Ciclo celular

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Ciclo celular
Ciclo Celular é o conjunto de fases que uma célula passa com o intuito de duplicar-se, dando origem a duas células novas. Em células eucarióticas, o ciclo celular é dividido em 3 fases principais, são elas: Interfase (representa 90% do tempo da divisão), na qual ocorre crescimento da célula e preparo para a divisão propriamente dita; Fase mitótica - Fase M - (representa 10% do tempo da divisão), na qual ocorrerá a separação dos cromossomos da célula-mãe; Na interfase o DNA é replicado, as proteínas são sintetizadas, organelas se duplicam e centríolos se dividem. Esse período, dividimos em três fases:
G1 (gap, intervalo e inglês)- É a fase mais longa do ciclo. Nela a célula aumenta de tamanho, sintetiza RNA e proteínas. Nesta fase existem dois pontos de controle, que verificam se há sinais de DNA danificado, ou algum sinal externo para que não haja divisão.
S - S representa o que de fato ocorre na célula neste instante: síntese do DNA, para que as células filhas tenham o mesmo material genético da célula progenitora. Além disso, os centrossomas começam a ser duplicados também.
G2 (gap)- A célula continua sintetizando proteínas, duplicando organelas e há um aumento rápido de tamanho. É o preparo da célula para fase M. Os centrossomas de deslocam com o auxílio de dineínas e cinesinas. Há uma intensa condensação de cromossomos, que marca o final desta fase, para o início da fase M. Na fase G2 também há pontos de controle para que a célula verifique o meio interno e externo e decida se a divisão celular procederá.
Observação: Algumas células possuem a fase G0, que está entre a fase M e a fase G1. Nela, a célula entra em estágio de repouso da divisão celular. Ocorre, por exemplo, em células nervosas e musculares.
Essas fases são de suma importância para o funcionamento da célula, erros nesses processos podem acarretar na morte celular ou até no desenvolvimento de células tumorais.
A função principal da divisão celular é que uma célula progenitora passe para duas novas células o DNA nos cromossomos, gerando filhas geneticamente iguais. Porém, se cada vez que uma célula se reproduzisse, dividisse o resto do seu conteúdo, ela iria diminuir a cada divisão, até sumir (isso acontece em algumas exceções). Então, o que acontece é que todo seu material interno, do tipo organelas, também é duplicado.
O ciclo celular ocorre para nosso crescimento, para repor células de tecidos lesionados, para o crescimento de unhas e cabelo, entre outras funções.
Para que o ciclo seja mantido de forma organizada, a célula conta com uma maquinaria de processos regulatórios dependente da ação de ciclinas e cinase.
Pontos de checagem
Como sabemos, a interfase é um período de intensa atividade metabólica e de maior duração do ciclo celular. Células nervosas e musculares, que não se dividem por mitose, mantêm-se permanentemente na interfase, estacionadas no período chamado G0.
Nas células que se divide ativamente, a interfase é seguida da mitose, culminando na citocinese. Sabe-se que a passagem de uma fase para outra é controlada por fatores de regulação - de modo geral proteicos – que atuam nos chamados pontos de checagem do ciclo celular. Dentre essas proteínas, se destacam as ciclinas, que controlam a passagem da fase G1 para a fase S e da G2 para a mitose.
Se em algumas dessas fases houver alguma anomalia, por exemplo, algum dano no DNA, o ciclo é interrompido até que o defeito seja reparado e o ciclo celular possa continuar. Caso contrário, a célula é conduzida a apoptose (morte celular programada).
No final de G1
Antes de prosseguir para a Fase S, a célula deve analisar se possui nutrientes necessários para começar a nova fase, uma vez que a síntese de proteínas é mais lenta a fase de síntese de DNA.
Na fase G2
Antes de iniciar-se a mitose existe outro momento de controle - caso a replicação do DNA não tenha ocorrido corretamente o ciclo pode ser interrompido e a célula volta a iniciar a fase S. Além disso, a célula percebe se há erros irreversíveis no material genético e, caso o resultado seja positivo, a proteína P-53 induz a morte celular por apoptose.
