Sistema Imunológico

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Sistema Imunológico.
O sistema imunológico, sistema imune ou imunitário é um conjunto de elementos existentes no corpo humano.
Esses elementos interagem entre si e têm como objetivo defender o corpo contra doenças, vírus, bactérias, micróbios e outros.
O sistema imunológico humano serve como uma proteção, um escudo ou uma barreira que nos protege de seres indesejáveis, os antígenos, que tentam invadir o nosso corpo. Assim, representa a defesa do corpo humano.
Resposta Imune
O processo de defesa do corpo através do sistema imunológico é chamado de resposta imune.
Existem dois tipos de respostas imunes:
Imunidade inata, natural ou não específica
A imunidade inata ou natural é a nossa primeira linha de defesa. Esse tipo de imunidade já nasce com a pessoa, representada por barreiras físicas, químicas e biológicas.
Ela inclui a pele, cílios, lágrima, muco, plaquetas, saliva, suco gástrico, suor. Também é representada pelas células de defesa, como leucócitos, neutrófilos e macrófagos.
Os principais mecanismos da imunidade inata são fagocitose, liberação de mediadores inflamatórios e ativação de proteínas.
Se a imunidade inata não funciona ou não é suficiente, a imunidade adaptativa entra em ação.
Imunidade adquirida, adaptativa ou específica
A imunidade adaptativa é a defesa adquirida ao longo da vida, tais como anticorpos e vacinas.
Constitui mecanismos desenvolvidos para expor as pessoas com o objetivo de fazer evoluir as defesas do corpo. A imunidade adaptativa age diante de algum problema específico.
Por isso, depende da ativação de células especializadas, os linfócitos.
Existem dois tipos de imunidade adquirida:
Imunidade humoral: depende do reconhecimento dos antígenos, através dos linfócitos B.
Imunidade celular: mecanismo de defesa mediado por células, através dos linfócitos T.
Células e órgãos
O sistema imunológico humano é formado por diversos tipos de células e órgãos. Conheça quais são:
Células
As células de defesa do corpo são os leucócitos, linfócitos e macrófagos.
Leucócitos
Os leucócitos ou glóbulos brancos são células produzidas pela medula óssea e linfonodos, com função é produzir anticorpos para proteger o organismo contra os patógenos.
O leucócitos é o principal agente do sistema imunológico do nosso corpo.
São leucócitos:
Neutrófilos: envolve as células doentes e as destroem.
Eosinófilos: agem contra parasitas.
Basófilos: relacionado com as alergias.
Fagócitos: realizam fagocitose de patógenos.
Monócitos: penetram os tecidos para os defender dos patógenos.
Linfócitos
Os linfócitos são um tipo de leucócito ou glóbulo branco do sangue, responsáveis pelo reconhecimento e destruição de microrganismos infecciosos como bactérias e vírus.
Existem os linfócitos B e linfócitos T.
Macrófagos
Os macrófagos são células derivadas dos monócitos. Sua função principal é fagocitar partículas, como restos celulares, ou microrganismos.
Eles são os responsáveis por iniciar a resposta imunitária.
Órgãos
Órgãos do sistema imunológico
Os órgãos do sistema imunológico são divididos em órgãos imunitários primários e secundários.
Órgãos imunitários primários
Nestes órgãos ocorre a produção dos linfócitos:
Medula óssea: tecido mole que preenche o interior dos ossos. Local de produção dos elementos figurados do sangue, como hemácias, leucócitos e plaquetas.
Timo: glândula localizada na cavidade torácica, no mediastino. Sua função é o promover o desenvolvimento dos linfócitos T.
Órgãos imunitários secundários
Nestes órgãos é iniciada a resposta imune:
Linfonodos: pequenas estruturas formadas por tecido linfoide, que se encontram no trajeto dos vasos linfáticos e estão espalhadas pelo corpo. Eles realizam a filtragem da linfa.
Baço: filtra o sangue, expondo-o aos macrófagos e linfócitos que, através da fagocitose, destroem partículas estranhas, microrganismos invasores, hemácias e demais células sanguíneas mortas.
Tonsilas: constituídas por tecido linfoide, ricas em glóbulos brancos.
Apêndice: pequeno órgão linfático, com grande concentração de glóbulos brancos.
Placas de Peyer: acúmulo de tecido linfoide que está associado ao intestino.
Sistema imunológico baixo
Quando o sistema imunológico não funciona adequadamente, diminui a sua capacidade de defender o nosso corpo.
Assim, ficamos mais vulneráveis às doenças, tais como amigdalites ou estomatites, candidíase, infecções na pele, otites, herpes, gripes e resfriados.
Para fortalecer o sistema imunológico e evitar problemas com baixa imunidade, é preciso atenção especial com a alimentação. Algumas frutas ajudam no aumento da imunidade, como a maçã, laranja e kiwi, que são frutas cítricas.
É importante, ainda, praticar exercícios, beber água e tomar sol com moderação.
Antígenos
Antígeno é toda substância estranha ao organismo que desencadeia a produção de anticorpos.
Geralmente, é uma proteína ou um polissacarídeo. Podem ser encontrados nos envoltórios de vírus, bactérias, fungos, protozoários e vermes parasitas.
Antígeno e Anticorpo
O funcionamento do sistema imunológico baseia-se nas relações antígeno e anticorpo.
O sistema imunológico responde ao antígeno produzindo uma substância chamada de anticorpo, que é específica para aquele antígeno. O anticorpo tem a função de eliminar os antígenos.
A reação entre o antígeno e o anticorpo segue o modelo chave-fechadura, devido à sua especificidade. Cada anticorpo produzido é capaz de reconhecer e ligar-se especificamente aos antígenos que estimulam a sua formação.
Ao longo da vida são produzidos diferentes anticorpos em respostas aos antígenos com os quais se entra em contato.
Tipos de Antígenos
Antígenos T-independentes: são antígenos que podem estimular diretamente os linfócitos B a produzirem anticorpos, sem a necessidade de linfócitos T auxiliares.
Exemplo: Polissacarídeos são antígenos T-independentes.
Antígenos T-dependentes: são aqueles que não estimulam diretamente a produção de anticorpos sem a ajuda dos linfócitos T.
Exemplo: Proteínas são antígenos T-dependentes.
Como diferenciar imunógeno, antígeno e hapteno?
Para isto, você deve conhecer as seguintes definições:
Imunógeno (antígeno completo): é uma substância capaz de suscitar resposta imune específica, bem como memória imunológica;
Antígeno: é uma substância que reage com os produtos de uma resposta imune específica;
Lembre-se, todo o imunógeno é um antígeno, mas nem todo o antígeno é imunógeno. Para isso, o antígeno precisa ser associado a um imunógeno para desencadear uma resposta imune.
Hapteno: é uma substância não imunogênica, ou seja, não desencadeia resposta imune, mas que pode reagir com produtos de uma resposta imune específica. São moléculas pequenas e incapazes de suscitar uma resposta imune sozinhas, necessitando de proteínas. Devem ligar-se quimicamente a portadores proteicos para suscitar uma resposta em anticorpos.
II. FATORES QUE INFLUENCIAM A IMUNOGENICIDADE
A. Contribuição do Imunógeno
1. Estranheza
O sistema imune normalmente discrimina entre o próprio e não próprio de modo que somente moléculas estranhas são imunogênicas.
2. Tamanho
Não há um tamanho absoluto acima do qual uma substância será imunogênica. Entretanto, em geral, quanto maior a molécula mais imunogênica ela poderá ser.
3. Composição Química
Em geral, quanto mais complexa quimicamente a substância for mais imunogênica ela será. Os determinantes antigênicos são criados pela sequência primária dos resíduos no polímero e/ou pela estrutura secundária, terciária ou quaternária da molécula.
4. Forma física
Em geral antígenos particulados são mais imunogênicos do que os solúveis e antígenos denaturados mais imunogênicos do que a forma nativa.
5. Degradabilidade
Antígenos que são facilmente fagocitados são geralmente mais imunogênicos. Isso é porque para a maioria dos antígenos (antígenos T-dependentes, ver abaixo) o desenvolvimento de uma resposta imune exige que o antígeno seja fagocitado, processado e apresentado a células T auxiliares por uma célulaapresentadora de antígeno (APC).
B. Contribuição do Sistema Biológico
1. Fatores Genéticos
Algumas substância são imunogênicas em uma espécie, mas não em outra. Similarmente, algumas substâncias são imunogênicas em um indivíduo, mas não em outros (isto é, responsivos e não responsivos). As espécies ou indivíduos podem ser desprovidos ou terem alterados genes que codificam para os receptores de antígeno nas células B e T ou eles podem não ter os genes apropriados necessários para a APC apresentar o antígeno às células T auxiliares.
2. Idade
Idade também influencia a imunogenicidade. Usualmente os muito jovens e os muito idosos têm diminuída a habilidade de montar uma resposta imune em resposta a um imunógeno.
C. Método de Administração
1. Dose
A dose de administração de um imunógeno pode influenciar sua imunogenicidade. Há uma dose de antígeno acima ou abaixo da qual a resposta imune não será tima.
2. Via
Geralmente a via subcutânea é melhor que a via intravenosa ou intragástrica. A via de administração do antígeno também pode alterar a natureza da resposta.
3. Adjuvantes
Substâncias que podem aumentar a resposta imune a um antígeno são chamadas adjuvantes. O uso de adjuvantes, entretanto, é freqüentemente prejudicado pelos efeitos colaterais como febre e inflamação.
III. NATUREZA QUÍMICA DOS IMUNÓGENOS
A. Proteínas
A grande maioria dos imunógenos são proteínas. Estas podem ser proteínas puras ou elas podem ser glicoproteínas ou lipoproteínas. Em geral, proteínas são usualmente muito bons imunógenos.
B. Polissacarídeos
Polissacarídeos puros e lipopolissacarídeos são bons imunógenos.
C. Ácidos Nucleicos
Ácidos nucleicos são usualmente pobremente imunogênicos . Entretanto, eles podem se tornar imunogênicos quando em fita simples ou quando complexado com proteínas.
D. Lipídios
Em geram lipídios são não-imunogênicos, embora eles possam ser haptenos.
IV. TIPOS DE ANTÍGENOS
A. Antígenos T-independentes
Antígenos T-independentes são antígenos que podem estimular diretamente as células B a produzirem anticorpos sem a necessidade da célula T auxiliar. Em geral, polissacarídeos são antígenos T-independentes. As respostas a esses antígenos diferem das respostas a outros antígenos.
