com gastroparesia diabética 
(esvaziamento gástrico retardado), hipersensibilidade ao cresol ou inconsciên-
cia hipoglicêmica. 
VI. INCRETINOMIMÉTICOS
Glicose administrada por via oral resulta em maior secreção de insulina do 
que quando uma mesma quantidade é dada por via IV. Esse efeito é referido 
como “efeito incretina” e está fortemente reduzido no DM2. O efeito incretina 
ocorre porque o intestino libera hormônios incretina, notavelmente o peptí-
deo tipo glucagon-1 (GLP-1) e o polipeptídeo insulinotrópico glicose-depen-
dente em resposta à refeição. Os hormônios incretina são responsáveis por 
60 a 70% da secreção pós-prandial de insulina. A exenatida e a liraglutida são 
incretinomiméticos injetáveis usados no tratamento de pacientes com DM2.
A. Mecanismo de ação
Os incretinomiméticos são análogos do GLP-1 e exercem sua ativida-
de atuando como agonistas de receptores de GLP-1. Esses fármacos 
melhoram a secreção de insulina dependente de glicose, retardam o 
esvaziamento gástrico, diminuem a ingestão de alimento aumentando a 
saciedade (sensação de plenitude), diminuem a secreção pós-prandial 
de glucagon e promovem a proliferação de células β. Consequentemen-
te, diminuem o ganho de massa corporal, a hiperglicemia pós-prandial 
e os níveis de HbA1C.
B. Farmacocinética e destino
Sendo polipeptídeos, exenatida e liraglutida precisam ser administradas 
por via SC. A liraglutida é extensamente ligada às proteínas e tem longa 
meia-vida, permitindo dosificação diária única sem relação com as re-
feições. A exenatida é eliminada principalmente por filtração glomerular 
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Tratamento-padrão
Tratamento
intensivo
O tratamento intensivo resulta
em um aumento de 3 vezes na
frequência da hipoglicemia
Padrão
Intensivo
Anos de estudo
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A B Vários clínicos acreditam que o maior risco de hipoglicemia
que acompanha o tratamento intensivo se justi�ca pela
redução substancial da incidência das complicações de 
longo prazo, como a retinopatia e a nefropatia diabéticas
Figura 25.9
A. Efeito do controle rígido dos episódios hipoglicêmicos em uma população com DM1 que recebe tratamento 
intensivo ou padrão. B. Efeito do cuidado padrão ou intensivo nas complicações de longo prazo de diabetes.
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342 Whalen, Finkel & Panavelil
Distúrbios GI
Biguanidas
Inibidores da 
�-glicosidase
Náusea
Biguanidas
Aumento de
massa corporal
Sulfonilureias
Glinidas
Tiazolidinadionas
Hipoglicemia
Glinidas
Sulfonilureias
GLICOSE
Inibidores da DPP-4
Pancreatite
Figura 25.11
Alguns efeitos adversos observados com os hipoglicemiantes orais.
 
 
 
 
 
 
 
 
• Antipsicóticos atípicos
• Corticosteroides
• Diuréticos
• Niacina
• Fenotiazínicos
• Simpaticomiméticos
• Antifúngicos azóis
• �-bloqueadores
• Cloranfenicol
• Claritromicina
• Inibidores da monoaminoxidase
• Probenecida
• Salicilatos
• Sulfonamidas
Fármacos que podem reduzir os 
efeitos das sulfonilureias, levando 
à perda do controle da glicemia:
Fármacos que podem potencia-
lizar os efeitos das sulfonilureias 
causando hipoglicemia:Figura 25.12
Fármacos que interagem com 
as sulfonilureias.
 1. Mecanismo de ação: O principal mecanismo de ação inclui a esti-
mulação da liberação de insulina das células β do pâncreas. As 
sulfonilureias bloqueiam canais de K+ sensíveis ao ATP, resultando 
em despolarização, influxo de Ca2+ e exocitose de insulina. Além 
disso, as sulfonilureias podem diminuir a produção de glicose pelo 
fígado e aumentar a sensibilidade periférica à insulina.