A verificação do material genético é dada por meio de proteínas específicas que transitam pelo núcleo e, ao reconhecerem um erro no DNA, mudam sua conformação espacial e associam ao sistema E3 de ubiquitinização. A ubiquinitização dessas proteínas e o desacoplamento de E3 faz com que novas proteínas se associem nessa região para tentar reparar o material genético.
- Observação: O ponto de controle é perdido em muitas células cancerosas. Essas células continuam a se dividir mesmo na ausência de sinais apropriados e de DNA danificado.
Fatores de crescimento
Os fatores de crescimento são um conjunto de substâncias, a maioria de natureza proteica que juntamente com as hormonas e os neurotransmissores, desempenham uma importante função na comunicação intercelular.
A função principal dos fatores de crescimento é a do controle externo do ciclo celular, mediante abandono da quiescência celular (fase G0) e entrada da célula na fase G1.
A função dos fatores de crescimento não é somente a de estimular a proliferação celular mediante a regulação do ciclo celular, iniciando a mitose, mas também a de manter a sobrevivência celular, estimular a migração celular, a diferenciação celular e também a apoptose.
Observação: 
- Os fatores de crescimento são moléculas sinalizadoras (polipeptídios) que controlam o crescimento e a diferenciação de células animais.
- A secreção de substâncias indutoras é regulada por mecanismos que tendem a manter um número adequado e mais ou menos constante de cada tipo celular,
- Os fatores de crescimento atuam através de sua ligação aos receptores de membrana.
- Os receptores de superfície ou receptores catalíticos para fatores de crescimento, atuam pela regulação da atividade de proteínas intracelulares.
Sistema de regulação
O ciclo celular deve ser algo extremamente regulado, falha em seus processos pode levar a célula a entrar em colapso e até gerar células tumorais. Por esse motivo, células eucarióticas apresentam uma série de mecanismos que impedem divisões celulares incontroláveis e reparam danos no material genético.
Complexo ciclinas - CDKs:
	Nas duas ultimas décadas, houve extraordinário avanço no conhecimento sobre os mecanismos moleculares responsáveis por disparar e coordenar a progressão do ciclo celular, especialmente com a descoberta do envolvimento da fosforilação de proteínas nesse controle. Diferentes modelos experimentais, utilizando organismos filogeneticamente tão distantes como leveduras, ouriço-do-mar, anfíbios e mamíferos, favoreceram os estudos sobre a regulação do ciclo. 
	Com função determinante no controle do ciclo celular foi isolada e caracterizada uma família de enzimas quinases de proteínas, denominadas quinases dependentes de ciclina ou, da sigla em inglês, CDK. Uma quinase de proteína tem como atividade básica a fosforilação de proteínas-substrato, o que consiste em transferir um grupo fosfato do doador ATP, ou GTP, para aminoácidos aceptores desse fosfato, como serinas ou treoninas. As CDKs são ativadas e inativadas ao longo do ciclo, promovendo, em consequência, padrões cíclicos de fosforilação de proteínas que desencadeiam ou regulam os principais eventos do ciclo. A atividade das CDKs oscila em respota à associação com proteínas regulatórias denominadas ciclinas. As ciclias foram assim denominadas porque apresentam um padrão cíclico de acumulo e degradação durante o ciclo celular. Elas são periodicamente sintetizadas, ao longo de todo o período interfásico, e degradadas rapidamente no final da mitose. Os níveis de CDK, por sua vez, mantem-se constantes ao longo de todo o ciclo celular. As ciclinas compreendem uma família de proteínas presente em todos os organismos, de levedura ao homem. 
	As CDKs desempenham sua função quinase apenas quando estão associadas às ciclinas, constituindo dímeros: são os complexos ciclina-CDK. Na ausência de ciclina, asCDKs são inativas. No dímero, a CDK é a subunidade enzimática com atividade quinase de proteínas e a ciclina, uma proteína regulatória que ativa a capacidade quinase da CDK para fosforilar proteínas-alvo especificas. Assim, a atividade do complexo ciclina-CDK e controlada pelo padrão cíclico de acumulo e degradação da ciclina. 
