Terapia Gênica

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Blanca Laffon es profesora 
titular de Psicobiología de la 
Universidad de A Coruña 
y Académica Correspondiente 
de la Real Academia de 
Medicina y Cirugía de Galicia. 
Vanessa Valdiglesias es 
investigadora doctora de la 
Universidad de A Coruña 
y en la actualidad desarrolla 
su actividad investigadora en 
el laboratorio de Toxicología 
de esta universidad. 
Eduardo Pásaro es 
catedrático de Psicobiología 
de la Universidad de A Coruña 
y coordinador del grupo de 
investigación “Diagnóstico 
conductual y molecular 
aplicado a la salud”.
¿de qué sirve la ciencia si no hay entendimiento?
Terapia génica
Blanca Laffon, Vanessa Valdiglesias
y Eduardo Pásaro
¿QUÉ SABEMOS DE?
La terapia génica ha supuesto 
una revolución en la manera 
de abordar el tratamiento de 
las enfermedades humanas, puesto que ha abierto un 
nuevo horizonte que permite la curación de aquellas para 
las que hasta el momento solo existían tratamientos orien-
tados a paliar sus síntomas. Los importantes descubrimien-
tos acerca de cómo manipular el material genético en el 
laboratorio y cómo introducir este material directamente en 
las células suscitaron la idea de que fuera posible aplicar 
estas metodologías al tratamiento de las enfermedades 
con componente genético. Así nace la terapia génica, que 
consiste en introducir un gen en las células de un paciente 
para corregir un defecto genético o dotarlas de una nueva 
función. Este libro explica esta nueva rama de la medicina 
para que el lector conozca en qué consiste, sus aplicaciones 
más frecuentes y sus posibles ventajas e inconvenientes.
¿QUÉ SABEMOS DE?
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 ISBN: 978-84-00-09905-3
Terapia génica
¿QUÉ SABEMOS DE?
 1. El LHC y la frontera de la física. Alberto Casas
 2. El Alzheimer. Ana Martínez
 3. Las matemáticas del sistema solar. Manuel de León, Juan Carlos Marrero 
y David Martín de Diego
 4. El jardín de las galaxias. Mariano Moles
 5. Las plantas que comemos. Pere Puigdomènech
 6. Cómo protegernos de los peligros de Internet. Gonzalo Álvarez Marañón
 7. El calamar gigante. Ángel Guerra Sierra y Ángel F. González González
 8. Las matemáticas y la física del caos. Manuel de León y Miguel Á. F. Sanjuán
 9. Los neandertales. Antonio Rosas
 10. Titán. Luisa M. Lara
 11. La nanotecnología. Pedro A. Serena Domingo
 12. Las migraciones de España a Iberoamérica desde la Independencia. 
Consuelo Naranjo Orovio
 13. El lado oscuro del universo. Alberto Casas
 14. Cómo se comunican las neuronas. Juan Lerma
 15. Los números. Javier Cilleruelo y Antonio Córdoba
 16. Agroecología y producción ecológica. Antonio Bello, Concepción Jordá 
y Julio César Tello
 17. La presunta autoridad de los diccionarios. Javier López Facal
 18. El dolor. Pilar Goya Laza y Mª Isabel Martín Fontelles
 19. Los microbios que comemos. Alfonso V. Carrascosa
 20. El vino. Mª Victoria Moreno-Arribas
 21. Plasma: el cuarto estado de la materia. Teresa de los Arcos e Isabel 
Tanarro
 22. Los hongos. M. Teresa Telleria
 23. Los volcanes. Joan Martí Molist
 24. El cáncer y los cromosomas. Karel H.M. van Wely
 25. El síndrome de Down. Salvador Martínez Pérez
 26. La química verde. José Manuel López Nieto
 27. Princesas, abejas y matemáticas. David Martín de Diego
 28. Los avances de la química. Bernardo Herradón García
 29. Exoplanetas. Álvaro Giménez
 30. La sordera. Isabel Varela Nieto y Luis Lassaletta Atienza
 31. Cometas y asteroides. Pedro José Gutiérrez Buenestado
 32. Incendios forestales. Juli G. Pausas
 33. Paladear con el cerebro. Francisco Javier Cudeiro Mazaira
 34. Meteoritos. Josep Maria Trigo Rodríguez
 35. Parasitismo. Juan José Soler
 36. El bosón de Higgs. Alberto Casas y Teresa Rodrigo
 37. Exploración planetaria. Rafael Rodrigo
 38. La geometría del universo. Manuel de León
 39. La metamorfosis de los insectos. Xavier Bellés
 40. La vida al límite. Carlos Pedrós-Alló
 41. El significado de innovar. Elena Castro Martínez e Ignacio Fernández de Lucio
 42. Los números trascendentes. Javier Fresán y Juanjo Rué
 43. Extraterrestres. Javier Gómez-Elvira y Daniel Martín Mayorga
 44. La vida en el universo. F. Javier Martín-Torres y Juan Francisco Buenestado
 45. La cultura escrita. José Manuel Prieto
 46. Biomateriales. María Vallet Regí
 47. La caza como recurso renovable y la conservación 
de la naturaleza. Jorge Cassinello Roldán
 48. Rompiendo códigos. Vida y legado de Turing. Manuel de León y Ágata 
Timón
 49. Las moléculas: cuando la luz te ayuda a vibrar. José Vicente García Ramos
 50. Las células madre. Karel H.M. van Wely
 51. Los metales en la Antigüedad. Ignacio Montero
 52. El caballito de mar. Miquel Planas Oliver
 53. La locura. Rafael Huertas
 54. Las proteínas de los alimentos. Rosina López Fandiño
 55. Los neutrinos. Sergio Pastor Carpi
 56. Cómo funcionan nuestras gafas. Sergio Barbero Briones
 57. El grafeno. Rosa Menéndez y Clara Blanco
 58. Los agujeros negros. José Luis Fernández Barbón
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Blanca Laffon, 
Vanessa Valdiglesias 
y Eduardo Pásaro
Terapia génica
Diseño gráfico de cubierta: Carlos Del Giudice
Fotografía de cubierta: © iStock/Thinkstock 
 
© Blanca Laffon, Vanessa Valdiglesias 
 y Eduardo Pásaro, 2015
© CSIC, 2015
© Los Libros de la Catarata, 2015
 Fuencarral, 70
 28004 Madrid
 Tel. 91 532 05 04
 Fax. 91 532 43 34
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isbn (csic): 978-84-00-09905-3
eisbn (csic): 978-84-00-09906-0
isbn (catarata): 978-84-8319-990-9
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los editores es que sea utiliZado lo Más aMpliaMente posible, 
que sean adquiridos originales para perMitir la edición de otros 
nuevos y que, de reproducir partes, se haga constar el título 
y la autoría.
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eulalia pÉreZ sedeño
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catálogo general de publicaciones oficiales
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Colección ¿Qué sabemos de?
Índice
CAPÍTULO 1. El genoma y los genes: empecemos 
por el principio 7
CAPÍTULO 2. Repasemos brevemente la historia 
de la terapia génica 21
CAPÍTULO 3. Una introducción: fundamento y tipos 32
CAPÍTULO 4. Mecanismos para realizar la transferencia 
de genes 42
CAPÍTULO 5. Dónde y cómo se puede aplicar 63
CAPÍTULO 6. Distintas aplicaciones 76
CAPÍTULO 7. Las cuestiones éticas que plantea 98
EPÍLOGO 103
BIBLIOGRAFÍA 109
7
CAPÍTULO 1
El genoma y los genes: empecemos 
por el principio
El conocimiento acerca de la naturaleza del material gené­
tico ha experimentado un tremendo avance en las últimas 
décadas. Ahora conocemos cómo se almacena, cómo se 
transmite de generación en generación y cómo los errores 
en este material pueden causar un gran número de enfer­
medades. Esta comprensión de los principios genéticos y 
médicos es, en gran medida, la que ha alentado a los cien­
tíficos a considerar el tratamiento de las enfermedades ge­
néticas interviniendo directamente en los genes.
Pero vayamos paso a paso. El propósito de este ca­
pítulo es proporcionar informaciónsuficiente como para 
entender los principios básicos que guían el desarrollo de 
la terapia génica y para valorar los continuos avances que 
se están produciendo en este campo. No se trata de realizar 
una descripción en profundidad de los mecanismos gené­
ticos y biotecnológicos, sino de situar al lector en posición 
de entender los hechos presentes y las posibilidades futu­
ras de la terapia génica, que se explicarán en los capítulos 
siguientes.
8
Qué es la información genética
Todos los seres vivos tenemos unas características propias 
y nuestro organismo realiza una serie de funciones nece­
sarias para la vida. El genoma, o material genético, es la 
estructura que contiene la información necesaria para que 
seamos como somos y podamos realizar esas funciones, 
es decir, datos que condicionan desde nuestras característi­
cas físicas hasta las reacciones químicas que tienen lugar en 
nuestro organismo y, en cierta medida, nuestra inteligencia 
(capacidades cognitivas) y personalidad. Esta información 
pasa de una generación a la siguiente, de modo que la nues­
tra la hemos heredado de nuestros progenitores, y estos de 
los suyos. La información genética, compuesta en los seres 
humanos por alrededor de 20.000 “mensajes” o unidades 
de información llamadas genes, está contenida en práctica­
mente todas las células de cada organismo (y ¡tenemos billo­
nes!), la misma información en cada una de ellas.
El material genético está hecho de ADN (siglas de 
ácido desoxirribonucleico). El ADN forma cadenas muy 
largas que han de empaquetarse de forma muy compacta 
para caber dentro del centro de control de cada célula: el 
núcleo. Al empaquetarse conjuntamente con otras molé­
culas como las proteínas, el ADN forma unas estructuras 
llamadas cromosomas. En concreto, cada célula humana 
contiene 23 pares de cromosomas, 46 en total. De ellos, 22 
pares reciben el nombre de autosomas y se numeran del 1 
al 22 según su tamaño, de mayor a menor. El último par es 
el de los cromosomas sexuales: XX en el caso de las muje­
res y XY para los varones. Un miembro de cada par se he­
reda de la madre (a través del óvulo) y el otro del padre (a 
través del espermatozoide) en una combinación única, ya 
9
que nuestro ADN resulta de la combinación del ADN de 
cada progenitor, que previamente se mezcla y reorganiza 
de forma similar a dos tacos de cartas que se barajan jun­
tos para producir una combinación nueva y única, y por 
tanto, un ser humano nuevo y único. La única excepción 
a esto la constituyen los gemelos idénticos, procedentes de 
un único zigoto.
Los cromosomas, por tanto, están compuestos por lar­
gas cadenas de ADN que contienen muchos genes, unos a 
continuación de otros, y están enrolladas de forma similar 
a una madeja de hilo. Y como tenemos los cromosomas por 
pares, tendremos al menos dos copias de cada uno de los 
genes, situadas en la misma posición en cada cromosoma 
del par, excepto para los genes que están en los cromo­
somas sexuales. Este par de copias de los genes se deno­
minan alelos. Pero los genes constituyen solamente el 2% 
de nuestro genoma (ADN codificante); del resto hasta hace 
poco se pensaba que no contenía información (de hecho se 
le llamaba ADN basura), aunque recientemente se ha visto 
que sirve, en gran parte, para funciones de control.
Para qué sirve esta información
El ADN contiene la información genética utilizando un 
lenguaje químico llamado código genético, que es igual para 
todos los seres vivos, y es similar a un “libro de recetas” 
que usa el organismo para fabricar proteínas y controlar el 
funcionamiento de los genes. Este código usa únicamente 
cuatro “letras” (o bases nitrogenadas): A, T, G y C, corres­
pondientes al nombre de las unidades estructurales adeni ­
na, timina, guanina y citosina. Esas letras se agrupan de tres 
10
en tres para formar “palabras” (tripletes o codones). A su 
vez, cada “palabra” lleva la información (decimos que co-
difica) para un aminoácido, que es la unidad básica (los 
“ladrillos”) de que se componen las proteínas. De esta for­
ma, la secuencia de “palabras” de cada gen permite a las 
células colocar los aminoácidos en el orden correcto para 
formar cada proteína. La información genética contiene 
también instrucciones para indicar dónde empieza una 
proteína y dónde acaba.
La estructura más frecuente del ADN consiste en dos 
largas cadenas de las cuatro “letras” básicas, que se en­
cuentran enfrentadas (emparejadas) y enrolladas forman­
do una doble hélice, que se empaqueta de forma muy com­
pacta, dando lugar a los cromosomas (figura 1). Existen 
unas reglas muy estrictas que rigen el emparejamiento de 
esas “letras”, de forma que la A solo puede enfrentarse a 
la T, y la G solo a la C, y viceversa. En total tenemos unos 
3.000 millones de pares de bases en el genoma humano, en 
un filamento que mide aproximadamente dos metros y se 
empaqueta en el núcleo de las células.
De igual forma que el ADN, las proteínas son es ­
tructuras lineales, formadas por cadenas de aminoácidos 
dispuestos uno detrás de otro. Las proteínas de los seres 
humanos están formadas por veinte aminoácidos dife­
rentes; cada uno de ellos se corresponde con una o varias 
“palabras” diferentes. Una vez que se ha producido, la es­
tructura lineal de las proteínas se pliega y adopta una for­
ma tridimensional específica que viene determinada por la 
secuencia de aminoácidos que contiene. La configuración 
tridimensional de una proteína es esencial para su correcto 
funcionamiento, de ahí que si se producen cambios en la 
secuencia de “letras” de un gen, que conlleven cambios 
11
en la secuencia de aminoácidos de la proteína, se puedan 
derivar cambios en su estructura que afecten seriamente a 
su función.
Figura 1
Estructura del ADN. Los pares de bases de cada cadena se emparejan 
entre sí para formar la doble hélice, que se enrosca sobre sí misma 
para empaquetarse de forma muy compacta en los cromosomas, 
localizados en el núcleo de las células. 
Fuente: tomada de http://pixabay.com/es/gen%c3%a9tica-cromosomas-arn-adn-156404/; licencia creative commons.
Y son las proteínas las principales responsables de rea­
lizar las funciones que las células y los organismos precisan 
12
para su crecimiento, desarrollo y el mantenimiento de la 
salud. Así, algunas tienen como función llevar a cabo reac­
ciones químicas (como la digestión de los alimentos), otras 
forman estructuras corporales (como el colágeno de la piel 
o la queratina del pelo) y otras participan en la comunica­
ción entre las células y sistemas del cuerpo (como algunas 
hormonas). 
Pero para que las células puedan fabricar las proteínas 
la información de los genes se ha de trasladar desde el nú­
cleo, donde está el ADN, hasta el citoplasma, donde se en­
cuentra la maquinaria celular de síntesis de proteínas. Para 
ello la información de cada gen se copia en una molécula 
similar al ADN denominada ARN (siglas de ácido ribonu­
cleico) mensajero, pero que se compone de una única ca­
dena. Este proceso de síntesis del ARN mensajero para co­
piar la información del gen se llama transcripción. Debido 
a que el ADN se encuentra altamente empaquetado en el 
núcleo, para que la información de los genes pueda ser 
copiada al ARN mensajero primero se debe descompactar, 
para permitir el acceso a toda la maquinaria celular que 
realiza la copia. Las zonas del material genético que contie­
nen genes que la célula necesita con frecuencia se encuen­
tran menos empaquetadas y se denominan eucromatina, a 
diferencia de las zonas más compactas, que se copian con 
menor frecuencia, denominadas heterocromatina. La trans­
cripción de cada gen se inicia y se regula en una región del 
gen llamada promotor, que contiene la información necesa­
ria para activar o desactivar el gen que regula.
El ARN mensajero está tambiénformado por secuen­
cias de “letras” que se agrupan de tres en tres para formar 
“palabras”, siendo así una copia fiel del gen. De esta for­
ma, la función del ARN mensajero consiste en llevar una 
13
copia del gen al citoplasma para que allí se pueda fabricar 
la proteína correspondiente, mediante un proceso que se 
denomina traducción: el gen es la información original, el 
ARN mensajero es la copia y la proteína es el producto 
final que realizará la función.
Pero la información que codifica para una proteína 
no está colocada de forma continua en el gen, sino que se 
alternan en su secuencia segmentos que contienen infor­
mación (exones) con otros segmentos no codificantes (in-
trones). Una vez que se ha sintetizado el ARN mensajero 
como copia fiel del gen, habrá de experimentar un proceso 
de maduración durante el cual se eliminarán los fragmen­
tos que no contienen información mediante un mecanismo 
de corte y empalme de su secuencia, con el que se consi­
gue que los exones queden colocados uno a continuación 
del otro, conteniendo la información completa y sin inte­
rrupciones para la síntesis de la proteína.
En los últimos años se ha avanzado mucho en el co­
nocimiento de la localización de los genes concretos en los 
cromosomas y de la secuencia de “letras” que compone 
cada gen. Sin embargo, todavía nos queda mucho por co­
nocer acerca de la función de la información contenida en 
muchos de ellos, para qué sirve el ADN “basura” o cómo 
nuestro medio ambiente puede regular la expresión de esa 
información.
Variaciones en la información genética
Cada uno de nosotros tenemos pequeñas diferencias en la 
secuencia de “letras” de nuestra información genética y eso 
es lo que nos hace únicos. La mayoría de esas variaciones 
14
no tienen efecto o bien producen modificaciones inocuas, 
como el color de ojos o el grupo sanguíneo.
Pero a veces las variaciones hacen que la información 
contenida en un gen no sea correcta, por lo que no será 
válida para producir una proteína, o bien la proteína que se 
produce no funcionará adecuadamente. Como consecuen­
cia de ello, se puede generar un problema en el desarrollo 
y funcionamiento de algún sistema u órgano del cuerpo 
y resultar en una enfermedad genética, que puede tener 
muy distinta gravedad: desde padecimientos de importan­
cia menor, como el daltonismo (dificultad para distinguir 
los colores), hasta otros incompatibles con la vida, como 
ciertas inmunodeficiencias. Estas variaciones en la infor­
mación genética se denominan mutaciones.
Las enfermedades genéticas se clasifican, en un sen­
tido amplio, en aquellas causadas por una mutación do­
minante y las causadas por una mutación recesiva. Veamos 
qué significa esto y qué consecuencias tiene. Cada persona 
tiene al menos dos copias de cada gen, dos alelos, proce­
dente cada uno de ellos de un progenitor (excepto, recorde­
mos, los genes situados en los cromosomas sexuales). Estos 
alelos pueden ser versiones iguales o diferentes del gen. 
Cuando las dos versiones son iguales decimos que el indi­
viduo es homocigoto para ese gen, y cuando son diferentes 
decimos que es heterocigoto.
Si el organismo que tiene una de las copias de un gen 
mutada puede todavía funcionar únicamente con la copia 
no afectada por la mutación se trataría de una mutación 
recesiva (queda oculta). La mutación en cuestión no tendría 
consecuencias para la salud de la persona, y se le denomina 
portadora de la copia defectuosa. De hecho, aunque cada 
persona nace con varios de sus 20.000 genes afectados por 
15
mutaciones recesivas (probablemente al menos diez), las 
copias correctas de esos genes nos protegen de los efectos 
adversos.
Un ejemplo de ello es el caso de la anemia falcifor­
me, enfermedad grave producida por un defecto en la 
producción de la proteína beta­globina, que forma parte 
de la hemoglobina de los glóbulos rojos de la sangre y se 
encarga de transportar el oxígeno a todas las células del 
organismo. Ese defecto es consecuencia de una mutación 
en el gen de la beta­globina, que conlleva un cambio en el 
sexto aminoácido de la proteína y hace que no sea efectiva. 
El nombre de la patología se debe a la forma de hoz que 
adoptan los glóbulos rojos que portan beta­globina defec­
tuosa. En una persona heterocigota para este gen (que tie­
ne un gen normal y otro con la mutación) se fabricarán 
tanto la proteína normal como la defectuosa, de forma que 
hay disponible suficiente proteína normal como para que clí ­
nicamente no se manifieste la anemia. Sin embargo, si una 
persona es homocigota, es decir, hereda ambas copias del 
gen mutadas, entonces se desarrollará anemia falciforme 
como consecuencia de la ausencia total de beta­globina 
normal. Por tanto, para que las mutaciones recesivas sean 
causantes de enfermedad es necesario heredar ambas co­
pias del gen mutado.
Por el contrario, si el organismo requiere que las dos 
copias del gen sean correctas para realizar la función co­
rrespondiente, entonces hablamos de una mutación domi-
nante. En este caso, la herencia de una única copia del gen 
mutado implica generalmente el desarrollo de la enferme­
dad. El clásico ejemplo de este tipo de herencia dominante 
es la corea de Huntington, más conocida tras el diagnóstico 
de esta enfermedad en Woody Guthrie, el famoso músico 
16
de folk americano. La corea de Huntington es una enfer­
medad degenerativa del sistema nervioso, devastadora y 
fatal. Se produce como consecuencia de una mutación 
en el gen de la huntingtina, proteína cuya función no 
se conoce por completo todavía, aunque sí se sabe que 
la realiza en las terminaciones nerviosas. Esta dolencia 
habitualmente no se manifiesta hasta la tercera o cuarta 
década de la vida, lo que supone que, cuando se produce 
el diagnóstico, es posible que el paciente ya haya tenido 
descendencia y le haya traspasado la copia del gen mu­
tado.