Propriedades dos antígenos T-independentes
1. Estrutura polimérica
Esses antígenos são caracterizados pelo mesmo determinante antigênico repetido muitas vezes como ilustrado na Figura 1.
2. Ativação policlonal de células B
Muitos desses antígenos pode ativar clones de células B específicos para outros antígenos (ativação policlonal). Antígenos T-independentes podem ser subdivididos em Tipo 1 e Tipo 2 baseado nas suas habilidades de ativar policlonalmente células B. Antígenos T-independentes Tipo 1 são ativadores policlonais enquanto Tipo 2 não é.
3. Resistência a degradação
Antígenos T-independentes são geralmente mais resistentes a degradação e assim eles persistem por períodos de tempo mais prolongados e continuam a estimular o sistema imune.
B. Antígenos T-dependentes
Antígenos T-dependentes são aqueles que não estimulam diretamente a produção de anticorpos sem a ajuda das células T. Proteínas são antígenos T-dependentes. Estruturalmente esses antígenos são caracterizados por algumas cópias de determinantes antigênicos muito diferentes como ilustrado na Figura 2.
V. CONJUGADOS CARREADOR-HAPTENOS
A. Definição
Conjugados carreador-haptenos são moléculas imunogênicas s quais haptenos se acoplam covalentemente. A molécula imunogênica é chamada carreador.
B. Estrutura
Estruturalmente esses conjugados são caracterizados por possuir determinantes antigênicos do carreador nativos, assim como novos determinantes criados pelo hapteno (determinantes haptênicos) como ilustrado na Figura 3.
O determinante então criados pelo hapteno consiste no hapteno e alguns dos resíduos adjacentes, embora o anticorpo produzido ao determinante irá reagir também com o hapteno livre. Em tais conjugados o tipo de carreador determina se a resposta será T-independente ou T-dependente.
VI. DETERMINANTES ANTIGÊNICOS
A. Determinantes reconhecidos pelas células B
1. Composição
Determinantes antigênicos reconhecidos pelas células B e os anticorpos secretados pelas células B são criados pela seqüência primária de resíduos no polímero (linear ou determinantes de seqüência) e/ou pela estrutura da molécula secundária, terciária ou quaternária (determinantes conformacionais).
2. Tamanho
Em geral determinantes antigênicos são pequenos e são limitados a aproximadamente 4-8 resíduos (aminoácidos ou açúcares). O sítio de combinação do anticorpo acomoda um determinante antigênico de aproximadamente 4-8 resíduos.
3. Número
Embora, em teoria, cada 4-8 resíduos possa constituir um determinante antigênico em separado, na prática, o número de determinantes antigênicos por antígeno é muito menor do que o teoricamente possível. Usualmente os determinantes antigênicos são limitados àquelas porções do antígeno que são acessíveis a anticorpos como ilustrado na Figura 4 (determinantes antigênicos estão indicados em preto).
B. Determinantes reconhecidos por células T
1. Composição
Determinantes antigênicos reconhecidos por células T são criados pela seqüência primária de aminoácidos em proteínas. Células T não reconhecem antígenos de polissacarídeos ou de ácidos nucleicos. É por essa ração que polissacarídeos são geralmente antígenos T-independentes e proteínas são geralmente antígenos T-dependentes.
Os determinantes não devem estar localizados na superfície exposta do antígeno uma vez que o reconhecimento do determinante pelas células T requer que o antígeno seja degradado proteoliticamente em peptídeos menores. Peptídeos livres não são reconhecidos pelas células T, ao invés disso os peptídeos se associam com moléculas codificadas pelo complexo maior de histocompatibilidade (MHC) e é o complexo de moléculas do MHC + peptídeo que é reconhecido pelas células T.
2. Tamanho
Em geral determinantes antigênicos são pequenos e são limitados a aproximadamente 8-15 aminoácidos.
3. Número
Embora, em teoria, cada 8-15 resíduos possa constituir um determinante antigênico em separado, na prática, o número de determinantes antigênicos por antígeno é muito menor do que é teoricamente possível. Os determinantes antigênicos são limitados a aquelas porções do antígeno que pode ligar a moléculas MHC. É por isso que há diferenças nas respostas de indivíduos diferentes.
VII. SUPERANTÍGENOS
Quando o sistema imune encontra um antígeno T-dependente convencional, somente uma pequena fração (1 em 104 -105) da população de célula T é capaz de reconhecer o antígeno e se tornar (resposta monoclonal/oligoclonal). Entretanto, há alguns antígenos que ativam policlonalmente uma grande fração de células T (até 25%). Esses antígenos são chamados superantígenos (Figura 5).
Exemplos de superantígenos incluem: Endotoxinas estafilocócicas (intoxicação alimentar), toxina de choque tóxico estafilocócico (síndrome de choque tóxico), toxinas de esfoliação estafilocócica (síndrome da pele escaldada) e exotoxinas pirogênicas estreptocócicas (choque). Embora superantígenos bacterianos são os mais bem estudados há superantígenos associados com vírus e outros microrganismos também.
As doenças associadas com a exposição a superantígenos são, em parte, devidas hiper ativação do sistema imune e subseqüente liberação de citocinas biologicamente ativas pelas células T ativadas.
VIII. DETERMINANTES RECONHECIDOS PELO SISTEMA IMUNE INATO
Determinantes reconhecidos pelos componentes do sistema imune inato (não específico) difere daqueles reconhecidos pelo sistema imune adaptativo (específico).
Anticorpos, e receptores de células B e T reconhecem determinantes separados e demonstram um elevado grau de especificidade, permitindo o sistema imune adaptativo reconhecer e reagir a um patógeno particular.
Contrariamente, componentes do sistema imune inato reconhecem padrões moleculares variados encontrados em patógenos, mas não no hospedeiro. Dessa forma, eles são desprovidos do elevadograu de especificidade vista no sistema imune adaptativo.
Os padrões moleculares variados reconhecidos pelo sistema imune inato é chamado PAMPS (padrões moleculares associados a patógenos) e os receptores de PAMPS são chamados PRRs (padrões de reconhecimento de receptores). Um PRR particular pode reconhecer um padrão molecular que deve estar presente em uma quantidade de patógenos diferentes permitindo o receptor a reconhecer uma variedade de patógenos diferentes. Exemplos de alguns PAMPs e PRRs estão ilustrados na Tabela 1.
	Tabela 1 Exemplos de padrões moleculares associados a patógenos e seus receptores
	PAMP
	PRR
	Consequências Biológicas da Interação
	Componentes da parede celular microbiana
	Complemento
	Opsonização, Ativação do complemento
	Carboidratos contento manose
	Proteínas ligadoras de manose
	Opsonização Ativação do complemento
	Poliânions
	Receptores scavenger
	Fagocitose
	Lipoproteínas de bactéria Gram+
Componentes de parede celular de leveduras
	TLR-2 (Receptor tipo toll-2)
	Ativação de macrófago, secreção de citocinas inflamatórias
	RNA de fita dupla
	TLR-3
	Produção de interferon (antiviral)
	LPS (lipopolissacarídeo de bactéria Gram negativa)
	TLR-4
	Ativação de macrófago, secreção de citocinas inflamatórias
	Flagelina (flagelo bacteriano)
	TLR-5
	Ativação de macrófago, secreção de citocinas inflamatórias
	RNA viral de fita simples rico em U
	TLR-7
	Produção de interferon (antiviral)
	DNA contendo CpG
	TLR-9
	Ativação de macrófago, secreção de citocinas inflamatórias
Gene Mayer
Fonte: pathmicro.med.sc.edu
Antígenos
Antígenos e anticorpos
Na superfície das células de uma pessoa existem certas moléculas que funcionam como uma espécie de crachá para diferenciá-las das células de outras pessoas ou de organismos estranhos.
Essas moléculas são chamadas genericamente de antígenos.
É através desses antígenos que nosso organismo consegue distinguir o que é seu próprio e o que é estranho. Assim, a injeção de células de um indivíduo na circulação de outro, como é o caso nas transfusões sanguíneas, pode desencadear os mecanismos do sistema de defesa (sistema imunológico) se o sangue do doador não for compatível com o sangue do receptor.
Melhor explicando: certas células (linfócitos) do sistema imunológico são capazes de fabricar e liberar substâncias conhecidas por anticorpos cuja tarefa é tentar eliminar os antígenos invasores ligando-se a eles.
No caso do sangue, essas ligações provocam a aglutinação das células vermelhas e, por conseqüência, oclusão de vasos. Aglutinadas, as células vermelhas não conseguem se deslocar pelo corpo. Isso bloqueia a distribuição de oxigênio e a pessoa corre sério risco de vida.
A especificidade dos anticorpos pelos antígenos é similar àquela das enzimas pelos seus substratos e dos receptores pelos seus hormônios ou neurotransmissores.
O sistema ABO
Comparadas às outras células do corpo, as células vermelhas do sangue (hemácias ou eritrócitos) possuem poucos antígenos.
Porém, eles são de extrema importância do ponto de vista clínico.
Existem vários grupos de antígenos de hemácias, mas o mais conhecido é o “sistema ABO”.
Em termos de antígenos presentes na superfície das hemácias, as pessoas podem ser do tipo A (que só apresentam o antígeno A), do tipo B (só apresentam antígeno B), tipo AB (apresentam antígenos A e B) e do tipo O (não apresentam o antígeno A nem o B).
Cada pessoa herda 2 genes (um da mãe e outro do pai) que controlam a produção dos antígenos do sistema ABO. Se ambos, mãe e pai, são A, (dizemos que ambos têm genótipo IAIA), o descendente, obrigatoriamente, apresentará antígenos A em suas hemácias pois herda 2 genes do tipo A, expressando seu genótipo também como IAIA. E, se um dos genitores for do tipo A, IAIA, como citado anteriormente, e o outro for do tipo O, ainda assim o descendente será do tipo A com genótipo IAi (esse “i” expressa a ausência de antígeno do sistema ABO). Da mesma forma, podemos ter dois tipos de genótipo B, o IBIB e o IBi.
Finalmente, se o descendente for filho de 2 pais do tipo O, necessariamente, terá tipo O com genótipo ii.
