livro (1) Química farmacêutica (20282)

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Indaial – 2021
Química Farmacêutica
Prof.ª Marcella Gabrielle Mendes Machado
1a Edição
Copyright © UNIASSELVI 2021
Elaboração:
Prof.ª Marcella Gabrielle Mendes Machado 
Revisão, Diagramação e Produção:
Centro Universitário Leonardo da Vinci – UNIASSELVI
Ficha catalográfica elaborada na fonte pela Biblioteca Dante Alighieri 
UNIASSELVI – Indaial.
Impresso por:
M149q
 Machado, Marcella Gabrielle Mendes
 
 Química farmacêutica. / Marcella Gabrielle Mendes Machado – 
Indaial: UNIASSELVI, 2021.
 
 222 p.; il.
 ISBN 978-65-5663-667-2
 ISBN Digital 978-65-5663-668-9 
 
 1. Novos fármacos. - Brasil. II. Centro Universitário Leonardo 
da Vinci.
 CDD 660
apresentação
Olá, acadêmico! Seja bem-vindo ao Livro Didático Química 
Farmacêutica, que, como todas as ciências, está em constante evolução. Ano 
após ano, surgem novos registros de medicamentos criados pelas indústrias 
farmacêuticas, embora os números de registros sejam menores do que o 
esperado diante do investimento crescente na pesquisa e desenvolvimento 
de novos fármacos. 
Na Unidade 1, abordaremos os aspectos gerais da ação dos 
fármacos, que envolvem as propriedades físico-químicas e estereoquímica, 
as forças intermoleculares envolvidas na interação do fármaco com a 
biomacromolécula-alvo, entre outros. Além disso, veremos as fases do 
metabolismo de fármacos e a importância do metabolismo para a toxicidade 
de fármacos.
Em seguida, na Unidade 2, estudaremos mais especificamente a 
relação entre a estrutura química e a atividade biológica dos fármacos que 
atuam sobre os sistemas nervoso central e periférico, cardiovascular, renal e 
endócrino.
Por fim, na Unidade 3, o foco será a relação entre a estrutura química 
e a atividade biológica de agentes quimioterápicos, anti-inflamatórios e 
hormônios esteroides. A classe dos agentes quimioterápicos é muito ampla 
e, com isso, veremos exemplos para cada uma das subclasses que envolvem 
os antibióticos, os antimicrobianos, os tuberculostáticos, os antifúngicos, os 
antiprotozoários, os antivirais e os antineoplásicos.
Ao longo do livro, veremos muitas estruturas químicas, esquemas 
e demais figuras com o intuito de apresentar o conteúdo de forma clara e 
fácil de entender, e, sempre que necessário, estruturas tridimensionais 
(3D) também serão utilizadas para melhor visualização de como o fármaco 
encontra-se ligado ao seu receptor.
Também estarão disponíveis algumas sugestões de leituras 
complementares, a fim de ampliar ainda mais a compreensão acerca dos 
variados assuntos relativos à Química Farmacêutica.
Bons estudos!
Prof.ª Marcella Gabrielle Mendes Machado 
Você já me conhece das outras disciplinas? Não? É calouro? Enfim, tanto para 
você que está chegando agora à UNIASSELVI quanto para você que já é veterano, há novi-
dades em nosso material.
Na Educação a Distância, o livro impresso, entregue a todos os acadêmicos desde 2005, é 
o material base da disciplina. A partir de 2017, nossos livros estão de visual novo, com um 
formato mais prático, que cabe na bolsa e facilita a leitura. 
O conteúdo continua na íntegra, mas a estrutura interna foi aperfeiçoada com nova diagra-
mação no texto, aproveitando ao máximo o espaço da página, o que também contribui 
para diminuir a extração de árvores para produção de folhas de papel, por exemplo.
Assim, a UNIASSELVI, preocupando-se com o impacto de nossas ações sobre o ambiente, 
apresenta também este livro no formato digital. Assim, você, acadêmico, tem a possibilida-
de de estudá-lo com versatilidade nas telas do celular, tablet ou computador. 
 
Eu mesmo, UNI, ganhei um novo layout, você me verá frequentemente e surgirei para 
apresentar dicas de vídeos e outras fontes de conhecimento que complementam o assun-
to em questão. 
Todos esses ajustes foram pensados a partir de relatos que recebemos nas pesquisas 
institucionais sobre os materiais impressos, para que você, nossa maior prioridade, possa 
continuar seus estudos com um material de qualidade.
Aproveito o momento para convidá-lo para um bate-papo sobre o Exame Nacional de 
Desempenho de Estudantes – ENADE. 
 
Bons estudos!
NOTA
Olá, acadêmico! Iniciamos agora mais uma disciplina e com ela 
um novo conhecimento. 
Com o objetivo de enriquecer seu conhecimento, construímos, além do livro 
que está em suas mãos, uma rica trilha de aprendizagem, por meio dela você 
terá contato com o vídeo da disciplina, o objeto de aprendizagem, materiais complemen-
tares, entre outros, todos pensados e construídos na intenção de auxiliar seu crescimento.
Acesse o QR Code, que levará ao AVA, e veja as novidades que preparamos para seu estudo.
Conte conosco, estaremos juntos nesta caminhada!
LEMBRETE
sumário
UNIDADE 1 — ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS ......................................... 1
TÓPICO 1 — FASE FARMACODINÂMICA .................................................................................... 3
1 INTRODUÇÃO .................................................................................................................................... 3
2 FÁRMACOS ESTRUTURALMENTE ESPECÍFICOS .................................................................. 4
3 FORÇAS INTERMOLECULARES ENVOLVIDAS NA INTERAÇÃO 
 FÁRMACO-RECEPTOR ..................................................................................................................... 8
3.1 INTERAÇÕES HIDROFÓBICAS .................................................................................................. 8
3.2 FORÇAS ELETROSTÁTICAS ....................................................................................................... 9
3.3 FORÇAS DE DISPERSÃO ........................................................................................................... 10
3.4 LIGAÇÃO DE HIDROGÊNIO .................................................................................................... 11
3.5 LIGAÇÃO COVALENTE ............................................................................................................. 12
4 PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS E ATIVIDADE BIOLÓGICA ................................... 13
RESUMO DO TÓPICO 1..................................................................................................................... 20
AUTOATIVIDADE .............................................................................................................................. 21
TÓPICO 2 — ESTEREOQUÍMICA DE FÁRMACOS ................................................................... 23
1 INTRODUÇÃO .................................................................................................................................. 23
2 TEORIA DO ENCAIXE INDUZIDO ............................................................................................. 24
3 CONFIGURAÇÃO E ATIVIDADE BIOLÓGICA ....................................................................... 27
4 CONFORMAÇÃO E ATIVIDADE BIOLÓGICA ........................................................................ 32
RESUMO DO TÓPICO 2..................................................................................................................... 36
AUTOATIVIDADE .............................................................................................................................. 37
TÓPICO 3 — METABOLISMO DE FÁRMACOS .......................................................................... 39
1 INTRODUÇÃO .................................................................................................................................. 39
2 METABOLISMO DE FASE 1 .......................................................................................................... 40
2.1 OXIDAÇÃO ................................................................................................................................... 41
2.2 REDUÇÃO .....................................................................................................................................46
2.3 HIDRÓLISE.................................................................................................................................... 46
3 METABOLISMO DE FASE 2 ........................................................................................................... 48
4 IMPORTÂNCIA DO METABOLISMO PARA A TOXICIDADE
DE FÁRMACOS ................................................................................................................................. 51
LEITURA COMPLEMENTAR ............................................................................................................ 53
RESUMO DO TÓPICO 3..................................................................................................................... 60
AUTOATIVIDADE .............................................................................................................................. 61
REFERÊNCIAS ...................................................................................................................................... 64
UNIDADE 2 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS NERVOSO, 
CARDIOVASCULAR, RENAL E ENDÓCRINO............................................... 65
TÓPICO 1 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA
NERVOSO CENTRAL ................................................................................................ 67
1 INTRODUÇÃO .................................................................................................................................. 67
2 ANESTÉSICOS GERAIS .................................................................................................................. 68
3 HIPNÓTICOS E SEDATIVOS ........................................................................................................ 71
3.1 BENZODIAZEPÍNICOS .............................................................................................................. 72
3.2 NOVOS AGONISTAS DO RECEPTOR BENZODIAZEPÍNICO ........................................... 75
3.3 BARBITÚRICOS ............................................................................................................................ 76
4 ANTIDEPRESSIVOS ........................................................................................................................ 77
4.1 INIBIDORES DA CAPTURA DAS MONOAMINAS .............................................................. 78
4.2 ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE MONOAMINA......................................................... 81
4.3 INIBIDORES DA MONOAMINOXIDASE (IMAOS) .............................................................. 81
5 ANTIPSICÓTICOS ........................................................................................................................... 83
6 ANTICONVULSIVANTES .............................................................................................................. 86
RESUMO DO TÓPICO 1..................................................................................................................... 89
AUTOATIVIDADE .............................................................................................................................. 90
TÓPICO 2 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA 
 NERVOSO PERIFÉRICO ........................................................................................... 93
1 INTRODUÇÃO .................................................................................................................................. 93
2 COLINÉRGICOS ............................................................................................................................... 94
2.1 AGONISTAS MUSCARÍNICOS ................................................................................................. 95
2.2 AGONISTAS NICOTÍNICOS ...................................................................................................... 96
2.3 ANTICOLINESTERÁSICOS ....................................................................................................... 96
3 ANTICOLINÉRGICOS .................................................................................................................... 98
3.1 ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS ......................................................................................... 99
3.2 ANTAGONISTAS NICOTÍNICOS ........................................................................................... 100
4 ADRENÉRGICOS ............................................................................................................................ 102
4.1 ALFA1 E 2 E BETA1 E 3-AGONISTAS ..................................................................................... 104
4.2 BETA2-AGONISTAS .................................................................................................................. 104
5 ANTIADRENÉRGICOS ................................................................................................................. 106
5.1 BETABLOQUEADORES ............................................................................................................ 106
5.2 ALFABLOQUEADORES ............................................................................................................ 108
RESUMO DO TÓPICO 2................................................................................................................... 109
AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................ 110
TÓPICO 3 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS
CARDIOVASCULAR, RENAL E ENDÓCRINO................................................. 113
1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................ 113
2 ANTI-HIPERTENSIVOS ................................................................................................................ 113
3 CARDIOTÔNICOS ......................................................................................................................... 117
4 DIURÉTICOS ................................................................................................................................... 119
4.1 TIAZIDAS .................................................................................................................................... 120
4.2 DIURÉTICOS DE ALÇA ............................................................................................................ 121
4.3 DIURÉTICOS POUPADORES DE POTÁSSIO ....................................................................... 121
5 ANTITROMBÓTICOS ................................................................................................................... 122
5.1 ANTICOAGULANTES ORAIS ................................................................................................. 122
5.2 ANTICOAGULANTES BASEADOS NA HEPARINA .......................................................... 124
6 HIPOGLICEMIANTES ORAIS .................................................................................................... 126
6.1 SULFONILUREIAS..................................................................................................................... 126
6.2 BIGUANIDAS ............................................................................................................................. 127
LEITURA COMPLEMENTAR .......................................................................................................... 129
RESUMO DO TÓPICO 3................................................................................................................... 134
AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................ 135
REFERÊNCIAS .................................................................................................................................... 137
UNIDADE 3 — AGENTES QUIMIOTERÁPICOS, ANTI-INFLAMATÓRIOS E 
HORMÔNIOSESTEROIDES .......................................................................................................... 139
TÓPICO 1 — AGENTES QUIMIOTERÁPICOS: ANTIBIÓTICOS
E ANTIMICROBIANOS .......................................................................................... 141 
1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................ 141
2 BETALACTÂMICOS....................................................................................................................... 142
2.1 PENICILINAS ............................................................................................................................ 143
2.2 CEFALOSPORINAS ................................................................................................................... 146
3 MACROLÍDEOS .............................................................................................................................. 149
4 AMINOGLICOSÍDEOS ................................................................................................................. 151
5 QUINOLONAS E FLUOROQUINOLONAS ............................................................................. 154
6 OUTROS ANTIBIÓTICOS ............................................................................................................ 157
RESUMO DO TÓPICO 1................................................................................................................... 160
AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................ 161
TÓPICO 2 — OUTROS AGENTES QUIMIOTERÁPICOS ....................................................... 165
1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................ 165
2 TUBERCULOSTÁTICOS ............................................................................................................... 165
2.1 ISONIAZIDA ............................................................................................................................... 166
2.2 ETIONAMIDA E PIRAZINAMIDA ........................................................................................ 167
2.3 ETAMBUTOL .............................................................................................................................. 168
3 ANTIFÚNGICOS ............................................................................................................................. 169
3.1 POLIENOS: ANFOTERICINA B E NISTATINA .................................................................... 170
3.2 AZÓIS ........................................................................................................................................... 171
3.3 ALILAMINAS ............................................................................................................................. 172
4 ANTIPROTOZOÁRIOS ................................................................................................................. 173
4.1 TRIPANOMICIDAS .................................................................................................................... 174
4.2 ANTILEISHMANIÓTICOS ....................................................................................................... 175
4.3 ANTIMALÁRICOS ..................................................................................................................... 176
5 ANTIVIRAIS .................................................................................................................................... 178
6 ANTINEOPLÁSICOS ..................................................................................................................... 181
6.1 AGENTES INTERCALANTES .................................................................................................. 182
6.2 MOSTARDAS NITROGENADAS ............................................................................................ 183
RESUMO DO TÓPICO 2................................................................................................................... 185
AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................ 186
TÓPICO 3 — ANTI-INFLAMATÓRIOS E HORMÔNIOS ESTEROIDES ............................. 189
1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................ 189
2 ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES ........................................................................ 189
2.1 INIBIDORES SELETIVOS DE COX-2 ...................................................................................... 192
3 ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDES ................................................................................... 194
4 HORMÔNIOS ESTEROIDES ...................................................................................................... 197
LEITURA COMPLEMENTAR .......................................................................................................... 202
RESUMO DO TÓPICO 3................................................................................................................... 206
AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................ 207
REFERÊNCIAS .................................................................................................................................... 211
1
UNIDADE 1 — 
ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO 
DOS FÁRMACOS
OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM
PLANO DE ESTUDOS
A partir do estudo desta unidade, você deverá ser capaz de:
• compreender os aspectos que estão envolvidos no reconhecimento molecular 
de um fármaco com o seu biorreceptor; 
•	 entender	a	influência	da	estereoquímica	na	atividade	biológica	dos	fármacos;
• conhecer as fases do metabolismo de fármacos;
• compreender como as alterações na estrutura dos fármacos podem alterar 
as fases farmacodinâmica e farmacocinética.