En el caso de genes que se sitúan en el cromosoma 
X, los efectos de las mutaciones son diferentes en muje­
res que en varones. Debido a que los varones tienen solo 
un cromosoma X, las mutaciones en la mayoría de los 
genes situados en este cromosoma no pueden ser com­
pensadas por la presencia de una copia normal del gen, 
como sucedería en las mujeres, ya que estas tienen dos 
copias. Por lo tanto, los varones sufren más enfermeda­
des genéticas causadas por genes del cromosoma X que 
las mujeres.
En las mujeres el exceso de información genética del 
cromosoma X se compensa inactivando uno de los dos 
cromosomas presentes en las células del organismo, de 
forma que solo uno de ellos es funcional. Esta inactivación 
se realiza al azar, por lo que las probabilidades de ser inac ­
tivado son las mismas para ambos cromosomas X. Así, en 
una mujer, un defecto o mutación en un gen situado en uno 
de los dos cromosomas X habitualmente no da lugar a una 
enfermedad, ya que este gen se compensa con el gen co­
rrecto del otro cromosoma, que estará activo al menos en 
algunas células de su organismo.
17
Por lo tanto, a la hora de entender una enfermedad 
genética debemos conocer el lugar cromosómico donde se 
encuentra el gen defectuoso, es decir, si está en uno de los 
22 autosomas o en los cromosomas sexuales, si la muta­
ción se presenta en una única copia (la persona sería he­
terocigota) o en doble dosis (homocigota), la naturaleza 
bioquímica de la función realizada por el gen y si el defecto 
es dominante o recesivo. Las respuestas a estas pregun­
tas implican estudios genéticos, bioquímicos y clínicos, así 
como análisis de los antecedentes familiares.
¿Se utiliza toda la información genética?
A pesar de que, como ya se ha comentado, todas las célu­
las poseen la misma información genética, no utilizan toda 
esa información de forma completa y simultánea. Por el 
contrario, cada célula utiliza solo la parte deinformación 
que necesita para realizar sus funciones en cada momen­
to, es decir, solo están “activos” en la célula unos genes 
determinados. Así, por ejemplo, las células del páncreas y 
las del cerebro usan una parte de información común para 
ambas, como la que codifica para utilizar la glucosa como 
fuente de energía, pero también otra parte específica para 
cada una de ellas que permite producir insulina a las cé­
lulas del páncreas y transmitir los impulsos nerviosos a las 
células cerebrales. 
Como ya hemos visto, el ADN total de una célula 
es un filamento de una longitud de unos dos metros. 
Teniendo en cuenta el tamaño microscópico del núcleo 
de las células, donde se tiene que almacenar este ADN, 
el grado de compactación del material genético en el 
18
núcleo es enorme. Este empaquetamiento lo realizan 
con ayuda de unas proteínas denominadas histonas. Sin 
embargo, para que un gen pueda expresarse, es decir, 
para que se fabrique la proteína cuya información porta, 
el ADN debe descompactarse en la zona donde está el 
gen para permitir fabricar el ARN mensajero, la copia 
del gen que se trasladará al lugar de síntesis de proteí­
nas. Y posteriormente debe compactarse de nuevo. Así, 
el grado de empaquetamiento del ADN en el núcleo no 
es uniforme, sino que existen zonas más compactadas, 
mientras que otras, que suelen corresponder con las que 
tienen información que debe ser leída en una célula y 
momento determinados, se mantienen más abiertas. De 
hecho, hay estudios que muestran que buena parte de 
la regulación de la expresión de los genes, es decir, la 
decisión de qué genes deben expresarse en cada mo­
mento, se realiza modificando el grado de compactación 
del ADN y exponiendo u ocultando de esa manera la 
información genética a la maquinaria que debe leerla 
para generar el ARN mensajero. Por otra parte, el ADN 
no codificante que separa unos genes de otros desempe­
ña un papel muy importante en “activar” y “desactivar” 
a los genes de acuerdo con su papel en la célula y en el 
control de la cantidad de una determinada proteína que 
se produce.
Fundamento de la terapia génica
En la actualidad, sabemos que las enfermedades genéticas 
no se limitan a trastornos familiares raros o a enferme­
dades genéticas fácilmente reconocibles como la anemia 
19
falciforme o la corea de Huntington. De hecho, se conocen 
cerca de 4.000 enfermedades de las que se sabe, o se tienen 
fundadas sospechas, que están causadas por o relaciona­
das con defectos genéticos, y el número va en aumento a 
medida que se avanza en las investigaciones. Entre ellas se 
encuentran algunos de los problemas de mayor importan­
cia para la salud pública, como las enfermedades cardio­
vasculares, muchas formas de artritis y otras enfermedades 
degenerativas, esquizofrenia y otras alteraciones mentales 
o varias formas de cáncer. 
Los importantes descubrimientos de las últimas dé­
cadas acerca de cómo fabricar genes o manipular las mo­
léculas de ADN en el laboratorio, así como los nuevos mé­
todos de secuenciación (lectura de la secuencia de “letras” 
de los genes), han generado muy rápidamente nuevos co­
nocimientos sobre defectos genéticos que intervienen en 
muchas otras enfermedades humanas. Y son todavía, si 
cabe, más prometedores los métodos desarrollados para 
introducir información genética directamente en las célu­
las. Estos nuevos descubrimientos trajeron consigo la idea 
de que existiera la posibilidad de corregir las enfermedades 
genéticas humanas actuando en el mismo origen del defec­
to, mediante la corrección del propio gen anómalo. Nace 
así el pensamiento de que, frente a los tratamientos habi­
tuales de las enfermedades genéticas, centrados en aliviar 
los síntomas de los pacientes pero que no consiguen atajar 
el fallo causal, se puede intentar realizar la corrección di­
recta del defecto mediante el reemplazamiento de los ge­
nes defectuosos por otros correctos, para conseguir una 
“curación” genética permanente (figura 2).
20
Figura 2
Fundamento de la terapia génica. La secuencia del gen terapéutico, 
disponible en el laboratorio, se introduce en un transportador (vector), 
que facilitará su transferencia al interior de la célula. Los procesos 
de transcripción y traducción del transgén en la célula darán lugar 
a la síntesis de la proteína que corregirá la enfermedad.
Proteína
ADN
Gen terapéutico 
(transgen)
Vector
Transferencia
Célula
Núcleo celular
Transcripción
Traducción
21
CAPÍTULO 2
Repasemos brevemente la historia 
de la terapia génica
Los inicios: cómo se concibe la idea
Desde que se reconoció el ADN como el soporte de la 
información genética a principios de los años cincuenta, 
se empezó a considerar que, a través de su modificación, 
podía existir un nuevo modo de intervención frente a la 
enfermedad. Y esto comenzó a hacerse efectivo pocas dé­
cadas más tarde. En ese corto periodo de tiempo, las técni­
cas utilizadas en la terapia génica han progresado desde ser 
totalmente fantasiosas hasta el desarrollo de su aplicación 
clínica. La idea de que las enfermedades genéticas, e inclu­
so también algunas enfermedades degenerativas e infeccio­
sas, puedan tratarse a nivel genético ha superado hoy sus 
obstáculos conceptuales y técnicos, y ha sido ampliamente 
aceptada en la mayoría de círculos médicos, genéticos y de 
políticas públicas. Así, en la actualidad, la información ge­
nética de una célula que tiene un gen defectuoso puede ser 
modificada mediante la introducción de un gen normal: es 
lo que se denomina terapia génica.
22
El desarrollo de la terapia génica se ha comparado con 
el nacimiento y progreso de la aeronáutica. De la misma 
manera que las fantasías de la mitología griega sobre el 
vuelo desastroso de Ícaro (cuyo padre fabricó unas alas 
que pegó a su cuerpo con cera para huir del laberinto de 
Minos donde estaban encerrados, pero murió al precipi­
tarse al mar por volar demasiado alto, ya que el calor del 
sol derritió la cera) dieron lugar a los imaginativos dibujos 
de máquinas voladoras de Leonardo da Vinci, y más tarde 
al diseño de numerosos artilugios extraños y complicados, 
la historia inicial de la terapia génica ha estado también 
marcada por numerosos soñadores, profetas fracasados, 
detractores, tropiezos y fiascos. En ambos casos, muchos 
de los experimentos fueron realizados demasiado pronto, 
antes de que se hubiesen desarrollado las herramientas 
adecuadas para que las hazañas tuviesen éxito. Pero así 
como la invención por los hermanos Wright de las prime­
ras máquinas voladoras, toscas pero efectivas, llevaron rá­
pidamente al desarrollo de los aviones supersónicos y los 
vuelos espaciales, también el desarrollo de la tecnología 
para manejar el material genético (tecnología del ADN re-
combinante) ha conducido, en un periodo de tiempo sor­
prendentemente corto, a poder curar enfermedades que 
hasta la fecha no tenían cura. 
Veamos entonces cómo fueron los inicios de este nue­
vo campo. Quizá el punto de partida se sitúe en el descu­
brimiento en 1944 por Oswald Avery, Colin MacLeod y 
Maclyn McCarty de que la molécula portadora de la infor­
mación genética es el ADN, cuando hasta ese momento se 
pensaba que eran las proteínas las responsables de llevar y 
transmitir dicha información. En la década de 1960 se des­
cubrieron unas proteínas (enzimas de restricción) capaces 
23
de cortar y empalmar secuencias de ADN en el tubo de 
ensayo, lo que supuso un gran avance en el campo de la 
ingeniería genética y la base de la futura terapia génica. 
Además, algunos experimentos mostraron que la intro­
ducción de genes humanos en células les proporcionaba a 
estas las instrucciones necesarias para producir proteínas 
funcionales. En 1966, Edward Tatum publicó un artícu­
lo en el que sugería que los virus podrían serutilizados 
para introducir genes en células de interés, esto es, actua­
rían como transportadores de esos genes (vectores). Y en 
1970 Stanfield Rogers propuso el uso de ADN “bueno” 
para reemplazar al ADN defectuoso como mecanismo de 
tratamiento de las enfermedades heredadas causadas por 
genes incorrectos. No obstante, para ello sería necesario 
despojar previamente a los virus de los genes responsables 
de su carácter patogénico (los que los hacen causantes de 
enfermedades) y sustituirlos por los genes que se utiliza­
rían para corregir el defecto genético (genes terapéuticos). 
Pero por aquel entonces todavía no se habían desarrollado 
las herramientas biotecnológicas necesarias para llevar a 
cabo esta idea.
A medida que los conocimientos genéticos y de bioin­
geniería avanzaban durante los años ochenta, la terapia 
génica se iba afianzando en la mente de los científicos 
como un método prometedor para el tratamiento de enfer­
medades específicas. Una de las principales razones para 
ello fue la mejora en la capacidad para identificar errores 
genéticos concretos que eran causa de enfermedades he­
redadas. El interés fue creciendo a medida que estudios 
sobre el ADN y los cromosomas, donde residen los genes, 
mostraron que ciertas anomalías genéticas en uno o más 
genes ocurrían en generaciones sucesivas de determinadas 
24
familias, cuyos miembros sufrían enfermedades tan distin­
tas como cáncer intestinal, trastorno bipolar, enfermedad 
de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares, diabetes y 
muchas otras. Aunque los genes pueden no ser la única 
causa de enfermedad en todos los casos, sí pueden hacer 
que ciertas personas sean más susceptibles a desarrollarla 
por las influencias ambientales como el tabaco, la contami­
nación y el estrés.
Y comienza a ser realidad
En diciembre de 1988 se aprobó en Estados Unidos el 
primer protocolo clínico (que es un experimento médico 
controlado realizado en hospitales que sigue unas reglas y 
programa muy precisos), propuesto por el grupo de Steven 
Rosenberg, para insertar un gen extraño en humanos. Este 
protocolo no constituía propiamente una terapia génica, ya 
que se trataba de introducir en células del sistema inmu­
nitario de pacientes con melanoma (un tipo de cáncer de 
piel) un gen que permitiese rastrear el movimiento de estas 
células, pero las técnicas que utilizaba eran las mismas que 
las requeridas para la terapia génica propiamente dicha. Y 
con este protocolo se demostró además que los virus modi­
ficados podían ser utilizados de forma segura en humanos. 
Así, en 1990 se llevó a cabo el primer ensayo clínico 
de terapia génica, utilizando un gen terapéutico, por los 
grupos de Steven Rosenberg, French Anderson y Michael 
Blaese, también en Estados Unidos. Se realizó en dos ni­
ñas, de 4 y 9 años, que sufrían una enfermedad denomina­
da inmunodeficiencia combinada severa, que produce una 
disfunción del sistema inmunitario que pone en riesgo la 
25
vida. Estos pacientes carecen de una proteína llamada ade­
nosina deaminasa (ADA), lo que les hace estar indefensos 
ante cualquier infección; se les llama “niños burbuja” por­
que deben mantenerse permanentemente en un ambiente 
libre de gérmenes. El ensayo consistió en introducir el gen 
ADA correcto mediante un virus en leucocitos extraídos 
de la sangre de estas niñas, para posteriormente volvérselos 
a implantar. Una de las pacientes respondió al tratamiento 
con éxito, aunque de forma temporal, y la respuesta de la 
otra fue bastante menor. Poco tiempo después, en febrero 
de 1991, se autorizó el mismo tipo de terapia génica en 
Italia, realizada por el grupo de Claudio Bordignon. Los 
resultados obtenidos por ambos grupos fueron publicados 
en 1995, demostrando la eficacia de la técnica utilizada 
para la terapia génica en “niños burbuja”.
En junio de 1992 el grupo de James Wilson, de la 
Universidad de Míchigan, publicó el tratamiento de una 
paciente de 29 años que sufría una forma severa de hiper­
colesterolemia causada por la falta de funcionamiento de 
sus receptores LDL, como consecuencia de tener una mu­
tación dominante en este gen. Los receptores LDL son 
unas proteínas que se encuentran en la superficie de mu­
chas células, especialmente en las del hígado, y que se en­
cargan de transportar a su interior el colesterol. Si estos 
receptores no funcionan correctamente, el colesterol se acu­
mula en la sangre, formando depósitos en las paredes de los 
vasos sanguíneos que acaban produciendo infartos. Incluso 
con los tratamientos más modernos para la hipercolesterole­
mia estos pacientes suelen morir por fallo cardiaco en su 
juventud. En este caso, se extirpó el 10% del hígado de la 
paciente y las células hepáticas obtenidas se tra taron con 
un virus que portaba una copia normal del gen del receptor 
26
de LDL. Posteriormente se insertaron de nuevo las células 
en el hígado de la paciente y se obtuvieron resultados satis­
factorios: el nivel de colesterol descendió en un 30% sin uti­
lizar ningún tratamiento farmacológico adicional.
En 1993 se realizó el tratamiento con terapia génica 
de un recién nacido (Andrew Gobea) con la misma in­
munodeficiencia que los niños tratados anteriormente. El 
procedimiento se realizó en células madre extraídas de la 
placenta y cordón umbilical inmediatamente después de 
su nacimiento. Las células madre, una vez que se introdujo 
en ellas el gen ADA correcto mediante un virus, se le in­
yectaron a Andrew semanalmente. Durante los siguientes 
años, sus leucocitos, derivados de las células madre inyec­
tadas, produjeron la proteína ADA, aunque más tarde fue 
necesario instaurar tratamientos adicionales.
Poco después comenzaron otros ensayos clínicos de 
terapia génica para el tratamiento de diferentes enferme­
dades, a un ritmo cada vez mayor. Solo en 1999 se aproba­
ron 84 nuevos ensayos clínicos, y a mediados del año 2000 
casi 4.000 pacientes habían sido ya tratados con terapia 
génica en más de 500 ensayos. Sin embargo, estos prime­
ros estudios no proporcionaron los resultados esperados, 
ya que en la mayoría de los casos los pacientes aún reque­
rían de tratamientos de seguimiento.
Primeros indicios de éxito y primeras 
lecciones aprendidas
Con el cambio de milenio empezaron a aparecer los prime­
ros indicios de éxito en ensayos clínicos con terapia génica 
para el tratamiento de la hemofilia, inmunodeficiencias o 
27
el cáncer. En algunos casos el progreso se debió a que se 
conocían mejor los vectores virales; en otros la diferencia 
fue consecuencia de nuestro entendimiento de los genes y 
de la biología de las células tratadas. En este campo se ha 
aprendido mucho de los errores cometidos, y el escepticis­
mo bien fundado ha forzado a una mayor rigurosidad y, 
por consiguiente, a una mayor probabilidad de éxito.
No obstante, la terapia génica sufrió un duro golpe en 
1999, cuando tuvo lugar la trágica muerte de Jesse Gel ­
singer, de 18 años. Este paciente formaba parte de un 
ensayo clínico de terapia génica en la Universidad de Pen­
 silvania. Padecía una enfermedad metabólica provocada 
por el déficit de una proteína del hígado (la ornitina trans­
carbamilasa), ya que su gen, situado en el cromosoma X y 
del que solo tenía una copia por ser varón, estaba mutado. 
Esta proteína es necesaria para eliminar el exceso de ni­
trógeno del organismo, perjudicial especialmente para el 
cerebro. El sistema inmunitario de Jesse respondió inme­
diatamente tras la administración de una dosis demasiado 
alta de virus (que transportaba el gen correcto) y murió 
cuatro días después como consecuencia de un fallo mul­
tiorgánico. Su muerte se relacionó directamente con el 
vector viral empleado para el tratamiento, a pesar de que 
ningún participante del mismo ensayo clínico murió o en­
fermó de gravedad, aunque sí se revelaron luego ciertas 
irregularidadesen el protocolo. Investigaciones posterio­
res no solo descubrieron varios ensayos clínicos cuyo di­
seño o estándares éticos no eran satisfactorios, sino que 
también sembraron dudas en la sociedad sobre la terapia 
génica en general. Como consecuencia se mejoró el con­
trol de estos ensayos, pero la preocupación tardaría tiempo 
en desaparecer.
28
Un nuevo revés para la terapia génica se produjo en 
2003, cuando la Agencia de Alimentos y Medicamentos 
esta dounidense (FDA, Food and Drug Administration) es­
tableció un alto temporal en todos los ensayos clínicos de 
terapia génica que utilizaban vectores virales en células 
madre de la sangre. Esto se produjo tras conocerse que dos 
niños tratados con terapia génica en Francia por el grupo 
de Alain Fischer habían desarrollado una forma de cáncer 
de la sangre parecida a la leucemia. Estos niños, junto con 
otros, habían sido tratados con éxito de una inmunode­
ficiencia fatal y, a diferencia de los anteriores, se habían 
curado completamente sin precisar medicación adicional. 
Posteriormente, tras la revisión cuidadosa de los procedi­
mientos, la FDA autorizó que se reanudasen los proyectos 
en curso, ya que el tratamiento había beneficiado a un gran 
número de niños.
Principales avances realizados hasta hoy en día
Ese mismo año 2003 otro grupo investigador de Los Án ­
geles, dirigido por William Pardridge, insertó genes en el 
cerebro de ratas utilizando como vehículo liposomas re­
cubiertos por un polímero llamado polietilenglicol. Esta 
transferencia de genes al cerebro supuso un logro muy im­
portante, ya que los vectores virales son demasiado gran­
des para atravesar la barrera hematoencefálica, que prote­
ge al sistema nervioso central. Se sugirió que este método 
podría ser utilizado en el tratamiento de la enfermedad de 
Parkinson.
China fue el primer país en aprobar, en el año 2003, 
un producto para uso clínico basado en terapia génica. 
29
Consiste en un virus para el tratamiento del cáncer de ca­
beza y cuello (Gendicine®), aunque es de destacar que fue 
aprobado sin tener datos de la última fase de todo ensayo 
clínico estándar. A pesar de la discusión suscitada acer­
ca de la eficacia de este tratamiento, dos años después se 
aprobó en ese mismo país un nuevo producto de terapia 
génica (Oncorine®) para el tratamiento del cáncer nasofa­
ríngeo en combinación con quimioterapia.
En 2006 se consiguió, mediante la aplicación de te­
rapia génica, dirigir a los linfocitos (células de defensa del 
sistema inmunitario) de pacientes con melanoma avanza­
do para que atacasen a las células cancerígenas. Esta fue 
la primera vez que la terapia génica se aplicó con éxito 
en el tratamiento de cáncer. El mismo año, se ensayó el 
tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida 
(sida) con terapia génica; los pacientes respondieron mos­
trando una respuesta buena y estable.
Un año más tarde se anunció el primer ensayo clíni­
co para probar una revolucionaria terapia génica para un 
tipo de enfermedad hereditaria de la retina, la amaurosis 
congénita de Leber, que produce un grave déficit visual 
y es causada por una mutación en el gen RPE65. El virus 
que contenía el gen correcto se administró en el ojo de 
los pacientes, que experimentaron mejoras modestas en la 
visión y, más importante si cabe, ningún efecto secundario 
aparente.
En 2008 un vector viral diseñado para ser utilizado en 
el tratamiento de tumores malignos de cerebro (Cerepro®) 
fue el primer y hasta ahora único vector viral que com­
pletó todas las fases de los ensayos clínicos previas a la 
comercialización de productos terapéuticos. Se han obte­
nido además resultados prometedores en ensayos clínicos 
30
recientes de terapia génica para el tratamiento de diversas 
inmunodeficiencias, talasemia, hemofilia, el síndrome de 
Wiskott­Aldrich y la ya mencionada amaurosis congénita 
de Leber.