O sistema imunológico tolera os antígenos de suas próprias células vermelhas e assim, as pessoas do tipo A não produzem anticorpos anti A mas podem produzir anticorpos anti – B. E, vice-versa, as pessoas do tipo B produzem anticorpos anti A mas não produzem anti B. Já as pessoas do tipo AB não produzem anti A nem anti B e as pessoas do tipo O produzem ambos, anti A e anti B.
Para fazer a tipagem do sangue, utiliza-se de um teste simples. Mistura-se o sangue com anticorpos anti A e anticorpos anti B, separadamente.
O anticorpo anti A promoverá a aglutinação das hemácias de indivíduos do tipo A ou do tipo AB e o anticorpo anti B promoverá a aglutinação das hemácias dos indivíduos do tipo B ou AB. Nem o anticorpo anti A nem o anticorpo anti B aglutinará as hemácias dos indivíduos do tipo O.
Em outras palavras, os indivíduos do tipo AB, chamados de “receptores universais”, são capazes de receber transfusões de sangue de indivíduos de todos os tipos do sistema ABO, pois não fabricam anticorpos anti A nem anti B.
Em contrapartida, os indivíduos do tipo O, chamados “doadores universais”, podem doar sangue a indivíduos de todos os tipos do sistema ABO, pois suas hemácias não possuem nenhum dos antígenos do sistema ABO. Já os indivíduos do tipo A só podem receber sangue de indivíduos do tipo A ou O e os do tipo B somente devem receber sangue do tipo B ou O.
Essas denominações podem levar a crer que o sangue de um “doador universal” pode ser transferido para qualquer receptor mas isso nem sempre é verdade. Mesmo essas pessoas podem ter outros anticorpos em seus organismos capazes de provocar sérias reações nos receptores. Um teste de compatibilidade é sempre recomendável antes de qualquer transfusão.
O fator Rh
Além dos antígenos do sistema ABO outro tipo de antígeno também é encontrado nas hemácias: o fator Rh.
O termo Rh origina-se do nome de um macaco, Rhesus, onde originalmente esse antígeno foi encontrado.
As pessoas que possuem esse antígeno são classificadas como Rh positivas (Rh+). As pessoas que não possuem esse fator são denominadas Rh negativas (Rh-).
A grande maioria da população mundial é Rh+ porque esse genótipo é dominante em relação ao grupo Rh-.
O fator Rh tem grande importância clínica pois uma pessoa com Rh- recebendo sangue de um doador com Rh+ poderá desencadear a produção de anticorpos anti – Rh.
Isso também pode ocorrer em casos de mães Rh- e pais Rh+ que geram crianças Rh+. Principalmente na época do parto as mães podem ser expostas ao sangue do bebê. Isso pode acarretar a produção de anticorpos anti – Rh quando a presença do bebê estimula a produção de anticorpos da mãe.
Os anticorpos podem chegar até ao feto prejudicando sua saúde por desenvolver a eritroblastose fetal ou doença hemolítica do recém-nascido. Um médico pode contornar esse problema acompanhando a gravidez da mãe com Rh- e administrando adequadamente imunoglobulina anti-Rh.
Lorenzo Machado
Fonte: www.escolatoulouse.com.br
Antígenos
I. INTRODUÇÃO
No dia-a-dia, nos deparamos com situações que não são muito bem compreendidas por nós. Por exemplo quando uma pessoa é baleada, deve-se observa-la por algum tempo para ver se o projétil vai ou não estimular uma reação no organismo, se vai ou não haver o surgimento de infecção.
Qualquer molécula que possa estimular o sistema imune e ser reconhecida por ele é chamada de ANTÍGENO.
II. PROPRIEDADES DOS AG
São considerados Ag aquela estrutura solúvel, celular ou particulada que possua 2 propriedades:
IMUNOGENICIDADE = capacidade de induzir uma resposta imune específica.
ANTIGENICIDADE = capacidade de interagir com os anticorpos ou linfócitos (T) sensibilizados.
Mas existem limitações para que uma molécula possa estimular tais efeitos.
Dessas limitações pode-se considerar como as mais importantes: as características físico-químicas e ainda a natureza do material estranho, que deveser reconhecido como não próprio do organismo normal.
Limitações físico-químicas – para serem antigênicas as moléculas devem ser:
GRANDES, RÍGIDAS E QUIMICAMENTE COMPLEXAS.
Exemplo: albumina sérica tem PM = 60.000 daltons = bom Ag.
Angiotensina tem PM = 1.031 daltons = Ag fraco
Um único aa fenilalanina PM= 165 daltons = nunca é antigênica.
COMPLEXIDADE – tendo em vista a complexidade, MACROMOLÉCULAS DE ESTRUTURA COMPLEXA COMO AS PTN SÃO MUITO MELHORES AG DO QUE POLÍMEROS GRANDES E SIMPLES COM SUBUNIDADES REPETIDAS IDÊNTICAS. Por essa razão lipídeos, carboidratos, ácidos nuclêicos, polímeros de monoaminoácidos são Ag relativamente pobres.
COMPOSTOS DE ESTRUTURA FLEXÍVEL – incapazes de assumir uma CONFIGURAÇÃO ESTÁVEL, não são facilmente reconhecidos e portanto não são bons Ag. Exemplo é a gelatina – ptn. com grande instabilidade estrutural, sendo considerada um Ag fraco, a não ser que seja estabilizada pela incorporação de outra molécula.
DEGRADABILIDADE – como a resposta imune é um processo dirigido pelo Ag, se as moléculas forem catabolizadas com muita rapidez, podem restar quantidades insuficientes para estimular os componentes (células) sensíveis aos Ag. Em contrapartida os polímeros orgânicos inertes como os plásticos não são antigênicos não somente por sua uniformidade molecular, mas pela sua inatividade metabólica, pois que não são degradados nem processados pelas células do sistema imune para iniciar uma resposta imunitária.
III. DETERMINANTES ANTIGÊNICOS E EPÍTOPOS
Partículas complexas como bactérias, fungos, células nucleadas ou eritrócitos podem estimular resposta imune, pois são constituídas de uma MISTURA COMPLEXA DE PTN, GLICOPTN, POLISSACARÍDEOS, LIPOPOLISSACARÍDEOS. Mas uma informação importante é que a resposta imune não é dirigida para essa bactéria como um todo, mas sim para UNIDADES que compõem, presentes nessa bactéria. A resposta imune contra esse tipo de partícula pode ser compreendida como uma resposta para cada tipo de Ag dessa partícula.
Essas ÁREAS que ESTIMULAM A RESPOSTA e com as quais os Ac tendem a se ligar são chamadas DETERMINANTES ANTIGÊNICOS.
Portanto pode-se dizer que esses determinantes antigênicos é que são os Ag. Se uma bactéria entra no organismo hospedeiro ocorre o reconhecimento e produção de resposta imune para os det.Ag dessa bactéria e não para ela como um todo.
Em geral o número de det.Ag está relacionado ao tamanho molecular (1det Ag para cada 5.000 daltons).
O det. Ag ainda pode ser dividido em SUBPARTES sendo chamado de EPÍTOPO, apesar de muitas vezes ocorrer o uso desse dois termos como SINÔNIMO. Um det. Ag pode ter vários epítopos diferentes ou epítopos repetidos.
Exemplo é o vírus da Febre Aftosa Þ det Ag possui VP1, VP2, VP3 e VP4.
Os Ac formados serão ESPECÍFICOS PARA CADA EPÍTOPO, e não para a molécula antigênica como um todo.
Pode-se encontrar det. Ag idênticos em várias moléculas diferentes, de forma que Ac dirigidos contra um Ag podem inesperadamente reagir com um Ag de uma fonte aparentemente não relacionada. Esta situação é conhecida como REAÇÃO CRUZADA.
Exemplo: Brucella abortus e algumas linhagens de Yersinia enterocolitica. A Yersinia enterocolitica estimula o gado a produzir Ac que reagem com a B abortus.
O gado que tenha resultado positivo para brucelose deve ser sacrificado. Mas o bovino infectado por Y. enterocolitica pode ser erroneamente identificado como portador de B abortus e por isso sacrificado.
Mas muitas vezes esse tipo de situação pode ajudar no laboratório, facilitando o trabalho.
O vírus da Peritonite infecciosa felina (PIF) é muito difícil de ser cultivado em laboratório. E apresenta REAÇÃO CRUZADA contra o vírus da Gastroenterite transmissível porcina (GTP) que é facilmente cultivável em laboratório.
Ao se detectar os Ac contra a GTP em felinos, é possível diagnosticar a PIF (sem a necessidade de cultivar esse vírus).
IV. HAPTENOS E CARREADORES
Existem substâncias que são chamadas de HAPTENOS, geralmente de PESO MOLECULAR BAIXO (menos que 4.000 daltons), que sozinhas não conseguem induzir resposta imune (NÃO POSSUEM IMUNOGENICIDADE).
Mas quando essa molécula pequena se liga a uma molécula maior, chamada de carreadora, então esse hapteno passa a induzir resposta imune. Portanto agora se formará resposta (Ac) contra esse hapteno, que poderá se combinar com esse Ac, portanto os HAPTENOS POSSUEM ANTIGENICIDADE.
Esse conceito é importante na área clínica.
Exemplo: os produtos de degradação da penicilina, grupo PENICILOIL podem se combinar “in vivo” com ptn do receptor formando conjugado hapteno-ptn. Esses conjugados induzem a formação de Ac específico
ANTI-PENICILOIL que participam nas reações alérgicas às drogas.
Geralmente essas MACROMOLÉCULAS QUE SÃO CONJUGADAS AOS HAPTENOS SÃO PTN.
V. ADJUVANTES
A vacinação é a introdução de um Ag, com a finalidade de estimular uma resposta imune. Algumas substâncias conseguem FACILITAR ESSA RESPOSTA IMUNE e são chamadas de ADJUVANTES.
Uma grande variedade de compostos tem sido empregados como adjuvantes, mas em muitos casos não se sabe exatamente como alguns agem . OS ADJUVANTES MAIS SIMPLES ATUAM RETARDANDO A LIBERAÇÃO DO AG para o interior do organismo, prolongando o tempo de exposição do Ag.
O sistema imune responde à presença de Ag, mas a resposta cessa quando o Ag é eliminado. É possível retardar a taxa de eliminação do Ag misturando-o a um adjuvante insolúvel para formar um “DEPÓSITO”.
Quando o Ag misturado ao adjuvante é injetado em um animal, forma-se um GRANULOMA rico em macrófagos nos tecidos. Assim o Ag dentro do granuloma é LIBERADO LENTAMENTE para dentro do organismo e propicia um ESTÍMULO ANTIGÊNICO PROLONGADO.