 2. Farmacocinética e destino: Administradas por via oral, as sulfoni-
lureias ligam-se às proteínas séricas, são biotransformadas pelo 
fígado e são excretadas pelo fígado e pelos rins. A duração de 
ação varia de 12 a 24 horas.
 3. Efeitos adversos: Os principais efeitos adversos das sulfonilu-
reias são aumento de massa corporal, hiperinsulinemia e hipogli-
cemia. Elas devem ser usadas com cautela na insuficiência hepáti-
ca ou renal, pois seu acúmulo pode causar hipoglicemia. 
Insuficiência renal é um problema particular da glibenclamida, pois 
ela pode aumentar a duração de ação e aumentar significativamen-
te o risco de hipoglicemia. Glipizida ou glimepirida são opções 
mais seguras na presença de disfunção renal e em pacientes ido-
sos. A glibenclamida pouco atravessa a placenta e pode ser uma 
alternativa à insulina em gestantes. A Figura 25.12 resume algu-
mas interações de fármacos com as sulfonilureias. 
B. Glinidas
Essa classe de fármacos inclui a repaglinida e a nateglinida. As glinidas 
são consideradas também secretagogas de insulina.
 1. Mecanismo de ação: Como as sulfonilureias, as glinidas estimu-
lam a secreção de insulina. Elas se fixam em local diferente na cé-
lula β, fechando canais de K+ sensíveis a ATP, iniciando uma série 
de reações que resultam na liberação de insulina. Contudo, em 
contraste com as sulfonilureias, as glinidas têm ação de início rápi-
do e duração mais curta. Elas são particularmente eficazes na libe-
ração precoce de insulina que ocorre depois da refeição e, assim, 
são classificadas como reguladores glicêmicos pós-prandiais. As 
glinidas não devem ser usadas associadas às sulfonilureias devido 
à sobreposição dos mecanismos de ação. Isso aumentaria o risco 
de hipoglicemia grave.
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Farmacologia Ilustrada 343
 2. Farmacocinética e destino: As glinidas devem ser tomadas antes 
da refeição e são bem absorvidas após administração oral. Ambas 
as glinidas são biotransformadas a produtos inativos pelo CYP3A4 
(ver Cap. 1) no fígado e são excretadas pela bile.
 3. Efeitos adversos: Embora as glinidas possam causar hipoglice-
mia e aumento de massa corporal, a incidência é menor do que 
com as sulfonilureias. (Nota: fármacos que inibem a CYP3A4, 
como itraconazol, fluconazol, eritromicina e claritromicina, podem 
aumentar o efeito hipoglicemiante da repaglinida. Fármacos que 
induzem a CYP3A4, como barbitúricos, carbamazepina e rifampici-
na, podem ter efeito oposto.) Por inibir a biotransformação hepáti-
ca, o fármaco anti-hiperlipemiante genfibrozila pode aumentar sig-
nificativamente o efeito da repaglinida, e o uso concomitante é 
contraindicado. Esses fármacos devem ser empregados com cau-
tela em pacientes com insuficiência hepática.
C. Biguanidas
A metformina, a única biguanida, é classificada como um sensibilizador 
à insulina. Ela aumenta a captação e o uso de glicose pelos tecidos-
-alvo, diminuindo, assim, a resistência à insulina. Diferentemente das 
sulfonilureias, a metformina não promove a secreção de insulina. Assim, 
hiperinsulinemia não é um problema, e o risco de hipoglicemia é muito 
menor do que com sulfonilureias. 
