Glucagon

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Glucagon = Estado de jejum.
Quando a gente para de se alimentar, mesmo tendo estoque de tecido adiposo o suficiente que forneça energia por vários dias ou meses, se os níveis de glicose diminuírem, em questão de minutos a pessoa vai começar a apresentar quadros de comprometimento neurológico e se a hipoglicemia não for revertida, o indivíduo vai a óbito. 
[Vemos ao lado a avaliação dos níveis de glicose, hoje nos laboratórios de endocrinologia brasileira e metodologias tem uma série de normas que são utilizadas. ]
Hoje os níveis de glicose considerada normais nos níveis de jejum é de 70-99ml/dc. Então se fizer uma dosagem dos níveis de glicose de glicemia no jejum, eles estarão normalizados. Ou seja, parou de comer, e está num jejum de 8-12h, então eles vão estar nessa faixa de normalidade (na ausência de patologias).
Nem mais baixo, por que se não estiver comendo, terá que normalizar os níveis de glicose. Não comer começa a diminuir os níveis de glicose, e o organismo começa a ter estratégias para suprir essa necessidade, como: A utilização do glicogênio hepático na utilização da gliconeogenese para a estabilização desses níveis. Então, se a pessoa não tiver patologia por deficiência, ela vai estar com os níveis dentro dessa faixa, tanto que, se começou a baixar e ela conseguiu ajustar e também uma pessoa que – Um quadro característico do diabético: A característica do diabético é a hiperglicemia por deficiência comeu e não conseguiu nesse período fazer com que os níveis de glicose estivessem dessa faixa, não conseguiu ajustar/adequar a captação, a utilização, que é um quadro característico disso – então acima nós podemos ver que quando os níveis estão diminuídos a pessoa começa a ter algumas alterações mais leves, de fome e isso vai fazer com que os níveis mais baixos de glicemia menor, isso vai ser um estimulo de liberação do glucagon pelas células alfa pancreáticas. Ao mesmo tempo que temos o “comportamento” de sentir fome, e buscar o alimento e não tiver, os níveis de glicose vão estar ajustados pela regulação hormonal: O glucagon vai ser secretado por essas células (alfa pancreáticas), assim como os hormônios relacionados ao estresse – epinefrina e cortisol – porque a hipoglicemia e a fome são estressantes, e os níveis de glicose vão se estabilizar. Caso isso não aconteça, depois tem deficiência/alteração que não consegue ajustar, ativar corretamente essas estratégias, o que vai acontecer? Os níveis de glicose continuam descendo. Se essa HIPOGLICEMIA continuar, a pessoa começa a suar, tremer, desenvolvendo um quadro típico de hipoglicemia por que? O cérebro é ALTAMENTE dependente de glicose. Vimos que no jejum prolongado, os níveis de corpos cetônicos já estão numa quantidade suficiente para chegar ao sistema nervoso para ser utilizado, de 7-10 dias a glicose é utilizada também como ponto importante de energia. Porém, de repente, [ ] precisa de glicose. Então o que acontece se os níveis continuarem descendo? A pessoa começa a apresentar letargia, convulsões, entra em coma e se a hipoglicemia não for corrigida, vai levar a danos permanentes ao cérebro em jejum muito prolongado. 
Logo independente se a pessoa está comendo ou não, a glicose precisa estar controlada/estabilizada. Essa estabilização se dá pela interação do glucagon liberado para estabilizar os níveis de glicose. Glucagon, em resposta a diminuição dos níveis de glicose circulantes, é secretado pelas células alfa pancreaticas – pâncreas, ilhotas de Langherans, as células que secretam insulina são as células beta – e esse glucagon está agindo nos receptores acoplados a proteína G (biossinalisação) do tipo Gs, ou seja, proteína G estimulatoria e uma vez estimulada vai ativar a adenilato ciclase que leva a produção de AMPc (segundo mensageiro) e a ativação de proteína kinase A. Os receptores de Glucagon relacionado aos níveis de jejum (regulação geral) são encontrados principalmente no fígado e tecido adiposo. Diferentemente da insulina, não existe receptores de glucagon no musculo esquelético. Já que ela age no fígado, musculo e tecido adiposo. O GLUCAGON APENAS NO FIGADO E TECIDO AIDIPOSO. Logo, não temos receptores de glucagon no musculo já que ele não pode contribuir com a glicemia (o glicogênio muscular ele é de utilização própria, serve como fonte de energia para o próprio musculo). Então não teria sentido o glucagon sinalizar para o musculo degradar o glicogênio, uma vez que o glicogênio muscular não é usado para regularizar a glicemia (ele não sai do musculo). O musculo não faz gliconeogenese, então não tem porque pedir a glicose do musculo gere energia para ele, no período de jejum.