Exemplo de adjuvantes formadores de depósitos incluem sais insolúveis de alumínio, como o hidróxido de alumínio, fosfato de alumínio e sulfato de alumínio e potássio (alume).
Um outro método para formar um depósito é incorporar o Ag a uma emulsão água-óleo. A presença do óleo estimula a formação de uma reação inflamatória local e formação de tecido granulomatoso em torno do sítio de inoculação, enquanto o antígeno é lentamente liberado da fase aquosa da emulsão.
Fonte: d.yimg.com
Antígenos
1 – Definições
Os antígenos são substâncias que podem ser reconhecidas pelas células T, células B ou ambas através de receptores representados por anticorpo ou TCR (receptor de célula T) particular.
Antígeno completo ou imunógeno: é capaz de ativar uma resposta imune.
Antígeno incompleto: não é capaz de ativar uma resposta imune.
2 – Fatores que influenciam a imunogenicidade
2.1. Fatores do imunógeno
Fator principal: ser reconhecido como não-próprio.
Outros fatores: peso molecular, complexidade química, degradabilidade.
2.2. Fatores do sistema biológico
Características genéticas de cada indivíduo, idade, nutrição, via de administração da substância e sua dose.
Com relação à dose, pode acontecer um fenômeno conhecido como tolerância de alta dose, que se caracteriza em uma falha ou ausência da indução de resposta.
3 – Epítopos
Também conhecidos como determinantes antigênicos, os epítopos são porções do antígeno que reúnem aspectos físicos e químicos que favorecem o reconhecimento a regiões específicas dos anticorpos ou TCR´s.
Uma única molécula antigênica normalmente possui vários epítopos diferentes.
3.1. Epítopos de células B
3.1.1. Características gerais
Ligam-se a moléculas de imunoglobilina
Não necessitam de processamento por APC´s (células apresentadoras de antígenos)
Estão localizados na superfície das proteínas
Possuem 3 a 20 resíduos de aminoácidos ou carboidratos.
3.1.2. Epítopos conformacionais e lineares
Epítopos lineares são aqueles formados por resíduos dispostos seqüencialmente de maneira linear num antígeno protéico ou polissacarídico. Não são afetados por nenhum tratamento que altere a estrutura tridimensional da substância.
Epítopos conformacionais são aqueles formados pelas estruturas secundária, terciária ou quaternária de uma proteína, ou pelo dobramento tridimensional normal de um polissacarídeo.Eles perdem suas funções de epítopos se desnaturados.
Figura 1. Epítopos conformacionais e lineares. (STITES, 2000)
3.2. Epítopos de células T
3.2.1. Características gerais
Os TCR só se ligam a epítopos que formam complexos com moléculas de MHC (Complexo Principal de Histocompatibilidade), podendo, dessa forma, sofrer processamento e, nesse mecanismo, ser apresentados por uma APC.
Para ser imunogênica, uma molécula deve ter, pelo menos, um epítopo de célula T.
3.2.2. Imunodominância
Resíduos imunodominantes são aqueles que, dentro de determinado epítopo, interagem com maior afinidade de ligação e que podem induzir uma resposta mais forte.
4 – Antígenos T-independentes
São aqueles que possuem a capacidade de estimular células B a produzirem anticorpos sem a necessidade da ativação da célula T auxiliar, que normalmente dá o segundo sinal para a deflagração da resposta imune (o primeiro sinal é dado pelo antígeno).
Em geral são polímeros com numerosos determinantes antigênicos repetidos e não produzem memória imunológica.
5 – Hapteno
Os haptenos (do grego haptien = unir) reagem de forma apropriada com produtos da resposta imune, porém são incapazes de iniciá-la.
Quando ligados covalentemente a proteínas imunogênicas apropriadas (carreadores) possuem a capacidade de induzir essa resposta (Figura 2).
O complexo hapteno-carreador comporta-se como um epítopo de célula B.
Figura 2. Haptenos e indução de resposta imune. (STITES, 2000)
6 – Interação antígeno-anticorpo
Os antígenos possuem estruturas químicas que favorecem a complementaridade com o anticorpo, através de ligações não-covalentes (Figura 3). Essas interações são semelhantes ao que acontece com reações envolvendo enzimas. Portanto são reversíveis e possuem afinidades diferentes com diversas substâncias.
Como um anticorpo pode se relacionar com antígenos com afinidades diversas, ele pode ligar-se com um que não seja o seu antígeno de melhor complementariedade através de ligações mais fracas com regiões semelhantes, mas não idênticas, àquele que o induziu. Essa ligação é chamada de reação cruzada.
Figura 3. Interações covalentes entre antígeno e anticorpo
7 – Adjuvantes
Adjuvantes são substâncias que podem aumentar a resposta a um imunógeno se for administrado junto a este. Isto pode ser feito prolongando a retenção do imunógeno, estimulando migração de células do sistema imunológico ou através da produção local de citocinas.
Os únicos adjuvantes liberados para o uso humano são os Sais de Alumínio e o MF59.
Outros exemplos são: adjuvante de Freund completo, muramil di- ou tripeptídios, Endotoxina bacteriana, BCG, lipossomos, ISCOMs, hidróxido de berílio e algumas citocinas.
8 – Superantígenos
Normalmente, um antígeno T-dependente é capaz de ativar apenas uma pequena fração de células T (ativação monoclonal ou oligoclonal).
Porém, existem alguns antígenos que podem ativar vários clones de celúlas T.
Esses antígenos capazes de fazer uma ativação policlonal são chamados de superantígenos.
Eles ligam-se fora da fenda de ligação do MHC e à cadeia ß do TCR e respondem de modo forte (Figura 4). Essa superestimulação é responsável pela seleção negativa de alguns tipos de células T no Timo.
Figura 4. Ativação de uma célula T por um antígeno normal e por um superantígeno
9. Apresentação dos antígenos
9.1. O reconhecimento antigênico pelo Linfócito B;
9.2. Apresentação de antígeno ao Linfócito T
Apresentação de antígenos exógenos e o MHC Classe II.
Apresentação de antígenos endógenos e o MHC Classe I
10 – Questões para estudo
I. Como é o reconhecimento antigênico pelas células T e B?
II. Qual a importância clínica dos adjuvantes imunológicos?
III. Por que, mesmo havendo uma boa quantidade de adjuvantes já descobertos, apenas poucos estão hoje dispostos para o uso humano?
IV. Cite exemplos de superantígenos e patologias relacionadas.
Alessandro Almeida
11 – Bibliografia
Básica
STITES, Daniel P. et al. Imunologia Médica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2000.
Http://www.med.sc.edu:85/mayer/antigens2000.htm
Http://www.belmont.edu/science/biology/bio314/chapter+6.htm
Avançada
BENJAMIN, D. C. et al: The antigenic structure of proteins: A reappraisal. Ann Rev Immunol. 1984; 2:67.
Fonte: www.medicina.ufba.br
Antígenos
ANTÍGENO é toda a estrutura molecular, que interage com um anticorpo.
Toda molécula pode ser um antígeno pois o que é próprio de um organismo pode não ser próprio de outro.
A ligação Ag-Ac é uma das interações mais específicas da biologia.
A ligação Ag-Ac é complementar em carga e forma.
ANTÍGENOS E IMUNOGENICIDADE
Imunogenicidade: Capacidade que uma substância tem de induzir e reagir com os produtos de uma resposta imunológica – imunógeno.
Antigenicidade: Capacidade que uma substância tem de se ligar a um dos componentes do sistema imune – antígeno.
NEM TODO ANTÍGENO É CAPAZ DE ESTIMULAR UMA RESPOSTA IMUNE
PORTANTO, NEM TODO ANTÍGENO TEM IMUNOGENICIDADE
ESTIMULAÇÃO
NATUREZA DO MATERIAL (proteínas, lipídeos, carboidratos, etc)
PROPRIEDADE DO MATERIAL (estrutura, cargas, tamanho, etc)
Haptenos: antigênicos, mas não imunogênicos
Sao substâncias de baixo peso molecular e simplicidade quimica que falham na indução da R.I
Haptenos
DETERMINANTE ANTIGÊNICO OU EPÍTOPO
É a porção exata do Ag que é reconhecida pelos Ac e TcR.
IMUNOGENICIDADE
Estranheza
Alto peso molecular
Complexidade química
Capacidade de ser degradado
ESTRANHEZA
Ag autólogos: mesmo indivíduo
Ag singênicos: iindivíduos. geneticamente idênticos
Ag alogênicos: indivíduos diferentes geneticamente
Ag xenogênicos: indivíduos de espécies diferentes
ALTO PESO MOLECULAR
Tamanho da molécula
< 1.000 Da: Não imunogênicas
1.000 e 6.000 Da: pode ser imunogênica
> 6.000 Da: são imunogênicas mais facilmente fagocitada
COMPLEXIDADE QUÍMICA
CAPACIDADE DE SER DEGRADADO
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OUTROS REQUISITOS PARA IMUNOGENICIDADE
Composição genética
Dose do antígeno
Via de inoculação
CLASSES DE ANTÍGENOS
Polissacarídeos
Antígenos ABO
Lipídios
Raramento imunogênicos
Ácidos nucléicos
Pouco imunogênicos
Proteínas
Altamente imunogênicos
Adjuvantes
Substância que aumenta a resposta imune contra um imunógeno;
Utilizado em vacinações ;
Prolonga a persistência do Ag;
Aumenta a quantidade de sinais co-estimulatórios;
Aumenta a inflamação local;
Ex. Alumen (sulfato de potássio e alumínio)- Precipita o Ag.
ANTÍGENOS TIMO-INDEPENDENTES
São aqueles que induzem RI eficiente sem que as células respondedoras necessitem do auxílio do Th.
Exemplo: lipopolissacarídeos de bact Gran-(pneumococco)
ANTÍGENOS TIMO-DEPENDENTES
São aqueles que, para induzir uma RI eficiente, as células respondedoras a este necessitam da cooperação dos linfócitos Th.
Exemplo: Ag protéicos: proteinas microbianas, nao proprias ou proprias alteradas.
SUPERANTIGENOS
Sao moléculas capazes de ativar LT independentemente do processamento e da apresentação do Ag. Se ligam ao TCR e MHCII simultaneamente, ativando e expandindo os LT.