 1. Mecanismo de ação: O principal mecanismo de ação da metfor-
mina é a redução da gliconeogênese hepática. (Nota: o excesso 
de glicose produzido pelo fígado é uma das principais fontes da 
hiperglicemia no DM2, responsável pela elevada glicemia de je-
jum.) A metformina também retarda a absorção intestinal de açú-
car e melhora a sua captação e uso periférico. Pode ocorrer redu-
ção de massa corporal, pois a metformina diminui o apetite. A 
ADA recomenda a metformina como fármaco de escolha contra o 
DM2. A metformina pode ser usada isoladamente ou em associa-
ção com outros fármacos de uso oral ou insulina. Pode ocorrer 
hipoglicemia quando a metformina é usada em combinação com 
insulina ou secretagogos de insulina, de modo que é preciso ajus-
tar a dosagem. 
 2. Farmacocinética e destino: A metformina é bem absorvida por 
via oral, não se liga a proteínas séricas e não é biotransformada. A 
excreção é pela urina.
 3. Efeitos adversos: Os efeitos adversos da metformina são princi-
palmente gastrintestinais (GI). A metformina é contraindicada na 
disfunção renal devido ao risco de acidose lática. Ela deve ser sus-
pensa em casos de infarto agudo do miocárdio, agravamento de 
insuficiência cardíaca, sepse ou outro distúrbio que possa causar 
insuficiência renal aguda. A metformina deve ser usada com caute-
la em pacientes com mais de 80 anos de idade e naqueles com 
história de insuficiência cardíaca congestiva ou de abuso de álcool. 
A metformina deve ser interrompida temporariamente em pacien-
tes que serão submetidos a diagnósticos que requerem injeção IV 
de contrastes radiográficos. Raramente ocorre acidose lática, rea-
ção potencialmente fatal. O seu uso prolongado pode interferir na 
absorção da vitamina B12.
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344 Whalen, Finkel & Panavelil
 4. Outros usos: Além do tratamento do DM2, a metformina é eficaz 
no tratamento da síndrome do ovário policístico. Ela diminui a re-
sistência à insulina observada nesse distúrbio e pode resultar em 
ovulação e, por isso, em possível gestação. 
D. Tiazolidinadionas
As tiazolidinadionas (TZDs) são também sensibilizadoras à insulina. Os 
dois membros dessa classe disponíveis atualmente são pioglitazona e 
rosiglitazona. Embora seja necessária insulina para sua ação, as TZDs 
não promovem sua liberação das células β pancreáticas; assim, não há 
risco de hiperinsulinemia.
 1. Mecanismo de ação: As TZDs diminuem a resistência à insulina, 
atuando como agonistas para o receptor γ ativado por prolifera-
dor peroxissoma (PPARγ), um receptor hormonal nuclear. A ati-
vação do PPARγ regula a transcrição de vários genes responsi-
vos à insulina, resultando em aumento da sensibilidade à insulina 
no tecido adiposo, no fígado e no músculo esquelético. Os efei-
tos desses fármacos nas concentrações de colesterol são de in-
teresse. A rosiglitazona aumenta a lipoproteína de baixa densi-
dade (LDL-C) e os triglicerídeos, ao passo que a pioglitazona 
diminui os triglicerídeos. Os dois fármacos aumentam a lipopro-
teína de alta densidade (HDL-C). Pioglitazona e rosiglitazona po-
dem ser usadas como monoterapia ou em associação com ou-
tros hipoglicemiantes ou com insulina. A dose de insulina deve 
ser diminuída quando usada em combinação com esses fárma-
cos. A ADA recomenda pioglitazona como um fármaco de segun-
da ou terceira escolha para o DM2. A rosiglitazona é menos usa-
da devido a preocupações com relação aos efeitos adversos 
cardíacos.
 2. Farmacocinética e destino: Pioglitazona e rosiglitazona são bem 
absorvidas após administração por via oral e são extensamente li-
gadas à albumina sérica. Ambas sofrem extensa biotransformação 
por diferentes isoenzimas CYP450 (ver Cap. 1). Alguns metabólitos 
da pioglitazona têm atividade. A eliminação renal da pioglitazona é 
negligenciável; a maior parte do fármaco ativo e dos metabólitos é 
excretada na bile e eliminada com as fezes. Os metabólitos da ro-
siglitazona são excretados primariamente na urina. Não é neces-
sário ajuste de dosagem na insuficiência renal. Estes fármacos 
devem ser evitados em lactantes. 
