REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE

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THIAGO PRATA- UFS- 2017.1 
 
CAPÍTULO 19- REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE 
1.0- INTRODUÇÃO 
• A hipersensibilidade é um conjunto de distúrbios que o sistema imune pode eliciar contra o corpo. 
Pode-se citar a lesão de tecidos próprios e destruição de microrganismo comensais. 
2.0- CAUSAS DA HIPERSENSIBILIDADE 
• Uma das causas de hipersensibilidade é a autoimunidade, ou seja, a reação contra antígenos próprios. 
As doenças autoimunes são crônicas e debilitantes. 
• Reações contra microrganismos. A infecção de um microrganismo provocará dano, caso as reações 
sejam excessivas ou anormalmente persistentes. A resposta excessiva de células T pode provocar 
inflamação grave, podendo formar granulomas. Respostas com células B (produtoras de anticorpos) 
podem formar imunocomplexos que, ao se depositarem nos tecidos do hospedeiro, desencadeiam 
inflamação. Pode ocorrer também reação cruzada na resposta celular e humoral. 
• Reações contra antígenos ambientais. São antígenos comuns no meio ambiente, como o gluten. O 
paciente pode apresentar doença alérgica mediada por anticorpos IgE. Alguns pacientes também 
possuem sensibilidade de contato produzida por células T. 
OBS: Como a sistema imune tende a ter várias alças de feedback positivo, a reação de hipersensibilidade 
tende a ser crônica e progressiva. Isso se deve a presença quase que constante do antígeno e a resposta imune 
exagerada. 
3.0- MECANISMOS E CLASSIFICAÇÃO DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE 
• A classificação da hipersensibilidade leva em conta o tipo de resposta imune e o mecanismo efetor 
responsável pela lesão tecidual e celular. 
1- Hipersensibilidade do tipo I (hipersensibilidade imediata). É causada por anticorpos IgE específico 
para antígeno AMBIENTAIS. Células Th2>>> IL-4, IL-5 e IL-13>>> troca por IgE na célula B e 
inflamação. Resulta em: ativação de mastócitos, eosinófilos e seus mediadores (aminas vasoativas, 
mediadores lipídicos e citocinas). 
2- Hipersensibilidade do tipo II. É um grupo de doenças causadas por anticorpos IgM e IgG contra 
antígenos da superfície de células e da matriz extracelular. Estes ativarão o sistema complemento, 
causando inflamação e mudança de função celular. Resulta em: Opsonização e fagocitose, 
Recrutamento e ativação de leucócitos (neutrófilos e macrófagos) pelo receptor Fc e pelo 
complemento; anormalidades nas funções celulares. 
3- Hipersensibilidade do tipo III. É um grupo de doenças causadas por imunocomplexos (feitos de IgG 
ou IgM. Há ativação de leucócitos pelo complemento ou mediado pelos receptores Fc. 
4- Hipersensibilidade do tipo IV. Ela é feita por linfócitos T CD4+ (Th1 e Th17) principalmente. Eles 
induzirão a inflamação e a ativação de leucócitos, principalmente neutrófilos e macrófagos. Podem 
ainda induzir a produção de anticorpos que lesarão o tecido. A células T CD8+ também podem 
participar. 
• As doenças de hipersensibilidade podem ser agrupadas como “doenças inflamatórias imunomediadas”. 
4.0- DOENÇAS CAUSADA POR ANTICORPOS 
• Tipos de doenças mediadas por anticorpos. A, Os anticorpos podem se ligar especificamente a 
antígenos teciduais e os leucócitos recrutados causam lesão tecidual. B, Complexos de antígenos e 
anticorpos podem se formar na circulação e se depositar nos vasos sanguíneos e em outros locais. Esses 
imunocomplexos induzem inflamação vascular e subsequente dano isquêmico aos tecidos. Os 
anticorpos contra proteínas celulares também podem provocar depleção de células e anormalidades 
funcionais (não mostrado). 
 
 
 
 
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4.1- Doenças causadas por anticorpos contra células fixas e antígenos de tecido 
• Os anticorpos contra antígenos da 
membrana celular ou da matriz 
extracelular geralmente não fazem 
doença sistêmica, mas sim localizada 
nos órgãos em que os antígenos se 
encontram. 