O ser humano como animal, em jejum, o organismo do indivíduo precisa de alimento, então buscar alimento é desgaste muscular, então se o musculo precisa de energia para ele então não vai degradar o seu glicogênio pela glicólise. Logo, por isso, NÃO HÁ RECEPTOR DE GLUCAGON NO MUSCULO. Então, quando falamos do efeito do glucagon no organismo, falamos dos efeitos dele no fígado e no tecido adiposo. 
Então, o glucagon no fígado e no tecido adiposo, vai fazer com que esses tecidos liberem suas reservas de energia, como no fígado: a glicose estocada na forma de glicogênio; tecido adiposo: triacilglicerol, mobilizado, para ser usado como fonte de energia para outras células. O fígado no estado de jejum, nos utilizamos o glicogênio (estado alimentado: fígado no estado lipogênico, o excesso de calorias é convertido na produção de lipídeos, ácidos graxos, colesterol) já que está com as vias de produção de armazenamento de energia ativados. Já no caso do jejum, o fígado se encontra no estado glicogênico porque está produzindo glicose, sendo a glicose [avulsa] degrada do glicogênio ou gliconeogenese ativada, está produzindo/liberando glicose para o sangue para estabilizar a glicemia. Então, no estado de jejum, o fígado ele é dito como um fígado GLICOGENICO por causa dessas estratégias que ele está utilizando para que a glicose seja liberada para o sangue para tanto com o estoque de glicogênio, quanto na glicoNEOGENESE. 
A glicogenolise e gliconeogenese (utiliza as proteínas mobilizadas para energia no tecido muscular) ativada, os ácidos graxos mobilizados no tecido adiposo também chegando ao fígado, fazendo com que ele seja utilizado na beta oxidação e também o excesso de Acetil-CoA vai ser convertido nos corpos cetônicos (quando aumenta a concentração deles, servem para combustível alternativa para o cérebro).
* Relação dos efeitos metabólicos, com os alvos e as enzimas que estão modificadas para ver como esses efeitos metabólicos são gerados.
Quebra do glicogênio: Em relação ao metabolismo do glicogênio, o glucagon se ligando a receptores acoplados a proteína G presente no fígado (musculo não está sob influência do glucagon JÁ QUE ELE NÃO TEM RECEPTORES PARA ISTO), o glucagon sinaliza que no estado de jejum quebra o glicogênio – glicogenolise ativada: Quebra a glicose que sai do fígado e não quer que ela volte a ser incorporada, e glicogênio inibido – SE EU ATIVO A GLICOGENOSE (degradação), EU INIBO A PRODUÇÃO (síntese).
	Assim temos a ação de kinases – enzimas que fosforilam alvos – que na presença de glucagon, ambas: Glicogênio sintase e glicogênio fosforilase vão estar fosforiladas. Enquanto tiver insulina sinalizando, as duas estão sem fosfato, que a insulina estimula a retirada do fosfato pelas fosfatasses, o glucagon estimula a inserção pela kinase. Então, tanto o glicogênio sintase, quanto o glicogênio fosforilase, na presença de insulina elas ficam sem fosfato; sem fosfato, a sintase fica ativada e a fosforilase fica inibida. 
	Em outra situação temos o glucagon estimula a ação de quinase, que insere fosfato numa situação onde a glicogênio sintase está fosforilada, portanto inibida, diminuindo assim a síntese do glicogênio. Glicogênio fosforilado, esta fosforilada, então levando a um aumento na degradação do glicogênio. Sendo as vias ativadas ou inibidas por fosforilação. 
 
	Na presença de insulina, as duas estão desfosforiladas.Na presença de glucagon, as duas estão fosforiladas.
Efeito da fosforilação do glicogênio sintase é inibida! E glicogênio fosforilase, ativada.