 3. Efeitos adversos: Poucos casos de toxicidade hepática foram re-
latados com estes fármacos, mas é recomendada a monitoração 
periódica da função hepática. Pode ocorrer aumento de massa 
corporal, porque as TZDs podemaumentar a gordura subcutânea 
ou causar retenção de líquidos. (Nota: a retenção de líquidos pode 
piorar a insuficiência cardíaca. As TZDs devem ser evitadas em 
pacientes com insuficiência cardíaca grave.) As TZDs foram asso-
ciadas com osteopenia e aumento do risco de fraturas. A pioglita-
zona também pode aumentar o risco de câncer vesical. Várias 
metanálises identificaram aumento potencial de infarto do miocár-
dio e morte por causas cardiovasculares com a rosiglitazona. 
Como resultado, o uso de rosiglitazona foi limitado a pacientes 
inscritos em um programa especial de acesso restrito. Após 
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Farmacologia Ilustrada 345
revisão dos dados de segurança, as restrições ao uso da rosiglita-
zona foram eliminadas.
 4. Outros usos: Como no caso da metformina, o alívio da resistência 
à insulina com as TZDs pode reiniciar a ovulação em mulheres em 
período pré-menopausa com síndrome de ovário policístico.
E. Inibidores da α-glicosidase
Acarbose e miglitol são fármacos desta classe usados por via oral no 
tratamento do DM2.
 1. Mecanismo de ação: Localizadas no bordo em escova intestinal, 
as enzimas α-glicosidases hidrolisam carboidratos em glicose e 
outros açúcares simples que podem ser absorvidos. Acarbose e 
miglitol inibem reversivelmente a α-glucosidase. Ingeridos no início 
da refeição, esses fármacos retardam a digestão de carboidratos, 
resultando em níveis mais baixos de glicose pós-prandial. Como 
eles não estimulam a liberação de insulina nem aumentam a sensi-
bilidade à insulina, esses fármacos não causam hipoglicemia 
quando usados em monoterapia. Contudo, quando usados com 
secretagogos de insulina ou insulina, pode ocorrer hipoglicemia. 
(Nota: é importante que a hipoglicemia neste contexto seja comba-
tida com glicose, em vez de sacarose, pois a sacarase também é 
inibida por esses fármacos.)
 2. Farmacocinética e destino: A acarbose é pouco absorvida. Ela é 
biotransformada primariamente pelas bactérias intestinais, e al-
guns dos seus metabólitos são absorvidos e excretados na urina. 
O miglitol é muito bem absorvido, mas não tem efeitos sistêmicos. 
Ele é excretado inalterado pelos rins.
 3. Efeitos adversos: Os principais efeitos adversos são flatulência, 
diarreia e cólicas intestinais. Os efeitos adversos limitam o uso 
desses fármacos na prática clínica. Pacientes com doença inflama-
tória intestinal, ulcerações colônicas ou obstrução intestinal não 
devem usar esses fármacos.
F. Inibidores da dipeptidilpeptidase-4
Alogliptina, linagliptina, saxagliptina e sitagliptina são inibidores da di-
peptidilpeptidase-4 (DPP-4) ativos por via oral usados para o tratamento 
do DM2.
 1. Mecanismo de ação: Estes fármacos inibem a enzima DPP-4, que 
é responsável pela inativação dos hormônios incretina, como o 
GLP-1. O prolongamento da atividade dos hormônios incretina au-
menta a liberação de insulina em resposta às refeições e a redução 
na secreção imprópria de glucagon. Os inibidores da DPP-4 po-
dem ser usados como monoterapia ou em associação com sulfoni-
lureias, metformina, TZDs ou insulina. Diferentemente dos increti-
nomiméticos, estes fármacos não causam saciedade ou plenitude 
e são neutros em relação à massa corporal. 