En noviembre de 2009 se publicaba en la revista 
Science un artículo que describía el éxito en la detención de 
una enfermedad cerebral fatal, la adrenoleucodistrofia, uti­
lizando un vector derivado del virus de la inmunodeficien­
cia humana (VIH), causante del sida, para el transporte de 
la enzima correcta.
Finalmente, terminando el año 2012 la Agencia Euro ­
pea del Medicamento recomendó por primera vez un pro­
ducto de terapia génica (Glybera®) para su aprobación en 
la Unión Europea. Se trata de un vector viral modificado 
para que se pueda utilizar en el tratamiento de la deficien­
cia de lipoproteína lipasa, una proteína necesaria para des­
componer la grasa de los alimentos y evitar que las partí­
culas de grasa se acumulen en la sangre.
Figura 3
Distribución de las enfermedades que se tratan en ensayos 
clínicos de terapia génica.
Cáncer 65%
Enfermedades monogénicas 8%
Enfermedades cardiovasculares 8%
Enfermedades infecciosas 8%
Enfermedades neurológicas 2%
Enfermedades oculares 1%
Otras 8%
Fuente: datos tomados de ginn et al. (2013).
31
Hasta la fecha, el cáncer es la enfermedad tratada con 
más frecuencia mediante terapia génica, seguida de lejos 
por las enfermedades monogénicas (aquellas causadas por 
defectos en un único gen), las cardiovasculares y las infec­
ciosas (figura 3). Dos décadas después del inicio de la te­
rapia génica, casi dos millares de ensayos clínicos han sido 
ya realizados o se encuentran en proceso en la actualidad 
en todo el mundo. En el capítulo 6 abordaremos una breve 
descripción de las aplicaciones actuales más importantes 
de este tipo de terapia.
La terapia génica es un nuevo campo que combina 
las ventajas de la farmacología —es decir, la capacidad de 
tratar enfermedades con sustancias que se administran ex­
ternamente y tienen acciones específicas— y de la cirugía 
—es decir, la capacidad de alterar de forma permanente 
tejidos u órganos—. Así, la terapia génica va más allá de 
una simple extensión de las prácticas médicas tradicional­
mente establecidas; antes bien, constituye una rama de la 
medicina totalmente nueva que supone una revolución en 
la manera de abordar el tratamiento de las enfermedades 
humanas. Según French Anderson, uno de los ya mencio­
nados pioneros de la terapia génica, en la historia de la 
medicina moderna se pueden señalar varias etapas funda­
mentales, entre las cuales se contarían la introducción de 
los sistemas sanitarios de salud pública, el uso de la aneste­
sia en la cirugía y el desarrollo de las vacunas y los antibió­
ticos. La terapia génica, según dicho autor, posiblemente 
llegue a constituir otra etapa fundamental de la medicina 
del futuro.
32
CAPÍTULO 3
Una introducción: fundamento y tipos
¿Qué es y cuándo se puede aplicar?
Imaginemos que accidentalmente rompemos el cristal de 
una ventana. Para solucionar este problema tenemos dos 
posibles opciones: tratar de reparar el cristal con cinta 
adhe siva, que no supone una buena solución a largo plazo, 
o bien colocar un vidrio nuevo, que solventará el problema 
de forma definitiva. Podemos pensar en una enfermedad 
como si fuese un “cristal roto”. Numerosas enfermedades 
se producen como consecuencia de defectos, o mutacio­
nes, en ciertos genes, que provocan que las proteínas cuya 
información portan no funcionen correctamente, lo que 
interfiere en el funcionamiento normal de las células. Así 
que, si un gen defectuoso causa nuestro “cristal roto”, 
¿cuáles son nuestras opciones para repararlo? Podemos 
tratar la enfermedad con medicamentos u otros tipos de 
terapia (fisioterapia, psicoterapia, etc.), cuya eficacia a lar­
go plazo dependerá de la enfermedad de la que se trate, 
pero que en todo caso no suponen una solución definitiva 
33
(curación); o podemos introducir en las células una copia 
correcta del gen que sustituya a la defectuosa, resolviendo 
el problema de forma concluyente. Como ya hemos visto,en la actualidad, la dotación genética de una célula puede 
ser modificada mediante la introducción en ella de un gen 
normal que sustituya a un gen defectuoso; es lo que se de ­
nomina terapia génica. La terapia génica, por tanto, se pue­
de definir como el conjunto de técnicas que permiten in­
troducir fragmentos de ADN o de ARN en el interior de 
células de interés (células diana), con el objeto de modular 
la expresión de determinadas proteínas que se encuentran 
alteradas; con ello se consigue revertir el trastorno biológi­
co que las proteínas alteradas producen.
La terapia génica se puede utilizar para curar enfer­
medades hereditarias o enfermedades adquiridas. Como 
hemos visto en el capítulo anterior, originalmente se con­
cibió como alternativa para el tratamiento de enfermeda­
des hereditarias, ya que trataba de corregir una deficiencia 
genética introduciendo en las células con genes defectuo­
sos otros genes normales que fuesen capaces de realizar la 
función que no pueden llevar a cabo los genes defectuosos. 
Sin embargo, a medida que las técnicas fueron avanzando, 
se desarrollaron posteriormente otras modalidades de te­
rapia génica para tratar enfermedades adquiridas. Algunas 
consisten en introducir en las células del paciente un gen 
especialmente diseñado para dotarlas de una nueva pro­
piedad. Este es, por ejemplo, el caso de la aplicación de la 
terapia génica para el tratamiento de pacientes infectados 
con el virus del sida: se trata de introducir en las células 
sanguíneas del paciente copias de un gen que obstaculiza la 
replicación del virus, frenando así el progreso de la enfer­
medad. En otras situaciones puede buscarse lo contrario, 
34
es decir, impedir el funcionamiento de genes cuya inter­
vención contribuye al desarrollo de una enfermedad. Es 
el caso cáncer: en esta enfermedad hay una proliferación 
incontrolada de células tumorales que causan un daño en 
el organismo. La terapia génica tratará en esta ocasión de 
suprimir la actividad de los genes implicados en la prolife­
ración de las células tumorales. 
Aunque hoy en día las técnicas básicas para trasladar 
genes de una célula a otra se realizan fácilmente, para que 
la aplicación de un programa de terapia génica tenga éxito 
se deben cumplir una serie de condiciones y requerimien­
tos muy específicos, tanto metodológicos como clínicos, 
entre los cuales cabe mencionar los siguientes:
•	 El gen que se desea transferir, denominado gen te-
rapéutico, debe haber sido identificado y aislado, y 
debe encontrarse en una forma adecuada para la 
transferencia.
•	 Debe disponerse de un medio efectivo para realizar 
la transferencia del gen al interior de las células que 
se desea tratar.
•	 El tejido donde se encuentran las células diana ha 
de ser accesible para los mecanismos de transferen­
cia génica.
•	 El gen que va a ser transferido debe ser colocado en 
células en las que tendrá un funcionamiento normal 
y efectivo. Como ya hemos visto, hay genes que solo 
se expresan —solo producen la proteína cuya infor­
mación portan— en determinados tipos de células, 
ya que es ahí en donde es necesario que esas proteí­
nas funcionen. Por tanto, no será necesario sustituir 
un gen defectuoso en todas las células, sino solo en 
35
aquellas que vayan a utilizar su información. Así, al­
gunas enfermedades tales como la fibrosis quística, 
que afecta principalmente al sistema respiratorio, 
requieren que el gen se inserte en tejido pulmonar; 
para la hemofilia, causada por un defecto en la coa­
gulación de la sangre, el gen debe ser colocado en 
células que transporten proteínas del factor VIII o 
IX (proteínas que participan en el proceso de coa­
gulación) en el torrente sanguíneo.
•	 Una vez que se ha transferido, el gen deberá fun­
cionar en la célula por un tiempo prolongado, 
idealmente de forma indefinida, ya que de lo con­
trario habría que realizar la transferencia periódi­
camente. En la práctica esto supone que o bien las 
células con el nuevo gen, llamadas células trans-
fectadas, deben sobrevivir ellas mismas durante un 
lar go periodo de tiempo, o bien que cuando se di­
vidan para dar lugar a nuevas células hijas deben 
poder pasar el nuevo gen a las futuras generaciones 
de células.
•	 Los genes que se han transferido, llamados transge-
nes, deben tener una expresión apropiada, es decir, 
en la célula transfectada se debe producir suficiente 
proteína a partir del nuevo gen, de forma que esta 
sea capaz de realizar la función para la que está des­
tinada.
•	 La transferencia de nuevos genes no debe afectar 
al ADN normal de la célula. Si el gen se introduce al 
azar en cualquier sitio del ADN celular, otros genes 
podrían resultar alterados (por ejemplo porque la 
inserción se produzca en el medio de su secuen­
cia, lo que se denomina mutagénesis por inserción) o 
36
algunos que normalmente están en reposo podrían 
ser “activados”, pudiendo desencadenar un proce­
so de cáncer (como sucedió en el caso de los niños 
con inmunodeficiencia tratados con terapia génica 
que desarrollaron una forma de cáncer de la sangre 
parecida a la leucemia, explicado en el capítulo an­
terior) u otros cambios celulares aberrantes. El ob­
jetivo de la terapia génica es incorporar una nueva 
función a la célula sin alterar ninguna de las otras 
funciones celulares normales. Idealmente, el nue­
vo gen debería introducirse en el mismo lugar que 
ocupaba el gen defectuoso cuya función se trata 
de restaurar, pero este proceso es muy complejo y 
actualmente todavía no se dispone de la tecnología 
precisa que se requiere para poder llevarlo a cabo.
•	 La transferencia del nuevo gen no debe desencade­
nar ninguna reacción del sistema inmune que limite 
o impida la efectividad del tratamiento con terapia 
génica, o de futuros tratamientos, o que produz­
ca serios efectos secundarios. Recordemos que la 
primera víctima mortal de la terapia génica (Jesse 
Gelsinger) falleció precisamente como consecuen­
cia de una reacción inmune fatal.
•	 Desde un punto de vista clínico, la aplicación de un 
procedimiento de terapia génica debe suponer que no 
hay disponible ninguna otra forma de terapia igual­
mente efectiva que pueda ser aplicada al paciente.
En resumen, en una situación ideal el resultado de la 
terapia génica debería ser la curación definitiva del pacien­
te, de por vida, mediante un solo tratamiento y sin que este 
produzca efectos colaterales o secundarios indeseables. Sin 
37
embargo, dado que la experiencia real de este tipo de te­
rapias aún se encuentra alejada de ese resultado idílico, en 
los programas de terapia génica se barajan dos términos 
médicos clave: la seguridad y la eficacia. La seguridad se 
refiere a minimizar los daños al paciente y la eficacia se re ­
fiere al grado de éxito obtenido en cuanto a la curación 
de la enfermedad que se trata. En términos prácticos, este 
éxito depende también de la disponibilidad de medios por 
parte del sistema sanitario y de la accesibilidad a estos tra­
tamientos por parte de la población: ¿resulta la terapia gé­
nica ventajosa en términos coste/beneficio?, ¿se encontra ­
rá disponible para todos aquellos que la puedan necesitar?
Tipos de terapia génica
Existen dos tipos principales de terapia génica en función 
de la naturaleza de las células diana sobre las cuales se apli­
que: la terapia génica de células germinales y la de células 
somáticas.
Las células germinales son las que intervienen en la 
reproducción (los gametos: óvulos en las mujeres y esperma­
tozoides en los varones). La terapia génica de células germi­
nales tiene como objetivo modificar la dotación genética de 
la descendencia. Ya que todas las células de un organismo 
proceden de la unión primitiva de un óvulo y un espermato­
zoide, cualquier modificación que se realice en los genes de 
alguno de losgametos, o bien directamente en el embrión, 
se transmitirá a todas las células del nuevo ser. 
La terapia génica de línea germinal se consiguió por 
primera vez en 1983 en ratones, al introducir con éxito el 
gen de la hormona de crecimiento humana en embriones 
38
de ratón mediante microinyección (el gen se inserta di­
rectamente en el embrión utilizando una aguja muy fina). 
Entre la minoría de embriones en los que la integración del 
gen tenía éxito, los gametos producidos al llegar a adultos 
también resultaron modificados, y el gen de la hormona 
de crecimiento humana fue transmitido a las generaciones 
posteriores (los ratones eran anormalmente grandes).
Este tipo de terapia génica sería la indicada para co­
rregir de forma definitiva las enfermedades hereditarias.
Aunque en principio es posible realizarla en los seres hu­
manos, presenta importantes problemas. En primer lugar, 
los embriones inyectados suelen morir y algunos desarro­
llan tumores y malformaciones. En segundo lugar, en las 
enfermedades genéticas lo habitual es que al menos la mi­
tad de los embriones generados a partir de los mismos pro­
genitores sean normales. La solución más sencilla consis­
tiría en obtener embriones mediante fertilización in vitro 
y seleccionar para su implantación solo aquellos que estén 
libres de la enfermedad (lo que se denomina diagnóstico ge-
nético preimplantacional), ya que el tratamiento de los em­
briones anormales es mucho más complejo y costoso. Por 
último, existen también consideraciones éticas; en especial 
se contempla el peligro de la modificación del patrimonio 
genético de la especie humana y el riesgo de prácticas de 
eugenesia (mejora de las características hereditarias huma­
nas) por selección artificial de genes que pudiesen confe­
rir caracteres ventajosos a los individuos. De ahí que no 
parezca razonable que la terapia génica germinal humana 
pueda llegar a ser útil o deseable.
Por otra parte, la terapia génica somática es aquella 
dirigida a modificar la dotación genética de células no ger­
minales, es decir, de las células somáticas o constituyentes 
39
del organismo. Como consecuencia de ello, la modifica­
ción genética introducida mediante la terapia génica no 
puede ser transmitida a la descendencia y sus efectos están 
restringidos a un individuo concreto. Por consenso general 
entre los investigadores y con la legislación actual, basa­
da en motivos éticos y de seguridad, solamente se llevan a 
cabo protocolos clínicos de este tipo de terapia génica. En 
principio, la terapia génica somática no ha sido motivo de 
reservas éticas, salvo las relacionadas con su posible aplica­
ción a la ingeniería genética de potenciación, es decir, toda 
manipulación genética cuyo objetivo sea potenciar algún 
carácter, como la altura, pero sin pretender tratar enferme­
dad alguna.
Formas de introducir los nuevos genes
Las diferentes técnicas que se emplean para realizar pro­
gramas de terapia génica pueden ser divididas en dos cla­
ses, según la forma de introducir el nuevo gen en las célu­
las: aquellas en las que la transferencia del gen ocurre fuera 
del cuerpo del paciente (transferencia ex vivo) y aquellas 
en las que la introducción del gen ocurre dentro del pa­
ciente (transferencia in vivo) (figura 4).
Para llevar a cabo la terapia génica ex vivo las células 
que se van a tratar son extraídas del paciente y aisladas, se 
las hace crecer en cultivo en el laboratorio y se someten en­
tonces al proceso de transferencia in vitro. Posteriormente 
se seleccionan aquellas células en las que la transferencia 
ha sido exitosa, se hacen crecer en cultivo para aumentar su 
número y se introducen de nuevo en el paciente. Las célu­
las que pueden ser tratadas con este procedimiento deben 
40
ser susceptibles de ser extraídas del organismo humano y 
reintroducidas en él con facilidad, y ser lo suficientemente 
fuertes como para resistir la manipulación. Las principales 
ventajas de este tipo de transferencia son que permite ele­
gir el tipo de célula a tratar, que se mantiene un estrecho 
control sobre todo el proceso y que la eficacia del proceso 
de transferencia es elevada. Los problemas más importan­
tes de esta modalidad están asociados con la mayor com­
plejidad y coste de los procedimientos experimentales, así 
como con la imposibilidad de utilizar células de aquellos 
tejidos que no se pueden hacer crecer en cultivo. Además, 
la manipulación de las células fuera del propio cuerpo lleva 
siempre consigo el riesgo de posibles contaminaciones con 
bacterias, hongos u otros microorganismos.
Figura 4
Formas de introducir los nuevos genes en las células. El gen 
terapéutico (transgén) puede introducirse directamente en el paciente 
mediante un tratamiento in vivo, o bien puede ser introducido 
en células previamente extraídas del paciente y cultivadas 
en el laboratorio (ex vivo), para posteriormente ser 
reimplantadas en el paciente.
Por su parte, la terapia génica in vivo agrupa todas 
las técnicas en las que el material genético se introduce 
Introducción 
del transgén 
en las células
IN VIVO EX VIVO
Introducción directa 
del transgén en 
el paciente
Extracción 
de células del 
paciente
Reimplantación de las 
células en el paciente
41
directamente en las células del organismo, sin que se pro­
duzca ninguna extracción de células ni su manipulación in 
vitro. El nuevo gen se transporta generalmente a través de la 
circulación sanguínea utilizando transportadores denomi­
nados vectores, que se explicarán en detalle en el capítulo 
siguiente. La gran ventaja de las técnicas in vivo sobre 
la terapia génica ex vivo es su mayor sencillez y que no 
tienen riesgo de contaminación. Sin embargo, presentan 
el inconveniente de que el grado de control sobre todo el 
proceso de transferencia es bastante menor y que también 
resulta difícil conseguir un alto grado de especificidad ti­
sular, es decir que el material genético transferido se in­
troduzca únicamente en el tipo de células que interesan. 
Asimismo, la eficiencia global es también menor puesto 
que, una vez que se ha realizado la transferencia, no se 
puede amplificar el número de células transfectadas. Una 
modalidad de la transferencia in vivo la constituye la tera­
pia génica in situ, que tiene lugar cuando la modificación 
genética de las células del paciente se realiza introducien­
do el gen terapéutico directamente en el propio órgano 
del individuo que manifiesta las consecuencias de la en­
fermedad que se desea corregir; por ejemplo, en el pul­
món en el caso de la fibrosis quística o en el músculo en el 
caso la distrofia muscular de Duchenne. Mientras que la 
terapia génica ex vivo se realiza en una base más individ­
ual, puesto que se requiere de las células del paciente para 
llevarla a cabo, las estrategias in vivo podrían ser realiza­
das como “producción en masa”. Generalmente, desde el 
punto de vista comercial, es más deseable desarrollar un 
producto o un proceso que no necesita ser individualiza­
do; por eso muchas compañías farmacéuticas prefieren los 
métodos in vivo.
42
CAPÍTULO 4
Mecanismos para realizar la transferencia 
de genes
¿Adónde van los genes introducidos en las células?
Recordemos que, en una situación ideal, con la aplicación 
de una terapia génica la enfermedad debería ser curada 
de por vida mediante un solo tratamiento y sin que este 
produjera efectos colaterales. Además, la introducción del 
gen en el material genético de la célula debería llevarse a 
cabo con total precisión; es decir, el gen normal o terapéu­
tico debería reemplazar exactamente al gen defectuoso en 
el mismo lugar, proceso que se denomina recombinación 
homóloga. Sin embargo, hoy por hoy esto no es factible en 
la especie humana, aunque sí se ha realizado en otros ma­
míferos, principalmente en ratones.Por lo tanto, la apro­
ximación alternativa de la terapia génica consiste en que el 
producto sintetizado a partir del gen sano introducido en 
las células humanas servirá para corregir la carencia o de­
fecto del producto sintetizado a partir del gen defectuoso.
Mediante esta aproximación se abordaría el trata­
miento de las enfermedades producidas por un único gen 
43
con una mutación recesiva, que, como vimos en el primer 
capítulo, suponen que para que la enfermedad se mani­
fieste la persona debe portar ambas copias del gen mu­
tadas; como consecuencia, o bien no se produce proteína 
en absoluto, o bien la proteína que se produce a partir del 
gen mutado no funciona correctamente. Las enfermeda­
des producidas por un gen con una mutación dominante, 
en las cuales solo es necesario que el individuo tenga una 
de las dos copias del gen mutada, son más difíciles de tra­
tar porque la enfermedad no es debida a la ausencia de 
una cierta actividad, sino a que a partir del gen mutado se 
sintetiza un producto dañino para las células del paciente. 
Para estos casos se emplea una estrategia distinta: la terapia 
antisentido, que abordaremos en el capítulo 5. Quedan asi­
mismo inicialmente descartadas por su complejidad para 
ser abordadas mediante terapia génica las enfermedades 
causadas por anomalías cromosómicas, como el síndrome 
de Down, que se caracteriza por tener un cromosoma ex­
tra en el par 21.
Así, la terapia génica requiere que se transfieran de 
forma eficiente los genes terapéuticos a las células enfer­
mas, de manera que los genes introducidos sean expre­
sados en cantidad adecuada. En principio, se dispone de 
muchos métodos diferentes tanto biológicos como físi ­
co­químicos para realizar la transferencia de genes al inte­
rior de las células humanas. Pero el tamaño del fragmento 
de ADN que puede ser transferido es en ocasiones limita­
do, y el tamaño de los genes puede llegar a ser muy grande. 
En consecuencia, en estos casos el gen que se transfiere no 
es un gen convencional, copia exacta del gen normal, sino 
que se utiliza un gen artificial más pequeño, que conten­
ga la información mínima esencial para generar proteína 
44
(generalmente se prescinde de los intrones: regiones del 
gen que no contienen información codificante) y que fun­
cione correctamente. 
Una vez que se ha producido la transferencia, los nue­
vos genes pueden llegar a integrarse en los cromosomas 
de la célula o permanecer independientes del material 
genético celular como elementos genéticos extracromo­
sómicos (fuera de los cromosomas, llamados episomas). 