Exemplo: superantigenos retrovirais, enterotoxina estafilococica B (sindrome do choque tóxico)
SUPERANTIGENOS
Fonte: www.lvapli.ufsc.br
Antígenos
Introdução
O termo IMUNIDADE é derivado do Latim immunitas que se refere as isenções de taxas oferecidas aos senadores romanos. Historicamente IMUNIDADE representa proteção a doenças, mais especificamente doenças infecciosas.
A IMUNOLOGIA é o estudo da imunidade ou seja os eventos moleculares e celulares que ocorrem quando o organismo entra em contato com microrganismos ou macromoléculas estranhas. As barreiras físicas, células e moléculas responsáveis pela imunidade constituem o SISTEMA IMUNE.
Existem 02 tipos de imunidade: Imunidade Natural e Imunidade Adquirida.
Na IMUNIDADE NATURAL, a eliminação do patógeno ocorre por neutralização e/ou destruição. A neutralização ocorre por ação de muco, líquidos corporais e complemento presentes em locais estratégicos. A destruição é responsabilidade das células fagocitárias quefazem a lise inespecífica dos patógenos. Quando existe uma distinção especifica e seletiva as moléculas pertencentes ao seu próprio tecido de substâncias estranhas que são chamada antígenos temos a chamada IMUNIDADE ADQUIRIDA.
Os receptores que reconhecem os antígenos são estruturas moleculares presentes em células especializadas que nos vertebrados são populações chamadas linfócitos.
Estas são células que em cooperação com células não linfóides, como macrófagos, reagem com os antígenos, provocam uma multiplicação celular (proliferação clonal) e desenvolvem uma reação ou RESPOSTA IMUNE. Esta é caracterizada pela síntese de sub-populações de linfócitos chamados T e B com moléculas que reconhecem especificamente o antígeno que iniciou sua síntese. Os linfócitos B se diferenciam em plasmócitos e fazem uma RESPOSTA IMUNE HUMORAL e os receptores formados nos linfócitos T fazem uma RESPOSTA IMUNE CELULAR.
Os ANTÍGENOS são moléculas naturais ou sintéticas, inofensivas ou nocivas (toxinas ou outras substâncias agressivas) para o organismo, isolados ou constituídos por vírus, bactérias, organismos procarióticos ou eucarióticos que parasitam o indivíduo ou as células animais. Transplantes ou tumores provenientes de doadores da mesma espécie do receptor são chamados ALOANTÍGENOS e de espécies diferentes de HETEROANTÍGENOS.
Eventualmente células do próprio organismo sofrem mudanças fisiológicas ou patológicas (reações auto-imunes) e são consideradas estranhas e são chamadas AUTOANTÍGENOS.
A rejeição ao transplante é um exemplo típico de reação auto-imune. Considerando o aspecto global de reconhecimento específico de moléculas estranhas, Paul Ehrlich (1854-1915, microbiologista alemão, co-autor do prêmio nobel de 1908 com Elie Metchnikoff) em 1902 descreveu a importância do reconhecimento específico de moléculas estranhas pelo selfe non-self.
Quando não existe reação a entrada do antígeno diz-se que o indivíduo é TOLERANTE a ele.
De maneira geral foi formulado que o sistema imune possui 03 funções fundamentais para a sobrevivência do organismo:
1) Definição do indivíduo
(2) Reconhecimento das moléculas estranhas (distinção do self e non-self)
3) Organização da defesa do self.
Essas 03 funções são comandadas por genes localizados em pequenos fragmentos cromossômicos do complexo de histocompatibilidade maior (MHC), chamado sistema HLA (descoberto por Jean Dausset, prêmio nobel 1980) e H2 em camundongos. O polimorfismo desse sistema garante que o repertório antigênico de um indivíduo seja totalmente diferente de outro.
Para que ocorra o perfeito funcionamento do sistema imune é necessário que as informações sejam distribuídas. Assim uma série de células linfocitárias ativadas ou supressoras, assim como macrófagos e um número de mediadores específicos como interleucinas, são de grande importância para regulação do sistema. Estas reações estão diretamente ligadas a relação idiotipo-antidiotipo, e antidiotipo-idiotipo, etc. postulado por Jerne.
Antígenos
Conceito de antígenos: Definição e propriedades gerais
O termo antígeno ou imunógeno, significa toda espécie molecular de origem biologia isolada ou constituída por uma célula, vírus, liquido biológicos ou sintética que quando introduzida em um organismo vertebrado (chamado hospedeiro ou receptor) é capaz de produzir uma reação imune. Se o organismo for imunocompetente ele pode manifestar uma resposta imune ou uma tolerância.
Os antígenos são essencialmente macromoléculas não obrigatoriamente imunogênicas. As macromoléculas antigênicas (imunogênicas) são basicamente proteínas (vários polipeptídeos) e polissacarídeos. É importante lembrar que por definição é uma molécula, assim como o termo antígeno também é aplicado a uma suspensão ou extratos celulares que apresentam um complexo de antígenos, ou seja várias moléculas diferentes.
Conceito de determinante antigênico ou epítopo
Uma propriedade fundamental do antígeno é a natureza química da estrutura multiepitópica de suas moléculas. M.Heidelberger, K.Landsteirne e E.Kabat e um grande número de imunoquímicos definiram que a molécula antigênica é um edifício complexo apresentando em sua superfície uma variável estrutura distinta, chamada determinante antigênicos e que N.Jerne chamou de epítopo. A base experimental do conceito de epítopo surgiu de observações das macromoléculas, composto de polipeptídeos e proteínas, produziam sub-populações diferentes de moléculas de anticorpos que tinham especificidade a uma região específica da molécula e não a outras regiões.
É importante ressaltar que a fragmentação química do antígeno (C.Lapresle) permite isolar diferentes grupos de epítopos ou mesmo de porções da molécula não mais importantes que o epítopo.
O epítopo é constituído por um grupo de átomos, formando configurações específicas tridimensionais esterioespecíficas de tamanho limitado (em média na ordem de um tri a um hexassacarídeio ou de um tri a um decapeptídeo), na superfície da molécula imunogênica.
Ele pode ser imunodominante em razão da sua exposição privilegiada na superfície da molécula ou imunosilencioso se ele se apresentar escondido em razão de um desdobramento estérico.
Podemos dizer que os epítopos de um antígeno são reconhecidos separadamente por receptores linfocitários distintos. Cada classe de linfócitos portando possui receptores específicos. A resposta imune a um antígeno será então policlonal. As moléculas de reconhecimento sintetizadas serão distintas para cada epítopo homólogo.
Resumindo, determinante antigênico (epítopo) representa uma pequena configuração estrutural de uma molécula do antígeno capaz de se combinar com um local esterioespecífico complementar de uma imunoglobulina (1 mole do determinante/1 mole receptor), ou de se combinar com um receptor funcional análogo na superfície de um linfócito.
Conceito de hapteno
O termo hapteno, proposto por Landestiner em 1920, é designado a toda espécie molecular não imunogênica ao receptor, que se combina com uma macromolécula imunogênica carregadora (“carrier”) sendo capaz de licitar uma resposta imune específica no hospedeiro.
Essas moléculas orgânicas, naturais ou sintéticas de baixa massa molecular (inferior a 1 kDa), penetram na epiderme, se conjugam na maioria das vezes com proteínas do corpo e assim são carreadas. O conjunto hapteno-carreador é chamado conjugado.
O conceito de hapteno se estende a toda molécula natural (lipídeos, nucleotídeos, etc…) não imunogênica por ele mesmo mais podendo manifestar sua especificidade quando conjugado.
O potencial de sensibilização do hapteno não pode ser previsto pela sua estrutura química. Existe uma correlação como o número de haptenos conjugados com o carregador e a sua capacidade de penetrar na pele. O conjugado forma uma espécie de antígeno específico novo. Ela se comporta como um epítopo novo (ou diversos epítopos conforme a dimensão).
Natureza química dos antígenos
Em regra geral os antígenos são macromoléculas e sua imunogenecidade é variável. Excepcionalmente algumas moléculas de baixa peso molecular (massa molecular < 2500 e as vezes 1000 daltons) são imunogências na presença de adjuvantes mais a intensidade da resposta humoral ou celular observada é baixa se comparada com a obtida com macromoléculas maiores.
Podemos identificar 3 tipos de imunógenos: naturais, artificiais, ou sintéticos.
a. Imunógenos naturais
As substância macromoleculares naturais são as proteínas, os polipeptídeos e seus derivados glicídicos, lipídicos, poliosideos simples ou complexos (ligados a lipideos, peptídeos, proteínas…), os ácidos nucleicos e os lipídeos complexos de alto peso molecular. As proteínas e maioria dos polipeptídeos assim como os poliosideios são em regra geral imunogênicos e reagem diferentemente depedendo de espécie. Qualquer ácido nucleico e certos lipideos macromoleculares são também imunogênicos.
b. Imunógenos artificiais
O termo é aplicado a macromoléculas imunogênicas naturais ou modificadas quimicamente por fixação de um ou mais moléculas identicas ou não, geralmentede baixo peso molecular (haptenos). A fixação dos ligantes sobre macromoléculas carreadoras (“carrier”) são na maioria das vezes ligações covalentes. Em um certo número de casos a associação ligante-molécula carreadora se efetua por ligações não covalentes (essencialmente eletrostáticas). A molécula mais utilizada é a soro-albumina bovina metilada, que possui carga positiva e permite a fixação de moléculas carreadas negativamente.
Esse mesmo processo ocorre com moléculas não imunogênicas (sucrose, esteróides, hormônios, antibióticos, pequenos polipeptídeos sintéticos, nucleotídeos, alcalóides, agentes farmacológicos diversos).
Os imunógenos artificiais são particularmente interessantes porque permitem o estudo de variações qualitativas e quantitativas do poder imunogênico por decorrencia da modificação da molécula nativa por um ligante de estrutura conhecida, tanto da transformação de uma molécula imunogênica em não imunogênica as vezes em associação com um hapteno.
c. Imunógenos Sintéticos
Os imunógenos sintéticos são essencialmente macromoléculas polipeptídicas formadas pela polimerização do ácido a -amino opticamente ativo (L ou D) ou racemico (LD). A polivinrrolidina e certos poliacrilamideos lineares conjugados ao DNCB (dinitroclorobenzeno) são os mais conhecidos imunógenos sintéticos.
A Reação Imune
Células envolvidas na resposta imune
Nos animais vertebrados a resposta imune é dicotômica (humoral e celular).