Esta	unidade	está	dividida	em	três	tópicos.	No	decorrer	da	unidade,	
você	 encontrará	 autoatividades	 com	 o	 objetivo	 de	 reforçar	 o	 conteúdo	
apresentado.
TÓPICO	1	–	FASE	FARMACODINÂMICA
TÓPICO 2 – ESTEREOQUÍMICA DE FÁRMACOS
TÓPICO 3 – METABOLISMO DE FÁRMACOS
Preparado para ampliar seus conhecimentos? Respire e vamos 
em frente! Procure um ambiente que facilite a concentração, assim absorverá 
melhor as informações.
CHAMADA
2
3
TÓPICO 1 — 
UNIDADE 1
FASE FARMACODINÂMICA
1 INTRODUÇÃO
Para compreender os diferentes aspectos que estão envolvidos no 
reconhecimento	molecular	de	um	fármaco	pelo	seu	biorreceptor,	estudaremos	o	
que ocorre durante a fase farmacodinâmica.
É	 importante	 relembrar	 que,	 para	 um	 determinado	 fármaco	 exercer	 o	
efeito	terapêutico	desejado,	deve	percorrer	algumas	fases	na	biofase.	Um	fármaco	
administrado	 por	 via	 oral,	 em	 forma	 farmacêutica	 sólida,	 deve,	 inicialmente,	
passar	 pela	 fase	 farmacêutica	 na	 qual	 ocorrem	os	 processos	 de	 desintegração,	
desagregação	 e	 dissolução.	 Com	 o	 fármaco	 em	 solução,	 ele	 passa	 para	 a	 fase	
farmacocinética,	que	engloba	os	processos	de	absorção,	distribuição,	metabolização	
e	 excreção.	 Após	 a	 fase	 farmacocinética,	 tem-se	 a	 fase	 farmacodinâmica,	
caracterizada	pela	interação	do	fármaco	com	o	seu	receptor	biológico.
Para	 a	 interação	 fármaco-receptor	 ocorrer,	 são	 necessárias	 forças	
intermoleculares	 que	 podem	 ser	 atrativas	 e/ou	 repulsivas,	 como	 interações	
hidrofóbicas,	 forças	 eletrostáticas	 e	 ligações	 covalentes.	 A	 afinidade	 de	 um	
fármaco	por	seu	receptor	depende,	então,	do	somatório	das	forças	de	interação	que	
ocorrem	entre	os	seus	grupamentos	com	os	sítios	complementares	do	receptor.
Na	 fase	 farmacodinâmica,	 são	de	 fundamental	 importância	 tambémas	
propriedades	 físico-químicas	do	 fármaco,	 como	a	 lipofilicidade,	a	 solubilidade	
e	a	constante	de	ionização,	para	que	o	fármaco	atinja	concentrações	plasmáticas	
capazes	de	exercer	o	seu	efeito	biológico.
Assim,	 conheceremos	 todos	 esses	 aspectos	 relacionados	 com	 a	 fase	
farmacodinâmica dos fármacos.
O conhecimento das forças intermoleculares envolvidas na ligação de um 
determinado fármaco com o seu receptor é de grande importância para o desenvolvimento 
e o planejamento de novos fármacos análogos, pois determinadas alterações na estrutura 
molecular do fármaco podem aumentar a força de interação com o seu receptor e, 
consequentemente, a sua afinidade.
IMPORTANT
E
UNIDADE 1 — ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS
4
2 FÁRMACOS ESTRUTURALMENTE ESPECÍFICOS
De	maneira	 geral,	 um	determinado	 fármaco	 pode	 ser	 classificado	 pela	
sua	 forma	de	 interação	 com	 a	 biofase	 e	 a	 promoção	do	 efeito	 biológico	 como	
estruturalmente	inespecífico	e	estruturalmente	específico	(FRAGA,	2001).
Os fármacos estruturalmente inespecíficos são aqueles que para promove-
rem	o	seu	efeito	biológico	dependem	apenas	das	suas	propriedades	físico-químicas,	
como	o	coeficiente	de	partição	e	pKa.	Via	de	regra,	esses	fármacos	apresentam	baixa	
potência	e,	com	isso,	são	necessárias	doses	elevadas	ou	acúmulos	no	tecido-alvo.
Um	exemplo	clássico	de	fármacos	estruturalmente inespecíficos são os 
anestésicos	gerais	que	atuam	provocando	perda	de	consciência.	Como	é	possível	
observar	 na	 Figura	 1,	 a	 potência	 dos	 anestésicos	 gerais	 halotano,	 isoflurano	 e	
sevoflurano,	 dada	 pelo	MAC50	 (concentração	 alveolar	mínima	 necessária	 para	
provocar	imobilidade	em	50%	dos	pacientes)	está	diretamente	relacionada	com	a	
sua	lipossolubilidade.	Dessa	forma,	o	fármaco	halotano,	que	é	o	mais	lipossolúvel,	
é	o	anestésico	mais	potente	(BARREIRO;	FRAGA,	2015).	
O coeficiente de partição é a relação das concentrações de uma substância 
em uma fase aquosa e uma fase orgânica. Já o pKa é o negativo do logaritmo da constante 
de ionização (Ka), que representa a constante de equilíbrio de reações que envolvem íons. 
A respeito do coeficiente de partição e pKa, mais adiante será abordada a influência das 
propriedades físico-químicas na atividade biológica dos fármacos.
NOTA
FIGURA 1 – CORRELAÇÃO ENTRE AS PROPRIEDADES FISICO-QUÍMICAS E A ATIVIDADE DE 
FÁRMACOS ANESTÉSICOS GERAIS
FONTE: A autora
TÓPICO 1 — FASE FARMACODINÂMICA
5
Os anestésicos gerais interagem com as macromoléculas da biofase 
principalmente por interações de van der Waals. Esse tipo de interação, como veremos 
adiante, é de fraca energia.
ESTUDOS FU
TUROS
Já os fármacos estruturalmente específicos	exercem	seu	efeito	biológico	
por	 meio	 de	 interações	 seletivas	 com	 seus	 alvos	 biológicos,	 geralmente	
biomacromoléculas,	como	enzimas,	receptores	acoplados	a	proteína	G,	receptores	
acoplados	a	canais	iônicos,	receptores	nucleares,	entre	outros	(FRAGA,	2001).
A	ação	desses	fármacos	se	deve	a	suas	estruturas	químicas,	por	isso,	dentro	
de	uma	mesma	classe	de	compostos,	eles	apresentam	características	estruturais	
comuns e pequenas variações na estrutura resultam em alterações na atividade 
biológica.	 Outra	 diferença	 desses	 fármacos	 está	 no	 fato	 de	 serem	 necessárias	
pequenas	doses	para	produção	do	efeito	esperado	(BARREIRO;	FRAGA,	2015).
O	reconhecimento	do	fármaco	(ligante)	pela	biomacromolécula,	ou	seja,	
pelo	seu	sítio	 receptor,	é	dependente	das	propriedades	estruturais	do	 fármaco	
e	 do	 arranjo	 espacial	 dos	 seus	 grupos	 funcionais.	 Para	 que	 ocorra	 a	 interação	
do	 fármaco	 com	 a	 biomacromolécula,	 deve	 haver	 uma	 complementaridade	
molecular,	que	pode	ser	explicada	pelo	modelo	chave-fechadura	proposto	pelo	
químico	Emil	Fischer	(Figura	2).
FIGURA 2 – MODELO CHAVE-FECHADURA E O RECONHECIMENTO LIGANTE-RECEPTOR
FONTE: Barreiro; Fraga (2015, p. 21)
UNIDADE 1 — ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS
6
O	 modelo	 chave-fechadura	 foi	 inicialmente	 criado,	 a	 fim	 de	 explicar	 a	
especificidade	da	interação	entre	uma	enzima	e	seu	substrato.	Nesse	modelo	aplicado	
ao	reconhecimento	molecular	dos	fármacos	pelo	seu	receptor,	a	biomacromolécula	
é	considerada	uma	fechadura,	o	sítio	receptor	a	fenda	da	fechadura,	e	as	chaves	os	
diferentes	ligantes	(fármacos)	do	sítio	receptor;	já	a	ação	de	abrir	a	porta	corresponde	
às	possíveis	respostas	biológicas	da	interação	chave-fechadura	(FRAGA,	2001).
A	Figura	2	exemplifica	os	três	tipos	de	chaves:	a	chave	original,	a	chave	
modificada	 e	 a	 chave	 falsa.	 A	 chave	 original	 é	 totalmente	 complementar	 à	
fechadura,	encaixando-se	adequadamente	e	resultando	na	abertura	da	porta.	Essa	
chave	corresponde	ao	agonista	endógeno	ou	substrato	natural,	o	qual	 interage	
com	o	sítio	receptor	da	biomacromolécula	levando	a	uma	resposta	biológica.	Já	a	
chave	modificada	é	aquela	que	apresenta	propriedades	estruturais	semelhantes	
à	chave	original,	que	permitem	a	abertura	da	porta.	Essa	chave	corresponde	a	
um	agonista	modificado	da	biomacromolécula,	de	origem	natural	ou	sintética,	e	
a	resposta	biológica	obtida	é	similar	à	do	agonista	natural,	porém	com	diferente	
intensidade.	 Por	 outro	 lado,	 a	 chave	 falsa	 apresenta	 propriedades	 estruturais	
com	semelhanças	mínimas,	quando	comparado	à	chave	original,	que	permitem	
o	 acesso	 dessa	 chave	 à	 fechadura,	mas	 sem	 a	 capacidade	 de	 abrir	 a	 porta.	A	
chave	falsa	corresponde	ao	antagonista	da	biomacromolécula,	de	origem	natural	
ou	sintética,	que	se	liga	ao	sítio	do	receptor,	não	promove	a	resposta	biológica	
esperada	e	ainda	bloqueia	a	interação	pelo	agonista	endógeno	e/ou	modificado.
Nas	três	situações	apresentadas,	podemos	observar	duas	etapas	que	são	
significativas	 na	 interação	 do	 fármaco	 com	 a	 sua	 biomacromolécula	 ou	 o	 seu	
receptor:	 a	 interação	 fármaco-receptor	 e	 a	 promoção	 da	 resposta	 biológica.	A	
interação	fármaco-receptor	pode	ser	expressa	de	forma	quantitativa	pelo	termo	
afinidade,	enquanto	a	promoção	da	resposta	biológica	pode	ser	expressa	de	forma	
quantitativa	pelo	termo	atividade	intrínseca	(FRAGA,	2001).
De	modo	mais	claro,	esses	termos	podem	ser	definidos	como:
• Afinidade:	capacidade	do	fármaco	em	se	complexar	com	o	sítio	complementar	
da	biomacromolécula-alvo.
• Atividade intrínseca:	 capacidade	 do	 complexo	 fármaco-receptor	 de	
desencadear	uma	determinada	resposta	biológica.
A	Tabela	1	apresenta	as	substâncias	ligantes	de	receptores	benzodiazepínicos.	
Os	 fármacos	 diazepam	 e	 midazolam	 atuam	 como	 agonistas	 desses	 receptores,	
promovendo	 os	 efeitos	 biológicos	 característicos	 dessa	 classe	 terapêutica	 de	
hipnóticos	 e	 sedativos.	 No	 entanto,	 essas	 substâncias	 se	 ligam	 ao	 receptor	 com	
diferentes	 afinidades,	 sendo	 que	 o	 midazolam	 apresenta	 maior	 afinidade	 pelo	
receptor	benzodiazepínico.	Já	o	flumazenil,	nos	mostra	que	uma	maior	afinidade	não	
significa	uma	maior	capacidade	da	substância	em	produzir	uma	determinada	resposta	
biológica,	pois	este	 fármaco	é	o	que	possui	maior	afinidade	pelo	receptor,	porém	
atua	como	antagonista	sobre	os	receptores	benzodiazepínicos,	não	desencadeando	a	
resposta	biológica	esperada	para	os	fármacos	dessa	classe	terapêutica.