La principal ventaja de que el gen se integre en el geno­
ma celular es que puede perpetuarse a la descendencia 
de las células. El primer proceso que tiene lugar cuando 
una célula se va a dividir para dar lugar a dos células hijas 
es la duplicación del material genético: el ADN hace una 
copia exacta de sí mismo para que cada una de las dos 
descendientes tenga la misma información. Por lo tanto, 
si el nuevo transgén está integrado en un cromosoma, 
será también copiado para ser transmitido fielmente a las 
células de la progenie. De esta forma se obtiene una ex­
presión estable del transgén a largo plazo. Así, en los te­
jidos formados por células en división activa, la clave del 
éxito de una terapia génica será dirigir la modificación 
a las células madre, que son una población minoritaria 
de células precursoras por cuya división se producen las 
células diferenciadas maduras del tejido. Además, las cé­
lulas madre no solo dan lugar a las células maduras del 
tejido, sino que al mismo tiempo ellas mismas se renue­
van. En consecuencia, se trata de una población inmortal 
de células a partir de la cual se genera todo el resto de 
células del tejido. La transferencia eficiente de genes a las 
células madre y la posterior expresión estable del nuevo 
gen ofrece, por lo tanto, la posibilidad de curar definiti­
vamente un trastorno genético.
45
No obstante, la integración cromosómica tiene tam­
bién sus inconvenientes, debido a que la inserción suele 
ocurrir casi al azar, es decir, en cualquier lugar del genoma, 
por lo que la localización de los genes insertados puede 
variar enormemente entre células. En algunos casos, los 
genes insertados pueden no expresarse y, por lo tanto, no 
dar lugar a la proteína deseada. Esto se produce porque 
la inserción tiene lugar en regiones muy condensadas del 
material genético (heterocromatina), de difícil acceso para 
la maquinaria celular que se encarga de producir el ARN 
mensajero, necesario para llevar la información del gen fue­
ra del núcleo para que se pueda sintetizar la proteína. En 
otras ocasiones, la integración puede provocar la muerte 
de la célula debido a que, por ejemplo, la inserción se pro­
duzca en el medio de la secuencia de un gen crucial para la 
vida de la célula. Esta inserción interrumpe la información 
de ese gen e impide con ello que se pueda expresar. Estas 
dos posibilidades tienen consecuencias únicamente para la 
célula en la que sucede la integración.
Pero una preocupación aún mayor es el riesgo de de­
sarrollo de cáncer: la integración en un sitio inadecuado 
puede perturbar la expresión normal de los genes que 
controlan la división celular y llevar a una proliferación 
incontrolada de las células que acaben transformándose 
en malignas. La terapia génica ex vivo ofrece al menos la 
oportunidad de seleccionar aquellas células en las que la in­
 tegración ha tenido éxito sin consecuencias negativas, 
gracias a que estas células se hacen crecer en cultivo en 
el laboratorio y se comprueba si producen la proteína de­
seada y si presentan alguna evidencia obvia de transforma­
ción cancerosa, como paso previo a su reintroducción en el 
paciente.
46
Por el contrario, algunos sistemas de transferencia gé­
nica están diseñados para insertar genes en células don­
de pueden quedar como elementos extracromosómicos 
y tener una expresión elevada, dando lugar a suficiente 
cantidad de proteína. Pero si las células están dividién­
dose de forma continua, el gen introducido solamente se 
transmitirá a parte de las células hijas, porque no se co­
pia antes de cada división, por lo que su expresión a 
largo plazo puede ser un problema. El resultado es que 
para curar de forma definitiva un trastorno genético 
pueden hacer falta tratamientos de terapia génica repe­
tidos cada cierto tiempo. Sin embargo, en algunos casos 
puede ser que no haga falta una expresión estable a lar­
go plazo del transgén. Por ejemplo, en las terapias géni­
cas contra el cáncer se suele buscar la transferencia a las 
células cancerosas de genes cuya expresión dé lugar a un 
producto tóxico o que conduzca de alguna manera a la 
muerte de la célula. Una vez que se hayan eliminado las 
células tumorales, ya no será necesaria nunca más la ex­
presión del gen insertado.
Métodos para la transferencia de genes
Para alcanzar, con una terapia génica, el efecto biológi­
co deseado es necesario introducir de manera eficaz el 
gen de interés en la célula diana. La implantación de un 
nuevo gen en un paciente es un proceso difícil; el ADN 
no se puede simplemente tragar como una píldora ni 
inyectarse directamente en la sangre. El ADN desnudo 
(sin ninguna cubierta protectora) en el organismo se de­
terioraría y además no podría reconocer efectivamente o 
47
penetrar en las células diana a las cuales está destinado. 
Este ADN desnudo necesita un transportador, o vector, 
para protegerlo y dirigirlo hacia las células correctas del 
organismo.
Una vez que se ha introducido el transgén en las 
células diana, hay que conseguir que se exprese, es de­
cir, que se sintetice la proteína cuya información codi­
fica. Esto supone que se debe disponer de promotores 
adecuados (recordemos que el promotor es la región 
del gen que controla su expresión)para conseguir la 
máxima expresión del gen que ha sido introducido en 
la célula.
En general, un vector “ideal” para poder ser utili za do 
en terapia génica debería ser fácil de preparar, te ner gran 
capacidad para poder transportar genes terapéuticos de 
gran tamaño, funcionar tanto en células en división como 
en las que no lo están (llamadas células quiescentes), no pro­
 ducir toxicidad en el paciente, ser “invisible” para el sis­
tema inmune, poder dirigirse a distintos tipos de cé lulas 
diana, ser persistente en las células en las que se ha in­
troducido durante largos periodos de tiempo y poseer ele­
 mentos que puedan regular la expresión del gen terapéu­
 tico según sea necesario. 
Hoy en día todavía no existe un único vector que reú ­
na todas estas características que hemos descrito como 
ideales, aunque hay una amplia variedad de sistemas de 
transferencia, cada uno con ventajas e inconvenientes, 
cuya utilidad difiere según la aplicación a la que se des­
tine. Los principales sistemas de transferencia utilizados 
pueden agruparse en dos tipos principales: los méto­
dos de transferencia que utilizan virus y los métodos de 
transferencia físico­químicos.
48
Métodos de transferencia virales
Los virus son microorganismos infecciosos, constituidos 
por fragmentos de ADN o ARN contenidos en el interior 
de una cápsula proteica y, en algunos casos, rodeados de 
una envuelta lipoproteica. Los virus no tienen metabolismo 
propio, por lo que han de introducirse en el interior de las 
células y utilizar su maquinaria celular para reproducirse, 
generando, por una parte, copias de su material genético y, 
por otra, sintetizando las proteínas necesarias para formar 
la cápsula, codificadas en el genoma viral. Cuando se han 
producido estos componentes y las nuevas partículas vira­
les se han ensamblado, estas son liberadas de la célula hos­
pedadora, lo que generalmente produce la muerte de esta.
El genoma de los virus está formado por varios genes. 
Este material genético puede ser modificado por ingenie­
ría genética para extraer aquellos genes que le confieren 
sus características dañinas e introducir el gen o los genes 
deseados para realizar la terapia génica. Posteriormente, 
los virus se cultivan y purifican en medios celulares espe­
ciales hasta que se verifica su inocuidad. En esencia, los 
vectores virales que se utilizan para terapia génica son vi­
rus modificados con los cuales, literalmente, se infecta al 
paciente. Estos virus depositarán su material genético en 
el núcleo de las células a las que infectan; la expresión de 
ese material genético dará lugar a la proteína deseada para 
la terapia. El tamaño del gen que puede ser transferido al 
emplear vectores virales depende del tamaño del propio 
virus y constituye un factor limitante a la hora de insertar 
genes de gran longitud. 
Actualmente, los virus son los vectores que más se 
utilizan en terapia génica. Como ya se ha comentado, los 
49
vectores virales se obtienen por eliminación de uno o más 
genes indispensables para la replicación del virus y su susti­
tución por el gen terapéutico. De esta forma, el nuevo virus 
es defectivo, lo que significa que mantiene la capacidad de 
infectar las células pero es incapaz de multiplicarse en ellas. 
Es decir, un virus puede ser transformado estructuralmente 
mediante diversas técnicas, dando lugar a un vector relati­
vamente seguro, siempre y cuando se sustituyan los genes 
responsables de su replicación y virulencia por los genes te­
rapéuticos, manteniendo su capacidad infectiva intacta.
Los vectores virales constituyen los sistemas más efi­
caces para transferir genes, ya que son capaces de infectar 
una elevada proporción de las células diana, es decir, po­
seen una elevada eficacia de transferencia, que en algunos 
casos llega a ser incluso del 100%. Existen, sin embargo, 
importantes limitaciones en el empleo de virus derivadas 
de la transferencia y la expresión de genes virales. En con­
secuencia, la seguridad en el empleo de los vectores vira­
les constituye una importante preocupación, bien porque 
puede producirse una transferencia involuntaria del virus 
patógeno nativo (que no ha sido modificado), bien por­
que la introducción del genoma del virus al azar en el de 
la célula hospedadora afecte a genes originales de esta (la 
ya definida mutagénesis por inserción) o produzca la ac­
tivación de genes implicados en el desarrollo de procesos 
cancerosos. 
Además, cuando se utilizan vectores virales existe una 
pequeña probabilidad de que estos vectores infecten las 
células reproductoras del paciente, introduciendo en ellas 
el ADN que portan. Si esto ocurre, los cambios produci­
dos pasarán a la posible descendencia que el paciente ten­
ga tras el tratamiento. 
50
Otro punto clave que se debe considerar en la terapia 
génica in vivo al usar vectores virales es la reacción inmu­
nitaria que el organismo del paciente puede poner en mar­
cha. Como consecuencia, es posible que el sistema inmune 
elimine el material genético que se ha introducido y pro­
duzca la muerte de las células que han sido modificadas 
por la transferencia. Para contrarrestar esta reacción inmu­
ne se intenta eliminar el mayor número posible de genes 
virales del vector, con el fin de obtener una expresión más 
estable del gen terapéutico. También es preciso mencionar 
que la cantidad de material genético que los virus pueden 
transportar es limitada y que la producción de vectores vi­
rales en grandes cantidades es difícil y muy costosa.
Los virus que más se utilizan para la realización de 
la transferencia génica son los retrovirus, los adenovirus, 
los virus adenoasociados y los herpes virus. Los retrovirus 
son virus ARN, es decir, contienen ARN como material 
genético, pero dentro de la célula se convierte en ADN por 
acción de una proteína (la transcriptasa inversa, codificada 
en su propio material genético) que además se integra en 
el genoma de la célula a la que infectan. Tienen capacidad 
para transportar genes terapéuticos relativamente grandes 
(de 9.000 a 12.000 bases, que, recordemos, son las “letras” 
del ADN), pero para ello se eliminan del genoma del virus 
los genes que portan información para la cápsula proteica 
y la maduración del virus dentro de la célula hospedadora. 
En consecuencia, para obtenerlos en el laboratorio se ne­
cesitan células empaquetadoras, que proporcionan al virus 
esas proteínas y permiten así su replicación y obtención 
en cantidad suficiente. El proceso consiste en realizar una 
transferencia inicial a las células empaquetadoras de ADN 
que contiene los genes eliminados del genoma del virus. 
51
Posteriormente se realiza una segunda transferencia en la 
cual se introduce el genoma del virus modificado, que ya 
contiene el transgén. Una vez que los vectores retrovirales 
se han inyectado en la célula diana, integran su ADN en 
el genoma de esta, expresando así el transgén. Como las 
proteínas del virus no son expresadas, no se produce res­
puesta inmunitaria. Tienen una alta eficacia de transferen­
cia, y también de expresión del transgén, y constituyen un 
sistema bien estudiado. Sin embargo, estos virus no son ca­
paces de atravesar la membrana celular, solo pueden entrar 
en las células (infectarlas) cuando estas están en división, 
lo cual limita de forma importante su uso, ya que no son 
válidos para tratar células que no se dividen. Además, las 
cantidades de virus que se obtienen en el laboratorio hasta 
ahora son bajos y la integración en el genoma se produce 
al azar, con el consiguiente riesgo asociado a una inserción 
inadecuada.
Los adenovirus son una familia de virus ADN que 
causan infecciones en el tracto respiratorio humano. El ta­
maño del ADN exógeno que se puede insertar en ellos está 
limitado a 4.000­5.000 bases. En este caso no se necesita 
laintegración del material hereditario del virus en el de la 
célula hospedadora para su replicación, por lo tanto, tam­
poco el transgén será introducido en el genoma de la célula 
ni es preciso que las células infectadas estén dividiéndose 
para su replicación. La gran ventaja de usar un adenovi­
rus como vector es la alta eficacia tanto de la transferencia 
como de la expresión del transgén introducido. Su princi­
pal órgano diana es el hígado, cuando son administrados 
directamente en la sangre, en el cual se logran transferen­
cias del 80­90%. Sin embargo, esta expresión es transitoria 
por no integrarse en el genoma celular; generalmente dura 
52
únicamente unas pocas semanas, aunque en ocasiones se 
ha conseguido la expresión durante varios meses. Además, 
los adenovirus contienen varias proteínas y genes que pue­
den dar lugar a una respuesta inmune por parte del pa­
ciente receptor tras administraciones repetidas.
Los virus adenoasociados pertenecen a la familia de los 
parvovirus y contienen ADN como material genético. Son 
virus muy simples y no autónomos, ya que son defectuo­
sos en la replicación, por lo que requieren la coinfección 
con un virus colaborador (adenovirus o herpes virus) que 
proporcione las proteínas necesarias para multiplicarse. 
Como vectores combinan las ventajas de los retrovirus 
y los adenovirus, aunque su capacidad de integrar ADN 
exógeno es pequeña, se limita a unas 5.000 bases. Las 
principales ventajas consisten en que la transferencia es 
altamente eficaz y que integran su ADN en el de la célula 
durante la replicación, por lo que el nuevo gen transferido 
es estable en la célula diana. Existe un sitio de integración 
muy frecuente en el cromosoma 19, especialmente cuan­
do su genoma está completo; cuando faltan trozos debido 
a que se han eliminado para introducir otras secuencias 
(como el transgén), su integración ya no es tan específica. 
Además, pueden infectar tanto a células en división como 
a las que no lo están, cuestión de gran importancia para 
la terapia génica in vivo. Los virus adenoasociados no son 
patogénicos, no están implicados en ningún tipo de en­
fermedad humana. Asimismo, el riesgo de una respuesta 
inmune se encuentra minimizado, ya que no se producen 
proteínas víricas porque se han eliminado del genoma viral 
los genes que las codifican. Esto supone que requieren de 
células empaquetadoras para su obtención. Sin embargo, 
presentan como principal inconveniente que todavía no se 
53
han estudiado ni caracterizado tan bien como los retrovi­
rus y los adenovirus.
Los herpes virus son virus ADN cuyas células diana 
son las neuronas, así que son de gran utilidad para trans­
portar genes a las células del sistema nervioso. Su com­
plejidad y lo poco que todavía conocemos de esta familia 
de virus dificultan su uso como vectores para la terapia 
génica. Su mayor ventaja es el gran tamaño de su ADN, 
que les permite aceptar varios genes terapéuticos, hasta 
unas 40.000­50.000 bases, que incluso podrían ir con sus 
propias regiones reguladoras. Su mayor desventaja es la 
dificultad para atenuar el virus, es decir, para eliminar su 
patogenicidad. Entre las secuencias que habría que elimi­
nar de su genoma se encuentran aquellas que codifican 
las proteínas encargadas de destruir la célula hospedado­
ra una vez el virus se replica, que causan la muerte por 
lisis (ruptura de la membrana exterior) de estas células. 
Además, su expresión es transitoria, porque no se integran 
en el genoma celular, y también necesitan células empa­
quetadoras para que se puedan obtener en el laboratorio, 
con una eficacia moderada.
Existen también vectores basados en el virus del sida 
(VIH), cuyo genoma es más complejo pero con un funcio­
namiento similar al que hemos visto. Son los denominados 
lentivirus, que pertenecen a la familia de los retrovirus —con­
tienen, por lo tanto, ARN como material genético— y de­
ben su nombre a la lentitud con la que se desarrollan los 
signos de las infecciones que producen los virus sin modi­
ficar. Son capaces de infectar tanto a células en prolifera­
ción como a las que no lo están, fundamentalmente a célu­
las madre hematopoyéticas (las encargadas de producir 
nuevas células sanguíneas), y se obtiene una expresión 
54
prolongada del transgén introducido. Sin embargo, preo­
cupa su seguridad, debido a su origen como virus altamen­
te peligrosos, son difíciles de producir a gran escala y de 
conservar, y el tamaño del fragmento que pueden trans­
portar está limitado a unas 8.000 bases.
Por último, el virus de la vacuna pertenece a la familia 
de los poxvirus, que son los virus ADN más grandes que se 
conocen y se distinguen de otros por su capacidad para 
replicarse sin necesidad de introducirse en el núcleo de la 
célula hospedadora. Es un virus bien conocido porque fue el 
que se utilizó para la vacuna de la viruela, primera enferme­
dad erradicada totalmente por el hombre. Este virus puede 
portar hasta 25.000 bases de ADN exógeno, por lo que es 
útil para introducir genes de tamaño considerable. Para ser 
utilizados como vectores, se usan variantes del virus de la 
vacuna que han sido atenuados, carecen de virulencia y son 
seguros para los humanos. Pueden infectar a células en di ­
visión o quiescentes, aunque no se integran en el ADN ce ­
lular, así que la expresión que se consigue del gen terapéuti­
co es transitoria. Se utilizan cuando se necesita una expre sión 
abundante del transgén en un corto periodo de tiempo.
Métodos de transferencia físico-químicos
Los métodos de transferencia físico­químicos, o vectores 
no virales, representan un intento de imitar las funciones 
de los virus como vehículos de transferencia de genes utili­
zando sistemas sintéticos, por lo que en principio son vec­
tores mucho más seguros desde el punto de vista de su 
peligrosidad biológica y su patogenicidad. En este sentido, 
los vectores no virales no se diferencian conceptualmente 
de los fármacos a los que estamos habituados. 
55
En estos métodos el gen que va a ser introducido en la 
célula se integra en un plásmido, que es una molécula de 
ADN que se mantiene en la célula hospedadora de forma 
estable e independiente de su genoma, es decir, de manera 
episómica, no se integra en ningún cromosoma. En gene­
ral, presentan las siguientes ventajas: son sencillos de pre­
parar, lo que permite su producción a gran escala de for­
ma industrial; no tienen limitaciones en cuanto al tamaño 
del ADN que pueden transferir, por lo que son métodos 
adecuados para genes grandes; son poco tóxicos y no 
producen reacción de rechazo por parte del sistema inmu­
 nológico. Sin embargo, también tienen importantes incon­
venientes, que incluyen su baja eficacia de transferencia a 
las células diana y que algunos de ellos solo pueden utili­
zarse para realizar transferencias in vitro, no son válidos 
para transferencias in vivo. En cualquier caso, son uno de 
los campos de investigación más activos en terapia génica, 
sobre todo por parte de empresas farmacéuticas y de bio­
tecnología.
A continuación describiremos las principales técnicas 
físico­químicas que se emplean para la transferencia géni­
ca. El método de precipitación con fosfato de calcio empezó a 
usarse en los años sesenta, pero fue en la década siguien­
te cuando se desarrolló lo suficiente como para obtener 
buenas eficacias de transferencia. Se basa en la precipita­
ción del ADN que se quiere introducir con iones de calcio, 
proporcionados por el fosfato cálcico, provocando que la 
célula introduzca este ADN en su interior mediante endo-
citosis, proceso similar a la fagocitosis en el que la célula 
engloba moléculas de pequeño tamaño. La eficacia de la 
transferencia es bastante baja, puede llegar al 10% de las 
células. A su favor tiene que es una técnica que no provoca 
56
toxicidad enlas células, pero la expresión del transgén que 
se consigue es muy pequeña. Únicamente puede utilizarse 
en cultivos celulares en el laboratorio y, por lo tanto, su 
aplicación es ex vivo.
La microinyección consiste en colocar en el núcleo de 
las células diana el ADN que contiene el gen que se quiere 
transferir mediante una inyección. Al introducirlo direc­
tamente en el núcleo con una microaguja, atravesando las 
membranas celular y nuclear, se evita que la célula pue­
da degradarlo. La técnica requiere de una alta precisión y 
es muy laboriosa. No obstante, las células que sobreviven 
al proceso y han insertado el transgén presentan una alta 
eficacia de expresión del mismo. Dado que para que se 
pueda llevar a cabo necesita células aisladas, únicamente 
puede emplearse en procedimientos ex vivo. Esta técnica 
es muy certera y tiene gran utilidad para fines experimen­
tales, pero es muy poco practicable para la terapia génica 
humana, ya que ha de realizarse todo el procedimiento cé­
lula a célula.