• Mecanismos (ver imagem): 
o Opsonização e fagocitose: Pode 
ocorrer por opsonização e fagocitose 
direta ou com o auxílio do 
complemento (C3b). Ex.: anemia 
hemolítica autoimune e púrpura 
trombocitopênica autoimune. 
o Inflamação mediada pelo 
receptor do complemento e de Fc. 
Ex.: Glomerulonefrite. 
o Respostas fisiológicas anormais 
sem lesão celular/tecidual. Os 
anticorpos específicos para receptores 
de hormônios ou de 
neurotransmissores da superfície 
celular podem estimular a atividade 
desses receptores mesmo na ausência 
do hormônio, como se observa na 
doença de Graves (hipertireoidismo) 
ou podem inibir a ligação do 
neurotransmissor ao seu receptor, 
como ocorre na miastenia grave. 
o Os anticorpos que causam doenças 
específicas de células ou de tecido 
geralmente são autoanticorpos 
produzidos como parte de uma reação 
autoimune, mas, algumas vezes, esses 
anticorpos são específicos para microrganismos (reação cruzada com autoantígenos). Estes 
últimos podem ser observados na pós-infecção estreptocócica, produzindo febre reumática pela 
deposição de anticorpos no coração. 
4.2- Doenças mediadas por imunocomplexos 
• Os imunocomplexos que causam doença podem ser compostos por anticorpos ligados a autoantígenos 
ou a antígenos estranhos. A caraterística patológica da doença dependerá do local de deposição do 
imunocomplexo não da fonte do antígeno. Por isso, as doenças tendem a ser sistêmicas. 
• A doença do soro é causada pela reação com proteínas séricas do soro dos animais originalmente 
expostos ao antígeno. Quando em contato com nosso sistema imune, essas proteínas podem formar 
imunocomplexos. 
4.2-1. Patogenia das doenças mediadas por imunocomplexos 
• A quantidade de deposição e imunocomplexos nos tecidos é determinada pela natureza dos complexos 
e pelas características dos vasos sanguíneos. 
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• Complexos pequenos (porque são pouco fagocitados), produzidos em grande quantidade e 
ineficientemente eliminados se depositam nos tecidos. 
• A grande preferência pela deposição dos imunocomplexos no rim e nas articulações sinoviais se deve 
a grande filtração que há nos capilares desses locais para formar urina e a sinóvia, respectivamente. 
• Imunocomplexos ativam leucócitos e mastócitos, que secretam mediadores inflamatórios e vasoativos. 
Esses mediadores aumento a permeabilidade vascular e a inflamação, promovento mais deposição de 
imunocomplexos. 
5.0- DOENÇAS CAUSADAS POR LINFÓCITOS T 
• Os linfócitos T podem eliciar resposta através de: 
o Inflamação: células T CD4+, especialmente as com perfil Th1 e Th17, liberam citocinas e 
ativam leucócitos. 
o Morte de células: através de CTLs CD8+. 
• As células T que lesão os tecidos podem ser autorreativas ou específicas para antígenos microbianos. 
Os patógenos persistentes, especialmente aqueles intracelulares que se escondem do SFM e dos 
anticorpos, conseguem iniciar fortes respostas imunes protetoras. 
5.1- Doenças causadas por inflamação mediada por citocinas 
• Na inflamação imunomediada, as células Th1 e Th17 secretam citocinas que recrutam e ativam 
leucócitos. 
o Célula Th17>>> IL-17>>> recrutamento de neutrófilos. 
o Células Th1>>>IFN-γ>>> ativação de macrófagos. 
o Linfócitos T e outras células>>> TNF e quimiocinas>>> recrutamento e ativação de leucócitos. 
o No início da inflamação cutânea crônica, as células T γδ>>> IL-17. 
• Os neutrófilos e macrófagos recrutados e ativados destroem os tecidos através de liberação de enzimas 
lisossomais, espécies reativasde oxigênio, NO e citocinas pró-inflamatórias. 
• 
• Células endoteliais produzem um número maior de proteínas de superfície, tais como MHC da classe 
II e moléculas de adesão. 
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• Reação inflatória crônica corriqueiramente produz 
fibrose, como resultado da secreção de citocinas e fatores de 
crescimento de macrófagos e células T. 