O aparelho celular, que é base do processo imune é constituido essencialmente por células do sistema hematopoético:
Os linfócitos que se distinguem em 02 grupos de populações chamados linfócitos T e B e diversas célula auxiliares não linfóides tendo como o mais importante os macrófagos. Essas tres populações celulares estão implicadas na resposta imune e na tolerância.
Ontogenese das células sanguineas dos vertebrados superiores
(Esquema simplificado)
1) Macrofagos:
Os macrófagos possuim em sua membrana receptores específicos com o fragmento Fc de imunoglobulinas e pelo composto C3 do complemento e não possuem receptores específicos para os antígenos.
O papel dos macrófagos na resposta imune é vital pois quando ocorre a depleção do macrófagos existe a diminuição da resposta imune. Isso se deve ao fato dos macrófagos serem grandes apresentadores de antígenos(APC) além é claro de sua cooperação na resposta imune natural com a destruição de microrganismo inespecificamente.
2) Linfócitos:
A aparente semelhança morfológica do linfócitos não demonstra sua extrema heterogeneidade. Isso constitui um importante obstáculo para uma compreensão aprofundada de suas funções, de sua regulação e da natureza química das substâncias por eles secretadas.
A origem dessa diversidade depende de alguns fatores:
(1) Diferenciação em linhagens celulares distintas, representados por linfócitos B e T e suas Sub-populações.
(2) Heterogeneidade de estados funcionais (células em repouso ou ativadas, células memórias e efetoras)
(3) Heterogeneidade da especificidade molecular dos receptores induvidualmente expressos sobre células distinta.
O nome especificidade molecular distinta exprimido pelos receptores linfócitários é da ordem de dez milhões (Paul et al. Nature, 1981, 294:697). Desses dois tipos celulares pode-se estimar que existam aproximadamente 108 tipos de linfócitos diferentes sendo que a população global é de 1012 linfócitos em um homem adulto.
É evidente que o estudo da especificidade de um linfócito é impossível. A abordagem experimental possível está no estudo da população de uma classe particular seleciona por diferentes meios de ativação, por estímulo policlonal como por lecitina ou certos produtos bacterianos separados por ação física ( trituração de células) ou imunológicas (onde são fixados anticorpos específicos de marcadores antigênicos).
Os linfócitos T e B portanto possuim em sua membrana receptores que demonstram um grau de especificidade de reconhecimento por um antígeno, similar ao encontrado nos anticorpos séricos. As célula B possuim como receptores de imunoglobulinas pertencentes seja ao isotipo m , seja d .
A caracterização química dos receptores das células T é mais complicadas. Estudos recentes indicam que as moléculas são diferentes das imunoglobulinas, porem possuem idiotipos de partes variadas de imunoglobulinas.
Os linfócitos T são divididos em sub-populações especializadas, cada uma com um papel essencial na regulação da resposta imune (produção de anticorpos e células citotóxicas).
Os linfócitos T helper podem amplificar e regular a resposta imune e os linfócitos T supressores inibem. Toda maturação dos linfócitos T (apresentação de receptores, diferenciação e seleclonal clonal) ocorre no timo, onde o contato das células imaturas com o epitélio especializado produz hormonios tímicos (isolado na França por J.F.Bach et al) que induzem a diferenciação.
Tipos de resposta imune
Resposta imune humoral
As moléculas de reconhecimento são constituidas por anticorpos, globulinas glicoproteicas chamadas imunoglobulinas (Ig), secretadas no plasta e de inúmeros tecidos. A imunidade humoral, ao contrário da imunidade celular, pode ser transmitida pelo plasma ou soro.
Na espécie humana são encontradas 05 tipos de imunoglobulinas. São por ordem de concentração decrescente no plasma a IgG, IgA, IgM, IgD e IgE (tabela I e II). Sua estrutura geral é representada por 04 cadeias polipeptídicas: duas cadeias chamada de pesada (H – heavy) identicas de 50.000 daltons e dua cadeias leves (L-ligth) idênticas de 25.000 daltons ligadas entre elas por pontes de dissulfeto.
As IgG, IgD, e IgE possuem uma base única, enquanto a IgM possui 05 e a IgA de 01-05 domínios. As cinco classes de imunoglobulinas são caracterizadas pelas propriedades antigências de suas cadeias pesadas que se chamam respectivamente g , a , m , d , e e .
Alguns ainda se subdividem em sub-classes antigênicas distintas:
	Classe
	Sub-classes
	Cadeia Pesada
	Cadeia Leve
	IgG
	IgG1
IgG2
IgG3
IgG4
	g 1
g 2
g 3
g 4
	Kappa/Lambda
	
	
	
	
	IgA
	IgA1
IgA2
	a 1
a 2
	Kappa/Lambda
	
	
	
	
	IgM
	IgM1 (?)
IgM2 (?)
	m 1
m 2
	Kappa/Lambda
	
	
	
	
	IgD
	–
	d
	Kappa / Lambda
	
	
	
	
	IgE
	–
	e
	Kappa / Lambda
O efeito das Ig podem ser benéficas (anticorpos protegendo contra inumeros microrganismos infecciosos, toxinas…) ou maléficas (alergias, anafilaxia…). Os anticorpos podem recobrir certas células ou aindas agir em conjunto com o sistema complemente permitindo a distruição da célula (citólise)
B. Resposta Imune Celular
Na resposta imune celular, as moléculas de reconhecimento ficam aderidas a membrana dos linfócitos T.
Os linfócitos sensibilizados são efetores nos casos de:
Hipersensibilidade do tipo tardia
Rejeição de transplantes (em parte)
Reação do transplante contra o receptor
Resistência por parte dos tumores
Imunidade contra inúmeros agentes bacterianos e virais (sobretudo intracelular)
Certas alergias medicamentosas
Certas doenças auto-imunes
Nos fenomenos de citotoxicidade e MLR
Esse tipo de imunidade pode ser transferida a um animal não imunizado através de injeção de células sensibilizadas e não através do soro ou plasma.
C. Desenvolvimento e Regulação da Resposta Imune
Quando a resposta imune for do tipo humoral ou celular esta se desenvolve em tres etapas sucessivas:
(a) Fase de reconhecimento ou indução:
Nesta fase o antígeno é pego e carregado pelos macrofagos que o apresenta de uma maneira apropriada aos linfócitos que possuem receptores na superfície de sua membrana citoplasmática reconhecendo separadamente as estruturas moleculares chamadas determinantes antigênicos, caracterizando o antígeno.
(b) Fase de proliferação clonal:
Ocorre quando o antígeno reconhecido pelo linfócito especificamente desencadeia a multiplicação das células e a síntese de moléculas de reconhecimento, a produção de anticorpos pelos linfócitos B (em sua forma diferenciada, os plasmócitos) e de seus receptores específicos na superfície doelinfócitos T funcionalmente similares a porção variável das imunoglobulinas.
(c) Fase efetora:
Corresponde a reação dos anticorpos ou dos receptores dos linfócitos T com o antígeno neutralizado e sua eliminação. Nesta fase outras células da linhagem multipotente podem intervir (mastócitos, polimorfonucleares, basófilos), podendo ocorrer o fenômeno da alergia.
Na medida que a resposta imune a um antígeno se desenvolve, diversos mecanismos reguladores são desencadeados em princípio como ativação, para evitar que esses mecanismos possam prejudicar o receptor.
São essencialmente tres tipos:
(1) Degradação catabólica e eliminação do antígeno
(2) Processo de retro-inibição sobre os anticorpos neosintetizados e produzidos em excesso
(3) Intervenção dos linfócitos T supressores que produzem mediadores com o objetivo dos linfócitos T amplificando limitante ou predendo a intervenção desses linfócitos e o desnvolvimento da resposta imune.
(4) A intervenção da rede idiotipo-antidiotipo.
Na verdade os mecanismos da resposta imune são extremamente complexos.
Os antígenos pertencem a classe de timo-dependentes e timo-independentes conforme a síntese dos anticorpos homólogos necessitando ou não a colaboração dos linfócitos T e B. As hipóteses mais recentes indicam que a cooperação da resposta humoral específica contra um antígeno está implicada na participação de dois tipos de linfócitos T helper (Th)
(1) Dos linfócitos Th específicos a um antígeno com restrição alogênica (MHC)
(2) Dos linfócitos Th anti-idiotípos e suas restrições (MHC)
Conforme as hipóteses a ação dos genes Ir é expressa por seu primeiro tipo de célula Th.
D. Tolerancia Imunológica
A tolerância imunológica é definida como a incapacidade específica adquirida total ou parcialmente por um indivíduo a desenvolver uma resposta imune humoral normal ou a mediação celular a um antígeno ou a diversos epítopos de um certo antígeno contra o(s) qual(s) ele normalmentes se desenvolveria uma resposta em outras condições.
É importante sublinhar que em um indivíduo dito tolerante sua capacidade de responder a outros antígenos administrados ao mesmo tempo que o primeiro podem não ser bloqueado seu potencial de resposta imune. Em outras palavras a tolerância imunologica é também específica a um antígeno.
Ao lado da tolerância adquirida, descrita anteriormente, existe a tolerância natural que resultou da regra de Ehrlich onde o organismo não desenvolve reação imune contra seus próprios constituintes. Na realidade a distinção entre o “self” e ou “não self” não é sempre absoluta (fenômeno auto-imune). Desde 1902 P.Ehrlich atraiu a atenção com as possibilidades do organismo de auto-destruição por intermédio de seu próprio siteama imune. P.Ehrlich supos que um “horror autotóxico” deveria proteger o organismo contra certas eventualidades, e por essa razão a tolerância foi posta em evidência experimental meio século mais tarde.
C. Memória Imunológica
A memória imunológica se caracteriza de um lado por uma reação imune mais intensa (síntese aumentada de imunoglobulinas Igs no plano humoral ) e mais rápida solicitação do sistema imune (reação secundária) por um antígeno que entrou no organismo em uma primeira vez (reação primária), e por outro lado por variações qualitativas de imunoglobulinas de reconhecimento, da mesma espécie de mamíferos (IgM -> IgG da mesma espécie). Esses parâmetros caracterizam a resposta amanistica.
A merória imunológica se manifesta mais ao nível da resposta celular. O suporte citológicao da memória imunológica por seus dois tipos de resposta é constituida por suas sub-populações de linfócitos T e B especiamelnte chamados células memória.