A concentração das ciclinas aumenta gradualmente durante a interfase e cai rapidamente a zero à medida que a célula entra na fase M. 
Existem quatro classes essenciais de ciclinas (cada tipo formando um complexo equivalente ao se ligar à CDK correspondente):
Ciclinas-G1, também chamadas de ciclinas D em mamíferos, se ligam às CDKs 4 e 6 e são responsáveis pelo controle de ciclinas-G1/S.
Ciclinas-G1/S surgem no final da fase G1 e são rapidamente degradadas na fase S, são responsáveis pela passagem do ponto de regulação em G1. Nos vertebrados, corresponde à ciclina E conjugada com CDK2.
Ciclinas-S contribuem para a duplicação cromossômica (através da ativação da DNA polimerase), permanecendo transcritas desde o final de G1 até a anáfase.
Ciclinas-G2M ou -M estimulam a entrada na mitose.
Dinâmica do ciclo:
1. Quando a célula é estimulada a se duplicar, os complexos CDK de G1 se expressam primeiro.
2. CDK de G1, prepara a célula para a fase S ativando os fatores de transcrição que causam a expressão de enzimas requeridas para síntese de DNA.
3. O complexo CDK e ciclina de G1, formam um complexo denominado de fator promotor de fase S.
4. No final de G1, os complexos CDK de G1 induzem a degradação dos inibidores de fase S, liberando a atividade dos complexos CDK da fase S, que estimulam a entrada na fase S.
5. Uma vez ativados, os complexos de fase S fosforilam os sítios reguladores nas proteínas que formam os complexos de pré-replicação de DNA que são montados em origens de replicação durante G1.
Moduladores de CDKs
- O sistema controle é baseado em proteínas quinase, ativadas ciclicamente e que regulam a maquinaria do ciclo por fosforilação. 
- As proteínas quinases catalisam a transferência de um grupo fosfato do ATP para uma cadeia lateral de um aminoácido presente na proteína alvo e estão presentes na célula durante todo o ciclo.
CAK
A ligação com ciclinas, todavia, não garante a ativação completa das CDKs e tampouco é o único mecanismo de controle do ciclo. Para que ocorra ativação completa da CDK, é necessário que uma CAK (CDK-activating kinase) fosforile um aminoácido em seu sítio ativo.
RESUMO:
O ciclo celular compreende os processos que ocorrem desde a formação de uma célula até sua própria divisão em duas células-filhas, todas iguais entre si. O ciclo pode ser dividido em das grandes etapas: 
Aquela compreendida entre duas divisões sucessivas, em que a célula cresce e se prepara para nova divisão, denominada interfase.
E a etapa da divisão propriamente dita, pela qual se originam duas células-filhas. Esta etapa se caracteriza pela divisão do núcleo, chamada cariocinese ou mitose, seguida pela divisão do citoplasma, ou citocinese.
O crescimento e a divisão celulares devem ser regulados e coordenados de tal modo que o ciclo transcorra em um equilíbrio que assegure a manutenção das características celulares essenciais na progênie; por exemplo, para que se conserve constante o tamanho celular nas células-filhas, o crescimento deve ser compensado com a divisão celular. Isso significa que a duração do ciclo tem de se ajustar perfeitamente ao tempo de que a célula necessita para dobrar seu tamanho. Assim, evita-se que a célula seja cada vez menor, ou maior, dependendo do tempo de duração do ciclo m relação a massa celular. Essa coordenação requer que mecanismos de controle operem em momentos específicos do ciclo celular. Nas células eucariontes o controle do processo de reprodução celular é feito por diversos produtos gênicos, que são, por uma vez, regulados por fatores extracelulares, sejam eles nutrientes ou fatores de crescimento, que fazem com que a divisão celular ocorra coordenadamente com as necessidades do organismo como um todo.