• Muitas doenças autoimunes específicas de órgãos são 
causadas pela interação de células T autorreativas com 
autoantígenos, o que leva à liberação de citocinas e 
inflamação. É o mecanismo de base da artrite reumatoide, 
esclerose múltipla, diabetes melito tipo I, da psoríase e 
outras doenças autoimunes. 
• Reações de células T específicas para microrganismos e 
outros antígenos estranhos também podem levar a 
inflamação e lesão dos tecidos. Bactérias intracelulares, tais 
como Mycobacterium tuberculosis, induzem fortes 
respostas de células T e de macrófagos que resultam em 
inflamação granulomatosa e fibrose; a inflamação e a 
fibrose podem causar destruição extensa do tecido e 
incapacidade funcional, caracteristicamente nos pulmões. 
o Uma variedade de doenças cutâneas resulta na exposição 
tópicas a produtos químicos e antígenos ambientais, 
chamada de sensibilidade de contato. Ela resulta no 
desenvolvimento de neoantígenos (ligação de produtos 
químicos e proteínas próprias). As células T CD4+ e T 
CD8+ podem secretar citocinas nas reações de sensibilidade 
de contato. Quando essa reação de contato se tronam 
crônicas, são chamas clinicamente de eczema. 
5.1-1. Hipersensibilidade do tipo tardio 
• A hipersensibilidade do tipo tardio (DTH) é uma reação 
inflamatória prejudicial mediada por citocinas resultantes da 
ativação de células T, particularmente das células T CD4+. 
• A infecção, imunização (vacinação) ou contato com 
antígenos ambientais sensibiliza um indivíduo, e o desafio 
subsequente com um antígeno do agente infeccioso elicita 
uma reação de DTH. A reação é manifestada pelo endurecimento com eritema e inchaço no local do 
desafio, com pico em aproximadamente 24/48 horas. (Imagem da página anterior) 
o Exemplo: a DTH é utilizada na clínica na PPD, com a reação de tuberculina com o objetivo de 
evidenciar infecção por M. tuberculosis prévia ou ativa. 
• Desenvolvimento de DTH: 
o Cerca de 4 horas: acúmulo de neutrófilos na região perivenuar das vênulas pós-capilares do 
local da injeção. 
o Cerca de 12 horas: o local da injeção é infiltrado por linfócitos e monócitos sanguíneos. Isso 
se deve à tumefação do endotélio vascular. Há também liberação de fibrinogênio que se torna 
fibrina no tecido (aspecto endurecido). O edema mostra o outro sinal clínico, o inchaço. 
o Cerca de 24-48h: o DTH é visível. 
• DTH com antígenos que são sempre encontrados no corpo (p.ex, antígenos de cândida), mas que não 
respondem indicam deficiência na função de células T, uma condição conhecida como anergia (uma 
perda da capacidade imune GERAL!!! Não a anergia de linfócitos T, um mecanismo de tolerância). 
• DTH se desenvolvem em infecções com microrganismos mediadas por células Th1 (a mais normal) e 
Th17. Em infecções com helmintos, há ativação de células Th2. 
• As reações crônicas de DTH podem se desenvolver se uma resposta Th1 a uma infecção ativar os 
macrófagos, mas não conseguir eliminar os microrganismos fagocitados. Se os microrganismos 
estiverem localizados em uma área pequena, a reação produzirá nódulos de tecido inflamatório 
chamados de granulomas. A inflamação é, posteriormente, substituída por tecido conjuntivo (fibrose). 
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o Os macrófagos ativados podem ficar com o aspecto de células epiteliais e se fundir uns com os 
outros, formando células multinucleadas. 
o Os granulomas são tentativas do organismo de conter a infecção, mas acaba lesando o tecido e 
o prejudicando funcionalmente. Ex.: Em infecção pelo M. tubercolosis, o microrganismo pouco 
causa dano ao pulmão. O que o faz é a reação granulomatosa. 
5.2- Doenças causadas por linfócitos T citotóxicos 
• As respostas de CTLs à infecção viral podem levar à lesão tecidual em decorrência da morte das células 
infectadas, mesmo se o vírus por si só não tiver efeitos citopáticos. 
o Alguns vírus lesionam diretamente as células infectadas e são referidos como sendo citopáticos, 
ao passo que outros não o são. 