 2. Farmacocinética e destino: Os inibidores da DPP-4 são bem ab-
sorvidos após administração por via oral. Os alimentos não afetam 
a extensão da absorção. Alogliptina e sitagliptina são principalmen-
te excretadas inalteradas na urina. A saxagliptina é biotransformada 
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346 Whalen, Finkel & Panavelil
pela CYP3A4/5 a um metabólito ativo. A via primária de elimina-
ção da saxagliptina e de seu metabólito é renal. A linagliptina é 
eliminada primariamente pelo sistema enteroepático. Todos os 
inibidores da DPP-4, com exceção da linagliptina, exigem ajuste 
da dosagem na disfunção renal. 
 3. Efeitos adversos: Em geral, os inibidores da DPP-4 são bem tole-
rados. Os efeitos adversos mais comuns são nasofaringite e cefa-
leia. Embora infrequente, a pancreatite ocorreu com todos os inibi-
dores da DPP-4. Inibidores potentes da CYP3A4/5, como ritonavir, 
atazanavir, itraconazol e claritromicina, podem aumentar a concen-
tração de saxagliptina. Por isso, devem-se usar dosagens reduzi-
das de saxagliptina.
G. Inibidores do cotransportador 2 sódio-glicose
Canagliflozina e dapagliflozina são fármacos desta categoria utilizados 
no tratamento do DM2.
 1. Mecanismo de ação: O cotransportador 2 sódio-glicose (SGLT2) 
é responsável por reabsorver a glicose filtrada no lúmen tubular 
dos rins. Ao inibir o SGLT2, estes fármacos diminuem a reabsorção 
de glicose, aumentam a sua excreção urinária e diminuem a glice-
mia. A inibição do SGLT2 também diminui a reabsorção do sódio e 
causa diurese osmótica. Por isso, os inibidores do SGLT2 podem 
reduzir a pressão arterial. Contudo, não são indicados no tratamen-
to da hipertensão. 
 2. Farmacocinética e destino: Estes fármacos são dados uma vez 
ao dia, de manhã. A canagliflozina deve ser tomada antes da pri-
meira refeição do dia. Os dois fármacos são biotransformados prin-
cipalmente por glicuronidação a metabólitos inativos. Ainda que a 
via primária de excreção da canagliflozina seja as fezes, cerca de 
um terço é eliminado por via renal. Estes fármacos devem ser evi-
tados em pacientes com disfunção renal. 
 3. Efeitos adversos: Os efeitos adversos mais comuns dos inibido-
res do SGLT2 são infecções genitais de mulheres por fungos (p. 
ex., candidíase vulvovaginal), infecções do trato urinário e frequên-
cia urinária. Também ocorreu hipotensão, particularmente em pa-
cientes idosos ou sob tratamento com diuréticos. Assim, o estado 
hídrico deve ser avaliado antes de iniciar estes fármacos. 
H. Outros fármacos
Tanto o agonista dopaminérgico bromocriptina como o sequestra-
dor de ácidos biliares colesevelam produzem reduções modestas na 
HbA1C. O mecanismo de ação da redução da glicemia é desconheci-
do para os dois fármacos. Embora bromocriptina e colesevelam se-
jam indicados para o tratamento do DM2, suas eficácias modestas, 
seus efeitos adversos e o número de comprimidos limitam seu uso 
na clínica. 
Um resumo dos fármacos antidiabéticos orais é apresentado na Figura 
25.13 e, na Figura 25.14 são mostradas as normas de tratamento para 
o DM2.