En la electroporación, utilizada por vez primera en 
1982 para introducir ADN en células de ratón, se produce 
la permeabilización de las células diana mediante un cho­
que eléctrico que provoca la formación de poros en sus 
membranas. A través de estos poros se introducen en las 
células los plásmidos que contienen el transgén. La eficacia 
de la transferencia con esta técnica depende de factores 
tanto físicos (como la duración del choque aplicado o la 
intensidad del campo eléctrico) como biológicos (tama­
ño, forma y densidad de la célula). Es un procedimiento 
especialmente indicado para células con una alta tasa de 
proliferación, aunque ha sido aplicado con éxito a tejidos 
como la piel, el músculo o el hígado. Sin embargo, al no 
57
soportar el choque eléctrico, muchas células mueren, por 
lo que no es la forma más indicada en algunos tipos celu­
lares más sensibles. A pesar de las ventajas que presenta 
como método de transferencia, entre las que se cuentan su 
seguridad, eficacia y reproducibilidad, su uso en transfe­
rencias in vivo es todavía limitado, debido a que es difícil 
emplearlo para transferir ADN a áreas grandes de tejido, 
ya que la distancia efectiva entre los electrodos que aplican 
la corriente está en torno a 1 cm. Además, se necesita ciru­
gía para instalar los electrodos en órganos internos y puede 
causar un daño permanente en los tejidos tratados debido 
al alto voltaje que se aplica.
La inyección directa del ADN desnudo es un sistema uti­
lizado para realizar terapia génica in vivo. Consiste en la 
introducción en el organismo, normalmente mediante una 
inyección intramuscular, del ADN que contiene el trans­
gén en una solución con sales o suero. Se ha utilizado de 
forma eficaz, consiguiendo la expresión del transgén en el 
músculo cardiaco y músculo esquelético, la piel y el timo. 
Realizar esta técnica resulta sencillo, pero el porcentaje de 
células en las que se consigue la transferencia es muy bajo 
y no se produce integración en el genoma de la célula.
En 1965 se descubrió que los liposomas (vesículas o 
microesferas compuestas por una membrana lipídica, de 
composición semejante a la membrana de las células ani­
males, que rodea a un medio acuoso interno) eran capaces 
de hacer entrar ADN en la célula, pero hasta 1980 no se 
consiguió una eficacia de transferencia adecuada utilizan­
do este procedimiento. El complejo formado por el liposo­
ma y el ADN se conoce como lipoplexo. Existen dos tipos 
de liposomas: liposomas catiónicos y liposomas aniónicos, 
dependiendo de la carga eléctrica de su superficie. Los 
58
liposomas catiónicos están cargados positivamente, por lo 
que interaccionan favorablemente con el ADN, que siem­
pre está cargado negativamente, para formar un complejo 
estable. Este complejo puede entrar en las células tras su 
administración endovenosa. Por otro lado, los liposomas 
aniónicos, con carga negativa, no forman complejos con el 
ADN, sino que lo atrapan, formando una cápsula a su al­
rededor. Una de las ventajas de los liposomas es que, como 
portan el ADN en su interior, protegen al transgén de la 
degradación hasta su llegada al núcleo de la célula. Además, 
el tamaño del ADN que se puede introducir en ellos no 
tiene límite (potencialmente se puede introducir hasta el 
tamaño de un cromosoma) y es posible hacerlos llegar a 
tejidos concretos incluyendo en su parte externa ciertos 
receptores, que reconocerán únicamente ciertas molécu­
las presentes de forma específica en el tejido de interés. 
Por el contrario, también presentan algunas desventajas, 
como su baja eficacia de transferencia, que su expresión es 
transitoria, porque no se integran en el ADN celular, que 
presentan cierto grado de toxicidad celular y que pueden 
ser inhibidos por ciertos componentes del suero.
De forma similar a los lipoplexos, los poliplexos —que 
son complejos formados entre polímeros y ADN— se uti­
lizan también como sistemas de transferencia en terapia 
génica. La principal diferencia con los lipoplexos consiste 
en que los poliplexos no pueden liberar el ADN que por­
tan en el interior de la célula, así que junto con ellos se debe 
introducir también algún agente que produzca la lisis del 
complejo.
La transferencia génica mediante ultrasonidos, o so-
noporación, consiste en incrementar la permeabilidad de 
la membrana celular utilizando ondas de ultrasonidos que 
59
crean poros en ella. Los ultrasonidos se usaron por vez 
primera para transferir ADN in vitro a mediados de la 
década de 1990, pero no fue hasta la primera década de 
este siglo cuando se usaron para transferir ADN al mús­
culo, hígado, riñón, corazón y, más recientemente, al tejido 
transdérmico. Se ha demostrado que el nivel de expresión 
del transgén se puede mejorar combinando la irradiación 
con ultrasonidos con un agente de contraste ultrasónico, 
que consiste en microburbujas comprimibles rellenas de 
gas. Esta aproximación presenta muchas ventajas, porque 
es segura, no invasiva y puede alcanzar órganos internos 
sin necesidad de cirugía. Su eficacia depende de nume­
rosos factores, que incluyen la intensidad y frecuencia de 
los ultrasonidos utilizados, el tiempo de exposición de las 
células a las ondas ultrasónicas, la concentración de ADN 
o, en mayor medida, el uso de un agente de contraste.
El bombardeo con microproyectiles (gene-gun en inglés, 
“pistola de genes”) se desarrolló en 1987 para introducir 
genes en células de plantas y, durante la década siguiente, 
se perfeccionó para poder aplicarlo a células y tejidos de 
mamíferos. Consiste en el bombardeo de los tejidos con 
partículas de metales biocompatibles, como oro, plata o 
tungsteno, que llevan adherido el ADN del plásmido con el 
transgén sobre su superficie. El bombardeo se realiza con 
agua vaporizada bajo una chispa eléctrica de alto voltaje o 
mediante una descarga con el gas helio, al igual que si fuera 
una pistola (de ahí el nombre de la técnica). Idealmente, 
las partículas deben ser inertes y de muy pequeño tamaño 
(alrededor de 1­1,5 micras, la milésima parte de un milí­
metro). La eficacia de este método está determinada por el 
tamaño de las partículas, la presión del gas utilizado para 
acelerar las partículas y la dosis del transgén disparada. 
60
Sus ventajas incluyen que se consigue un elevado nivel de 
expresión de forma rápida, que la expresión del transgén 
se mantiene durante largo tiempo y que se puede aplicar a 
numerosos órganos, como el cerebro, el corazón y el híga­
do, sin producir daño en los tejidos circundantes. No obs­
tante, su eficacia es baja cuando se utiliza para realizar la 
transferencia al tejido completo, debido a la baja capacidad 
de penetración del bombardeo en los tejidos, y a menudo 
se precisa de cirugía para utilizar esta técnica en tejidos 
profundos (como el hígado o el cerebro).La transferencia por inyección hidrodinámica es una 
metodología sencilla que se puede utilizar para insertar 
ADN de forma efectiva en órganos internos, especialmente 
en el hígado. Fue desarrollada en 1996 para insertar un plás­
mido de ADN en el músculo de ratas por inyección rápida 
en la arteria femoral. La simplicidad de esta técnica hace que 
sea la que más se suele utilizar habitualmente para transferir 
genes en roedores para realizar estudios de laboratorio. La 
transferencia de los genes se realiza mediante la inyección 
intravenosa de una gran cantidad de solución (aproximada­
mente un 8­9% del peso corporal) que contiene el ADN en 
solo unos pocos segundos. Sin embargo, este método no se 
puede aplicar en humanos porque, para obtener alta eficacia 
de transferencia, se debería inyectar en la sangre un volu­
men muy grande de líquido (aproximadamente 7,5 l) a gran 
velocidad. Este volumen es muy superior al que se puede 
inyectar de forma segura sin provocar un fallo transitorio del 
corazón y congestión cardiaca.
Por último, un fascinante avance potencialmente útil 
para la terapia génica es el reciente desarrollo de cromo-
somas humanos artificiales. Estos cromosomas, construidos 
sintéticamente, contienen los elementos necesarios para 
61
integrarse en el núcleo de la célula y replicarse, y por su 
gran tamaño pueden aceptar genes terapéuticos tan gran­
des como sea preciso. Los cromosomas artificiales pueden 
contribuir a superar muchas de las limitaciones actuales 
que plantean los sistemas de transferencia tanto virales 
como no virales, aunque por el momento carecen de la 
eficacia necesaria.
Actualmente los métodos de transferencia más utili­
zados en terapia génica son los adenovirus y los retrovirus, 
como vectores virales, y la inyección directa de ADN des­
nudo, como método físico­químico (figura 5).
Figura 5
Distribución de los diferentes métodos de transferencia 
de genes utilizados en ensayos clínicos de terapia génica. 
Retrovirus 20%
ADN desnudo 18%
Virus de la vacuna 8%
Lipoplexos 6%
Virus adenoasociados 5%
Otros 14%
Adenovirus 23%
Herpes virus 3%
Lentivirus 3%
Fuente: datos tomados de ginn et al. (2013).
Marcaje celular
Cuando la terapia génica se realiza ex vivo resulta útil in­
troducir, junto con el gen terapéutico, uno o más genes que 
permitan identificar y seleccionar aquellas células diana 
62
que hayan incorporado el transgén, para posteriormen­
te reintroducir en el organismo del paciente únicamente 
aquellas células en las que la transferencia ha sido correcta. 
A este proceso se le denomina marcaje celular y al gen o ge­
nes que acompañan al gen terapéutico se les conoce como 
marcadores o “chivatos”. Así, por ejemplo, el marcaje con 
un gen que confiere resistencia al antibiótico neomicina 
permite la detección selectiva de las células que contienen 
el transgén cuando se hacen crecer en un medio que con­
tiene dicho antibiótico: solamente podrán crecer las células 
que tengan el gen marcador, que va junto con el transgén.
Por otra parte, un riesgo potencial de la terapia génica 
es la posibilidad de que surjan complicaciones que requie­
ran la suspensión del tratamiento. Por eso se ha desarrolla­
do una alternativa que consiste en el doble marcaje de la 
célula con genes distintos de la secuencia del transgén, que 
permitan no solo seleccionar in vitro las células que han 
incorporado el ADN exógeno (como el gen de la resisten­
cia a neomicina), sino también poder causar la eliminación 
de las células que contienen el transgén, en caso de que 
sea necesario. Ejemplo de este último marcaje es el que se 
realiza utilizando el gen de la proteína timidina­quinasa. Si 
se administra posteriormente a la transferencia el fármaco 
ganciclovir, este será transformado por la timidina­quinasa 
producida en una sustancia tóxica que provoca la muerte 
celular, de manera específica en aquellas células que han 
incorporado ese gen marcador junto con el transgén. De 
este modo se eliminan las células genéticamente modifi­
cadas si la situación lo requiere debido a la toxicidad del 
tratamiento u otras complicaciones.
63
CAPÍTULO 5
Dónde y cómo se puede aplicar 
Células diana para la terapia génica
Las células diana para la terapia génica suelen ser, lógica­
mente, la población celular que manifiesta el defecto ge­
nético que es necesario corregir. Por ejemplo, en la talase­
mia los glóbulos rojos de la sangre (o eritrocitos) expresan 
una hemoglobina —proteína que se encarga del transporte 
del oxígeno— que tiene una mutación y no funciona co­
rrectamente; por lo tanto, las células objetivo para la te­
rapia deben ser aquellas que dan lugar a los eritrocitos. 
Sin embargo, hay situaciones en las que se podría plantear 
la utilización de una determinada población celular para 
que produzca la proteína de interés y la secrete a la san­
gre, donde servirá para corregir un defecto sistémico (que 
afecta a todo el organismo). 
Como ejemplo veamos el caso de la hemofilia, enfer­
medad producida por una mutación que afecta al proceso 
de coagulación de la sangre. La más común es la hemofi­
lia A, que supone una mutación en la proteína factor de 
64
coagulación VIII. Aunque la situación óptima sería resta­
blecer la capacidad de producir factor de coagulación VIII 
correcto en las células del hígado, que son las encargadas 
de sintetizarlo en condiciones normales, cualquier otro 
grupo de células que pueda ser sometido a terapia génica 
para introducirle el gen de ese factor, y produzca la proteí­
na para aportarla a la circulación sanguínea, podría plan­
tearse como opción válida para el tratamiento.
Entre las células que han sido objetivo de la terapia 
génica la estrella son los linfocitos. Aparte de las enfer­
medades que les afectan directamente, estas células tam­
bién participan en el control y eliminación de tumores 
y de microorganismos infecciosos. Así, uno de los obje­
tivos más perseguidos con la terapia génica es conver­
tirlos en más agresivos y específicos frente a un blanco 
determinado (como las células cancerosas o infectadas 
por virus), especialmente a los “linfocitos infiltrantes de 
tumores”, que invaden los tejidos malignos para tratar 
de destruirlos.
Los linfocitos pueden ser aislados fácilmente de la 
sangre y, una vez modificados in vitro, volver a ser inyecta­
dos en el organismo. Sin embargo, como su vida es corta, 
debe repetirse el tratamiento de forma periódica. Una al­
ternativa mejor la constituyen las células precursoras de los 
linfocitos (células madre linfoides), que se obtienen de la 
mé dula ósea, aunque esto tiene la dificultad añadida de 
conseguir aislarlas en cantidad suficiente del resto de po­
blación celular de la médula. De hecho, muchos defectos 
genéticos afectan también a las células del sistema hemato­
poyético (las células encargadas de generar los diferentes 
tipos de células de la sangre), y por ello son también objeto 
frecuente de experimentación.
65
Otras células muy utilizadas en distintos protocolos de 
terapia génica son las del hígado (hepatocitos), por la gran 
capacidad de síntesis de este órgano (produce muchas sus­
tancias necesarias para el organismo), que lo convierte en 
foco de numerosos trastornos genéticos. No obstante, el 
hígado es un órgano de difícil acceso y, además, los he­
patocitos se dividen solo un promedio de dos veces en la 
vida de un individuo, con lo que los vectores virales que 
requieren para su integración en células en división (los 
retrovirus, por ejemplo) no se pueden utilizar. Otra difi­
cultad adicional viene dada porque en el hígado hay un 
entramado de células (del sistema retículoendotelial) que 
se encargan de captar y degradar las partículas destina­
das a los hepatocitos, dificultando el acceso de los vectores 
que portan el transgén en los tratamientosin vivo. Una de 
las alternativas en la que se trabaja consiste en extraer un 
fragmento del órgano, realizar la transferencia in vitro a los 
hepatocitos y trasplantarlos al organismo de nuevo. Otra 
vía trata de desarrollar vectores “inteligentes”, capaces de 
encontrar su camino hasta las células diana, por ejemplo, 
añadiendo al vector determinadas moléculas que reconoz­
can proteínas específicas de la superficie de las células del 
órgano en cuestión, con lo que solo realizarán la transfe­
rencia a las células que sean reconocidas.
La piel es también un tejido atractivo como diana para 
la terapia génica. Es fácilmente accesible, tiene gran exten­
sión y cuenta con una capa de células basales, que están 
en continua división, que pueden producir las proteínas 
deseadas y dirigirlas a la circulación sanguínea.
Asimismo, las células del páncreas y las vías respirato­
rias son blanco para abordar el tratamiento de enfermeda­
des por terapia génica, como es el caso de la corrección de 
66
la fibrosis quística por tratamiento de las células del epite­
lio pulmonar.
Estrategias de terapia génica
La terapia génica se aplica con planteamientos experimen­
tales muy diferentes en función de la enfermedad que se 
vaya a tratar, y estos a su vez dependen en gran medida 
de las técnicas disponibles en cada momento, que avanzan 
con gran rapidez gracias al enorme interés que despierta 
este campo y al importante apoyo económico que está re­
cibiendo la investigación relacionada. A grandes rasgos es 
posible distinguir cuatro estrategias alternativas diferentes: 
el incremento génico, la sustitución génica, la muerte diri­
gida y la supresión génica.
La terapia de incremento génico (o suplementación gé­
nica) se utiliza para tratar enfermedades provocadas por la 
pérdida de función de un gen. Este enfoque es el que mejor 
se adapta a las enfermedades recesivas (recordemos que 
son aquellas que para manifestarse requieren que ambas 
copias del gen estén defectuosas), que son causadas por la 
ausencia de función de una proteína, bien porque está au­
sente o en poca cantidad, bien porque es incorrecta. Con la 
terapia génica se trata de introducir un gen “normal” que 
contrarreste el efecto de la proteína defectuosa o ausente 
producida por el gen anómalo (figura 6). Esta estrategia 
no implica la eliminación del gen mutante, que permanece 
junto con la copia del gen correcto insertado.
Muchas de las enfermedades provocadas por la falta 
de una proteína se pueden corregir cuando únicamente se 
produce una pequeña proporción de la cantidad normal 
67
de proteína (por ejemplo el 10%). Así pues, incluso una 
estrategia de terapia génica que sea solo parcialmente efi­
caz puede proporcionar importantes beneficios para la 
salud.
Figura 6
Esquema de la terapia génica por incremento génico. El gen X normal 
se introduce en las células enfermas, que carecen de proteína X 
funcional. La expresión del gen X normal logra restablecer 
la normalidad en las células.
En la sustitución génica (o corrección dirigida de la 
mutación) se trata de introducir un gen normal y funcio­
nal que reemplace al gen defectuoso que provoca la en­
fermedad. La diferencia fundamental con el proceso de 
incremento génico es que, en este caso, el gen defectuoso 
no permanece en la célula, sino que es sustituido por el 
gen correcto. Sería una opción óptima si el gen pudiera 
ser dirigido para que se produzca la sustitución en el lugar 
exacto del genoma donde se encuentra el gen defectuo­
so (figura 7). Así, la regulación de su expresión (cuánta 
proteína se produce y en qué momento) se llevaría a cabo 
de forma natural. No obstante, actualmente esta situación 
ideal está todavía lejos de ser una realidad.
Otra alternativa interesante en terapia génica es la 
muerte dirigida de células específicas mediante el uso de 
genes “suicidas”, cuya expresión en las células conduce a 
la destrucción de estas. Esta vía tiene su más importan­
te aplicación en la eliminación de células cancerosas o de 
Células normales 
(producen la proteína del gen X)
Gen X
Células enfermas
68
células infectadas por algún agente patógeno difícil de eli­
minar por otros medios, como el virus del sida.
Figura 7
Esquema de la terapia génica mediante sustitución génica. El gen X 
normal se introduce en las células enfermas. La combinación 
por entrecruzamiento del gen X normal con el mutante logra corregir 
la mutación, por lo que las células recuperan la normalidad.
La muerte de las células se puede producir directa 
o indirectamente. En el caso de la muerte directa (figura 
8), el gen que se introduce en las células lleva informa­
ción para una proteína tóxica letal. O también el gen pue­
de proporcionar la capacidad de transformar un fármaco 
administrado posteriormente en un producto tóxico que 
conducirá a la muerte celular. 
Figura 8
Esquema de la terapia génica que causa la muerte dirigida de células 
específicas de forma directa. Se consigue mediante la introducción 
de un gen tóxico (parte superior) o de un gen para transformar 
un fármaco en una sustancia letal (parte inferior).
Células normales 
(mutación en el gen X 
corregida)
Gen X
Células enfermas 
(con gen X mutante)
m
m
Células muertas por 
la expresión del tóxico
Gen 
tóxico
Células enfermasGen de 
transformación
Células enfermas
Fármaco
Células muertas por el 
fármaco transformado
69
En el caso de la muerte indirecta se utilizan genes ca­
paces de estimular la respuesta inmune del propio organis­
mo del paciente, de forma que es el sistema inmune el que 
se encarga finalmente de destruir a las células (figura 9). 
Los genes introducidos pueden codificar proteínas que el 
sistema inmune reconozca como extrañas (antígenos), con­
duciendo a su eliminación, o pueden ser genes de citoqui­
nas, proteínas propias del organismo que intervienen en la 
regulación del sistema inmune, y cuya presencia estimula a 
este sistema para eliminar a las células enfermas.
Figura 9
Esquema de la terapia génica que produce muerte indirecta 
de las células por incremento de la respuesta inmune. Parte superior: 
transferencia de un gen de un antígeno extraño al organismo; 
parte inferior: transferencia de un gen de citoquina.
Aunque la destrucción celular es un proceso relativa­
mente sencillo y hay diversos genes que pueden utilizarse 
para ello, el problema está en atacar específica y únicamen­
te a las células diana y controlar este proceso logrando la 
regulación eficaz de los genes suicidas.
Los métodos de supresión génica (o bloqueo de genes) 
se utilizan cuando es necesario inhibir la expresión de un 
gen determinado. Esto es aplicable en el tratamiento de 
ciertos cánceres y enfermedades infecciosas, también en 
Gen de 
citoquina
Células enfermas Células eliminadas 
por respuesta inmune
Gen de antígeno 
extraño
Células enfermas Células eliminadas 
por respuesta inmune
Citoquinas producidas
70
algunas enfermedades inmunológicas. En estos casos se 
trata de bloquear la expresión de genes que permiten a la 
célula desarrollarse. En las células cancerosas se bloqueará 
algún gen que haya conducido al crecimiento y prolife­
ración inadecuada de estas células y en el caso de células 
infectadas por virus se bloquearán genes necesarios para la 
proliferación de los virus en su interior. 
Además, los métodos de supresión génica se emplean 
cuando el gen defectuoso produce una proteína que impi­
de a la proteína normal funcionar correctamente (figura 
10). Los genes mutados que actúan de este modo se de­
nominan dominantes negativos. Aunque haya en las células 
solo una copia defectuosa del gen, y por lo tanto la otra co­
pia sea normal, la enfermedad se manifiesta. En estos casos 
añadir una copia adicional del gen normal no soluciona elproblema; es necesario eliminar el gen mutado o prevenir 
su expresión.
Figura 10
Mecanismo de acción de genes dominantes negativos. La expresión 
del gen mutado da lugar a una proteína que interfiere e impide la 
función de la proteína normal.