• Os CTLs podem contribuir para a lesão de tecidos em doenças autoimunes. No diabetes melito tipo 1, 
onde as células β produtoras de insulina nas ilhotas pancreáticas são destruídas. 
6.0- ABORDAGENS TARAPÊUTICAS PARA DOENÇAS IMUNOLÓGICAS 
 
• Os agentes anti-inflamatórios (principalmente 
corticosteroides) foram os mais usados durante muitos 
anos. Eles inibem a secreção de citocinas e de outros 
mediadores da inflamação. 
• A depleção de células B por anticorpos anti-CD20 
também pode reduzir as respostas patológicas de células 
T. Ela se dá pela extrema importância das células B na 
manutenção de células B de memória. 
• Um grande número de citocinas e seus receptores 
envolvidos na inflamação têm sido alvos de 
antagonistas específicos para o tratamento de doenças 
inflamatórias crônicas mediadas por célula T. 
• Agentes que inibem a interação célula-célula e a 
migração de leucócitos: agentes que bloqueiam B7 
(CTLA4-Ig); anticorpos contra integrinas; anticorpos 
anti-CD40 (evitar ativação de células B). 
• IgG intravenosa pode ser utilizada. Os 
mecanismos de ação ainda não estão claros. 
• Recentemente, tem havido grande interesse em explorar nosso conhecimento das células T reguladoras 
(Tregs) para tratar doenças inflamatórias. Diversos ensaios clínicos estão em andamento para purificar 
Tregs de pacientes, expandi-las e ativá-las em cultura e, então, transferi-las de volta para os pacientes. 
Outra abordagem é tratar os pacientes com doses baixas de IL-2 na expectativa de ativar e manter as 
Tregs mais do que as células efetoras. 
7.0- DOENÇAS IMUNOLÓGICAS SELECIONADAS: PATOGENIA E ESTRATÉGIAS 
TERAPÊUTICAS. 
7.1- Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES): o protótipo de doença mediada por imunocomplexo 
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• O LES é uma doença crônica, recidivante e remitente, autoimune multissistêmica. 
• As principais manifestações clínicas incluem erupções 
cutâneas, artrite e glomerulonefrite, mas anemia hemolítica, 
trombocitopenia e envolvimento do SNC também são 
comuns. 
• São desenvolvidos anticorpos antinuclares, 
particularmente anti-DNA. Os imunocomplexos formados a 
partir de autoanticorpos e autoantígenos são responsáveis 
pela glomerulonefrite, artrite e vasculite. A anemia 
hemolítica e a trombocitopenia são causadas pelas 
anticorpos anti-antígenos de eritrócitos e plaquetas, 
respectivamente. 
• O teste diagnóstico mais confiável é o achado de 
autoanticorpos antinucleares. 
• Patogenia (imagem): 
o Gatilhos externos induzem a apoptose e liberam os 
antígenos necessários para a estimulação de APCs e células 
B. 
o O polimorfismo gênico das células B e T levam as células 
B e T a ter um mecanismo defeituoso na produção de 
autotolerância. 
o Ver o resto no esquema. 
• Novas terapias para o LES: há ensaios clínicos que testam 
a eficácia do anticorpo anti-IFN-α (um interferon do tipo I) 
e tentar inibir os sinais de TLR. Depleção de células B 
através de anticorpos anti-CD20 e do anticorpo anti fator de 
crescimento de célula B (BAFF). 
7.2- Esclerose múltipla 
• A esclerose múltipla (EM) é uma doença autoimune do 
SNC, na qual as células T CD4+ das subpopulações TH1 e 
TH17 reagem contra os antígenos próprios de mielina, 
resultando em inflamação no SNC com ativação de 
macrófagos ao redor dos nervos do cérebro e da medula espinhal, destruiçãoda mielina, anormalidades 
na condução nervosa e déficits neurológicos. No exame patológico, há inflamação na substância branca 
do SNC com desmielinização secundária. A EM é caracterizada clinicamente por fraqueza, paralisia e 
sintomas oculares com exacerbações e remissões; os exames de imagem do SNC sugerem que, em 
pacientes com doença ativa, não há formação frequente de nova lesão. 