TÓPICO 1 — FASE FARMACODINÂMICA
7
TABELA 1 – AFINIDADE E ATIVIDADE INTRÍNSECA DE LIGANTES DE RECEPTORES 
BENZODIAZEPÍNICOS
FONTE: Adaptada de Barreiro; Fraga (2015, p. 22)
Substância Afinidade do liganteKi* (nM)
Atividade intrínseca
do ligante
Diazepam
11,0 Agonista
Midazolam
3,1 Agonista
Flumazenil
1,4 Antagonista
*Ki: constante de afinidade pelos receptores benzodiazepínicos em preparações de cérebros de 
murinos (ensaio de “binding”).
Tanto os fármacos agonistas e antagonistas possuem afinidade pelo receptor, 
porém os fármacos antagonistas não produzem efeito biológico algum e ainda impedem 
a ligação do agonista total ao receptor. Entre os agonistas, ainda temos os classificados 
como totais e parciais. Os agonistas totais produzem efeito máximo, enquanto osagonistas 
parciais apresentam menor efeito.
IMPORTANT
E
UNIDADE 1 — ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS
8
3 FORÇAS INTERMOLECULARES ENVOLVIDAS NA INTERAÇÃO 
FÁRMACO-RECEPTOR
De	modo	qualitativo,	a	afinidade	e	a	especificidade	da	ligação	fármaco-
receptor	são	determinadas	por	interações	ou	forças	intermoleculares,	sendo	que	
raramente	a	ligação	fármaco-receptor	é	produzida	por	um	único	tipo	de	interação.	
Essas	 interações	 podem	 ser	 classificadas	 em	 interações	 hidrofóbicas,	 forças	
eletrostáticas,	forças	de	dispersão,	ligações	de	hidrogênio	e	ligações	covalentes.
3.1 INTERAÇÕES HIDROFÓBICAS
As	 interações	 hidrofóbicas	 são	 resultantes	 da	 interação	 entre	 cadeias	
e/ou	 subunidades	 apolares/hidrofóbicas,	 presentes	 tanto	 no	 fármaco	 ligante	
quanto	no	sítio	receptor.	Em	regra,	essas	subunidades	apolares	são	encontradas	
solvatadas	por	moléculas	de	água	e,	de	acordo	com	Barreiro	e	Fraga	(2015,	p.	28),	
“[...]	a	aproximação	das	superfícies	hidrofóbicas	promove	o	colapso	da	estrutura	
organizada	da	água,	permitindo	a	 interação	 ligante-receptor	à	 custa	do	ganho	
entrópico	associado	à	desorganização	do	sistema”.	
Essas	forças	são	individualmente	fracas	(aproximadamente	1	kcal/mol),	mas,	
como	frequentemente	são	observados	elevados	números	de	subunidades	hidrofóbicas	
nos	 fármacos	 e	 biomacromoléculas,	 essa	 interação	 é	 considerada	 importante	 no	
reconhecimento	do	fármaco	pelo	seu	receptor.	Na	Figura	3,	temos	um	exemplo	de	
diversas	interações	hidrofóbicas	envolvidas	no	reconhecimento	molecular	do	fator	
de	ativação	plaquetária	(PAF)	com	o	seu	biorreceptor,	uma	proteína	que	contém	uma	
bolsa	lipofílica	que	interage	com	a	cadeia	alquílica	do	ligante	–	na	figura,	as	moléculas	
de	água	formando	camadas	de	solvatação	estão	representadas	em	azul.
FIGURA 3 – RECONHECIMENTO MOLECULAR DO PAF VIA INTERAÇÕES HIDROFÓBICAS COM 
A BOLSA LIPOFÍLICA DE SEU BIORRECEPTOR
FONTE: Barreiro; Fraga (2015, p. 29)
TÓPICO 1 — FASE FARMACODINÂMICA
9
3.2 FORÇAS ELETROSTÁTICAS
As	forças	eletrostáticas	são	resultantes	da	interação	entre	íons	e/ou	dipolos	
de	cargas	opostas,	sendo	que	a	intensidade	dessa	força	é	dependente	da	distância	
entre	as	cargas	e	da	constante	dielétrica	do	meio.	A	água,	por	exemplo,	apresenta	
uma	 elevada	 constante	 dielétrica	 (ε	 =	 80),	 decorrente	 de	 seu	momento	 dipolo	
permanente,	o	que	possibilita	à	água	diminuir	as	 forças	de	atração	e	 repulsão	
entre	dois	grupamentos	carregados	que	se	encontram	solvatados.
A	 interação	 iônica	 é	 um	 tipo	 de	 força	 eletrostática,	 que,	 geralmente,	
é	 precedida	pela	dessolvatação	dos	 íons	 e	 apresenta	 força	de	 ligação	de	 cerca	
5	 kcal/mol.	Além	 disso,	 de	 acordo	 com	 Barreiro	 e	 Fraga	 (2015,	 p.	 23),	 é	 “[...]	
dependente	da	diferença	de	 energia	da	 interação	 íon-íon	versus	a	 energia	dos	
íons	solvatados”.	A	interação	iônica	é	comum	na	ligação	de	muitos	fármacos	com	
seus	receptores,	visto	que,	no	pH	fisiológico,	alguns	aminoácidos	dos	receptores	
biológicos	encontram-se	ionizados	(por	exemplo,	arginina,	lisina,	histidina	e	ácido	
aspártico)	e	estes	 interagem	com	fármacos	que	apresentam	grupos	carregados.	
Na	Figura	4,	podemos	ver	a	interação	do	flurbiprofeno	com	o	seu	biorreceptor,	
por meio de uma interação iônica.
FIGURA 4 – RECONHECIMENTO MOLECULAR DO FLURBIPROFENO PELO SÍTIO ATIVO DA 
COX-1, VIA INTERAÇÃO IÔNICA
FONTE: Autora
As	forças	eletrostáticas	apresentam	outros	dois	tipos	de	interações:	 íon-
dipolo	 e	 dipolo-dipolo,	 que	 apresentam	 energia	 entre	 1	 e	 7	 kcal/mol.	No	 íon-
dipolo,	a	interação	ocorre	entre	um	íon	e	uma	espécie	neutra	que	é	polarizável,	
com	 carga	 oposta	 ao	do	 íon.	 Já	 no	dipolo-dipolo,	 a	 interação	 se	dá	 entre	dois	
grupos	que	apresentam	polarizações	de	cargas	opostas,	decorrentes	da	diferença	
de	eletronegatividade	entre	um	heteroátomo	e	um	átomo	de	carbono	(FRAGA,	
2001).	Essas	forças	eletrostáticas	encontram-se	ilustradas	na	Figura	5.
UNIDADE 1 — ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS
10
FIGURA 5 – INTERAÇÕES ÍON-DIPOLO (A E B) E DIPOLO-DIPOLO (C) E O RECONHECIMENTO 
FÁRMACO-RECEPTOR
FONTE: Barreiro; Fraga (2015, p. 24)
3.3 FORÇAS DE DISPERSÃO
As forças de dispersão de London ou interação de van der Waals 
ocorrem	 devido	 à	 aproximação	 de	moléculas	 apolares	 que	 apresentam	 dipolos	
induzidos,	resultantes	de	uma	flutuação	local	transiente	de	densidade	eletrônica	
entre	 grupamentos	 apolares	 próximos	 (por	 exemplo,	 ligações	 carbono-carbono;	
Figura	6).	Essas	interações	são	de	fraca	energia,	cerca	de	0,5	a	1	kcal/mol,	porém,	
assim	como	as	interações	hidrofóbicas,	são	de	grande	importância	para	a	ligação	
fármaco-receptor,	pois,	geralmente,	observam-se	interações	múltiplas,	que,	quando	
somadas,	alcançam	uma	contribuição	energética	significativa	(FRAGA,	2001).		
Como	exemplo,	temos	a	losartana,	um	fármaco	anti-hipertensivo	que	faz	
interações	de	van	der	Waals	 com	os	 resíduos	de	 aminoácidos	hidrofóbicos	do	
receptor	de	angiotensina	II	do	subtipo	1	(AT1R;	Figura	7).
FONTE: A autora
FIGURA 6 – INTERAÇÕES DE VAN DER WAALS PELA POLARIZAÇÃO TRANSIENTE DE LIGAÇÕES 
CARBONO-HIDROGÊNIO (A) OU CARBONO-CARBONO (B)
TÓPICO 1 — FASE FARMACODINÂMICA
11
FIGURA 7 – RECONHECIMENTO DA LOSARTANA POR MEIO DE INTERAÇÕES DE VAN DER WAALS
FONTE: Barreiro; Fraga (2015, p. 29)
3.4 LIGAÇÃO DE HIDROGÊNIO
Entre	 as	 interações	 não	 covalentes,	 a	 ligação	 de	 hidrogênio	 é	 o	 tipo	
mais	 importante	que	pode	ser	observado	nos	sistemas	biológicos	 (BARREIRO;	
FRAGA,	 2015).	Ligações	de	hidrogênio	podem	ser	 observadas	na	manutenção	
das	conformações	de	proteínas,	bem	como	da	estrutura	α-hélice	do	DNA,	por	
exemplo.	Essas	 interações	ocorrem	entre	átomos	eletronegativos	(por	exemplo,	
oxigênio,	nitrogênio	e	flúor)	e	o	átomo	de	hidrogênio	de	ligações	do	tipo	O-H,	
N-H	e	F-H,	em	decorrência	de	suas	polarizações,	e	apresentam	força	de	cerca	de	
2	a	5	kcal/mol.
Vários	fármacos	são	reconhecidos	pelo	seu	sítio-alvo	através	de	ligações	
de	hidrogênio,	tendo,	como	exemplo,	o	saquinavir,	um	antiviral	que	interage	com	
o	sítio	ativo	da	protease	do	vírus	da	imunodeficiência	1	(HIV-1),	como	podemos	
observar	na	Figura	8,	na	qual	são	apresentadas	ligações	de	hidrogênio	entre	os	
fármacos	 e	 os	 resíduos	 de	 aminoácidos,	 ácido	 aspártico	 (Asp)	 e	 glicina	 (Gly),	
diretas	e	indiretas	(quando	intermediadas	por	moléculas	de	água).
UNIDADE 1 — ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS
12
FIGURA 8 – INTERAÇÕES DE HIDROGÊNIO NO RECONHECIMENTO MOLECULAR DO ANTIVI-
RAL SAQUINAVIR PELO SÍTIO ATIVO DA ASPARTIL PROTEASE DO HIV-1
FONTE: Adaptada de Barreiro; Fraga (2015, p. 32)
3.5 LIGAÇÃO COVALENTE
Na	 ligação	 covalente,	 há	 a	 formação	 de	 uma	 ligação	 sigma	 entre	 dois	
átomos,	que	contribuem	cada	qual	com	um	elétron.	As	interações	que	envolvem	
a	formação	de	ligações	covalentes	são	as	de	maior	energia,	cerca	de	77	a	88	kcal/
mol.	Como	nos	sistemas	biológicos,	a	temperatura	comum	de	30	a	40	°C	raramente	
rompe	ligações	mais	fortes	do	que	10	kcal/mol	em	processos	não	enzimáticos;	o	
complexo	fármaco-receptor	formado	por	meio	de	ligações	covalentes	dificilmente	
é	desfeito,	o	que	resulta	em	inativação	do	sítio	receptor	ou	inibição	enzimática	
irreversível	(FRAGA,	2001).
O	 ácido	 acetilsalicílico	 (AAS)	 é	 um	 fármaco	 que	 atua	 como	 inibidor	
irreversível	 da	 enzima	 prostaglandina	 endoperóxido	 sintase	 (PGHS),	
desencadeando	 efeitos	 anti-inflamatórios	 e	 analgésicos	 ao	 interromper	 a	
biossíntese	 de	 prostaglandinas.	 Essa	 interação	 AAS-receptor	 é	 de	 natureza	
irreversível,	devido	à	 formação	de	uma	 ligação	covalente	 (Figura	9).	A	 ligação	
covalente	 é	 formada	 por	 meio	 de	 um	 ataque	 nucleofílico	 da	 hidroxila	 do	
aminoácido	serina-530	(Ser530)	ao	grupamento	eletrofílico	acetila	do	AAS,	o	que	
resulta em uma transacetilação.
Barreiro	e	Fraga	(2015,	p.	32)	ressaltam	que	“[...]	atualmente	se	considera	
que	a	inibição	da	enzima	prostaglandina	endoperóxido	sintase	(PGHS)	pelo	AAS	
é	um	processo	pseudoirreversível,	pois	o	fragmentoSer-530-OAc	é	hidrolisado	
de	forma	tempo-dependente	regenerando	a	enzima	PGHS”.
TÓPICO 1 — FASE FARMACODINÂMICA
13
FIGURA 9 – MECANISMO DE INIBIÇÃO IRREVERSÍVEL DA PGHS PELA ASPIRINA, VIA 
FORMAÇÃO DE LIGAÇÃO COVALENTE
FONTE: Fraga (2001, p. 39)
Embora as interações do tipo covalente sejam as de mais alta energia, muitas 
vezes, elas não são as mais adequadas no planejamento de novos fármacos, visto a 
irreversibilidade da interação fármaco-receptor. Por outro lado, esse tipo de interação é 
frequentemente visto em fármacos quimioterápicos, nos quais a inibição irreversível de 
determinado alvo molecular do patógeno é desejável.