Mutación
Transcripción Traducción
Proteína 
mutada
Proteína 
normal Interacción entre 
proteínas que 
bloquea su función
Gen 
mutado
ARN 
mensajero
+
71
Una forma de enfrentar esta situación sería inten­
tar llevar a cabo la corrección de la mutación, mediante 
la estrategia de sustitución génica mencionada anterior­
mente, aunque, como también dijimos, todavía está lejos 
de ser una realidad efectiva. Por otro lado, se puede tra­
tar de prevenir la expresión del gen mutado, e impedir 
así que se produzca la proteína correspondiente. Y esto 
se aborda mediante tres estrategias distintas: con oligo­
nucleótidos que formen triple hélice, con ARN mensaje­
ro antisentido y con ribozimas. Expliquemos esto con un 
poco de detalle.
Figura 11
Formación de una triple hélice utilizando 
un oligonucleótido complementario al gen mutado, 
que impide su transcripción.
La primera estrategia utiliza secuencias cortas de ADN 
(llamadas oligonucleótidos) de cadena sencilla, cuya secuen­
cia es complementaria a la secuencia de ADN del gen mu­
tado. Recordemos que una secuencia es complementaria 
cuando sus bases (las “letras” del material genético) se 
Mutación
Gen 
mutado
Oligonucleótido
Transcripción 
bloqueada
Triple 
hélice+
72
alinean siguiendo el criterio de que la A se enfrenta siem­
pre a la T, y la G a la C, y viceversa. El oligonucleótido se 
une específicamente al ADN, que está enrollado formando 
una doble hélice, en la región de la que es complementaria 
(el gen mutado). La unión dará lugar a la formación de 
una triple hélice (figura 11) que previene la transcripción 
del gen, es decir, que no se forma el ARN mensajero nece­
sario para que se sintetice la proteína defectuosa.
Figura 12
Bloqueo de la síntesis de la proteína mutada 
utilizando ARN mensajero antisentido.
La segunda estrategia consiste en bloquear el ARN 
mensajero que se produce a partir del gen mutado, y que 
es necesario para trasladar fuera del núcleo la información 
del gen para permitir la síntesis de la correspondiente pro­
teína. El bloqueo se realiza utilizando otro ARN mensajero 
cuya secuencia sea complementaria a la del ARN mensa­
jero del gen mutado (antisentido), de forma que se unan 
entre ellos formando una cadena doble, lo cual impide el 
proceso de síntesis de la proteína (figura 12). 
Mutación
Gen 
mutado
Transcripción
ARN 
mensajero
ARN 
antisentido 
Síntesis de proteínas 
bloqueada
+
73
Por último, el bloqueo del ARN mensajero producido 
a partir del gen mutado se puede realizar utilizando ribo­
zimas, que son moléculas de ARN que tienen la capacidad 
de actuar como “tijeras moleculares” que cortan el ARN 
al que se unen específicamente por la complementariedad 
de su secuencia (figura 13). Se diseñan ribozimas com­
plementarias a la secuencia del ARN mensajero del gen 
defectuoso, que, al unirse a él, lo destruyen e impiden así la 
síntesis de la proteína incorrecta.
Figura 13
Bloqueo de la síntesis de la proteína mutada utilizando ribozimas.
Estas tres últimas estrategias (formación de una triple 
hélice, ARN mensajero antisentido y ribozimas) se engloban 
dentro del término terapia antisentido, ya que comparten la 
filosofía de utilizar secuencias cortas de ADN o ARN (oli­
gonucleótidos) diseñadas para ser complementarias de se­
cuencias génicas específicas, con el fin de interferir su expre­
sión y, por lo tanto, la producción de las proteínas defectuosas.
En general, en terapia antisentido pueden seguirse los 
dos enfoques que explicamos a continuación, basados en 
Mutación
Gen 
mutado
Transcripción
ARN 
mensajero
Ribozima 
El ribozima corta el 
ARN mensajero al 
que se une
+
+
74
los mecanismos de transferencia abordados en el capítu­
lo 4. Los oligonucleótidos se pueden administrar direc­
tamente, bien en un procedimiento in vivo por microin­
yección directa, bien mediante métodos de liberación in 
vitro como la utilización de liposomas o la electroporación. 
Alternativamente, los genes que codifican los oligonucleó­
tidos se pueden introducir en las células mediante vecto­
res virales (adenovirus o retrovirus). En este caso serán las 
propias células del paciente las encargadas de producir el 
oligonucleótido antisentido.
Control de la expresión de los genes
Una vez que se consigue el objetivo de suministrar el gen 
terapéutico a las células y lograr que se integre en una re­
gión segura de su genoma, surge la cuestión de cómo se 
puede controlar la expresión de ese gen. Las células son 
bastante eficientes para “desactivar” genes, con lo que si la 
desactivación del gen terapéutico ocurre, no se producirá 
proteína y la terapia génica habrá resultado inútil. 
Se considera que los genes se pueden clasificar en dos 
categorías según su forma de expresión: aquellos que se 
expresan en todas las células, a veces denominados genes 
domésticos o constitutivos, y aquellos que solo se expresan 
en un tejido o tejidos determinados —como la hemoglobi ­
na, la queratina, etc.—, que se llaman genes específicos de 
tejido. Hay varios modos de mantener un gen activo. En 
primer lugar, se podría suministrar el gen terapéutico a 
las células de un tejido junto con el promotor (región del 
ADN que activa o desactiva un gen) de un gen específico 
para ese tejido, asegurando así que el gen se va a expresar 
75
solamente en ese tejido, puesto que el promotor que lo 
controla únicamente estará activo en ese tejido. Por ejem­
plo, la introducción de un gen terapéutico en hepatocitos 
junto con el promotor del gen de la a­fetoproteína, que 
solo se expresa en el hígado.
De modo alternativo, se podría utilizar un promotor 
de un gen doméstico. Lo que se espera entonces es que, 
cualquiera que sea el tipo de célula a la que se transfiera 
el gen terapéutico, este se exprese activamente generando 
la proteína deseada. Si en este caso se requiere que el gen 
solo se exprese en algunas células determinadas, habría 
que escoger un vector que se dirigiese específicamente a 
ellas para que únicamente ellas recibiesen la transferencia.
Y en tercer lugar podría utilizarse un promotor de 
un gen de origen no mamífero, como un promotor viral. 
Algunos de estos promotores son inducibles, es decir, so­
lamente activan la expresión de los genes que controlan 
cuando están en presencia de ciertas sustancias externas 
(los inductores), como pueden ser algunos fármacos. El 
grado de sofisticación adicional que proporcionan estos 
promotores inducibles resulta muy adecuado si se requie­
re controlar la activación y desactivación génica o si nos 
preocupa el grado de expresión del gen terapéutico. La 
producción de la proteína codificada por este gen solo co­
menzará cuando se suministre al paciente el fármaco que 
activa al promotor, y se detendrá cuando el fármaco ya no 
esté presente.
76
CAPÍTULO 6
Distintas aplicaciones 
Condiciones para que una enfermedad pueda 
ser tratada con terapia génica
A pesar de los avances en la práctica clínica, muchas enfer­
medades todavía no tienen cura y requieren tratamientos 
muy costosos para mantener y prolongar la vida de los pa­
cientes. A medida que se incrementa la esperanza de vida 
en los países desarrollados debido a la mejora en las con­
diciones de vida, los gobiernos se enfrentan al aumento 
exponencial de los costes dedicados al cuidado de la salud. 
Así, la idea de que la transferencia de un gen terapéutico 
pueda producir la curación permanente de algunas enfer­
medades hasta el momento incurables ha suscitado gran 
interés enlos últimos años.
Como ya mencionamos anteriormente, las enferme­
dades que, en principio, tienen mayores posibilidades de 
poder ser tratadas con terapia génica son aquellas que tie­
nen su origen en un defecto monogénico, es decir, pato­
logías causadas por alteraciones en único gen. Otro tipo 
77
de enfermedades, como la esquizofrenia o algunos tipos de 
diabetes, son claramente multigénicas; la patología se desa ­
rrolla como resultado de alteraciones en diversos genes, y 
por tanto requieren una mayor complejidad para su trata­
miento.
Hoy en día están identificadas como mínimo 4.000 
enfermedades causadas por defectos monogénicos, y se 
han aprobado más de 1.800 protocolos de ensayos clínicos 
para la utilización de terapias génicas en todo el mundo, 
que ya han finalizado o están en realización actualmente. 
Hay que tener en cuenta que, para establecer un protocolo 
de terapia génica aplicado a una enfermedad determinada, 
no solo debe conocerse la secuencia del gen y estar dispo­
nible para poder ser transferido, sino que también debe co­
nocerse el control de su expresión. Son dos las condiciones 
“ideales” para que un gen sea objeto de terapia génica. En 
primer lugar, su tamaño no debe ser muy grande, debido 
a la limitación que tienen la mayoría de los vectores virales 
que se suelen utilizar para la transferencia. Además, hay 
que tener en cuenta que la construcción génica que va a 
ser transferida normalmente lleva además otras secuencias 
que sirven para controlar la expresión del gen terapéutico, 
y también secuencias que actúan como “chivatos” o mar­
cadores. Y en segundo lugar, el control de la expresión del 
gen no debe ser crítica, es decir, la cantidad de proteína 
que se produzca no ha de ser determinante: una cantidad 
baja ya ha de ser beneficiosa, mientras que si la cantidad es 
excesiva no debe resultar perjudicial. Esto se debe a que 
es muy difícil controlar o predecir con exactitud el nivel de 
expresión.
Veamos ahora algunas de las aplicaciones más fre­
cuentes de la terapia génica. Como ya mencionamos en el 
78
capítulo 2, el cáncer es la enfermedad tratada con más fre­
cuencia mediante terapia génica, seguida por las enferme­
dades monogénicas, las cardiovasculares y las infecciosas.
Cáncer
En el tratamiento del cáncer no se trata de corregir un 
defecto genético, como ocurre con las enfermedades mo­
nogénicas, sino de utilizar la manipulación genética para 
dotar a las células de una nueva propiedad, que permite 
aprovecharla en algún aspecto de la patología oncológica 
con fines terapéuticos.
En la actualidad se considera que el cáncer es una en­
fermedad multifactorial, en la que influyen tanto factores 
medioambientales como genéticos. Más que una enferme­
dad única, el cáncer es un término genérico que engloba a 
muchas patologías diferentes según los órganos y tipos ce­
lulares afectados. Son multitud los genes que pueden estar 
implicados pero, en términos generales, se engloban en dos 
categorías: los oncogenes y los genes supresores de tumores. Los 
protooncogenes son genes normales que desempeñan un im­
portante papel en la proliferación y diferenciación celular, 
pero que son susceptibles de ser mutados y convertirse en 
oncogenes, provocando entonces la transformación malig­
na de las células y con ella la aparición de cáncer. Por otra 
parte, los genes supresores de tumores actúan inhibiendo 
el crecimiento celular, por lo que su pérdida o inactivación 
causa la generación de tumores. El cáncer se produce por 
la combinación y acumulación de alteraciones en diversos 
oncogenes y genes supresores de tumores, y por lo tanto 
es susceptible de ser tratada por terapia génica. Para ello se 
79
plantean diversas estrategias, y se están realizando ya en­
sayos clínicos para tratar diferentes tipos de cáncer: mama, 
ovario, cabeza y cuello, pulmón, próstata, riñón, tumor ce­
rebral, leucemia mieloide aguda y crónica, linfomas, mela­
noma, mieloma múltiple y neuroblastoma. A continuación 
pasamos a describir las principales estrategias utilizadas.
Ya que los genes supresores actúan impidiendo la pro­
liferación de las células, se puede tratar de frenar el creci­
miento del tumor mediante el aporte de genes supresores de 
tumores. Son numerosos los genes supresores que se han 
identificado y cuya mutación se encuentra asociada a di­
versos tipos de cáncer. Uno de los más conocidos es el gen 
p53, que está alterado en una elevada proporción de los 
cánceres humanos, llegando al 90% en algunos tipos de 
melanoma (un tipo de cáncer de piel). La estrategia con­
siste en intentar “transformar” de nuevo la célula tumoral 
en normal al introducirle una copia del gen supresor de 
tumores, por ejemplo usando un retrovirus que contenga 
una copia normal del gen p53.
De forma contraria, se puede realizar la inhibición de 
oncogenes. Se utilizan vectores virales que contengan una 
copia antisentido del oncogén, de forma que, al expresarse 
el ARN antisentido, este se unirá al ARN del oncogén, ya 
que sus secuencias son complementarias, y así bloqueará 
su acción en la célula tumoral.
Algunos tumores, como los cerebrales con un alto 
grado de malignidad e inaccesibles al tratamiento quirúr­
gico, son tratados con genes suicidas. Estos genes, cuando 
se expresan, tienen un efecto tóxico letal sobre la célula en 
la que se han introducido, conducen a su muerte. Este tipo 
de estrategia presenta la ventaja añadida de que en el cere­
bro sólo las células tumorales se dividen, no las neuronas, 
80
así que puede utilizarse un vector viral que necesite que 
las células que vaya a infectar estén dividiéndose. Como 
ejemplo, uno de los protocolos utiliza como vector un re­
trovirus que contiene un gen letal condicional: el gen de la 
timidina­quinasa. Este gen es inocuo a no ser que la célu­
la esté expuesta a ciertos fármacos, como el aciclovir o el 
ganciclovir. Los fármacos, suministrados posteriormente a 
la terapia génica, son transformados por la enzima timidi­
na­quinasa en productos tóxicos que generan la muerte de 
las células tumorales, únicas en las que el vector ha podido 
introducirse por encontrarse en división.
Otra estrategia consiste en las vacunas. Se trata de 
modificar genéticamente las células tumorales para que 
expresen nuevas moléculas que puedan ser reconocidas 
por el sistema inmunológico (antígenos), o bien ciertas sus­
tancias que aumenten la inmunogenicidad del tumor (la 
capacidad del tumor para ser detectado por el sistema in­
mune). De esta forma se facilita el reconocimiento del cán­
cer como extraño por el sistema inmunitario, para que este 
proceda a su eliminación. Se ha probado en melanomas, 
porque es el tipo tumoral más inmunogénico; se introduce 
el gen ex vivo y, al reintroducir las células al paciente, se 
observa una respuesta local inflamatoria que puede llegar 
a provocar el rechazo del tumor.
Un proceso crítico para el desarrollo y crecimiento de 
los tumores es la vascularización, es decir, la formación 
de nuevos capilares (pequeños vasos sanguíneos) a partir de 
los vasos ya existentes, para asegurar el aporte constan­
te de oxígeno y nutrientes. A este proceso se le denomina 
angiogénesis. Las células tumorales, que se encuentran en 
continua proliferación, se comportan como los tejidos em­
brionarios, que inducen la angiogénesis debido a la síntesis 
81
de una serie de moléculas solubles, especialmente el fac­
tor de crecimiento vascular endotelial. El desarrollo o no 
del tumor depende del equilibrio entre la producción de 
factores angiogénicos y antiangiogénicos (inductores e in­
hibidores, respectivamente). En este caso, la estrategia de 
terapia génica que se aplica consiste en la inhibición de la 
angiogénesis. Se trata de hacer llegar a las células tumorales 
genes antiangiogénicos por medio de vectores retrovirales. 
Lostumores que no llegan a vascularizarse persisten como 
pequeñas lesiones locales que suelen ser asintomáticas ya 
que su crecimiento está muy limitado. El mayor inconve­
niente de esta estrategia es que debe realizarse en estadios 
muy iniciales del tumor, y, en esos casos, es poco frecuente 
su detección, porque todavía no produce manifestaciones 
sintomáticas.
Infecciones
De manera similar se diseñan estrategias de terapia génica 
con genes para tratar infecciones graves. Una de las vías 
consiste en interferir activamente contra la replicación del 
agente patógeno. Un ejemplo de ello es el tratamiento con 
terapia génica del síndrome de inmunodeficiencia adqui­
rida (sida), causada por el virus de la inmunodeficiencia 
humana (VIH). Actualmente el sida se considera una en­
fermedad genética de carácter adquirido, ya que el virus 
introduce su material genético en el de la célula a la que 
infecta, un tipo de linfocitos T, de modo que es capaz de 
modular las funciones de la célula para, finalmente, supri­
mir el sistema inmune. Por ello, el sida es, en la actualidad, 
un claro objetivo de la terapia génica. En este caso se trata 
82
de impedir la entrada del virus en las células a las que ata­
ca. Para penetrar en la célula el virus ha de unirse a un 
receptor, que es una proteína presente en la superficie de 
esos linfocitos. La estrategia consiste en la expresión en 
exceso del receptor pero en forma soluble, que circulará 
libre en la sangre. Este receptor se unirá al virus “tapando” 
o bloqueando todos los puntos de unión que el virus posee 
en su cubierta para ligarse a los receptores de las células, 
de tal forma que queda así incapacitado para penetrar en 
las células.
Otra alternativa interesante consiste en introducir genes 
antivirales y ponerlos bajo el control de un promotor (re­
gión del ADN que regula la expresión de un gen) que solo 
pueda ser inducido por el virus. De esta forma, las células 
que hayan incorporado el transgén funcionarán de forma 
normal hasta que entran en contacto con el virus. En ese 
momento se activará el promotor, que hará que se produz­
ca proteína antiviral a partir del transgén, y se evitará así la 
replicación del virus. Generalmente esto ocasiona también 
la destrucción de la propia célula, pero con ello se con­
sigue evitar la diseminación del virus hacia otras células. 
Un ejemplo de esta estrategia es la introducción de un gen 
inhibidor de la replicación vírica, por ejemplo, el del inter­
ferón alfa, en células del sistema inmunitario, con lo que 
se consigue la inhibición de la producción de VIH. Otro 
ejemplo consiste en la introducción en las células diana 
de genes que codifican anticuerpos frente a proteínas del 
VIH, de manera que la expresión de estos genes conduce 
a la neutralización de las proteínas virales por los anticuer­
pos en el interior de las células infectadas, incluso antes de 
que se produzca el ensamblaje del virus, tratándose de una 
verdadera “inmunización celular”.
83
Se puede también transferir un gen del propio virus 
VIH, a fin de estimular la respuesta inmune del pacien­
te contra el virus en cuanto el transgén sea expresado, o 
transferir genes de proteínas del VIH alteradas (mutantes), 
que no permiten el ensamblaje correcto de la partícula vi­
ral. Estas proteínas compiten con las proteínas virales na­
tivas, dificultando el ensamblaje de los virus o inhibiendo 
su replicación.
Asimismo se utilizan los ARN antisentido, comple­
mentarios de la secuencia de alguno de los genes del 
VIH, que se unirán al ARN mensajero producido y da­
rán lugar al bloqueo de la síntesis de la proteína codificada 
por el gen.
Inmunodeficiencia severa combinada
Como vimos en el capítulo 2, la primera experiencia de 
terapia génica se realizó para tratar a una “niña burbu­
ja”, enferma de inmunodeficiencia severa combinada 
en su fase final. Los pacientes de esta enfermedad ca­
recen de la proteína adenosina deaminasa (ADA). Sin 
esta proteína los linfocitos T son destruidos por acumu­
lación tóxica de la sustancia desoxiadenosín trifosfato, 
que debería ser transformada por la ADA. Estos linfo­
citos T son necesarios para desarrollar inmunidad hacia 
cualquier agente causante de infecciones, por lo que los 
pacientes padecen una ausencia casi total de mecanis­
mos defensivos. La enfermedad es poco frecuente por­
que tiene una herencia recesiva, es decir, que es necesa­
rio haber heredado las dos copias defectuosas del gen, 
una de cada progenitor. La muerte de estos pacientes se 
84
produce en una fase temprana de la vida, a no ser que 
vivan recluidos en una cámara de plástico con ambiente 
estéril aislado de todo posible contacto con el exterior, 
para mantenerse alejados de los gérmenes causantes de 
infecciones. Sin embargo, la expresión de una pequeña 
proporción de la cantidad normal de la proteína ADA es 
suficiente para proteger a los linfocitos T y mantener la 
función inmunitaria. Además, una expresión en exceso 
de ADA, de hasta 50 veces la cantidad normal, no pro­
duce nada más que una ligera tendencia a la hemólisis 
(rotura de los glóbulos rojos).
Se han realizado numerosos ensayos clínicos de tera­
pia génica en linfocitos T y células madre hematopoyéticas 
(las precursoras de las células de la sangre, presentes en la 
médula ósea) utilizando vectores retrovirales. Dos estudios 
recientes realizados en un total de 13 pacientes mostraron 
una notable eficacia de la terapia, resaltada por la ausen­
cia o retirada de la terapia de administración de la enzima 
ADA. Cabe destacar que la velocidad de reconstitución 
inmunológica ha sido considerablemente más lenta que la 
observada en otros pacientes con inmunodeficiencias re­
lacionadas, y no se han encontrado efectos adversos por 
mutagénesis debidos a la inserción del gen en lugares in­
correctos.
Fibrosis quística
La fibrosis quística es una enfermedad monogénica cu­
yas manifestaciones más típicas consisten en un aumento 
del ión cloro en sudor, enfermedad pulmonar obstructiva 
crónica e insuficiencia pancreática exocrina. Su incidencia 
85
varía de 1/3.000 a 1/8.000 nacidos vivos. Esta enfermedad 
está causada por la mutación en el gen que codifica la pro­
teína CFTR (del inglés, cystic fibrosis transmembrane con-
ductance regulator). Esta proteína se localiza en la membra­
na de muchos tipos de células epiteliales: de las vías aéreas, 
del tracto gastrointestinal, del hígado, de la vesícula biliar 
y del páncreas. La alteración de la proteína CFTR impide 
que pueda realizar su acción de transporte, y el resulta­
do final de todas las mutaciones detectadas que alteran su 
función (más de 1.900) es el mismo: la imposibilidad de 
transportar el ión cloruro.