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Farmacologia Ilustrada 347
CLASSES DE 
FÁRMACOS
MECANISMO 
DE AÇÃO
EFEITOS NA 
INSULINA 
PLASMÁTICA
RISCO DE 
HIPOGLICEMIA
COMENTÁRIOS
Sulfonilureias
Glimepirida
Glipizida
Gliburida
Estimulam a secreção 
de insulina
Sim
Histórico de eficácia bem estabelecido 
Pode ocorrer aumento de massa corporal 
A hipoglicemia é mais comum com esta 
classe de fármacos orais
Glinidas
Nateglinida
Repaglinida
Estimulam a secreção 
de insulina
Sim 
(raramente)
Tomado com alimentação
Curta ação com menos hipoglicemia
Efeito pós-prandial
Biguanidas
Metformina
Diminui a produção 
endógena hepática 
de glicose
Não
Fármaco preferido contra o DM2
Eficácia bem estabelecida
Pode ocorrer perda de massa corporal
Monitorar a função renal
Tiazolidinadionas 
(glitazonas)
Pioglitazona
Rosiglitazona
Ligam-se ao receptor 
g ativado por prolife-
rador peroxissoma no 
músculo, gordura e 
fígado, diminuindo a 
resistência à insulina
 
Não
Eficaz em pacientes altamente 
resistentes à insulina
Dosagem única por dia para pioglitazona
Avaliar a função hepática antes de iniciar
Evitar em doença hepática ou insuficiên-
cia cardíaca
Inibidores da 
-glicosidase
Acarbose
Miglitol
Diminui a absorção 
de glicose
Não
Ingerida com as refeições
Efeitos adversos gastrintestinais
Inibidores 
da DPP-4
Alogliptina
Linagliptina
Sitagliptina
Saxagliptina
Aumenta a libera ção 
de insulina depen-
den te de glicose, di-
minui a secreção 
de glucagônio
Não
Dosagem diária única
Pode ser ingerida com ou sem alimentos
É bem tolerada
Risco depancreatite
Incretino- 
miméticos
Exenatida
Liraglutida
Aumentam a libera-
ção de insulina de-
pendente de glicose; 
Diminuem a secreção 
de glucagônio; 
Retardam o esvazia-
mento gástrico; 
Aumentam a 
saciedade
Não
Formulação injetável
A exenatida deve ser injetada duas vezes 
por dia, dentro de 60 min antes do desje-
jum e do jantar
Formulação de liberação estendida é 
administrada uma vez por semana
A liraglutida é administrada uma vez ao 
dia sem relação com as refeições
Pode ocorrer perda de massa corporal
Risco de pancreatite
Inibidores SGLT2
Canaglifozina
Dapaglifozina
Aumentam a 
excreção urinária 
de glicose
Não
Dosificação uma vez ao dia, pela manhã
Risco de hipotensão e hiperpotassemia
Evitar em insuficiência renal grave
Figura 25.13
Resumo dos fármacos antidiabéticos orais.
⇔, pouca ou nenhuma alteração; DPP-4, dipeptidilpeptidase-4.
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348 Whalen, Finkel & Panavelil
Paciente com DM2 
e HbA1c ≥ 7%
A metformina é 
preferida a menos que 
haja contraindicação 
ou intolerância
O objetivo HbA1c 
usual é < 7% 
mas deve ser 
individualizado
Metformina
(titular até a dose
máxima tolerada)
HbA1c < 7%
Continuar com metformina.
Enfatizar aderência e 
mudança de estilo de vida
ACRESCENTAR outro
antidiabético oral 
OU acrescentar um
incretinomimético 
OU acrescentar
insulina basal
Continuar o tratamento.
Enfatizar aderência e 
mudança de estilo de vida
ACRESCENTAR outro 
antidiabético oral 
OU acrescentar um 
incretinomimético 
OU acrescentar 
insulina basal
HbA1c < 7%
HbA1c < 7%
Múltiplas doses diárias 
de insulina (basal + bolus)
Um valor de HbA1c 
mais alto é mais provável 
de necessitar de insulina 
para alcançar o 
HbA1c desejado
3 meses
Sim Não
3 meses
Não
Sim
Não
Sim
3 a 6 meses
Figura 25.14
Normas para tratamento do DM2.