IMPORTANT
E
4 PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS E ATIVIDADE BIOLÓGICA
As	 propriedades	 físico-químicas	 dos	 fármacos	 apresentam	 grande	
relevância na etapa de reconhecimento molecular do fármaco pelo seu 
biorreceptor,	assim	como	na	 fase	 farmacocinética	que	abrange	os	processos	de	
absorção,	distribuição,	metabolização	e	excreção,	influenciando	diretamente	em	
propriedades	como	biodisponibilidade	e	tempo	de	meia-vida	do	fármaco.
Uma	propriedade	 físico-química	muito	 importante	e	capaz	de	alterar	o	
perfil	farmacoterapêutico	de	uma	substância	é	a	lipofilicidade. De acordo com 
Barreiro	e	Fraga	(2015),	a	lipofilicidade	(log	P)	pode	ser	definida	pelo	coeficiente	
UNIDADE 1 — ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS
14
de	partição	(P)	de	uma	substância	entre	uma	fase	aquosa	e	uma	fase	orgânica.	
O	cálculo	de	P	para	um	dado	soluto	em	um	sistema	de	dois	 compartimentos,	
sob	condições	de	equilíbrio,	é	indicado	na	Figura	10,	em	que	Corg	e	Caq	são	as	
concentrações	do	soluto	nas	fases	orgânica	e	aquosa,	respectivamente.
FIGURA 10 – DETERMINAÇÃO DO COEFICIENTE DE PARTIÇÃO (P) DE UM SOLUTO
FONTE: A autora
Os	 valores	 de	 log	 P	 podem	 ser	 medidos	 experimentalmente	 e/ou	
calculados.	O	coeficiente	de	partição	(P)	é	usualmente	determinado	pelo	método	
de	 shake	 flask,	 empregando-se	 o	 sistema	n-octanol/tampão	 fosfato	 de	 pH	 7,4,	
sendo	que	a	utilização	do	n-octanol	decorre	da	sua	semelhança	estrutural	com	os	
fosfolipídios	de	membrana	(SILVA,	2014).
O log P pode ser calculado por meio da abordagem de Hansch, a qual utiliza o 
parâmetro π, que indica a contribuição hidrofóbica de um grupo substituinte na molécula. 
Há tabelas na literatura que determinam os valores de Hansch para cada grupamento.
NOTA
TÓPICO 1 — FASE FARMACODINÂMICA
15
Quanto	 à	 influência	 do	 coeficiente	 de	 partição	 na	 atividade	 biológica	
dos	 fármacos,	 os	 valores	 do	 logaritmo	 do	 coeficiente	 de	 partição	 (log	 P)	 são	
tradicionalmente	 correlacionados	 à	 atividade	 biológica.	 Os	 fármacos	 que	
apresentam	maior	 log	P,	 ou	 seja,	 que	 têm	maior	 afinidade	pela	 fase	 orgânica,	
tendem	a	exibir	maior	permeabilidade	pelas	membranas	biológicas	hidrofóbicas	
e,	consequentemente,	melhor	perfil	de	biodisponibilidade,	o	que	pode	levar	ao	
aumento	dos	efeitos	terapêuticos	do	fármaco.	Como	exemplo,	temos	os	fármacos	
cardiotônicos	digitoxina	e	digoxina	(Figura	11).	A	substituição	de	um	hidrogênio	
por	um	oxigênio,	grupamento	mais	polar	na	digoxina,	diminui	seu	coeficiente	de	
partição	e,	consequentemente,	sua	absorção	gastrintestinal	(Tabela	2).
FIGURA 11 – FÁRMACOS CARDIOTÔNICOS DIGITOXINA E DIGOXINA
FONTE: A autora
R = H digitoxina
OH	digoxina
TABELA 2 – RELAÇÃO ENTRE O COEFICIENTE DE PARTIÇÃO (P) E A ABSORÇÃO 
GASTRINTESTINAL DE FÁRMACOS CARDIOTÔNICOS
FONTE: A autora
Fármaco Coeficiente de partição P [CHCl3 / MeOH: H2O (16:84)]
Absorção 
gastrintestinal (%)
Tempo de
meia-vida (h)
Digitoxina 96,5 100 144
Digoxina 81,5 70	a	85 38
UNIDADE 1 — ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS
16
De acordo com Barreiro e Fraga (2015), existe uma lipofilicidade ótima para os 
fármacos, frequentemente compreendida entre valores de 1 a 3, a qual é capaz de expressar 
propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas ideais, e um aumento desse valor, 
geralmente, leva à redução progressiva do processo de absorção do fármaco. O fármaco 
também pode se tornar tão hidrofóbico que passa a se acumular no tecido adiposo e, com 
isso, não alcança o sítio de ação.
ATENCAO
Outra	propriedade	físico-química	que	apresenta	influência	na	atividade	
biológica	de	fármacos	é	a	solubilidade,	que,	de	acordo	com	Silva	et al.	(2004),	é	
a	“[...]	medida	da	quantidade	máxima	de	soluto	que	pode	ser	dissolvida	em	um	
determinado	solvente”.
Alguns	 fatores	 podem	 interferir	 na	 solubilidade	 de	 uma	 determinada	
substância,	como:
•	 tamanho	molecular	(ou	iônico);
• forças dispersivas ou dipolares;
•	 polaridade	(ou	carga);
•	 ligações	de	hidrogênio;
•	 introdução	grupos	hidro/lipofílicos;	
• temperatura.
Para	os	 fármacos,	devem	apresentar	adequada	solubilidade	para	serem	
absorvidos	e	exercerem	seu	efeito	biológico,	sendo	 importante	destacar	que	os	
fármacos	geralmente	são	ácidos	ou	bases	fracas,	podendo	formar	sais.	Contudo,	
na	disponibilidade	de	mais	de	um	sal	para	o	mesmo	fármaco,	qual	sal	escolher?	
No	exemplo	do	diclofenaco,	que	possui	apresentações	nos	sais	de	potássio	
e	de	sódio,	cujas	solubilidades	em	água	a	37	°C	são	de	120,5	mg/mL	e	22,5	mg/mL,	
respectivamente;	o	diclofenaco	potássico	(Cataflan®)	atinge	o	seu	pico	médio	de	
concentração	plasmática	(cerca	de	3,8	mcmol/L)	cerca	de	20	a	60	minutos	após	a	
administração	de	um	comprimido	de	50	mg.	Já	o	diclofenaco	sódico	(Voltaren®)	
atinge	 o	 seu	 pico	médio	 de	 concentração	 plasmática	 (5	mcmol/L),	 em	média,	
2	 horas	 após	 o	 uso	 de	 um	 comprimido	 de	 50	 mg.	 Portanto,	 devido	 a	 maior	
solubilidade	do	diclofenaco	de	potássio,	este	atinge	o	pico	médio	da	concentração	
plasmática	mais	rapidamente,	o	que	pode	ser	preferível	para	condições	agudas.
TÓPICO 1 — FASE FARMACODINÂMICA
17
O polimorfismo de fármacos no estado sólido também pode influenciar 
na sua atividade biológica, visto que os polimorfos podem diferir na solubilidade e, 
consequentemente, na biodisponibilidade do fármaco.
IMPORTANT
E
A	fim	de	 classificar	os	 fármacos	quanto	a	 sua	hidrossolubilidade	e	 sua	
permeabilidade	por	difusão	passiva,	foi	desenvolvido	o	Sistema	de	Classificação	
Biofarmacêutica,	por	Amidon	et al.,	no	qual	os	fármacos	podem	ser	distribuídos	
em	quatro	classes,	conforme	pode	ser	visto	na	Figura	12	(LEMKE	et al.,	2008).
FIGURA 12 – SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA
FONTE: Barreiro; Fraga (2015, p. 38)
A maioria dos fármacos são ácidos ou bases fracas. A constante de 
ionização	 é	uma	propriedade	 físico-química	 especialmente	 importante	na	 fase	
farmacodinâmica,	devido	à	possibilidade	de	formação	de	espécies	ionizadas	do	
fármaco,	 que	 podem	 interagir	 com	 resíduos	 de	 aminoácidos	 do	 sítio	 ativo	 da	
biomacromolécula	por	forças	eletrostáticas,	como	a	ligação	iônica	ou	interações	
íon-dipolo	(BARREIRO;	FRAGA,	2015).
Essa	propriedade	também	é	importante	na	fase	farmacocinética,	pois	as	
espécies	 não	 ionizadas	 atravessam	 mais	 facilmente	 as	 membranas	 biológicas	
por	transporte	passivo	(Figura	13).	Um	determinado	fármaco	ácido	(HA)	pode	
perder	o	seu	próton,	levando	à	formação	da	espécie	aniônica	(A-)	correspondente,	
enquanto	um	fármaco	básico	(B)	pode	ser	protonado,	resultando	na	formação	da	
espécie	catiônica	(BH+).
UNIDADE 1 — ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS
18
FIGURA 13 – GRAU DE IONIZAÇÃO E ABSORÇÃO PASSIVA DE ÁCIDOS OU BASES FRACAS
FONTE: Barreiro; Fraga (2015, p. 32)
A	constante	de	ionização	(Ka)	frequentemente	é	expressa	pelo	negativo	
do	seu	logaritmo	(pKa),	o	qual	pode	ser	calculado	pela	seguinte	fórmula:
𝑝𝐾𝑎 = 𝑝𝐻 − 𝐿𝑜𝑔 
[𝒆𝒔𝒑é𝒄𝒊𝒆 𝒊𝒐𝒏𝒊𝒛𝒂𝒅𝒂] 
 [𝒆𝒔𝒑é𝒄𝒊𝒆 𝒏ã𝒐 𝒊𝒐𝒏𝒊𝒛𝒂𝒅𝒂]𝑝𝐾𝑎 = 𝑝𝐻 − 𝐿𝑜𝑔 
[𝒆𝒔𝒑𝐞𝒄𝒊𝒆 𝒊𝒐𝒏𝒊𝒛𝒂𝒅𝒂] 
 [𝒆𝒔𝒑𝐞𝒄𝒊𝒆 𝒏𝒂𝒐 𝒊𝒐𝒏𝒊𝒛𝒂𝒅𝒂]𝑝𝐾𝑎 = 𝑝𝐻 − 𝐿𝑜𝑔 
[𝒆𝒔𝒑𝐞𝒄𝒊𝒆 𝒊𝒐𝒏𝒊𝒛𝒂𝒅𝒂] 
 [𝒆𝒔𝒑𝐞𝒄𝒊𝒆 𝒏𝒂𝒐 𝒊𝒐𝒏𝒊𝒛𝒂𝒅𝒂]𝑝𝐾𝑎 = 𝑝𝐻 − 𝐿𝑜𝑔 
[𝒆𝒔𝒑𝐞𝒄𝒊𝒆 𝒊𝒐𝒏𝒊𝒛𝒂𝒅𝒂] 
 [𝒆𝒔𝒑𝐞𝒄𝒊𝒆 𝒏𝐚𝒐 𝒊𝒐𝒏𝒊𝒛𝒂𝒅𝒂]
A	fração	ionizada	do	fármaco	pode	ser	dada	pelo	termo	α,	sendo	possível	
calcularo	percentual	de	ionização	de	ácidos	e	bases	a	partir	das	seguintes	fórmulas:
𝑷𝒂𝒓𝒂 á𝒄𝒊𝒅𝒐𝒔: % 𝑖𝑜𝑛𝑖𝑧𝑎çã𝑜 α = 100 − 
𝟏𝟎𝟎
 𝟏+ 𝐚𝐧𝐭𝐢𝐥𝐨𝐠 [𝐩𝐇− 𝐩𝐊𝐚]
𝑷𝒂𝒓𝒂 𝒃𝐚𝒔𝒆𝒔: % 𝑑𝑒 𝑖𝑜𝑛𝑖𝑧𝑎çã𝑜 α = 100− 
𝟏𝟎𝟎
 𝟏 + 𝐚𝐧𝐭𝐢𝐥𝐨𝐠 [𝐩𝐊𝐚− 𝐩𝐇]
Para ácidos: % ionização	
Para bases: % ionização	
𝑷𝒂𝒓𝒂 á𝒄𝒊𝒅𝒐𝒔: % 𝑖𝑜𝑛𝑖𝑧𝑎çã𝑜 α = 100 − 
𝟏𝟎𝟎
 𝟏+ 𝐚𝐧𝐭𝐢𝐥𝐨𝐠 [𝐩𝐇− 𝐩𝐊𝐚]
𝑷𝒂𝒓𝒂 𝒃𝐚𝒔𝒆𝒔: % 𝑑𝑒 𝑖𝑜𝑛𝑖𝑧𝑎çã𝑜 α = 100− 
𝟏𝟎𝟎
 𝟏 + 𝐚𝐧𝐭𝐢𝐥𝐨𝐠 [𝐩𝐊𝐚− 𝐩𝐇]
Como	os	principais	compartimentos	biológicos	apresentam	pH	definidos,	
como	a	mucosa	gástrica	que	 tem	pH	1,	 a	mucosa	 intestinal	que	 tem	pH	5	e	o	
plasma	que	tem	pH	7,4;	a	determinação	do	pKa	e	da	porcentagem	de	ionização	
de determinado fármaco é importante para a previsão do comportamento dos 
fármacos	na	fase	farmacocinética	e	o	direcionamento	da	sua	ação	biológica.