Esta patología suele manifestarse en los primeros me­
ses de vida con problemas respiratorios asociados a ma­
nifestaciones digestivas. A medida que el niño va crecien­
do, se hacen más patentes los síntomas respiratorios —no 
siendo raro que sean diagnosticados de asma— y digesti­
vos, y el retraso en el desarrollo. Para el tratamiento se uti­
lizan enzimas pancreáticas en los pacientes con insuficien­
cia pancreática, una nutrición adecuada, fisioterapia para 
limpiar las vías respiratorias de secreciones viscosas y es­
pesas, que contienen altas concentraciones de bacterias, y 
tratamiento antibiótico de las infecciones pulmonares. En 
los pacientes con enfermedad pulmonar crónica que es in­
compatible con la supervivencia, a pesar de haber recibido 
un tratamiento médico intensivo, el trasplante pulmonar es 
la última opción. 
Es por ello que esta enfermedad se ha contemplado 
como una buena candidata para ser tratada con terapia gé­
nica desde sus inicios. Desde que se realizó el clonado del 
gen CFTR se han llevado a cabo varios ensayos clínicos 
en pacientes de fibrosis quística utilizando vectores tanto 
virales comono virales. Los primeros ensayos se centraron 
86
en las células del epitelio nasal, debido a su facilidad de 
acceso y para cerciorarse de la seguridad del proceso. Una 
vez establecido un perfil de seguridad aceptable, se intentó 
realizar la terapia directamente en las células del pulmón. 
Asimismo, en un principio se utilizaron adenovirus hasta 
que se puso en evidencia que, a pesar de que resultaban 
eficientes en modelos animales, la eficacia de la transfe­
rencia en las células del epitelio respiratorio humano era 
baja debido a la ausencia de receptor de adenovirus en la 
membrana de estas células. Posteriormente se utilizaron 
los virus adenoasociados, y más tarde técnicas de trans­
ferencia no virales, consiguiendo la corrección parcial de 
la enfermedad en muchos de los ensayos. En general, el 
interés industrial y académico por la terapia génica de 
la fibrosis quística ha descendido en la última década, 
probablemente porque el desarrollo de esta terapia ha 
resultado más difícil y lento de lo que se esperaba en un 
primer momento. La cuestión clave en estos momentos 
es determinar si el nivel de eficacia conseguido es sufi­
ciente para mejorar los signos clínicos de los enfermos, 
por lo que se requiere la realización de nuevos ensayos 
clínicos con mayor número de pacientes a los que pueda 
administrárseles la terapia en repetidas ocasiones, para 
tener una oportunidad realista de alterar los parámetros 
de la enfermedad.
Deficiencia de alfa-1 antitripsina
La alfa­1 antitripsina (AAT) es una proteína produ­
cida en las células del hígado que tiene múltiples fun ­
ciones como agente antiinflamatorio y antiapoptótico (la 
87
apoptosis es un tipo de muerte celular), y protege de 
daño a los pulmones y al mismo hígado. La deficien­
cia de AAT es el trastorno hereditario más frecuente en­
tre las personas de origen caucásico. Del 1 al 3% de los 
pacientes que tienen enfermedad pulmonar obstructiva 
crónica tienen deficiencia de AAT. A pesar de su inci­
dencia, los pacientes y los médicos disponen de poca 
información sobre este trastorno y la gran mayoría de 
las personas (95%) con deficiencia de AAT no han sido 
diagnosticadas aún.
La deficiencia de AAT significa que no hay suficien­
te cantidad de esta proteína en el cuerpo, y es causada 
por un defecto genético. Los adultos con deficiencia gra­
ve presentan enfisema, a menudo antes de los 40 años, y, 
con menor frecuencia, daño hepático. El daño pulmonar 
está provocado por el desequilibrio entre la AAT y las 
enzimas del organismo que descomponen las proteínas 
(proteasas). Ante una irritación de los pulmones —por 
ejemplo, por polvo, polen, infecciones bacterianas, humo 
de tabaco— los glóbulos blancos (leucocitos) producen 
elastasa. La elastasa protege el tejido pulmonar contra 
gérmenes nocivos y extraños descomponiendo sus pro­
teínas, y permitiendo así la eliminación de cuerpos extra­
ños. Sin embargo, la elastasa no puede distinguir entre 
proteínas propias y extrañas, y ataca también el tejido 
pulmonar. Para que el pulmón no sufra ningún daño, la 
AAT inhibe la acción de la elastasa en los tejidos sanos. 
Con la deficiencia de AAT falta este mecanismo de regu­
lación y la elastasa provoca daños en el tejido pulmonar. 
El tratamiento para la deficiencia de AAT implica reponer 
la proteína AAT que falta, y esto se hace administrándola 
por vía intravenosa cada semana. Sin embargo, la terapia 
88
de reemplazo no supone una cura, no revierte el daño 
ya existente en el pulmón, ni trata o previene los proble­
mas hepáticos relacionados con la deficiencia de AAT.
La AAT se ha planteado como una diana adecuada 
de la terapia génica, en concreto de la terapia génica por 
aumento, ya que la proteína funciona circulando en la san­
gre y se conoce perfectamente la concentración que ha de 
alcanzar para ser efectiva (aproximadamente 570 mg/l). 
Puesto que el tratamiento de la enfermedad pulmonar de­
pende del reemplazo de los niveles de AAT en sangre, la 
terapia génica puede realizarse en células de cualquier teji­
do que pueda secretar AAT a la sangre. Estudios preclíni­
cos utilizando vectores virales y no virales han demostrado 
la factibilidad de producción de esta proteína en hígado, 
músculo, pulmón, pleura y otros tejidos diferentes. De 
ellos, hasta la fecha solamente se ha probado en humanos 
la administración nasal y en el músculo, mediante la utili­
zación como vectores de liposomas y de virus adenoaso­
ciados, respectivamente. Con la utilización de vectores 
virales se pretende conseguir la expresión de la AAT de 
forma prolongada, aunque puede producirse respuesta in­
mune frente a las proteínas de la cubierta viral. 
Las direcciones futuras en terapia génica de la defi­
ciencia de AAT se centran en conseguir una mayor distri­
bución del vector en una masa muscular más extensa, para 
alcanzar un mayor nivel de producción de la proteína, o 
en alguna forma de modulación de la respuesta inmune, 
que resulta un factor limitante para este tipo de terapia. 
También resulta prometedor el gran número de tipos dife­
rentes de virus adenoasociados que se pueden utilizar para 
transferir el gen de la AAT al músculo o a otros tejidos con 
elevada eficacia.
89
Distrofias musculares
Las distrofias musculares son un grupo heterogéneo de 
enfermedades hereditarias caracterizadas por debilidad y 
degeneración progresiva del músculo, con un amplio aba­
nico de síntomas, la mayoría severos y a menudo fatales. 
Las distrofias musculares de Duchenne y Becker consti­
tuyen unas de las enfermedades fatales más comunes liga­
das al cromosoma X y afectan a uno de cada 3.000 varo­
nes nacidos vivos. Son los trastornos neuromusculares más 
frecuentes. Se distinguen dos variedades principales de 
distrofias musculares: la distrofia muscular de Duchenne, 
que es la más grave y típica, cuyo comienzo sintomatológi­
co ocurre a los 3­4 años de edad, y la variedad más tardía, 
de Becker, que comienza a dar síntomas en la segunda o 
tercera década de la vida; es diez veces menos frecuente 
que la de Duchenne y más benigna.
Los síntomas de la variedad de Duchenne son esca­
sos en el lactante y hasta los 3 años, aunque los niños co­
mienzan a caminar tardíamente y hay hipotonía (bajo tono 
muscular), les resulta difícil ponerse de pie y no pueden 
subir escaleras ni saltar. Alrededor de los 10 años solo se 
mueven en silla de ruedas, el músculo cardiaco se afecta, y 
mueren entre los 10 y 20 años.
Esta enfermedad, en todas sus variedades, se debe a 
mutaciones del gen de la proteína distrofina, de gran ex­
tensión. Esta proteína se encuentra normalmente asociada 
con la membrana de las células musculares estriadas, tanto 
esqueléticas como cardiacas. En la variedad de Duchenne 
falta totalmente la distrofina, ya que está ausente la secuen­
cia de apertura del marco de lectura del gen (secuencia que 
indica dónde empieza el gen), y en la variedad de Becker 
90
hay formas anormales (mutantes) que son disfuncionales, 
ya que existe alteración en la secuencia codificante, aunque 
la secuencia de apertura del marco de lectura está intacta.
El primer ensayo clínico de terapia génica para tra­
tar la distrofia muscular tuvo lugar 15 años después de la 
clonación del gen de la distrofina. A tres pacientes con 
distrofia de Duchenne y seis de Becker, de edades que 
rondaban los 15 años, se les inyectaron en una pequeña 
área del músculo radial (en el antebrazo) pequeñas dosis 
de un plásmido desnudo que contenía el gen de la distro­
fina completo, que es extraordinariamente largo (de he­
cho, es el mayor conocido hasta la fecha). Se obtuvo una 
expresión débil e irregular en biopsias musculares que 
se realizaron tres semanas más tarde en seis de los nue­
ve pacientes. Con el plásmido desnudo se espera obtener 
una expresión a largo plazo, y se pueden realizar repetidasadministraciones si fuese necesario, aunque todavía queda 
por determinar si puede haber problemas por respuesta 
inmune ante dosis mayores.
Los virus adenoasociados tienen una eficacia de 
transferencia al músculo mucho mayor, pero su capaci­
dad de portar genes grandes es mucho más limitada que la 
de los plásmidos. Recientemente se han realizado ensayos 
clínicos probando a insertar en estos vectores una versión re ­
ducida del gen de la distrofina, para su administración in ­
tramuscular.
Además del reemplazamiento génico, el salto de exo­
nes (regiones del gen que contienen información, que se 
intercalan con otras que no la contienen: intrones) está ga­
nando atención en los últimos tiempos para restaurar la 
pauta de lectura del gen, que en pacientes de distrofia de 
Duchenne puede permitir la expresión de una distrofina 
91
más corta pero potencialmente funcional. Setenta por 
ciento de los pacientes de distrofia de Duchenne y otras 
distrofias musculares se podrían beneficiar de esta estra­
tegia, y existen varios ensayos clínicos en este sentido ac­
tualmente.
Hemofilia
La hemofilia es la enfermedad grave más común de coa­
gulación de la sangre. Las hemofilias A y B están causadas 
por la actividad deficiente de unos factores de coagulación 
(proteínas que intervienen en el proceso de coagulación de 
la sangre), en concreto los factores VIII y IX, respectiva­
mente. Si la actividad de alguno de ellos es inferior al 1% 
de lo normal, se designa como deficiencia severa, y se ca­
racteriza clínicamente por el sangrado espontáneo de los 
músculos y tejidos blandos, y por la incapacidad de coagu­
lar tras un trauma, a no ser que se proporcione de forma 
externa el factor de coagulación que falta. Las personas 
que tienen una actividad de coagulación de entre 5 y 15% 
no suelen tener sangrados espontáneos, pero pueden san­
grar de forma prolongada, incluso poniendo en peligro su 
vida, tras sufrir traumas o procesos quirúrgicos.
Durante unos 25 años se ha sugerido que la hemo­
filia es una condición particularmente favorable para su 
corrección por terapia génica. Los ensayos clínicos que se 
realizaron hace una década utilizaron diversas estrategias 
de transferencia, pero no se consiguió actividad de factor 
VIII persistente. Últimamente, la aplicación de virus ade­
noasociados para realizar la transferencia del gen del factor 
IX dio lugar a la expresión persistente del factor, con la 
92
consiguiente corrección parcial del sangrado, pero tam­
bién produjo inflamación del hígado asintomática en algu­
nos pacientes, como consecuencia de la reacción del sis tema 
inmunitario contra las proteínas de la cubierta del virus. 
Este hecho puso de manifiesto la necesidad de reducir la 
cantidad de virus utilizada en la terapia, de forma que se 
pueda obtener una disminución del sangrado sin el riesgo 
de toxicidad inmunitaria ni la necesidad de tomar medica­
mentos inmunosupresores.
Actualmente se está trabajando en mejorar el proceso 
de preparación de los virus, de forma que se aumente la 
eliminación de virus que no contienen el transgén en su 
interior, y que por tanto no generan beneficio terapéutico 
pero sí riesgo inmunitario. Otra vía de investigación con­
siste en realizar alteraciones en las secuencias de los genes 
de los factores de coagulación, de forma que se modifique 
su funcionalidad, se incremente su producción o se dismi­
nuya su eliminación, para poder disminuir la dosis utiliza­
da en la terapia y obtener así una relación riesgo/beneficio 
más favorable.
Enfermedades cardiovasculares
La expectativa de aplicar terapia génica a enfermedades 
cardiovasculares es que proporcione un nuevo camino 
para la angiogénesis (formación de nuevos vasos sanguí­
neos) terapéutica, la protección, regeneración y reparación 
del músculo cardiaco, la prevención del fallo de los bypass 
y el control de los factores de riesgo.
La gran mayoría de ensayos clínicos de terapia géni­
ca cardiovascular realizados hasta la fecha han abordado 
93
la angiogénesis terapéutica con el objetivo de aumentar 
el riego sanguíneo en zonas isquémicas (con falta de 
oxígeno), ya que hay una tasa significativa de pacientes 
que no responden a las terapias convencionales. Se han 
ensayado dos principales categorías de enfermedades is­
quémicas, aproximadamente en igual número, que son 
la isquemia del miocardio (músculo del corazón) como 
consecuencia de una enfermedad arterial coronaria, y la 
isquemia de miembro inferior (piernas) como resultado 
de una enfermedad arterial periférica. Los genes utiliza­
dos corresponden a proteínas de factores de crecimiento, 
que estimulan la formación de nuevos vasos sanguíneos 
que a su vez llevarán oxígeno y nutrientes a las zonas 
isquémicas.
La duración de la expresión génica es un punto muy 
importante en estos ensayos, porque el crecimiento y es­
tabilización de los nuevos vasos formados requiere de la 
presencia sostenida de los factores durante un periodo de 
tiempo prolongado, que está fuera del rango de los vecto­
res utilizados hasta la fecha: plásmidos y adenovirus.
Enfermedades oculares
El ojo presenta ventajas únicas como órgano diana para 
la terapia génica. Su anatomía compartimentalizada per­
mite la administración del vector de forma local con poca 
probabilidad de que se disemine al resto del organismo. 
Los tejidos intraoculares están formados por poblaciones 
celulares estables que pueden ser transducidas de forma 
eficiente y estable por pequeñas cantidades de vector. 
Además, el ojo es un órgano fácilmente accesible para su 
94
evaluación. Durante la última década se han hecho progre­
sos significativos en modelos experimentales y preclínicos. 
Se han realizado también los primeros ensayos clínicos 
para cáncer ocular y enfermedad angiogénica, y para tera­
pia génica de reemplazo para la degeneración hereditaria 
de la retina.
El retinoblastoma es el tumor intraocular más común 
en la infancia. Se realizó un ensayo clínico para evaluar la 
factibilidad y seguridad de una terapia génica de suicidio 
mediada por adenovirus para brotes de tumores en uno de 
los ojos de niños con retinoblastoma bilateral refractario a 
los tratamientos convencionales. En este ensayo se evaluó 
el efecto de repetidas inyecciones en el vítreo de un vec­
tor adenoviral que contenía el gen de la timidina quinasa, 
seguida de la administración de ganciclovir. Los brotes de 
tumor parecieron responder a la intervención en los ocho 
niños tratados. Sin embargo, se observó asimismo infla­
mación y en todos ellos se eliminó el tumor primario para 
evitar su progresión, lo que hace difícil valorar la eficacia 
de la terapia génica aplicada.
La degeneración macular relacionada con el envejeci-
miento, que es una de las principales causas de ceguera, se 
caracteriza por la formación patológica de nuevos vasos 
sanguíneos (angiogénesis) bajo la mácula. Se ha llevado 
a cabo un ensayo clínico en 28 pacientes para evaluar la 
seguridad y tolerabilidad de una única inyección en el ví­
treo de un vector adenoviral que transportaba un factor 
antiangiogénico. La inyección fue bien tolerada por los pa­
cientes y, aunque el estudio no se había diseñado para eva­
luar el efecto terapéutico sino la seguridad, los resultados 
sugirieron que la intervención produjo un posible efecto 
antiagiogénico.
95
Las degeneraciones hereditarias de la retina se caracterizan 
por la disfunción y degeneración de las células fotorrecep­
toras (receptoras de la luz). Resultan de defectos en genes 
particulares, afectan aproximadamente a una de cada 3.000 
personas y no hay ninguna opción terapéutica disponible ac­
tualmente. El potencial de la terapia génica para estas con­
diciones se ha beneficiado de los progresos realizados en la 
identificación de los genes responsables de las enfermedades 
de la retina,hasta la fecha más de 100. La posible eficacia de 
la terapia génica en estas enfermedades ha sido demostrada 
en un amplio rango de modelos experimentales. La propues­
ta de ensayos clínicos de terapia génica se ha centrado en las 
degeneraciones hereditarias de la retina que causan grave dis­
capacidad visual, ofreciendo una oportunidad de éxito realis­
ta. En una de estas enfermedades, la amaurosis congénita de 
Leber, los defectos en el gen que codifica la proteína RPE65, 
crítica para el metabolismo de la vitamina A en la retina, están 
presentes en un 10% de los casos. La demostración de la me­
jora funcional a largo plazo tras una terapia génica de reem­
plazo de RPE65 en un modelo preclínico ha apoyado varias 
propuestas de ensayos clínicos de terapia génica en humanos 
utilizando virus adenoasociados. Se considera que el mayor 
beneficio de estas terapias se obtendrá en personas jóvenes, 
ya que la degeneración de su retina se encuentra menos avan­
zada y tienen mejor conservadas las células fotorreceptoras.
Enfermedad de Parkinson
La enfermedad de Parkinson es una de las alteraciones 
neurodegenerativas más comunes. Es la segunda en pre­
valencia después de la enfermedad de Alzheimer y afecta a 
96
un 1­2% de los individuos mayores de 60 años. Se estima 
que en la Unión Europea hay más de medio millón de per­
sonas con esta enfermedad.
Se caracteriza por temblor en reposo, acinesia (dificul­
tad para iniciar movimientos) progresiva, rigidez muscular 
e inestabilidad postural. Está causada por la degeneración 
de neuronas que produce un neurotransmisor (sustancia 
que interviene en la comunicación neuronal) específico 
—la dopamina— de una región localizada del cerebro: la 
sustancia negra. El tratamiento farmacológico de los sínto­
mas se basa en administrar la dopamina a través de su pre­
cursor L­dopa, para restaurar los niveles cerebrales de este 
neurotransmisor. Este tratamiento es eficaz en las primeras 
fases de la enfermedad, pero a medida que esta progresa 
los pacientes van teniendo una respuesta cada vez menor 
y a menudo con el tiempo se desarrollan efectos adversos. 
Este es uno de los motivos que llevó a contemplar la enfer­
medad de Parkinson como candidata para su tratamiento 
mediante terapia génica
Actualmente los vectores utilizados no atraviesan la 
barrera hematoencefálica, es decir, no son capaces de ac­
ceder al cerebro desde la circulación sanguínea. E incluso 
aunque lo fuesen, la distribución del transgén por todo el 
organismo podría ser peligrosa. En este caso se realiza la 
administración del vector directamente en su lugar diana 
específico en el cerebro mediante cirugía.
El uso de la terapia génica en esta enfermedad se cen­
tra en tres direcciones diferentes. Hasta la fecha, todas ellas 
han utilizado virus adenoasociados como vector, ya que 
fue el primero en mostrar su seguridad y efectividad en 
el cerebro utilizando un modelo animal de Parkinson. El 
primer ensayo clínico en humanos transmitió el gen de la 
97
glutamato descarboxilasa, proteína que supone el paso li­
mitante en la velocidad de producción de GABA (ácido 
gamma­amino­butírico), el principal neurotransmisor in­
hibidor del cerebro. El aumento en la producción de este 
neurotransmisor inhibidor logra estabilizar los centros hi­
perexcitados a consecuencia de la ausencia de dopamina, 
y también protege de la degeneración a las neuronas do­
paminérgicas. Ya se ha llevado a cabo un ensayo clínico 
en humanos con esta estrategia, en el que se consiguieron 
mejoras significativas en la sintomatología.
Otra aproximación trata de alterar el curso natural de 
la enfermedad previniendo la degeneración de las neuro­
nas y promoviendo la plasticidad neuronal. Para ello, se 
transfiere el gen de la neurturina, proteína que repara las 
neuronas dopaminérgicas que están dañadas y muriendo. 
Ya se ha completado un ensayo clínico con resultados pre­
liminares que muestran notables mejoras en los síntomas 
clínicos.
Un tercer esfuerzo utiliza el gen de la descarboxilasa de 
aminoácidos aromáticos, proteína que participa en la sínte­
sis de dopamina, a fin de incrementar su producción. En 
estudios en animales se ha demostrado una respuesta clí­
nica positiva usando esta estrategia, así como la expresión 
estable del transgén durante más de tres años en cerebro 
de primates, sugiriendo que la transferencia del gen a largo 
plazo sería factible en el hombre. En la actualidad se está 
realizando ya un estudio clínico en humanos.