F. Aspectos evolutivos do sistema imune.
O aparelho celular e as moléculas descritas anteriormente caracterizam o sistema imune que é encontrado nos vertebrados.
Este sistema imune é aprimorado em um aparelho mais rudimentar (ausência de Ig e memória eficiente) que progressivamente diminui nos degraus filogênicos dos metazoários invertebrados que precedem o filo dos cordata. Segundo Cooper, a evolução do sitema imune é provavelmente dividiade em 03 etapas.
A primeira etapa, o reconhecimento, é a essencia da imunidade. Os tipos unicelulares, todas as células do sitema unume dos animais pluricelulares, apresentam propriedades que permitem a distinção do “self” e do “não self”. Quando o corpo estanho é reconhecido como “não self” , ele é fagocitado por uma célula do sistema imune, sendo ingerido e digerido por esta célula.
Nesta é primeira etapa (reconhecimento/fagocitose) existe tanto nos grupos de animais mais simples como nos mais evoluidos. Nos vertebrados, a fagocitose é realizada por uma categoria especial de glóbulos brandos, os macrófagos e os neutrófilos polimorfonucleares.
O degrau seguinte da evolução consiste na aquisição (mais reconhecimento e fagocitose) de respostas complexas permitindo a rejeição aos transplantes. Por observações da resposta, é possivel realizar transplantações de tecidos experimentalmente. Esta é somente uma parte da segunda etapa da história evolutiva do sistena imune, etapa geralmente conhecida como imunidade celular.
A rejeição dos transplantes, que é observada desde o nível dos invertebrados, se realiza por destruição direta de uma célula-alvo (“não self”)por contato de uma célula imune chamada efetora (capaz de realizar esta destruição). Esta destruição de células se chama citotoxicidade. Quando os transplantes são rejeitados, um numeroso número de células do tecido do transplante são destruídos, sendo chamado neste caso de histotoxicidade. Nos vertebrados, são os linfócitos T que realizam a rejeição dos transplantes.
A terceira etapa é a secreção de substâncias humorais capazes de neutralizar os antígenos. Ela aparece nos invertebrados mais evoluídos, anelídeos, moluscos, artropodes (por exemplo crustáceos e insetos), equinodermes (por exemplo ouriços) e pequenos animais marinhos 0precursores dos vertebrados. Nos vertebrados temos a secreção de anticorpos na forma de imunoglobulinas produzidas pelos linfócitos B.
Contrariamente a imunidade celular, os os laços evolutivos entre a resposta humoral dos vertebrados e dos invertebrados não são estáveis.
Funções imunológicas de um antígeno
Os dados experimentais e conceituais desenvolvidos nos parágrafos anteriores concedem ao antígeno um certo número de funções imunológicas que permitem a caracterização sobre o plano de sua reatividade a nível global (hospedeiro) ou moleculares (interações com as moléculas de reconhecimento).
Operacionalmente existem 06 funções imunológicas de uma molécula coexistente simultaneamente ou não.
1) A imunogenecidade (ou poder imunogênico)
Capacidade de indução de uma resposta imune humoral e/ou celular independente da especificidade das moléculas de reconhecimento (cara a cara com as estruturas epitópicas do antígeno), que aparecem no hospedeiro consecutivatimente a entrada do antígeno. Assim uma única molécula imunogênica, como mostram as experiências utilzando polipeptídeos sintéticos admistrados em 02 linhagens distintas (dirigidas contra epitopos imunogêncos diferentes) conforme a linhagem considerada.
Diversos exemplos de expressão de especificidade diferentes de uma mesma espécie molecular em função do genoma do hospedeiro. Por outro lado, conforme a regra de Ehrlich, a resposta imune a um certo imunógeno não pode ser desencadeada por epítopos distintos que estão presentes sobre as moléculas dos tecidos do hospedeiro.
Assim, para a molécula portadores dos epítopos a, b, c, d, e, f introduzida em 2 hospedeiros possuindo respectivamente os deteminantes a, b, e d, c sobre suas próprias moléculas tissulares, a especificidade dos anticorpos (ou dos linfócitos sensibilizados), não é dirigida contra os determinantes c, d, e, f no primeiro caso e a, b, e, f no segundo. Uma molécula intrinsicamente imunogênica em dois receptores distintos podem exprimir especificidade diferentes.
As estruturas que induzem a imunogenicidade de uma molécula (regiões ditas imunopotentes)e seus determinantes específicos antigênicos (epítopos ou locais conformacionais ou sequenciais) relacionam mais com zonas distintas da molécula.
2- Especificidade antigênica (ou antigenecidade por certos autores)
Capacidade de uma molécula de se combinar especificamente com uma molécula de imunoglobulina específica ou com os receptores (moléculas de reconhecimento ) funcionalmente similares presentes na superfície dos linfócitos específicos levando a resposta celular.
Esse antígeno depois define sua imunogenecidade (ou eventualmente tolerância) através de sua especificidade antigênica. No primeiro caso, é capaz de induzir uma reação imune (imunogenecidade) que é consideravel, então depois no segundo caso, ocorre a combinação específica com as moléculas de reconhecimento.
Esta é a segunda propriedade introduzida no entanto uma certa ambiguidade do termo de antigeno que pode resultar no fato de que a imunogenecidade e a especificidade pode ser atribuida a uma mesma molécula (mas podemos marcar os motivos estruturais distintos) não estão sempre fortemente ligados.
De outras moléculas podem possuir uma só ou duas propriedades, dependendo da especificidade antigênica. Essas moléculas são os hapteno. Por essa razão, na estudo do termo imunogenico pode designar uma molécula dotada de um poder imunogênico permanente assim como faz distinção entre as duas propriedade de um antígeno.
A combinação antígeno-molécula de reconhecimento homológa (Ig ou receptor celular) pode ser colocada em evidência in vitro ou in vivo por diferentes técnicas de imunoquímica e de imunologia celular.
Ela se efetiva por suas ligações não covalentes entre os epítopos do antígeno e de suas regiões igualmente limitadas de suas moléculas de reconhecimento (posição dos anticorpos como as Ig situadas na parte variável da cadeia pesada e leve) esterioespecificamente complementares aos primeiros.
Todo determinante presente sobre uma molécula imunogência e reconhece parte do hospedeiro como estranho pode levar a síntese por estes de moléculas de reconhecimento capazes de se combinar com o determinante. Em outros termos, uma molécula antigênica é vista pelo hospedeiro como um conjunto de partes antigênicas.
Cada parte produz uma família de anticorpo específico único (mais ou menos limitado) adaptados a uma parte (noções de diversidade, ou de afinidade do anticorpo). Os anticorpos podem diferrir igualmente por diversas caracterísitcas (classes, sub-classes, natureza da cadeia leve, carga de cada molécula, etc…) se esta for qualificada como hetrogênia.
É fato sublinhar que em um hospedeiro os determinantes de um antígeno podem não ser expressos na sua totalidade. Em outros termos os anticorpos contra certos antígenos somente serão sintetizados.
Quando a combinação emtre uma molécula de reconhecimento se efetiva com uma molécula diferente do antígeno indutor da resposta, dizemos que esta molécula apresenta reação cruzada com o antígeno. Essa reatividade se atribui a presença de um ou mais determinantes antigênicos estruturalmente identicos ou similares sobre as moléculas respectivas.
3- Alergenicidade (poder alérgico)
Capacidade de indução de reações alérgicas e de lesões tissulares de um hospedeiro dito sensível (que anteriormente entrou em contato com a molécula estranha) e possuidor de imunoglobulinas e ou de linfócitos podendo reagir especificamente com a molécula introduzida.
Os antígenos parasitas ou de diversos organismos vegetais ou microbios, designados com alergenos que induzem preferencialmente a aparição de uma classe de imunoglobuinas (IgE) ou de certas sub-classes de IgG expressam o conceito de alergenicidade.
4-Tolerância
Capacidade de induzir certas condições de de um estado de tolerância de um animal
5- Adjuvanticidade
Capacidade de um antígeno de ser seu próprio adjuvante (imunomodulação)
6-Mitogenicidade policlonal
Capacidade de um antígeno de ativar não especificamente clones linfocitários de quem as moléculas de reconhecimento que foram sintetizadas são distintas e dirigidadas aos epítopos do antígeno.
Classificação dos imunógenos naturais em função de suas proporções com os tecidos do hospedeiro
São distinguidos quatro tipos de antigênos que representam esse critério.
Heteroantígenos ou antígenos heteroespecíficos quando o antígeno proveniente de um organismo sem parentesco biológico com o receptor. Os anticorpos produzidos por este antígeno são chamados heteroanticorpos.
Aloantígenos Contrariamente aos antígenos ditos específicos da espécieidentifica todo os indivíduos de uma mesma espécie, um salto depois da descoberta dos tipos sangüineos, tecidos e da especificidade alotípica em geral, que os indivíduos de uma mesma espécie podem se diferenciar entre eles pelos antígenos que não são comuns dos grupos de indivíduos da mesma espécie.
Esses antígenos (chamados antígenos de grupo sanguineo por se apresentarem sobre os eritrócitos ou nas secreções) dando origem aos aloanticorpos. Sua importância é vital nos transplantes (antígenos de histocompatibilidade ou de transplantação).
Auto antígenos esses antígenos podem ser retirados e reintroduzidos no mesmo organismo. A aparição de autoantígenos (fenômeno excepcional) pode ser produzida. Uma suposição é que os constituintes de um organismo podem se transformar em autoantígenos por modificações de natureza desconhecida (espermatozóides, crislino, rins, cérebro) dando origem aos autoanticorpos (doenças auto-imunes).
Antígenos Heterofílicos que são ao contrário dos antígenos portanto de especificidade comuns às espécies animais (ou mesmo vegetais) taxinomicamente distantes. Um dos mais comuns (mas existem também outros) é o hapteno dito antigeno de Forssman, ausente no homem, no coelho e boi, mas presente sobre os eritrócitos de numerosas espécies (cachorro, carneiro, cabra, cobaia, cavalo…) assim como nos microrganismos.
Fonte: www.unicamp.br
Antígenos
As células T convencionais têm uma maneira toda especial de reconhecer antígeno que incluem basicamente duas condições sine qua non para que o reconhecimento ocorra:
1) é preciso que o antígeno seja degradado ou processado, como se usa no jargão imunológico
2) apresentado em moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) para o receptor de linfócitos T (TCR).