Um	exemplo	é	o	anti-inflamatório	piroxicam,	um	fármaco	ácido	(pKa	=	
6,3),	cuja	absorção	se	dá	ao	nível	do	trato	gastrintestinal,	sob	a	forma	não	ionizada	
(HA).	Quando	absorvido,	o	piroxicam	apresenta	alta	porcentagem	de	ionização	
no	pH	sanguíneo	e	é	distribuído	ligado	às	proteínas	plasmáticas.	No	tecido	com	
TÓPICO 1 — FASE FARMACODINÂMICA
19
um	 processo	 inflamatório	 instaurado,	 há	 a	 redução	 significativa	 do	 pH	 pela	
ação	de	proteases,	o	que	leva	a	mais	de	95%	do	piroxicam	se	encontrar	na	forma	
não	 ionizada	 e	 ser	 absorvido	 por	 esse	 tecido,	 exercendo	 seu	 efeito	 biológico	
(BARREIRO;	 FRAGA,	 2015).	Na	 Figura	 14,	 é	 possível	 observar	 os	 cálculos	 de	
ionização	desse	fármaco	para	diferentes	compartimentos	biológicos.
FIGURA 14 – GRAU DE IONIZAÇÃO DO PIROXICAM EM DIFERENTES
COMPARTIMENTOS BIOLÓGICOS
FONTE: Barreiro; Fraga (2015, p. 34)
20
Neste tópico, você aprendeu que:
•	 Os	fármacos	estruturalmente	inespecíficos	são	aqueles	que	dependem	apenas	
das	 suas	 propriedades	 físico-químicas	 para	 promoverem	 o	 efeito	 biológico,	
enquanto	os	fármacos	estruturalmente	específicos	exercem	seu	efeito	por	meio	
de	interações	seletivas	com	seus	alvos	biológicos.
•	 A	interação	fármaco-receptor	depende	de	forças	químicas	que	se	estabelecem	
entre	a	molécula	do	fármaco	e	o	sítio	receptor	da	biomacromolécula,	e	quanto	
maior	 a	 intensidade	 das	 forças	 químicas	 que	 ligam	 o	 fármaco	 ao	 receptor,	
maior	é	a	intensidade	da	resposta	farmacológica.
•	 Raramente,	 a	 ligação	 fármaco-receptor	 é	 produzida	 por	 um	 único	 tipo	 de	
interação,	 sendo	que	 as	 interações	podem	 ser	 classificadas	 em	hidrofóbicas,	
forças	 eletrostáticas,	 forças	 de	 dispersão,	 ligações	 de	 hidrogênio	 e	 ligações	
covalentes.
•	 Interações	hidrofóbicas	ocorrem	entre	cadeias	ou	subunidades	apolares.	Forças	
eletrostáticas	 são	 resultantes	 da	 interação	 entre	 dipolos	 e/ou	 íons	 de	 cargas	
opostas.	 Forças	 de	 dispersão	 são	 resultantes	 da	 aproximação	 de	 moléculas	
apolares	por	dipolo	induzido.	Ligações	de	hidrogênio	ocorrem	entre	átomos	
eletronegativos	 e	 o	 átomo	 de	 hidrogênio	 de	 ligações	 do	 tipo	 O-H,	 N-H	 e	
F-H.	Ligação	covalente	é	a	formação	de	ligação	sigma	entre	dois	átomos	que	
contribuem cada qual com 1 elétron.
•	 A	ligação	covalente	é	a	de	maior	energia,	cerca	de	77	a	88	kcal/mol,	enquanto	as	
interações	hidrofóbicas	(aproximadamente	1	kcal/mol)	e	as	forças	de	dispersão	
de	London	(cerca	de	0,5	a	1,0	kcal/mol)	são	de	fraca	energia.
•	 As	 propriedades	 físico-químicas	 dos	 fármacos,	 como	 a	 lipofilicidade,	 a	
solubilidade	 e	 a	 constante	 de	 ionização,	 apresentam	 grande	 relevância	 na	
etapa de reconhecimento molecular do fármaco pelo seu biorreceptor
•	 Log	P	é	a	medida	de	lipofilicidade.	Os	valores	de	Log	P	podem	ser	medidos	
experimentalmente	e/ou	calculados.
RESUMO DO TÓPICO 1
21
1	 Os	 anestésicos	 locais	 bloqueiam	 reversivelmente	 os	 canais	 de	 sódio	
voltagem-dependentes,	 aumentando	 o	 limiar	 de	 dor.	 Sobre	 a	 estrutura	
geral	do	anestésico	local	representado	na	figura	a	seguir,	considerando	o	
tipo	de	interação	intramolecular	indicado	pela	letra	A,	assinale	a	alternativa	
CORRETA:
a)	(			)	Interação	íon-dipolo.
b)	(			)	Ligação	de	hidrogênio.
c)	(			)	Interação	de	van	der	Waals.
d)	(			)	Ligação	covalente.
2	 Na	 interação	do	 fármaco	 com	o	 seu	 receptor	 biológico,	 deve	haver	uma	
complementaridade	molecular,	a	qual	pode	ser	representada	pelo	modelo	
chave-fechadura	de	Emil	Fischer.	A	respeito	do	reconhecimento	do	fármaco	
pelo	seu	receptor,	classifique	V	para	as	sentenças	verdadeiras	e	F	para	as	
falsas: 
(			)	Um	 agonista	 modificado,	 que	 interage	 com	 seu	 receptor	 biológico,	
apresenta	propriedades	estruturais	semelhantes	ao	agonista	endógeno	ou	
substrato natural.
(			)	Um	fármaco	antagonista	promove	a	resposta	biológica	esperada,	porém	
com	intensidade	diferente	do	agonista	natural.
(			)	Um	fármaco	antagonista	bloqueia	o	sítio	receptor	da	biomacromolécula,	
impedindo	a	interação	de	um	agonista	endógeno	e/ou	modificado.
Assinale	a	alternativa	que	apresenta	a	sequência	CORRETA:
a)	(			)	V	–	V	–	F.
b)	(			)	V	–	F	–	V.
c)	(			)	F	–	V	–	F.
d)	(			)	F	–	V	–	V.
AUTOATIVIDADE
FONTE: A autora
22
3	 Dificilmente	a	ligação	do	fármaco	com	o	seu	receptor	é	produzida	por	um	
único	 tipo	 de	 interação	molecular.	No	 entanto,	 entre	 os	 diferentes	 tipos	
de	 interações	 não	 covalentes,	 tem-se	 um	 tipo	muito	 importante	 para	 os	
sistemas	biológicos,	responsável	pela	manutenção	da	estrutura	α-hélice	do	
DNA	e	caracterizado	por	ocorrer	entre	átomos	eletronegativos	e	o	átomo	
de	hidrogênio	de	ligações	do	tipo	O-H,	N-H	e	F-H.	Com	base	nesse	tipo	de	
interação,	assinale	a	alternativa	CORRETA:	
a)	(			)	Ligação	de	hidrogênio.
b)	(			)	Ligação	iônica.
c)	(			)	Interação	de	van	der	Waals.
d)	(			)	Ligação	covalente.
4	 A	atividade	 farmacológica	de	um	composto	 é	determinada	por	diversos	
fatores,	e	dentre	eles	tem-se	a	estrutura	das	macromoléculas	envolvidas	no	
reconhecimento	molecular	ligante-receptor.	Com	base	nessa	informação	e	
observando	a	figura	a	seguir,	quais	as	forças	intermoleculares	envolvidas	
na	ligação	do	benzodiazepínico	com	o	seu	receptor	(A,	B	e	C)?	Justifique.
FONTE: A autora
5	 A	sulfanilamida	apresenta	log	P	=	-0,66.	O	que	significa	um	composto	ter	log	
P	negativo?	É	possível	a	sulfanilamida	ser	insolúvel	na	água?	Justifique.
FONTE: A autora
23
TÓPICO 2 — 
UNIDADE 1
ESTEREOQUÍMICA DE FÁRMACOS
1 INTRODUÇÃO
Embora	 o	modelo	 chave-fechadura	 proposto	 por	 Emil	 Fischer	 seja	 útil	
para compreender a interação do fármaco com a biomacromolécula e os eventos 
envolvidos	nesse	reconhecimento,	esse	modelo	é	considerado	“grosseiro”	quando	
se	analisa	o	que	acontece	na	realidade,	visto	que	a	interação	entre	o	fármaco	e	a	
biomacromolécula	é	tridimensional	e	dinâmica	(FRAGA,	2001).
Dessa	 forma,	 o	 tamanho	molecular	 do	 fármaco	 (ligante),	 as	 distâncias	
interatômicas	e	o	arranjo	espacial	entre	os	grupos	farmacofóricos	da	molécula	são	
de fundamental importância na compreensão dos aspectos envolvidos em uma 
interação	fármaco-receptor.
Na	Figura	15,	podemos	observar,	do	ponto	de	vista	tridimensional,	o	complexo	
fármaco-biomacromolécula,	ilustrado	pela	interação	do	fármaco	atorvastatina	com	a	
enzima	hidroximetilglutaril-coenzima	A	(HMG-CoA)	redutase,	com	um	enfoque	no	
arranjo	espacial	dos	aminoácidos	que	constituem	o	sítio	ativo	(em	laranja).
FIGURA 15 – REPRESENTAÇÃO TRIDIMENSIONAL DO COMPLEXO DA HMG-COA REDUTASE 
COM O INIBIDOR ATORVASTATINA
FONTE: Barreiro; Fraga (2015, p. 17)
Assim,	abordaremos	a	relevância	da	estereoquímica	na	atividade	biológica	
dos fármacos.
24
UNIDADE 1 — ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS
Para o melhor entendimento da estereoquímica de fármacos, é importante 
definirmos alguns conceitos:
• Isômeros são compostos diferentes com a mesma fórmula molecular.
• Estereoisômeros são isômeros cujos átomos possuem a mesma conectividade, mas 
diferem pelo arranjo espacial.
• Enantiômeros são estereoisômeros que são imagens especulares um do outro, porémnão são superponíveis.
• Diastereoisômeros são estereoisômeros que não são imagens especulares um do outro 
nem se superpõem.
• Uma substância é quiral quando não é sobreponível com a sua imagem especular.
IMPORTANT
E
2 TEORIA DO ENCAIXE INDUZIDO
A	fim	de	introduzir	os	aspectos	dinâmicos	envolvidos	no	reconhecimento	
molecular	 de	 um	 fármaco	 pela	 biomacromolécula-alvo,	 Koshland	 propôs	 a	
teoria	do	encaixe	induzido	(PATRICK,	2013).	De	acordo	com	essa	teoria,	ocorre	
um	 ajuste	 topográfico	 e	 eletrônico	 (na	 maioria	 das	 vezes,	 reversível)	 entre	 o	
fármaco	e	o	receptor	que	desencadeia	o	estímulo	e	resulta	no	efeito	biológico.	O	
acomodamento	conformacional	é	recíproco	no	sítio	receptor,	e	ele	ocorre	até	que	
os	valores	de	energia	do	complexo	fármaco-receptor	(ligante-biorreceptor)	sejam	
os	menores	possíveis	(Figura	16).		
FIGURA 16 – REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DA TEORIA DO ENCAIXE INDUZIDO
FONTE: Barreiro; Fraga (2015, p. 18)
TÓPICO 2 — ESTEREOQUÍMICA DE FÁRMACOS
25
A	interpretação	da	interação	do	fármaco-receptor	pela	teoria	do	encaixe	
induzido	 pode	 ser	 exemplificada	 pelas	 diferentes	 conformações	 bioativas	 de	
novos	inibidores	da	enzima	acetilcolinesterase	(AChE),	planejados	como	análogos	
(isto	é,	semelhantes)	estruturais	da	tacrina,	um	fármaco	utilizado	no	tratamento	
da	doença	de	Alzheimer.	Na	Figura	17,	podemos	perceber	que	as	três	moléculas	
apresentam	a	unidade	 farmacofórica	 (tetraidro-4-aminoquinolina),	 responsável	
pela	 atividade	 biológica,	 porém	 suas	 orientações	 conformacionais	 bioativas	 e,	
consequentemente,	seus	modos	de	reconhecimento	molecular	pelo	sítio	receptor	
são	relativamente	distintos	(BARREIRO;	FRAGA,	2015).
Pequenas alterações na estrutura de compostos de uma série congênere, 
ou seja, estruturalmente relacionada, podem resultar em grandes mudanças no perfil de 
interação com o receptor biológico, levando a possíveis interpretações comparativas falsas. 
IMPORTANT
E
FIGURA 17 – SOBREPOSIÇÃO DAS CONFORMAÇÕES BIOATIVAS DE INIBIDORES DA ACETIL-
COLINESTERASE APÓS RECONHECIMENTO MOLECULAR PELO SÍTIO ATIVO DA ENZIMA
FONTE: Adaptada de Barreiro; Fraga (2015, p. 18)
26
UNIDADE 1 — ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS
No	momento	do	 reconhecimento	molecular	 de	 determinados	 fármacos	
pelo	 biorreceptor,	 certos	 resíduos	 de	 aminoácidos	 podem	 ser	 expostos,	 a	 fim	
de	 permitirem	 a	 interação	 intermolecular	 com	 determinado	 grupamento	 do	
ligante.	 Assim,	 a	 Figura	 18	 mostra	 dois	 derivados	 peptoides	 inibidores	 da	
metaloproteinase-3	de	matriz	(MMP-3).