98
CAPÍTULO 7
Las cuestiones éticas que plantea
Se han depositado grandes esperanzas en el desarrollo de 
la terapia génica, sobre todo para enfermedades de origen 
genético que no tienen otra curación posible, al menos has­
ta el momento. Pero, como ya hemos visto, hay también 
numerosas dificultades técnicas que no están del todo re­
sueltas. En lo que se refiere a los aspectos éticos, la mayo­
ría de los bioéticos distinguen sabiamente entre la terapia 
génica en células somáticas y la que se realiza en células 
germinales, ya que las implicaciones éticas que se presen­
tan en cada una son bien diferentes.
La terapia génica en células somáticas permite tra­
tar enfermedades específicas y no plantea un dilema ético 
nuevo, puesto que se trata al final de una terapia de re­
emplazo similar a las que se realizan habitualmente utili­
zando fármacos. ¿Habría alguna diferencia ética sustancial 
entre suministrar insulina a un diabético o corregir me­
diante terapia génica el gen que la produce? Éticamente 
la respuesta es no; sin embargo, los alcances de esta últi­
ma son evidentemente distintos, porque bastaría una sola 
99
modificación del gen de la insulina para que, idealmente, la 
terapia funcionase de por vida. 
Por lo tanto, los estándares éticos de investigación 
clínica en terapia génica somática deben ser los mismos 
que se demandan en todas las demás áreas de la medi­
cina. El primer principio ético que se debe considerar 
siempre es el respeto a la integridad y a la dignidad de las 
personas a las que se realiza el tratamiento. Una cuestión 
ética de la terapia génica somática está relacionado con 
el llamado “encarnizamiento terapéutico”, estimándose 
que solo los enfermos muy graves y sin otra alternati­
va se podrían beneficiar de esta terapia en el estado ac­
tual de la técnica, por los riesgos que conlleva. Debido 
a estos riesgos, todos los protocolos de terapia génica 
que se realicen han de ser aprobados previamente por 
comités de evaluación ética y de seguridad. Es necesa­
rio, por ejemplo, asegurar el proceso de obtención del 
consentimiento informado, la pureza del material que se 
administra, los daños que podría resultar en contraposi­
ción con los beneficios. También asegurar que —siempre 
que sea posible— se haya estudiado previamente la tera­
pia que se vaya a aplicar en modelos animales, que sea 
posible medir los efectos del tratamiento y se realice un 
seguimiento minucioso de los pacientes, que se proteja 
a los grupos vulnerables, que la enfermedad tratada sea 
de naturaleza grave con expectativas bajas de vida para 
los pacientes, que el laboratorio que lo realice tenga los 
medios y el personal adecuado y haya un control minu­
cioso de los protocolos, y que los vectores utilizados sean 
inocuos. Además, los comités que analizan los datos de­
ben ser independientes del grupo investigador para evitar 
conflictos de intereses.
100
El uso de esta terapia, como el de cualquier otra, debe 
estar apoyado por los principios de autonomía, beneficen­
cia y justicia. Para respetar la autonomía se debe obtener el 
consentimiento libre e informado del paciente, establecien­
do claramente los riesgos del procedimiento, y respetando 
asimismo la privacidad y la confidencialidad de los datos 
obtenidos. Para respetar la beneficencia se deben sopesar 
los beneficiosy riesgos del procedimiento, para que los be­
neficios que se obtengan con el procedimiento justifiquen 
los riesgos que se correrán. Y hay que considerar que, en 
justicia, todo paciente tiene derecho a recibir tratamien­
to cuando su vida está en riesgo; este aspecto es el más 
complicado, ya que esta es una tecnología que necesita de 
grandes recursos, por lo que el coste de su aplicación es 
elevado. A pesar de que todo paciente tiene el mismo de­
recho a recibir un tratamiento cuando lo necesite, la apli­
cación de estas técnicas puede generar una desigualdad 
entre grupos sociales en cuanto a la posibilidad de recibir 
sus beneficios, sobre todo en países que se encuentran en 
vías de desarrollo y carecen de recursos económicos para 
desarrollar estas terapias.
La terapia génica en la línea germinal (en óvulos o es ­
permatozoides) ha generado esperanzas, puesto que esta­
ría orientada a evitar que, en el futuro, el nuevo individuo 
padezca alguna enfermedad genética de gravedad, además 
de que el beneficio no sería solo para el individuo tratado 
a través de este tipo de terapia, sino que se beneficiaría 
también a sus posibles descendientes. No obstante, dicha 
terapia presenta problemas éticos de envergadura, debido 
a que hay riesgos asociados a este tipo de intervenciones, 
tanto desconocidos como conocidos. Entre estos últimos, 
el de mayor importancia atañe al lugar del genoma donde 
101
se integra el transgén, lo que ya hemos denominado muta­
génesis por inserción, que puede alterar la función normal 
de los genes nativos y provocar efectos colaterales ines­
perados. Por ello, parece prudente que no se permitan las 
terapias génicas en la línea germinal hasta tener un co­
nocimiento certero de los riesgos y beneficios que entra­
ña dicha terapia, debido a que los posibles peligros para 
el paciente y sus descendientes superan a los beneficios 
que, con los conocimientos actuales, les podría reportar. 
Además, aunque los fines que plantea este tipo de terapia 
génica en la línea germinal sean aceptables, resulta extre­
madamente difícil que los futuros padres se presten a su 
realización, debido a que no es posible prever las posibles 
consecuencias de la manipulación realizada. En este sen­
tido, y con los conocimientos actuales, es ya posible que 
progenitores afectados de enfermedades genéticas tengan 
hijos libres de ellas, recurriendo a la fecundación in vitro y 
posteriormente seleccionando mediante diagnóstico gené­
tico preimplantacional aquellos embriones, entre los pro­
ducidos, que no tengan el defecto genético. Por tanto, no es 
necesario correr los riesgos que la terapia génica germinal 
conlleva, al menos hoy en día.
Por otra parte, es previsible la posibilidad de utilizar 
la terapia génica germinal para ejercer alteraciones gené­
ticas no terapéuticas, intentando mejorar la condición ge­
nética del individuo al insertar un gen que mejore ciertas 
cualidades, como la belleza, la inteligencia, las aptitudes 
deportivas o la prolongación de la vida. Actualmente no 
disponemos aún de los medios técnicos para inducir estos 
cambios, pero es posible que con el tiempo algunos de ellos 
sean más accesibles. La aplicación de esta mejora genéti­
ca conlleva una serie de problemas, difíciles de resolver, 
102
acerca de los genes que deben ser transferidos, los grupos 
sociales que tendrán acceso a este tipo de terapias (con el 
riesgo de incrementar las diferencias sociales), la posible 
discriminación contra los individuos que reciban el gen o 
contra los que no lo reciban, etc. La aceptación en la socie­
dad de la mejora genética llevaría, muy probablemente, a la 
discriminación y a la devaluación de ciertas categorías de 
personas cuyos genes no se considerasen dignos de imitar.
Así, la terapia génica en línea germinal viene siendo re­
chazada de manera unánime por la legislación internacio­
nal (unas veces en forma de moratoria, otras en forma de 
prohibición expresa). Y, en síntesis, las principales razones 
éticas que sustentan este rechazo son la incertidumbre en 
cuanto al alcance de sus consecuencias sobre los pacientes 
y sobre la especie humana en general, la vulneración de un 
derecho colectivo representado por el patrimonio genético 
de futuros seres humanos, el derecho a la biodiversidad y 
la ausencia de consentimiento de los futuros seres que van 
a ver alterado su genotipo.
En resumen, la terapia génica se encuentra aún en fase 
de desarrollo y los protocolos de investigación en esta área 
deben ser realizados por profesionales de la salud con la ca­
pacidad necesaria para asegurar la integridad del paciente, 
primando el respeto a su dignidad, bienestar y derechos, 
encontrándose justificados solo cuando los beneficios es­
perados sean mayores que los riesgos previsibles.
103
Epílogo
Las perspectivas de la terapia génica en las próximas dé­
cadas se verán influidas por tres cuestiones principales: la 
percepción acerca de estas terapias por parte del públi­
co en general, la manufactura de los productos generados 
para las terapias y ciertas consideraciones comerciales. La 
percepción pública de la terapia génica se ha visto perju­
dicada por los resultados adversos que se han obtenido en 
algunos casos, especialmente en los inicios de este tipo de 
terapia, mencionados en el capítulo 2. Además, existe una 
cierta preocupación acerca de la ingeniería genética y los 
organismos modificados genéticamente (“transgénicos”). 
La sociedad, en general, tiene una limitada capacidad para 
discernir entre diferentes formas de manipulación genética 
y engloba incluso las formas más simples de terapia génica 
junto con los cultivos vegetales y animales transgénicos y 
con los animales clonados (la oveja Dolly, por ejemplo), lo 
que genera un rechazo generalizado a todo el conjunto. Así, 
en el futuro, resultará de crucial importancia llevar a cabo 
la divulgación de forma seria y rigurosa de sus objetivos y 
104
logros, de forma que la opinión pública tenga argumentos 
suficientes para juzgar su conveniencia, así como que los 
ensayos clínicos de estas terapias se lleven a cabo de acuer­
do con unas estrictas directrices, en las que se contemplen 
prioritariamente criterios de seguridad de los pacientes.
La producción a gran escala de muchos de los mejo­
res sistemas de vectores ha sido objeto de obstáculos signi­
ficativos e, incluso hoy en día, la producción de suficiente 
cantidad de vector para ensayos clínicos de gran enverga­
dura es problemática; todavía supone un reto la produc­
ción de vectores a escala comercial y el control de los procesos 
de producción para virus mutados o recombinantes. Sin 
embargo, se están realizando progresos tangibles y es pro­
bable que se disponga de sistemas adecuados para la ma­
nufactura de muchos vectores para cuando se establezca la 
eficacia clínica de las fases finales de los ensayos clínicos.
Las consideraciones comerciales han influido muy 
notablemente en el desarrollo de la terapia génica. El he­
cho de que muchos ensayos clínicos y la investigación 
acerca de estas terapias sean realizados por la industria 
farmacéutica —o financiados por ella— con el fin último 
de desarrollar las terapias comercialmente como “medica­
mentos” ha sometido a presión a los investigadores y la 
industria para desarrollar terapias enfocadas a indicacio­
nes con un amplio mercado (para el tratamiento de las en­
fermedades más frecuentes en la población). Esto supone 
que enfermedades más raras —como algunas de las mo­
nogénicas— hayan atraído una atención menor, mientras 
que otras mayoritarias —como las cardiovasculares o el 
cáncer— centran el foco de interés. Sin embargo, las en­
fermedades raras son a menudo dianas mucho más fáciles 
de abordar para la terapia génica. Buen ejemplo de ello 
105
son las ya mencionadas hemofilias, que han recibido unaconsideración discreta por parte de alguna compañía bio­
tecnológica, pero muchas otras enfermedades permanecen 
aún sin abordar. La presión para estudiar preferentemente 
enfermedades mayoritarias ha hecho que una gran mayo­
ría de los ensayos clínicos se haya centrado en ellas y esta 
es una de las razones por las que ha habido tantos ensayos 
carentes de éxito en la última década. En la mayoría de los 
casos no estaba claro qué genes convenía utilizar para el 
tratamiento de estas enfermedades más complejas, por lo 
que, en vez de ensayos para evaluar la eficacia de la trans­
ferencia de genes que se sabía que serían adecuados, lo 
que se ha ensayado ha sido la idoneidad o eficacia de los 
propios genes utilizados.
Otro asunto de interés comercial atañe a la propie­
dad intelectual. La mayor parte de las terapias génicas 
implica tratamientos complejos a los que afectan múlti­
ples patentes. Para una única terapia se requieren las pa­
tentes o licencias para sistemas de vectores o sus compo­
nentes in dividuales, promotores, elementos reguladores, 
genes terapéuticos, procesos de manufacturado, etc. Muy 
pocas compañías son capaces de reunir todos los elemen­
tos que son necesarios para un tratamiento óptimo, puesto 
que otras compañías que controlan los componentes clave 
a menudo idealizan su valor de una forma irreal, y el efecto 
aditivo de los derechos de los muchos componentes impli­
cados se convierte en un factor limitante de gran impor­
tancia. Esto significa que los ensayos clínicos que se llevan 
a cabo pueden no ser siempre los mejores disponibles, sino 
que son aquellos para los cuales se dispone de licencia, lo 
que puede también contribuir a la tasa de fracaso de los 
ensayos clínicos realizados. Por ello, sería recomendable 
106
que se firmasen acuerdos de colaboración entre los dife­
rentes intereses implicados, con espíritu cooperativo más 
que competitivo, a fin de obtener las mejores combina ­
ciones de tecnologías que puedan ser aplicadas a los pro­
blemas que se abordan. Además, dado que el campo de la 
terapia génica requiere de un mayor número de éxitos adi ­
cio nales para continuar atrayendo el apoyo de la sociedad y 
obtener nueva financiación, quizá sería más adecuado cen­
trarse en conseguir el éxito a corto plazo en las enfermeda­
des más “fáciles” pero menos lucrativas que continuar fa­
llando en las indicaciones más frecuentes. 
No obstante, y como conclusión, parece que la terapia 
génica está en camino de cumplir las promesas planteadas 
hace tan solo dos décadas, a pesar de los graves reveses que 
experimentó en los primeros tiempos. Los riesgos asocia­
dos con este tipo de terapia ya se están afrontando con éxi­
to o están siendo investigados en profundidad. La reciente 
aprobación de productos de terapia génica para su comer­
cialización en el mercado europeo constituye un impor­
tante hito e incrementa la esperanza de muchos pacientes 
que sufren enfermedades raras y también de pacientes de 
muchas otras enfermedades más comunes, para los que 
hasta el momento no había ninguna otra cura disponible.
Dado el avance en este campo, parece que en el fu­
turo se identificarán más dianas para la terapia génica, 
fundamentalmente como resultado de la rápida capacidad 
de identificar asociaciones entre genes específicos y en­
fermedades humanas, particularmente tras la finalización 
del Proyecto Genoma Humano, en el que se secuenció el 
genoma completo de nuestra especie (se leyó la secuencia 
de “letras” que lo componen). Esto incluye tanto enfer­
medades monogénicas como multifactoriales, en las que 
107
participan redes complejas de factores tanto genéticos 
como ambientales. Sin embargo, el avance no ha sido tan 
rápido como muchos científicos predijeron en las prime­
ras épocas, aunque ha habido un progreso constante en 
la obtención de evidencias de los beneficios clínicos para 
muchas enfermedades y, hasta la fecha, ningún obstáculo 
que pareciese insalvable. El futuro acerca del impacto clí­
nico último que la terapia génica tendrá en cada una de 
las diferentes situaciones a las que se pretende aplicar es 
todavía incierto, aunque prometedor.
109
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Strachan, T. y Read, A. P. (1999): Genética molecular humana (2.ª edi ­
ción), capítulo 20: “Terapia genética y otras estrategias terapéuticas 
basadas en genética molecular”, Editorial Omega, Barcelona.
Blanca Laffon es profesora 
titular de Psicobiología de la 
Universidad de A Coruña 
y Académica Correspondiente 
de la Real Academia de 
Medicina y Cirugía de Galicia. 
Vanessa Valdiglesias es 
investigadora doctora de la 
Universidad de A Coruña 
y en la actualidad desarrolla 
su actividad investigadora en 
el laboratorio de Toxicología 
de esta universidad. 
Eduardo Pásaro es 
catedrático de Psicobiología 
de la Universidad de A Coruña 
y coordinador del grupo de 
investigación “Diagnóstico 
conductual y molecular 
aplicado a la salud”.
¿de qué sirve la ciencia si no hay entendimiento?
Terapia génica
Blanca Laffon, Vanessa Valdiglesias
y Eduardo Pásaro
¿QUÉ SABEMOS DE?
La terapia génica ha supuesto 
una revolución en la manera 
de abordar el tratamiento de 
¿QUÉ SABEMOS DE?
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N
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 ISBN: 978-84-00-09905-3
Terapia génica
¿QUÉ SABEMOS DE?
 1. El LHC y la frontera de la física. Alberto Casas
 2. El Alzheimer. Ana Martínez
 3. Las matemáticas del sistema solar. Manuel de León, Juan Carlos Marrero 
y David Martín de Diego
 4. El jardín de las galaxias. Mariano Moles
 5. Las plantas que comemos. Pere Puigdomènech
 6. Cómo protegernos de los peligros de Internet. Gonzalo Álvarez Marañón
 7. El calamar gigante. Ángel Guerra Sierra y Ángel F. González González
 8. Las matemáticas y la física del caos. Manuel de León y Miguel Á. F. Sanjuán
 9. Los neandertales. Antonio Rosas
 10. Titán. Luisa M. Lara
 11. La nanotecnología. Pedro A. Serena Domingo
 12. Las migraciones de España aIberoamérica desde la Independencia. 
Consuelo Naranjo Orovio
 13. El lado oscuro del universo. Alberto Casas
 14. Cómo se comunican las neuronas. Juan Lerma
 15. Los números. Javier Cilleruelo y Antonio Córdoba
 16. Agroecología y producción ecológica. Antonio Bello, Concepción Jordá 
y Julio César Tello
 17. La presunta autoridad de los diccionarios. Javier López Facal
 18. El dolor. Pilar Goya Laza y Mª Isabel Martín Fontelles
 19. Los microbios que comemos. Alfonso V. Carrascosa
 20. El vino. Mª Victoria Moreno-Arribas
 21. Plasma: el cuarto estado de la materia. Teresa de los Arcos e Isabel 
Tanarro
 22. Los hongos. M. Teresa Telleria
 23. Los volcanes. Joan Martí Molist
 24. El cáncer y los cromosomas. Karel H.M. van Wely
 25. El síndrome de Down. Salvador Martínez Pérez
 26. La química verde. José Manuel López Nieto
 27. Princesas, abejas y matemáticas. David Martín de Diego
 28. Los avances de la química. Bernardo Herradón García
 29. Exoplanetas. Álvaro Giménez
 30. La sordera. Isabel Varela Nieto y Luis Lassaletta Atienza
 31. Cometas y asteroides. Pedro José Gutiérrez Buenestado
 32. Incendios forestales. Juli G. Pausas
 33. Paladear con el cerebro. Francisco Javier Cudeiro Mazaira
 34. Meteoritos. Josep Maria Trigo Rodríguez
 35. Parasitismo. Juan José Soler
 36. El bosón de Higgs. Alberto Casas y Teresa Rodrigo
 37. Exploración planetaria. Rafael Rodrigo
 38. La geometría del universo. Manuel de León
 39. La metamorfosis de los insectos. Xavier Bellés
 40. La vida al límite. Carlos Pedrós-Alló
 41. El significado de innovar. Elena Castro Martínez e Ignacio Fernández de Lucio
 42. Los números trascendentes. Javier Fresán y Juanjo Rué
 43. Extraterrestres. Javier Gómez-Elvira y Daniel Martín Mayorga
 44. La vida en el universo. F. Javier Martín-Torres y Juan Francisco Buenestado
 45. La cultura escrita. José Manuel Prieto
 46. Biomateriales. María Vallet Regí
 47. La caza como recurso renovable y la conservación 
de la naturaleza. Jorge Cassinello Roldán
 48. Rompiendo códigos. Vida y legado de Turing. Manuel de León y Ágata 
Timón
 49. Las moléculas: cuando la luz te ayuda a vibrar. José Vicente García Ramos
 50. Las células madre. Karel H.M. van Wely
 51. Los metales en la Antigüedad. Ignacio Montero
 52. El caballito de mar. Miquel Planas Oliver
 53. La locura. Rafael Huertas
 54. Las proteínas de los alimentos. Rosina López Fandiño
 55. Los neutrinos. Sergio Pastor Carpi
 56. Cómo funcionan nuestras gafas. Sergio Barbero Briones
 57. El grafeno. Rosa Menéndez y Clara Blanco
 58. Los agujeros negros. José Luis Fernández Barbón
59_Terapiagénica.indd 159_Terapiagénica.indd 1 12/2/15 13:5112/2/15 13:51
las enfermedades humanas, puesto que ha abierto un 
nuevo horizonte que permite la curación de aquellas para 
las que hasta el momento solo existían tratamientos orien-
tados a paliar sus síntomas. Los importantes descubrimien-
tos acerca de cómo manipular el material genético en el 
laboratorio y cómo introducir este material directamente en 
las células suscitaron la idea de que fuera posible aplicar 
estas metodologías al tratamiento de las enfermedades 
con componente genético. Así nace la terapia génica, que 
consiste en introducir un gen en las células de un paciente 
para corregir un defecto genético o dotarlas de una nueva 
función. Este libro explica esta nueva rama de la medicina 
para que el lector conozca en qué consiste, sus aplicaciones 
más frecuentes y sus posibles ventajas e inconvenientes.
	Terapia génica. Colección ¿Qué sabemos de?nullnull
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	Índice
	1 El genoma y los genes: empecemos por el principio
	2 Repasemos brevemente la historia de la terapia génica
	3 Una introducción: fundamento y tipos 
	4 Mecanismos para realizar la transferencia de genes
	5 Dónde y cómo se puede aplicar
	6 Distintas aplicaciones
	7 Las cuestiones éticas que plantea
	Epílogo
	Bibliografía