Assim, nosso conceito se baseia resumidamente no descrito abaixo, encontrado em qualquer livro texto:
A via de processamento antigênico converte antígenos protéicos, oriundos do espaço extracelular, em peptídeos que são gerados por degradação enzimática nos endossomos e lisossomos.
Tais peptídeos se associam a moléculas do MHC de classe II, sintetizadas no retículo endoplasmático (RE) e transportadas para os endossomos, para posteriormente serem apresentados a linfócitos TCD4. Esse fenômeno tem papel fundamental no desenvolvimento da resposta imunitária adaptativa, uma vez que diferentes moléculas de MHC ativarão diferente subtipos de linfócitos T CD4.
Por outro lado, antígenos do citosol e os derivados de patógenos que se replicam dentro da APC são apresentados por moléculas de MHC classe I, estimulando uma resposta citotóxica ou CD8.
A degradação desses antígenos endógenos passa pelo complexo enzimático proteassomo e os peptídeos gerados são transportados para o RE via transportador associado com processamento antigênico (TAP).1
No entanto, o caminho para ativação das células T CD8 parece não ser assim tão ortodoxo, surpreendendo, em geral, muitos conservadores. Bevan e colaboradores2,3 mostraram que as células apresentadoras de antígeno (APCs) profissionais são capazes de apresentar antígenosexógenos em moléculas de MHC classe I, estimulando célulasl T CD8 – processo batizado como apresentação cruzada! Desse modo, percebe-se que os mecanismos moleculares que governam a apresentação de antígenos não são sempre tão segregados quanto se imaginava, gerando grande curiosidade sobre o mecanismo por traz da apresentação cruzada..
A estória começou a se esclarecer quando os experimentos realizados por Kovacsovics-Bankowski& Rock4 mostraram a existência de um mecanismo de retrotranslocação de peptídeos exógenos do fagossomo para o citosol, mediado por algumas proteínas. Entretanto, os autores não foram capazes de identificar tais proteínas.
Assim, apesar da grande contribuição realizada por esses autores, o mecanismo continuou em aberto, causando, ainda, a descrença em muitos. Foi então, que Desjardins e colaboradores5 forneceram dados essenciais para se desvendar o mecanismo da apresentação cruzada. Usando análise proteômica, estes pesquisadores mostraram que a fagocitose realizada por macrófagos de camundongos envolve a doação da membrana do RE aos fagossomos nascentes (Figura 1).
Figura 1. A fagocitose em macrófagos é seguida pelo recrutamento do RE aos fagosssomos nascentes
A descoberta de que a fagocitose em macrófagos é seguida pelo recrutamento do RE à superfície celular, um processo referido como fagocitose mediada pelo retículo, aparentemente apenas justifica a continuidade da membrana plasmática.
No entanto, do ponto de vista imunológico, isso implica, claramente, que antígenos de patógenos extracelulares podem ter acesso direto, às moléculas de classe I presentes no fagossomo, formado por membranas do RE que carrega as moléculas de apresentação de classe I e II
Mas será que isso seria suficiente para garantir o processo de apresentação cruzada? Para os imunologistas a resposta óbvia era não. Para Houde e colaboradores6 também. .Assim, continuando seus experimentos esses autores mostraram, através de uma abordagem bastante elegante, que os fagossomos são organelas competentes na apresentação cruzada de antígenos para classe I.
Resumindo, os autores mostraram a presença das proteínas requeridas em cada passo da apresentação cruzada, dentre elas, a proteína de translocação Sec61, possivelmente envolvida na exportação das proteínas do fagossomo para o citosol, além da presença de fatores necessários para o processamento, transporte e ligação dos peptídeos nas moléculas MHC de classe I, tais como o proteassomo, o complexo enzimático ubiqüitinante, TAP, tapasina, calnexina, calreticulina e a aminopeptidase ERAP
Segundo o modelo proposto, após a exportação das proteínas exógenas do fagossomo, através da Sec61, estas, são degradadas pelo proteassomo, associado à face citoplasmática do fagossoma, e os peptídeos antigênicos resultantes são retranslocados, via TAP, para os fagossomos.
Desta maneira, esses peptídeos podem se ligar às moléculas de MHC classe I dentro da membrana do fagossomo (Figura 2). Em conjunto, os dados obtidos tornaram os fagossomos uma unidade auto-suficiente em mediar a apresentação de antígenos exógenos para moléculas do MHC de classe I.
Figura 2. Fagossomos são organelas competentes para a apresentação cruzada de antígenos
Estudos realizados por Ackerman e colaboradores7 ampliaram esse modelo de apresentação cruzada, mostrando a ocorrência desse mecanismo em células dendríticas humanas, tanto no processo de fagocitose como na macropinocitose
A apresentação cruzada explica o processamento e a apresentação de antígenos derivados de vírus que não infectaram a APC, além de permitir respostas citotóxicas contra células tumorais de origem não hematopoiética8, mas ainda está longe de ser totalmente esclarecida e entendida durante o processo evolutivo, o que a torna mais estimulante ainda! Só a título de curiosidade, vários autores já demonstraram a apresentação de antígenos endógenos para células T CD4! A primeira vista, parece que os mecanismos imunológicos realmente não obedecem nossas regras didáticas de segregação!
Na verdade, a ampliação da apresentação de antígenos convencionais poderá nos trazer várias conseqüências, principalmente no desenvolvimento de novas vacinas. Porém não se pode esquecer que esses experimentos foram todos realizados in vitro.
De qualquer modo, servem também para não nos deixar tão confiantes a determinados paradigmas imunológicos. A verdade sobre eles pode não sobreviver por muito tempo!
Fabiani Gai Frantz
Kely Cristine Coltri
Marina Oliveira e Paula
Arlete A. M. Coelho Castelo
Referências
1. Abbas, A. K., Lichtman, A. H. & Pober, J. S. Antigen processing and presentation to T lymphocytes. In: Cellular and Molecular Immunology. W.B. Saunders Company, Philadelphia. 4th Ed., p.79-101 (2000)
2. Bevan, M. J. Cross-priming for a secondary cytotoxic response to minor H antigens with H-2 congenic cells which do not cross react in the cytotoxic assay. J. Exp. Med. 143, 1283-1288 (1976)
3. Bevan, M. J. Minor H antigens introduced on H-2 different stimulating cells cross react at the cytotoxic T cell level during in vivo priming. J. Immunol. 117, 2233-2238 (1976)
4. Kovacsovics-Bankowski, M. & Rock, K. L. A phagosome-to-cytosol pathway for exogenous antigens presented on MHC class I molecules. Science 267, 243-246 (1995)
5. Gagnon, E., Duclos, S., Rondeau, C., Chevet, E., Cameron, P. H., Steele-Mortimer, O., Paiement, J., Bergeron, J. J. M. & Desjardins, M. Endoplasmic reticulum-mediated phagocytosis is a mechanism of entry into macrophages. Cell 110, 119-131 (2002)
6. Houde, M., Bertholet, S., Gagnon, E., Brunet, S., Sacks, D. & Desjardins, M. Phagosomes are competent organelles for antigen cross-presentation. Nature 425, 402-406 (2003)
7. Ackerman, A. L., Kyritsis, C., Tampe, R. & Cresswell, P. Early phagosomes in dendritic cells form a cellular compartment sufficient for cross-presentation of exogenous antigens. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100, 12889-12894 (2003)
8. Brode, S. & Macary, P. A. Cross-presentation: dendritic cells and macrophages bite off more than they can chew. Immunology 112, 345-351 (2004).
Fonte: www.sbi.org.br
Antígenos
Antígeno é qualquer agente capaz de se ligar especificamente a componentes da resposta imune, tais como linfócitos e anticorpos solúveis.
Hapteno (do grego hapten , que significa “agarrar”) é uma substância que por si só não consegue induzir uma resposta imune, mas contra a qual se pode induzir uma resposta imune quando o hapteno encontrase acoplado (conjugado) a um carreador.
Determinante antigênico ou epítopo é a menor parte do antígeno capaz de ligarse a anticorpos.
PROPRIEDADES DOS ANTÍGENOS
Antigenicidade: referese à capacidade de uma substância de ligarse a anticorpos ou células do sistema imune.
Imunogenicidade: é a capacidade de uma substância de induzir uma resposta imune.
EXIGÊNCIAS PARA A IMUNOGENICIDADE
Estranheza: a primeira exigência para um composto ser imunogênico é o fato dele ser nãopróprio. Quanto mais estranha a substância, mais imunogênica ela se torna. Compostos próprios geralmente não são imunogênicos para o indivíduo.
Entretanto, existem casos em que um indivíduo desenvolve uma resposta imune contra seu próprio tecido. Esta condição é chamada de autoimunidade.
Alto Peso Molecular: Para ser imunogênico, um composto tem de apresentar como segunda característica um peso molecular mínimo. Geralmente, compostos com peso molecular menor que 1000 Da não são imunogênicos (ex., penicilina, aspirina, progesterona); compostos com peso molecular entre 1000 e 6000 Da podem ser imunogênicos ou não (ex., insulina, hormônio adrenocorticotrópico); e compostos com peso molecular maior que 6000 Da em geral são imunogênicos (ex., albumina, toxina tetânica).
Complexidade Química: Geralmente um aumento da complexidade química de um composto resulta no aumento da sua imunogenicidade.
Capacidade de ser degradada: Quanto à susceptibilidade à degradação enzimática, por um lado a substância tem de ser estável o suficiente para poder chegar ao sítio de interação com células B e T necessárias para o desenvolvimento da resposta imune; por outro lado, especialmente no caso de proteínas, a substância tem de ser suscetível a degradação parcial que ocorre durante o processamento de antígenos.
TIPOS DE ANTÍGENOS
Antígenos Particulados: microrganismos (bactérias, vírus, fungos)
Antígenos Solúveis: substâncias produzidas pelos microrganismos (toxinas).
Antígenos Exógenos: virais, bacterianos.
AntígenosEndógenos:
Xenoantígenos (heteroantígenos) – onde as substâncias reagentes não são relacionadas, com exceção de um ou mais epítopos em comum.
Autoantígenos – são isolados da ação do sistema imune.
Aloantígenos: são controlados geneticamente, distinguem indivíduos da mesma espécie.
PRINCIPAIS CLASSES DE ANTÍGENOS
1– Carboidratos(polissacarídeos)
2– Lipídios
3– Ácidosnucléicos
4 – Proteínas