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Farmacologia Ilustrada 349
Questões para estudo
Escolha a resposta correta.
 25.1 Qual das seguintes afirmativas é verdadeira para o trata-
mento com a insulina glargina?
A. É usada primariamente no controle da hiperglicemia 
pós-prandial.
B. Ela é uma insulina “sem pico”.
C. A longa duração de atividade se deve à lenta disso-
ciação da albumina.
D. Ela não deve ser usada em regime com insulina lispro 
ou glulisina.
E. Ela pode ser administrada por via IV em casos de 
emergência.
 25.2 Um paciente com DM2 apresenta glicemia de 400 mg/dL 
no dia de sua visita ao consultório. O clínico deseja admi-
nistrar alguma insulina para baixar a glicemia antes que o 
paciente deixe o consultório. Qual das seguintes deve 
reduzir a glicemia do modo mais rápido?
A. Insulina asparte.
B. Insulina glargina.
C. Insulina NPH.
D. Insulina regular.
 25.3 Qual das seguintes classes de antidiabéticos orais está 
pareada mais apropriadamente com seu mecanismo de 
ação primário?
A. Inibidor da DPP-4 – inibe a hidrólise de carboidratos 
complexos.
B. Glinida – aumenta a sensibilidade à insulina.
C. Sulfonilureia – aumenta a secreção de insulina
D. TZD – diminui a gliconeogênese hepática.
 25.4 Qual das seguintes afirmativas é característica da met-
formina?
A. A metformina é inadequada para o tratamento inicial 
do DM2.
B. A metformina diminui a produção de glicose hepática.
C. A metformina sofre biotransformação significativa 
pelo sistema CYP450.
D. A metformina não deve ser associada com sulfonilu-
reias ou insulina.
E. O aumento de massa corporal é um efeito adverso 
comum.
 25.5 Qual das seguintes alternativas é o fármaco de uso oral 
mais adequado para o tratamento inicial do DM2 em pa-
cientes sem outras comorbidades?
A. Glipizida.
B. Insulina.
C. Metformina.
D. Pioglitazona.
 25.6 Uma mulher de 64 anos com anamnese de DM2 foi diag-
nosticada com insuficiência cardíaca. Qual dos seguintes 
fármacos será a PIOR escolha para controlar seu diabetes?
A. Exenatida.
B. Glibenclamida.
C. Nateglinida.
D. Pioglitazona.
E. Sitagliptina.
Resposta correta = B. A insulina glargina tem efeito hipoglicêmico pro-
longado e relativamente baixo. Por isso, é usada para o controle da 
glicemia basal, não pós-prandial. A duração prolongada deve-se ao 
pH baixo, que leva à precipitação no local de injeção e à consequente 
ação prolongada. A insulina glargina é usada com frequência para o 
controle basal em um regime em que a insulina lispro, a glulisina ou 
o asparto são usados para controlar a glicose na hora das refeições. 
(Nota: a glargina não deve ser associada com outras insulinas na 
mesma seringa, pois pode alterar as propriedades farmacodinâmicas 
da medicação.)
Resposta correta = A. A insulina asparte é uma insulina de ação rápi-
da cuja ação se inicia ente 15 a 20 minutos. A insulina glargina é uma 
insulina de longa ação usada para controle basal. A insulina NPH é 
uma insulina de ação intermediária usada para controle basal. Ainda 
que a insulina regular possa ser usada para baixar a glicemia, seu 
início não é tão rápido como o da insulina asparte. O início da insulina 
regular é entre 30 e 60 minutos.
Resposta correta = C. As sulfonilureias atuam primariamente aumen-
tando a secreção de insulina, estimulando as células β do pâncreas. 