• Patogenia: mais provavelmente uma infecção viral, possa ativar as células T reativas à mielina própria 
pelo fenômeno de mimetismo molecular. A autotolerância pode falhar por causa da herança de genes 
de suscetibilidade. Uma vez que as células específicas de mielina T são ativadas, elas migram para o 
SNC, onde encontram as proteínas da mielina e liberam citocinas, que recrutam e ativam macrófagos 
e mais células T, levando à destruição da mielina. Estudos de EAE sugerem que a doença é propagada 
por meio de um processo conhecido como espalhamento de epítopos. A ruptura do tecido resulta na 
liberação de novos antígenos proteicos e expressão de novos epítopos, previamente sequestrados, que 
ativam mais células T autorreativas. 
• Tratamento: anticorpo contra a integrina VLA-4, que bloqueia a migração de leucócitos para o SNC e 
se mostrou benéfíca em pacientes. Outro fármaco, chamada fingolimod (FTY720), bloqueia a via 
mediada pela esfingosina 1-fosfato da célula T egressa de tecidos linfoides. Em um grande subgrupo 
de pacientes, a depleção de células B com anticorpo anti-CD20 é benéfica. Como a proteína básica de 
mielina (MBP) é conhecida por ser um importante autoantígeno que é o alvo da resposta imune em 
EM, tem havido uma grande esperança de que a administração de peptídios de MBP poderá induzir 
tolerância antígeno-específica ou gerar células T reguladoras específicas para o antígeno relevante. 
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7.3- Diabetes melito tipo I 
• O diabetes melito tipo 1, anteriormente chamado diabetes melito insulino-dependente, é uma doença 
metabólica multissistêmica resultante da produção prejudicada de insulina. A doença é caracterizada 
por hiperglicemia e cetoacidose. As complicações crônicas do diabetes tipo 1 incluem aterosclerose 
progressiva das artérias, o que pode levar à necrose isquêmica dos membros e órgãos internos, e 
obstrução microvascular causando danos na retina, nos glomérulos renais e nos nervos periféricos. É 
necessário proceder a uma terapia de reposição hormonal contínua. A doença é caracterizada pela 
destruição das células β pancreáticas. A evolução da doença é lenta porque é necessário destruir 90% 
das células β para a doença aparecer. 
• Patogenia: Vários mecanismos podem contribuir para destruição das células β, incluindo inflamação 
mediada por células TH1 CD4+ reativas com antígenos das ilhotas (incluindo insulina), lise de células 
das ilhotas mediada por CTL, produção local de citocinas (TNF e IL-1) que danificam células das 
ilhotas e autoanticorpos contra as células das ilhotas. Nos poucos casos em que as lesões pancreáticas 
foram examinadas nas fases ativas precoces da doença, as ilhotas exibem necrose celular e infiltração 
linfocitária consistindo em células T CD4+ e CD8+. Essa lesão é denominada insulite. 
• Terapia: As novas estratégias terapêuticas mais interessantes para diabetes tipo 1 concentram-se na 
indução de tolerância com peptídios diabetogênicos de antígenos das ilhotas (como a insulina) ou 
gerando ou administrando células T reguladoras para os pacientes. 
7.4- Doença inflamatória intestinal 
• A doença intestinal inflamatória é constituída por 
dois distúrbios, a doença de Crohn e a colite ulcerosa, nas 
quais a inflamação mediada por células T provoca lesão 
intestinal. A doença de Crohn é caracterizada pela 
inflamação crônica e destruição da parede intestinal, com 
formação frequente de fístulas. Na colite ulcerosa, as 
lesões são essencialmente limitadas à mucosa e consistem 
em úlceras com focos subjacentes de inflamação. As novas 
terapias para essas doenças incluem anticorpos contra TNF 
e a cadeia p40 de IL-12 e IL-23. 
7.5- Artrite reumatoide 
Terapia: A principal entre essas novas terapias são os 
antagonistas de TNF. O bloqueio de outras citocinas além 
do TNF vem mostrando-se eficaz, incluindo um anticorpo 
que bloqueia o receptor de IL-6, um antagonista de IL-1 e 
uma pequena molécula que inibe a sinalização de JAK (um 
importante mediador de sinalização intracelular de uma 
variedade de receptores de citocinas). A inibição da 
ativação de células T tem sido realizada por meio do 
bloqueio da coestimulação de B7:CD28 com CTLA-4-Ig. 
Também é utilizado o anticorpo anti-CD20>> Depleção de 
células B.