O	 derivado	 1	 apresenta	 a	 subunidade	 N-metil-carboxamida	 terminal	
(destacada	em	azul),	que	se	liga	ao	biorreceptor-alvo	por	meio	de	duas	ligações	
de	hidrogênio,	ligação	intermolecular	importante	para	formação	desse	complexo	
fármaco-biorreceptor.	 Já	 o	 derivado	 2	 não	 apresenta	 essa	 subunidade,	 tendo	
como	substituinte	um	grupamento	hidrofóbico	fenila,	o	que	nos	levaria	a	pensar	
que	 esse	derivado	mostraria	uma	menor	 afinidade	pelo	 sítio	 receptor	por	não	
ser	capaz	de	realizar	ligações	de	hidrogênio.	No	entanto,	o	sítio	ativo	da	MMP-3,	
induzido	pela	presença	do	derivado	2,	expõe	o	aminoácido	hidrofóbico	leucina	
(Leu),	 o	 qual	 interage	 com	 a	 subunidade	 hidrofóbica	 fenila	 do	 derivado	 2,	
proporcionando	sua	afinidade	pela	enzima-alvo.
FIGURA 18 – ESTRUTURA CRISTALOGRÁFICA DOS COMPLEXOS ENTRE INIBIDORES 
PEPTOIDES COM A METALOPROTEASE-3 DE MATRIZ
FONTE: Adaptada de Barreiro; Fraga (2015, p. 19)
TÓPICO 2 — ESTEREOQUÍMICA DE FÁRMACOS
27
Com	relação	à	interação	fármaco-receptor	e	à	teoria	do	encaixe	induzido,	
Barreiro	e	Fraga	(2015,	p.	19)	acrescentam	que:
pode-se	 considerar	 que	 a	 interação	 entre	 um	 bioligante	 e	 uma	
proteína	 deve	 ser	 imaginada	 como	 uma	 colisão	 entre	 dois	 objetos	
flexíveis.	Nesse	processo,	o	choque	inicial	do	ligante	com	a	superfície	
da	proteína	deve	provocar	o	deslocamento	de	algumas	moléculas	de	
água	superficiais	sem,	entretanto,	garantir	o	acesso	imediato	ao	sítio	
ativo,	uma	vez	que	o	transporte	do	ligante	ao	sítio	de	reconhecimento	
molecular	 deve	 envolver	 múltiplas	 etapas	 de	 acomodamento	
conformacional	 que	produzam	o	modo	de	 interação	mais	 favorável	
entálpica e entropicamente.
3 CONFIGURAÇÃO E ATIVIDADE BIOLÓGICA
O	químico	Piutti,	em	1886,	foi	um	dos	primeiros	pesquisadores	a	relatar	
a	relevância	da	configuração	absoluta	de	compostos	na	atividade	biológica.	Esse	
pesquisador descreveu as diferentes sensações no paladar de enantiômeros 
do	 aminoácido	 asparagina	 (Figura	 19),	 as	 quais	 eram	 decorrentes,	 de	 modos	
distintos,	de	interação	do	ligante	pelo	receptor	localizado	nas	papilas	gustativas	
(FRAGA,	2001).
FIGURA 19 – PALADAR DOS ESTEREOISÔMEROS DA ASPARAGINA
FONTE: Adaptada de Barreiro; Fraga (2015, p. 20)
28
UNIDADE 1 — ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS
Muitas propriedades dos enantiômeros são idênticas, como a faixa de fusão 
e ebulição, e solubilidade. Outras podem ser diferentes: atividade biológica, gosto, cheiro, 
rotação do plano da luz polarizada (rotação óptica).
ATENCAO
Em	 1933,	 Easson	 e	 Stedman	 elaboraram	 um	 modelo	 de	 três	 pontos,	
propondo	 que	 o	 reconhecimento	 molecular	 de	 um	 ligante	 com	 um	 simples	
carbono	 assimétrico	 pelo	 receptor	 biológico	 deveria	 envolver	 a	 participação	
de	pelo	menos	 três	pontos	e,	dessa	 forma,	o	 reconhecimento	molecular	de	um	
determinado	isômero	não	seria	muito	eficaz,	caso	perdesse	um	ou	mais	pontos	de	
interação	com	o	receptor	ou,	ainda,	apresentasse	novas	interações	repulsivas	com	
resíduos	de	aminoácidos	do	receptor	(FRAGA,	2001).
O	modelo	 de	 três	 pontos	 pode	 ser	 exemplificado	 pelo	 reconhecimento	
estereoespecífico	 do	 fármaco	 propranolol	 (Figura	 20).	 O	 enantiômero	 (S)-
propranolol	 é	 reconhecido	 pelos	 receptores	 β-adrenérgicos,	 por	 meio	 de	 três	
principais pontos de interação: 
•	 Interações	hidrofóbicas	entre	o	receptor	e	o	grupamento	 lipofílico	naftila	do	
fármaco.
•	 Ligação	de	hidrogênio	entre	o	aspartato	e	o	átomo	de	hidrogênio	da	hidroxila	
da cadeia lateral do fármaco.
•	 Interação	 do	 tipo	 íon-dipolo	 entre	 a	 asparagina	 e	 o	 grupamento	 amina	 da	
cadeia	lateral	do	fármaco	(ionizado	em	pH	fisiológico).
Por	 outro	 lado,	 o	 enantiômero	 (R)-propranolol	 apresenta	 apenas	 dois	
pontos	de	interação,	o	ponto	de	interações	hidrofóbicas	e	o	ponto	de	interação	
íon-dipolo,	o	que	altera	drasticamente	sua	atividade	betabloqueadora	devido	à	
menor	afinidade	com	o	 receptor	decorrente	de	um	ponto	de	 interação	e,	 além	
disso,	esse	enantiômero	apresenta	efeitos	secundários	associados	à	 inibição	do	
processo	de	conversão	da	tiroxina,	um	hormônio	da	tireoide,	a	tri-iodotironina.
FIGURA 20 – RECONHECIMENTO MOLECULAR DOS GRUPAMENTOS FARMACOFÓRICOS DOS 
ENANTIÔMEROS DO PROPRANOLOL PELOS RECEPTORES BETA1 E BETA2-ADRENÉRGICOS
TÓPICO 2 — ESTEREOQUÍMICA DE FÁRMACOS
29
FONTE: Adaptada de Barreiro; Fraga (2015, p. 21)
O enantiômero de um fármaco que apresenta o efeito farmacológico desejado 
e que exibe maior afinidade e potência pelos sítios-alvo, é denominado eutômero, 
enquanto seu antípoda, ou seja, o enantiômero de menor afinidade pelo sítio do receptor, 
é denominado distômero.
NOTA
No	 entanto,	 a	 magnitude	 da	 influência	 da	 configuração	 absoluta	 na	
atividade	 biológica	 só	 ganhou	 força	 a	 partir	 da	 “tragédia	 da	 talidomida”,	 um	
fármaco	muito	utilizado	por	gestantes	nas	décadas	de	1950	e	1960	para	o	alívio	do	
mal-estar	matinal,	que	resultou	no	nascimento	de	mais	de	10	mil	crianças	em	todo	
o	mundo	com	malformações	congênitas.	A	 talidomida,	 comercializada	em	sua	
forma	racêmica,	ou	seja,	uma	mistura	em	que	os	seus	isômeros	estão	presentes	
em	quantidades	equivalentes,	foi	a	responsável	pelos	casos	de	teratogenicidade,	
embora	 os	 estudos	 clínicos	 realizados	 na	 época	 não	 tenham	 indicado	 a	 sua	
toxicidade.
De	 acordo	 com	 Machado	 (2013),	 os	 isômeros	 da	 talidomida	 (Figura	
21)	 apresentam	diferenças	 entre	 siem	 relação	 à	 ação	 terapêutica	 e	 aos	 efeitos	
secundários.	 Os	 efeitos	 teratogênicos	 são	 atribuídos	 ao	 enantiômero	 de	
configuração	 absoluta	 S,	 enquanto	 o	 enantiômero	R	 é	desprovido	desse	 efeito	
tóxico	e	é	o	isômero	responsável	pelos	efeitos	sedativos	de	interesse	para	o	alívio	
de	enjoos.	É	importante	destacar	que,	nesse	caso,	a	obtenção	do	isômero	R,	em	
sua	forma	pura,	não	é	viável,	visto	que,	quando	administradas	separadamente,	as	
formas R e S sofrem rápida interconversão in vivo.
30
UNIDADE 1 — ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS
FIGURA 21 – ESTEREOISÔMEROS DA TALIDOMIDA
FONTE: A autora
Atualmente,	os	efeitos	biológicos	dos	estereoisômeros	são	avaliados	antes	
de	um	fármaco	ser	lançado	no	mercado,	e	muitos	produtos	são	comercializados	
enantiomericamente	puros,	ou	seja,	apresentando	apenas	um	dos	isômeros.	No	
Quadro	 1,	 encontram-se	 alguns	 exemplos	 de	 fármacos	 estereoisômeros	 e	 suas	
atividades	biológicas.
Assim	como	a	configuração	absoluta	tem	grande	importância	na	atividade	
biológica	 de	 fármacos,	 a	 configuração	 relativa,	 para	 isômeros	 geométricos	
(diastereoisômeros),	 também	pode	repercutir	no	 reconhecimento	molecular	do	
ligante	 pela	 biomacromolécula	 e,	 consequentemente,	 na	 atividade	 biológica,	
devido	 à	 diminuição	 de	 pontos	 de	 interação	 e	 redução	 de	 sua	 afinidade	 para	
ligantes	alicíclicos,	conforme	pode	ser	observado	na	Figura	22.
QUADRO 1 – COMPARAÇÃO ENTRE A ATIVIDADE BIOLÓGICA E A CONFIGURAÇÃO ABSOLUTA 
DE SUBSTÂNCIAS RELACIONADAS ENANTIOMERICAMENTE
FONTE: Adaptado de Bermudez; Barragat (1996)
Nome da substância Configuração dextrogira(ou como especificado)
Configuração levogira
(ou como especificado)
Fenilalanina Doce Amargo
Verapamil Ação antitumoral Ação	antiarrítmica
Cloranfenicol (R,R)	Antibacteriano (S,S)	Inativo
Etambutol (R,R)	Causa	cegueira (S,S)	Tuberculostático
Penicilamina forma R: extremamente tóxico forma S: antiartrítico
Propranolol Contraceptivo Anti-hipertensivo,	antiarrítmico
FIGURA 22 – CONFIGURAÇÃO RELATIVA E RECONHECIMENTO MOLECULAR LIGANTE-RECEPTOR
TÓPICO 2 — ESTEREOQUÍMICA DE FÁRMACOS
31
FONTE: Barreiro; Fraga (2015, p. 22)
Um	exemplo,	dado	por	Barreiro	e	Fraga	(2015),	que	ilustra	a	influência	da	
isomeria	 geométrica	 (cis-trans,	 E-Z)	 na	 atividade	 biológica	 de	 um	 determinado	
fármaco	 é	 o	 trans-dietilestilbestrol,	 um	 estrogênio	 sintético	 que	 apresenta	 uma 
configuração	relativa	quanto	aos	grupamentos	para-hidroxifenila,	que	mimetiza	o	
arranjo	molecular	do	ligante	natural,	o	hormônio	estradiol,	com	uma	distância	de	12,0	
Å	entre	os	grupamentos	farmacofóricos.	Já	o	cis-dietilestilbestrol	apresenta	distância	
entre	os	grupamentos	farmacofóricos	(7,7	Å)	inferior	à	necessária	ao	reconhecimento	
molecular	pelo	receptor	biológico	e,	consequentemente,	 tem	atividade	estrogênica	
menor	do	que	o	isômero	trans,	em	cerca	de	14	vezes	(Figura	23).		
FIGURA 23 – RECONHECIMENTO MOLECULAR DOS GRUPAMENTOS FARMACOFÓRICOS DOS 
ESTEREOISÔMEROS TRANS E CIS-DIETILESTILBESTROL
FONTE: Fraga (2001, p. 41)
Para ficar mais bem familiarizado e obter melhor clareza sobre a relação da 
quiralidade com o efeito farmacológico dos fármacos, sugerimos a leitura do seguinte 
artigo científico: http://qnesc.sbq.org.br/online/cadernos/03/quiral.pdf. Ótima leitura!
DICAS
http://qnesc.sbq.org.br/online/cadernos/03/quiral.pdf
32
UNIDADE 1 — ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS
4 CONFORMAÇÃO E ATIVIDADE BIOLÓGICA
A	 conformação	 refere-se	 ao	 arranjo	 espacial	 das	 moléculas,	 a	 qual	 é	
variável,	devido	à	rotação	das	ligações	sigma.	Esse	tipo	especial	de	estereoisomeria	
está	relacionado	a	energias	inferiores	a	10	kcal/mol	e	é	de	extrema	importância	
para	o	reconhecimento	molecular	de	substâncias	endógenas,	como	a	dopamina	
e	a	acetilcolina,	ou	exógenas,	que	dependem	da	modulação	de	certos	subtipos	
de	 receptores	 (por	 exemplo,	 D1/D2/D3/D4/D5	 e muscarínicos/nicotínicos)	
(FRAGA,	2001).