Os inibidores da DPP-4 atuam inibindo a hidrólise das incretinas, au-
mentando, assim, a secreção pós-prandial de insulina, diminuindo o 
glucagon pós-prandial, etc. As glinidas atuam primariamente aumen-
tando a secreção de insulina. Os TZDs atuam primariamente aumen-
tando a sensibilidade à insulina.
Resposta correta = B. A metformina age inibindo a gliconeogênese 
hepática. É o fármaco inicial preferencial para o tratamento do DM2. 
A metformina não é biotransformada. Ela pode ser associada com 
sulfonilureias, insulina ou TZDs. Diferentemente das sulfonilureias e 
da insulina, o aumento de massa corporal não é um efeito adverso 
e, de fato, alguns pacientes até perdem peso devido aos efeitos ad-
versos GI.
Resposta correta = C. A metformina é o fármaco inicial preferido para 
o tratamento do DM2. Ver Figura 25.14.
Resposta correta = D. As TZDs (pioglitazona e rosiglitazona) podem 
reter líquidos e agravar a insuficiência cardíaca. Devem ser usadas 
com cautela e em dosagem reduzida em pacientes com essa con-
dição (se é que devem ser prescritas nesses casos). Exenatida, gli-
benclamida, nateglinida e sitagliptina não têm restrições para uso em 
pacientes com insuficiência cardíaca.
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350 Whalen, Finkel & Panavelil
 25.7 Um homem de 69 anos apresenta-se com DM2 e doença 
renal crônica avançada. Qual dos seguintes antidiabéti-
cos é contraindicado para esse paciente?
A. Glipizida.
B. Insulina lispro.
C. Metformina.
D. Saxagliptina.
 25.8 Qual dos seguintes antidiabéticos apresenta MENOS 
chance de causar aumento de massa corporal?
A. Glimepirida.
B. Liraglutida.
C. Pioglitazona.
D. Repaglinida.
E. Insulina glulisina.
 25.9 Um paciente com DM2 está tomando metformina. A glice-
mia de jejum está normal, mas a pós-prandial está des-
controlada. Todos os seguintes fármacos são apropria-
dos para acrescentar à metformina para regularizar a 
glicemia pós-prandial, EXCETO: 
A. Acarbose.
B. Exenatida.
C. Insulina asparte.
D. Pranlintida.
 25.10 Qual dos seguintes antidiabéticos está pareado apropria-
damente com um efeito adverso associado a seu uso? 
A. Canagliflozina – acidose lática.
B. Metformina – infecções do trato urinário.
C. Nateglinida – insuficiência cardíaca.
D. Liraglutida – pancreatite.
Resposta correta = C. A metformina não deve ser usada em pacientes 
com doença renal devido à possibilidade de acidose lática. A glipizi-
da pode ser usada com segurança em pacientes com depuração de 
creatinina de apenas 10 mL/min. A insulina não é contraindicada na 
disfunção renal, embora a dosagem precise ser ajustada. Ainda que 
a dosagem do inibidor da DPP-4 saxagliptina possa necessitar ser 
diminuída na disfunção renal, ela não é contraindicada. 
Respostacorreta = B. Os incretinomiméticos geralmente estão as-
sociados com perda de massa corporal devido ao seu efeito de au-
mentar a saciedade. Os demais antidiabéticos citados são associados 
com aumento de peso. 
Resposta correta = D. Embora todos esses antidiabéticos visem à gli-
cemia pós-prandial, a pranlintida só deve ser usada em conjunto com 
a insulina da hora da refeição. Como o paciente não está tomando 
insulina, a pranlintida não é indicada. 
Resposta correta = D. Os incretinomiméticos estão associados com o 
risco de pancreatites. A acidose lática é rara, mas é um grave efeito 
adverso da metformina (não da canagliflozina). Os efeitos adversos 
da canagliflozina são infecções micóticas genitais, infecções do trato 
urinário e frequência urinária. A nateglinida pode causar hipoglicemia, 
mas não está associada com insuficiência cardíaca. Os TZDs estão 
associados com insuficiência cardíaca. 
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