 Metabolismo do glicogênio.
O glucagon estimula a glicogenolise (quebra do glicogênio) e a glicogênio fosforilase, vai estar fosforilada e ativada. Na síntese, o glucagon inibe a síntese do glicogênio porque a glicogênio sintase vai estar [ DESfosforilada ] e inativa.
Na glicose (somente no fígado), o glucagon vai sinalizar apenas para o fígado. Enquanto a insulina estimula a glicoLIse e inibe a gliconeogenese. No estado de jejum, a glicose diminuiu no sangue porque o indivíduo não está se alimentando, e o glucagon foi liberada. Vai fazer com que a glicose seja quebrada e estimular a gliconeogense porque o fígado consiga fazer com que os níveis de glicose não continuem descendo. Logo, para estimular a gliconeogenese, há a necessidade da inibição da glicose, já que se tivermos a gliconeogense e glicoLIse ativas, quer dizer que a glicose produzida por gliconeogenese será novamente degradada. 
Assim, o glucagon vai sinalizar para o fígado estimular a gliconeogenese e inibir a glicóLIse. O mesmo ocorre no estado alimentado, sendo que a insulina estimula a produção frutose 2,6 bifosfato pela PFK2 para ativar a PFK1 ativar a glicoLIse e inibir a frutose 1,6 bifosfatase inibir a gliconeogense. Quando o glucagon sinaliza a degradação de 2,6 bifosfato, ou seja, agora por causa disso, ela não está sendo produzida, mas sim, degradada. Com isso, a PFK1 não está sendo estimulada porque o 2,6 bifosfato estimula a PFK1. Se o glucagon sinaliza para a degradação deste composto, a FK1 não vai ser estimulada, a glicólise então vai diminuir a sua velocidade. A frutose 2,6 bifosfato também inibe a frutose 1,6 bifosfatase inativa. Privilegia a gliconeogenese e inibe a glicoLIse, como? O glucagon vai levar a degradação da 2,6 bifosfatase. Na ausência dela, não há estimulo para a PFK1, diminuindo a glicoLise e não há a inibição da frutose 1,6 bifosfatase (gliconeogenese) não vai estar mais inibida, favorecendo a gliconeogenese.
Na frutose bifosfatase 1 (frutose 1,6 bifosfatase), quando ela esta presente, ela inibe a enzima. Agora temos o glucagon estimulando a degradação desse composto, se a glicose 2,6 bifosfato está tendo degrada, a atividade da bifosfatase 1 aumenta, porque diminui o Km. A glicose 2,6 bifosfatase é um regulador alosterico, onde quando ele não está mais presente, não fica mais inibindo, fazendo com que a enzima seja estimulada. 
Lembrando: O glucagon vai exercer um efeito sobre a glicólise/ gliconeogese, inibindo a glicóLIse hepática e ativando a gliconeogense hepática através do estimulo da liberação da degradação da frutose 2.6 bifosfato. Quando degradada, não ativa a PFK1, inibindo a GLICOLISE, e não ativando a bifosfatase 1, ativando a gliconeogenese.
A frutose 1,6 bifosfato é formada, utilizada pela PFK2, para formar a frutose 2,6 bifosfato no estado alimentado. Quando o glucagon está presente, essa frutose 2,6 bifosfato é degradada pela frutose bifosfatase [2]. 
O que vai dizer se a enzima está produzindo ou se está degradando, vai depender da fosforilação.
 
Quando a enzima esta sinalizando, ela esta sem fosfato. (Produzindo frutose 2,6 bifosfato)
Quando o glucagon estimula a kinase (alvo de fosforilação), quando fosforilada, passa a degradar frutose 2,6 bifosfato, ou seja, a atividade de frutose bifosfatase 2 é estimulada, então nós podemos chamar está enzima de bifuncional: Tanto ela produz, quanto degrada. Quando ela está produzindo? Quando tem ação de PFK2? Quando ela está DESFOSFORILADA. Desta forma, quando ela está sem fosfato, 
Uma vez fosforilada, a porção de bifosfatase 2 se ativa e a PFK2 se inativa. Então a enzima degrada a frutose 2,6 bifosfato, que leva a inibição da glicose.
[ 30: 57 ]
Presença de glucagon: Glicogênio fosforilase e fosforilada (ativada)
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