Para	entender	as	diferenças	entre	os	termos	configuração	e	conformação:
• Configuração: mudança	de	“forma”	requer	quebra de ligação.	Com	isso,	as	
moléculas são diferentes.
• Conformação: mudança	 de	 “forma”	 não	 requer	 quebra	 de	 ligação;	 está	
relacionada	apenas	com	o	giro	de	ligação.	Com	isso,	as	moléculas	são	iguais.
Na	 conformação,	 tem-se	 os	 confôrmeros,	 estruturas	 que	 podem	 ser	
convertidas	de	uma	para	outra	mediante	rotação	e	deformação,	mas	não	ruptura	
de	ligações,	e	se	encontram	em	equilíbrio	tão	rápido	que,	sob	condições	comuns,	
não podem ser isoladas.
Um	exemplo	 ilustrativo	da	 importância	dos	fatores	conformacionais	de	
uma	 substância	 para	 o	 seu	 reconhecimento	molecular	 é	 o	 da	 acetilcolina,	 um	
relevante neurotransmissor do sistema nervoso parassimpático. A acetilcolina é 
capaz	de	sensibilizar	e	atuar	em	dois	subtipos	de	receptores:	
•	 receptores	muscarínicos:	localizados	predominantemente	no	sistema	nervoso	
periférico;
•	 receptores	 nicotínicos:	 localizados	 predominantemente	 no	 sistema	 nervoso	
central.
Os	efeitos	biológicos	são	diferentes	quando	a	acetilcolina	interage	com	cada	
um	dos	subtipos	dos	receptores	e	cada	uma	dessas	interações	envolvem	arranjos	
espaciais	diferentes	dos	grupamentos	farmacofóricos	(grupos	acetato	e	amônio	
quaternário)	com	o	sítio	 receptor.	Entre	essas	possíveis	conformações,	 temos	a	
antiperiplanar,	em	que	o	afastamento	entre	os	grupamentos	farmacofóricos	da	
acetilcolina	 é	 máximo,	 e	 a	 sinclinal,	 na	 qual	 os	 grupamentos	 farmacofóricos	
apresentam	um	ângulo	de	60	graus	entre	si.	A	conformação	antiperiplanar da 
acetilcolina	está	envolvida	na	interação	com	o	subtipo	muscarínico,	enquanto	a	
sua conformação sinclinal é	a	forma	reconhecida	pelo	subtipo	nicotínico,	como	
pode	ser	visto	na	Figura	24,	na	qual	também	podemos	observar	o	reconhecimento	
molecular	dos	ligantes	de	origem	natural	muscarina	e	nicotina,	pelos	receptores	
muscarínicos	e	nicotínicos,	respectivamente.
TÓPICO 2 — ESTEREOQUÍMICA DE FÁRMACOS
33
Os fatores conformacionais são determinantes para os fármacos 
psicotrópicos.	A	dopamina,	um	neurotransmissor	da	 classe	das	 catecolaminas,	
apresenta	 diferentes	 confôrmeros,	 devido	 à	 unidade	 catecólica	 ser	 capaz	 de	
realizar	 ligações	 de	 hidrogênio	 intramoleculares,	 que	 levam	 a	 diferenciar	 as	
hidroxilas	meta e para da	unidade	catecólica	nos	seus	diferentes	confôrmeros.
A	 diversidade	 conformacional	 da	 dopamina	 influencia	 diretamente	
nas	 interações	 com	os	 seus	 subtipos	de	 receptores	biológicos,	uma	vez	que	os	
grupamentos	funcionais	contribuem	com	interações	que	são	relevantes,	do	ponto	
de	vista	energético,	e	ainda	apresentam	distâncias	diferentes	entre	si,	que	alteram	
o	reconhecimento	molecular	(BARREIRO;	FRAGA,	2015).
FIGURA 24 – VARIAÇÕES CONFORMACIONAIS DA ACETILCOLINA E O RECONHECIMENTO 
MOLECULAR SELETIVO DOS GRUPAMENTOS FARMACOFÓRICOS PELOS RECEPTORES 
MUSCARÍNICOS E NICOTÍNICOS
FONTE: Fraga (2001, p. 42)
34
UNIDADE 1 — ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS
Na	Figura	25,	podemos	ver	os	confôrmeros	da	dopamina,	nas	quais	temos	
as	 conformações	 sinclinais	 ou	 “gauche”	nos	 confôrmeros	a e b,	 com	distância	
intramolecular	de	6,2	Å	entre	os	grupamentos	amino	terminal	e	a	para-hidroxila	
do	sistema	catecólico,	e	as	conformações	anticlinal	em	c e antiperiplanar em d,	
em	que	os	grupamentos	citados	ficam	mais	afastados	em	cerca	de	7	Å	e	7,8	Å,	
respectivamente	(BARREIRO;	FRAGA,	2015).
FIGURA 25 – CONFÔRMEROS DA DOPAMINA
FONTE: Barreiro; Fraga (2015, p. 294)
TÓPICO 2 — ESTEREOQUÍMICA DE FÁRMACOS
35
No desenvolvimento de novos fármacos, algumas estratégias de modificação 
molecular são utilizadas com o intuito de deslocar o equilíbrio de variados confôrmeros 
para uma conformação definida, o que é chamado de restrição conformacional, como a 
anelação e o efeito-orto.
NOTA
Os	 aspectos	 abordados	 neste	 tópico	 destacam	 a	 importância	 das	
propriedades	 estereoquímicas	 das	 moléculas	 sobre	 a	 formação	 de	 interações	
entre	 os	 ligantes/fármacose	 o	 sítio	 receptor,	 necessárias	 para	 desencadear	 o	
efeito	biológico	esperado.	Além	disso,	a	estereosseletividade	dos	enantiômeros	
pode	influenciar	na	farmacocinética	do	fármaco,	podendo	alterar	o	metabolismo	
–	como	será	visto	no	Tópico	3.	
36
RESUMO DO TÓPICO 2
Neste tópico, você aprendeu que:
•	 A	 interação	 entre	 o	 fármaco	 e	 a	 biomacromolécula-alvo	 é	 tridimensional	 e	
dinâmica,	 e,	 com	 isso,	o	 tamanho	molecular,	 as	distâncias	 interatômicas	e	o	
arranjo	espacial	entre	os	grupos	farmacofóricos	da	molécula	são	importantes	
em	uma	interação	fármaco-receptor.
•	 Na	teoria	do	encaixe	induzido,	ocorre	um	ajuste	topográfico	e	eletrônico	entre	
o	fármaco	e	o	receptor,	que	resulta	no	efeito	biológico.
•	 No	modelo	de	três	pontos,	o	reconhecimento	molecular	de	um	ligante	com	um	
carbono assimétrico pelo biorreceptor deve envolver a participação de pelo 
menos	três	pontos	de	interação.
•	 A	 “tragédia	 da	 talidomida”	 mostrou	 a	 magnitude	 da	 influência	 da	
estereoquímica	de	fármacos	na	atividade	biológica	e,	hoje,	os	efeitos	biológicos	
dos estereoisômeros são avaliados antes de um fármaco ser lançado no 
mercado,	sendo	muitos	produtos	comercializados	enantiomericamente	puros.
•	 A	 conformação	 refere-se	 ao	 arranjo	 espacial	 das	 moléculas	 e	 é	 de	 grande	
importância	no	reconhecimento	molecular	de	substâncias	endógenas,	como	a	
dopamina e a acetilcolina.
37
1	 A	estereoquímica	de	fármacos	é	uma	propriedade	que	deve	ser	considerada	
na	interação	entre	o	fármaco	e	o	receptor,	sendo	os	estereoisômeros	aqueles	
cujos	átomos	possuem	a	mesma	conectividade,	porém	diferem	pelo	arranjo	
espacial.	A	 respeito	dos	 estereoisômeros,	 classifique	V	para	as	 sentenças	
verdadeiras e F para as falsas: 
(			)	Apresentam	 algumas	 propriedades	 físico-químicas	 idênticas	 e	 outras	
diferentes.
(			)	As	diferenças	na	solubilidade	entre	R	e	S	explicam,	muitas	vezes,	alterações	
na fase farmacocinética.
(			)	A	faixa	de	fusão	é	uma	análise	simples	que	permite	diferenciar	compostos	
R e S.
Assinale	a	alternativa	que	apresenta	a	sequência	CORRETA:
a)	(			)	 F	–	F	–	F.
b)	(			)	V	–	F	–	V.
c)	(			)	F	–	V	–	F.
d)	(			)	V	–	F	–	F.
2 A acetilcolina é um relevante neurotransmissor do sistema nervoso 
parassimpático,	 capaz	 de	 sensibilizar	 mais	 de	 um	 subtipo	 de	 receptor,	
podendo	 exercer	 efeitos	 biológicos	 diferentes.	 Sobre	 a	 interação	 dos	
confôrmeros	da	acetilcolina	com	os	seus	respectivos	receptores,	assinale	a	
alternativa CORRETA:
a)	(			)	O	 confôrmero	 antiperiplanar	 é	 responsável	 pela	 interação	 com	
receptores	muscarínicos.	
b)	(			)	O	 confôrmero	 sinclinal	 é	 responsável	 pela	 interação	 com	 receptores	
muscarínicos.	
c)	(			)	O	 confôrmero	anticlinal	 é	 responsável	pela	 interação	 com	 receptores	
nicotínicos.
d)	(			)	O	confôrmero	sinclinal	apresenta	a	conformação	de	mais	alta	energia	e	
deve	interagir	com	o	receptor	por	encaixe-induzido.
3	 A	conformação	é	de	grande	importância	no	reconhecimento	molecular	de	
substâncias	endógenas	pelo	seu	receptor	biológico	e	está	relacionada	com	o	
arranjo	espacial	das	moléculas.	Analise	a	estrutura	a	seguir	e	classifique	V	
para as sentenças verdadeiras e F para as falsas: 
AUTOATIVIDADE
FONTE: A autora
38
FONTE: A autora
(			)	 Essa	 estrutura	 corresponde	 à	 dopamina,	 que	 apresenta	 diversos	
confôrmeros.
(			)	A	 subunidade	 catecólica	 dessa	 substância	 pode	 formar	 ligação	 de	
hidrogênio	intramolecular.
(			)	Os	 grupamentos	 amino	 terminal	 e	 a	 para-hidroxila	 na	 conformação	
antiperiplanar	encontram-se	mais	próximos,	com	distância	intramolecular	
de	6,2	Å.
Assinale	a	alternativa	que	apresenta	a	sequência	CORRETA:
a)	(			)	F	–	F	–	V.
b)	(			)	V	–	F	–	V.
c)	(			)	V	–	V	–	F.
d)	(			)	V	–	F	–	F.
4	 Anos	 após	 de	 ter	 sido	 retirada	 do	 mercado	 após	 diversos	 casos	 de	
malformação	congênita,	a	talidomida	foi	reintroduzida	no	mercado	devido	
a	seus	efeitos	anti-inflamatórios	para	o	tratamento	de	hanseníase.	Sabendo	
que	 a	 forma	 S	 da	 talidomida	 é	 a	 responsável	 pelo	 efeito	 teratogênico,	
a	separação	quiral	do	estereoisômero	R	é	 justificada,	a	fim	de	o	paciente	
utilizar	apenas	a	forma	ativa	e	evitar	a	teratogenicidade?	Justifique.
5	 Na	 busca	 por	 novos	 análogos	 do	 estradiol	 com	 atividade	 contraceptiva,	
foram desenvolvidos os compostos 1 e 2. Considerando as estruturas 
apresentadas	na	figura	a	seguir,	o	que	você	esperaria	da	atividade	de	cada	
um	dos	compostos	com	base	no	estradiol	como	referência?	Justifique.
39
TÓPICO 3 — 
UNIDADE 1
METABOLISMO DE FÁRMACOS
1 INTRODUÇÃO
O metabolismo é uma das fases da farmacocinética que está diretamente 
ligada	à	depuração	dos	fármacos	e,	dessa	forma,	evita	que	ocorra	um	acúmulo	
indesejado	do	fármaco	na	biofase.	Do	ponto	de	vista	fisiológico,	o	metabolismo	
de fármacos pode ser mensurado pela biodisponibilidade e clearance – ambos 
parâmetros	farmacocinéticos.	A	biodisponibilidade	é	um	parâmetro	influenciado	
pelo	 metabolismo	 pré-sistêmico,	 enquanto	 o	 clearance	 sofre	 influência	 do	
metabolismo	 pós-sistêmico.	 Esses	 dois	 parâmetros	 combinados	 influenciam	 a	
quantidade	total	do	fármaco	disponível	na	circulação	sanguínea,	a	qual	é	medida	
por	meio	da	área	sob	a	curva	(AUC)	de	um	gráfico	de	concentração	plasmática	do	
fármaco versus	tempo	(Figura	26).
FIGURA 26 – ÁREA SOB A CURVA (AUC) VERSUS O TEMPO E A INFLUÊNCIA DA 
BIODISPONIBILIDADE E CLEARANCE
FONTE: A autora
O	fármaco	livre,	ou	seja,	aquele	não	complexado	a	proteínas,	é	depurado	
principalmente	pelo	fígado	e	pelos	rins.	De	modo	geral,	os	fármacos	lipofílicos	
sofrem	 metabolismo	 hepático,	 enquanto	 os	 fármacos	 hidrofílicos	 sofrem	
metabolismo	 renal.	 Os	 fármacos	 lipofílicos	 ainda	 sofrem	 um	 processo	 de	
reabsorção	 após	 filtração	 glomerular,	 sendo	 impedidos	 de	 serem	 depurados	
pelos	rins,	pois,	para	isso,	o	fármaco	deve	ser	transformado	em	metabólitos	mais	
hidrofílicos,	 por	 meio	 de	 reações	 enzimáticas,	 que	 serão	 vistas	 mais	 adiante	
(BARREIRO;	FRAGA,	2015).
40
UNIDADE 1 — ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS
Do ponto de vista molecular, as reações de metabolismo de fase 1 e fase 2 têm 
como principal objetivo transformar fármacos lipofílicos em metabólitos hidrofílicos, a fim 
de favorecer a eliminação por via renal.
ATENCAO
Tradicionalmente,	o	metabolismo	é	dividido	em	metabolismo	de	 fase	1	
ou	biotransformação	e	metabolismo	de	fase	2.	De	acordo	com	Barreiro	e	Fraga	
(2015),	recentemente,	foi	incluído	na	classificação	de	Williams	o	metabolismo	de	
fase	3,	que	inclui	as	proteínas	transportadoras	de	efluxo,	que	auxiliam	o	processo	
de	detoxificação.
O	 conhecimento	 do	 metabolismo	 de	 fármacos	 é	 imprescindível	 no	
desenvolvimento	de	novos	fármacos,	visto	que	o	efeito	terapêutico	do	fármaco	
depende,	como	já	vimos,	da	sua	complementaridade	molecular	com	o	receptor-
alvo,	etapa	que,	por	sua	vez,	depende	da	quantidade	do	fármaco	que	atinge	o	
sítio-alvo.	Os	 parâmetros	 de	 biodisponibilidade	 e	meia-vida	 são	 influenciados	
diretamente	pelo	metabolismo,	bem	como	as	reações	de	fase	1	e	fase	2	influenciam	
na	intensidade	e	duração	dos	efeitos	biológicos	e/ou	tóxicos	dos	fármacos	e	dos	
seus	metabólitos	ativos.
A	seguir,	conheceremos	um	pouco	mais	sobre	cada	uma	dessas	fases.
2 METABOLISMO DE FASE 1 
O	metabolismo	de	fase	1	ou	biotransformação	envolve	reações	de	oxidação,	
redução	e	hidrólise,	e,	em	casos	especiais,	as	desalquilações,	um	tipo	especial	de	
reação	oxidativa.	As	primeiras	geralmente	resultam	em	metabólitos	hidroxilados,	
enquanto	 as	 desalquilações	 formam	metabólitos	 com	 a	 introdução	 de	 radicais	
OH,	NH2	e	SH	(BARREIRO;	FRAGA,	2015).
Embora	as	reações	de	fase	1	gerem	metabólitos	de	maior	polaridade,	quando	
comparados	aos	fármacos	originais,	na	maioria	das	vezes,	elas	são	insuficientes	
para	aumentar	a	hidrofilia,	a	ponto	desses	metabólitos	serem	eliminados	pela	via	
renal.	Com	isso,	de	modo	geral,	o	metabolismo	de	fase	1	atua	funcionalizando	a	
estrutura	molecular	do	fármaco,tornando-o	substrato	para	as	reações	de	fase	2.
TÓPICO 3 — METABOLISMO DE FÁRMACOS
41
Dependendo da funcionalização primária da estrutura do fármaco, a situação 
normal de um fármaco passar pela fase 1 e o seu metabólito ser o substrato da fase 2 pode 
não ocorrer, sendo o fármaco original o substrato direto para as reações metabólicas de 
fase 2, como veremos no metabolismo de fase 2.
ESTUDOS FU
TUROS
2.1 OXIDAÇÃO
Os	 fármacos	 são	 metabolizados	 por	 distintos	 complexos	 enzimáticos	
(Quadro	2),	com	o	intuito	de	assegurar	os	processos	de	inativação	e	eliminação.	
Entre	os	complexos	enzimáticos	envolvidos	na	fase	1,	há	o	predomínio	de	enzimas	
oxidativas,	sendo	que	o	citrocromo	(CYP)	P450	apresenta	um	papel	essencial	no	
metabolismo	hepático	de	diversas	classes	terapêuticas.
QUADRO 2 – COMPLEXOS ENZIMÁTICOS ENVOLVIDOS COM O METABOLISMO DE FASE 1 E 
FASE 2 E SUA PRINCIPAL LOCALIZAÇÃO SUBCELULAR
FONTE: Adaptado de Barreiro; Fraga (2015, p. 45)
METABOLISMO DE FASE 1
COMPLEXO ENZIMÁTICO LOCALIZAÇÃO SUBCELULAR PRINCIPAL
Citocromo	P450	mono-oxigenases Retículo	endoplasmático
Flavina	mono-oxigenase Retículo	endoplasmático
Aldeído	desidrogenase Citosol
Álcool	desidrogenase Citosol
Monoaminoxidase Mitocôndria
Xantina	oxidase Citosol
Azo	ou	nitrorredutases Citosol
Aldocetorredutases Citosol
Oxidorredutase Citosol
Epóxido	hidrolase Retículo	endoplasmático
Hidrolases	(esterases,	amidases,	lipases) Citosol
METABOLISMO DE FASE 2
Glicuroniltransferase Retículo	endoplasmático
Glutationatransferase Citosol
Sulfotransferase Citosol
Metiltransferases	não	específicas Citosol
Catecol	o-metiltransferase Citosol
Acetiltransferase Citosol
42
UNIDADE 1 — ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS
Na	verdade,	o	CYP450	representa	uma	superfamília	de	hemeproteínas,	
que	pode	ser	encontrado	em	células	procariontes	e	eucariontes	e,	frequentemente,	
encontra-se	 em	 associação	 à	 flavoproteína	 redutase	 (NADPH-citocromo-P450	
redutase),	formando	um	sistema	oxidase	de	função	mista.	Essas	hemeproteínas	
são	mono-oxigenases	e	promovem	a	oxidação	ao	inserir	um	átomo	de	oxigênio	
na	molécula	do	fármaco,	enquanto	o	outro	átomo	de	oxigênio	é	reduzido	à	água,	
conforme	a	seguinte	reação:
Em	 que:	 RH	 é	 o	 substrato	 orgânico	 (por	 exemplo,	 fármaco).	 Entre	 as	
18	 famílias	 do	 CYP450,	 apenas	 três	 estão	 relacionadas	 com	 o	 metabolismo	
de	 fármacos,	 sendo	 que,	 de	 acordo	 com	 Barreiro	 e	 Fraga	 (2015),	 o	 conjunto	
das	 isoenzimas	 CYP1A2,	 CYP2C9,	 CYP2C19,	 CYP2D6,	 CYP2E1	 e	 CYP3A4	
realiza	aproximadamente	90%	do	metabolismo	oxidativo	de	todos	os	fármacos	
disponíveis	comercialmente	em	todo	o	mundo.	No	Quadro	3,	podemos	observar	
as	principais	 características	dessas	 isoenzimas	 e	 alguns	 exemplos	de	 fármacos	
que	são	metabolizados	por	elas.
QUADRO 3 – CARACTERÍSTICAS DAS SEIS PRINCIPAIS ISOENZIMAS DE CYP ENVOLVIDAS COM 
O METABOLISMO DE FÁRMACOS
FONTE: Adaptado de Barreiro; Fraga (2015, p. 50)
CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19
Preferência	por	substratos	
planares	lipofílicos,	
neutros ou básicos.
Substrato: fenacetina e 
cafeína
Inibidor:	teofilina	
Preferência	por	
substratos que 
contenham	grupo	doador	
de	ligação	hidrogênio	
(comumente	de	natureza	
aniônica)	próximo	à	
região	lipofílica	lábil.
Substrato: tolbutamida,	
naproxeno,	varfarina	
Inibidor:	sulfafenazol
Preferência	por	
substratos	lipofílicos,	
neutros e de tamanhos 
intermediários.
Substrato:	diazepam,	
imipramina
Inibidor: ticlopidina 
CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4
Preferência	por	substratos	
arilalquilaminas	com	sítio	
de	oxidação	localizado	a	
5-7Å	do	N-básico.
Substrato:	fluoxetina,	
metoprolol
Inibidor: quinidina
Preferência	por	
substratos	lipofílicos	
cíclicos	ou	lineares	
pequenos	(PM	≤	200	Da).
Substrato:	paracetamol,	
halotano
Inibidor:	disulfiram
Preferência	por	
substratos	lipofílicos,	
neutros,	básicos	ou	
ácidos.	Oxidação	
dependente da 
reatividade	química	do	
substrato.
Substrato:	terfenadina,	
diltiazem
Inibidor:	cetoconazol	
TÓPICO 3 — METABOLISMO DE FÁRMACOS
43
As hidroxilações	representam	uma	clássica	reação	metabólica	oxidativa	
catalisada	 pelas	 CYPs.	 A	 varfarina,	 fenitoína,	 buspirona	 e	 anfetamina	 são	
exemplos	de	fármacos	submetidos	a	reações	de	hidroxilações	aromáticas,	como	
pode	ser	visto	na	Figura	27.
A	 previsão	 do	 processo	 de	 hidroxilação	 aromática	 depende	 de	 fatores	
eletrônicos	 e	 estéricos,	 assim,	 é	 muito	 importante	 observar	 a	 natureza	 dos	
possíveis	 substituintes	 ligados	 ao	 anel	 aromático	 e	da	 interação	 fármaco-CYP.	
A	posição	do	anel	mais	suscetível	à	hidroxilação	pode	ser	prevista	com	base	na	
estrutura	do	 fármaco,	na	qual	 será	 formado	o	 radical	 com	maior	 estabilidade.	
Na	 oxidação	 da	 S,R-varfarina,	 por	 exemplo,	 podemos	 prever	 que	 a	 oxidação	
ocorre	preferencialmente	na	posição	6	do	anel	cromeno,	devido	à	formação	de	
um	metabólito	mais	estável	(menos	energético),	a	6-hidroxivarfarina	(Figura	28;	
BARREIRO;	FRAGA,	2015).
FIGURA 27 – EXEMPLOS DE FÁRMACOS METABOLIZADOS POR HIDROXILAÇÃO AROMÁTICA
FONTE: Adaptada de Barreiro; Fraga (2015, p. 56)
44
UNIDADE 1 — ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS
FIGURA 28 – VARFARINA, 6-HIDROXIVARFARINA E A ENERGIA COMPARATIVA DOS RADICAIS 
FORMADOS NAS POSIÇÕES C6, C7 E C8 DO ANEL CROMENO
FONTE: Adaptada de Barreiro; Fraga (2015, p. 56)
A	presença	de	um	carbono	benzílico	ou	metila	na	estrutura	de	fármacos,	
geralmente,	resulta	em	uma	reação	oxidativa,	denominada	hidroxilação	benzílica.	
Nesse	processo	oxidativo,	inicialmente,	vemos	a	formação	de	um	álcool	benzílico	
(1),	porém,	ele	raramente	é	 isolado,	sendo	mais	 frequente	a	sua	metabolização	
no	ácido	carboxílico	(2)	correspondente,	como	podemos	ver	na	Figura	29	com	o	
fármaco	celecoxibe.
FIGURA 29 – HIDROXILAÇÃO BENZÍLICA DO CELECOXIBE
FONTE: A autora
A	CYP	também	pode	catalisar	reações de epoxidação,	sendo	os	fármacos	
carbamazepina	e	a	ciproeptadina	exemplos	de	fármacos	substratos	de	epoxidação	
catalisada	pela	isoenzima	CYP2C9	(Figura	30).
TÓPICO 3 — METABOLISMO DE FÁRMACOS
45
FIGURA 30 – EXEMPLOS DE FÁRMACOS SUBSTRATOS DE EPOXIDAÇÃO
FONTE: A autora
As	 reações	 metabólicas	 de desalquilação são	 caracterizadas	 por	
hidroxilações	 de	 carbonos α-heteroátomos,	 obtendo	 aminoacetais	 (RNH-C-
OR’),	tioacetais	(RS-C-OR’)	e	acetais	(RO-C-OR’),	os	quais,	por	meio	de	rearranjo	
intramolecular,	perdem	o	grupamento	alquila	ligado	diretamente	ao	heteroátomo	
(BARREIRO;	 FRAGA,	 2015).	 	 A	 venlafaxina	 e	 a	 sertralina	 são	 exemplos	 de	
fármacos	metabolizados	por	desalquilação	(Figura	31).
FIGURA 31 – EXEMPLOS DE FÁRMACOS SUBSTRATOS DE DESALQUILAÇÃO
FONTE: A autora
46
UNIDADE 1 — ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS
2.2 REDUÇÃO
As	reações	de	redução	modificam	a	estrutura	do	fármaco	pela	adição	de	
hidrogênio	em	duplas	ligações,	sendo	que	essas	reações	podem	ocorrer	em	nível	
microssomal	 pela	 ação	 do	 complexo	 NADPH-citocromo	 P450	 redutase.	 Esse	
complexo	 é	 responsável	 pela	 catalisação	de	 reduções	 do	 grupo	 nitro	 (R-NO2),	
sendo	que	essas	reduções	podem	passar	por	intermediários,	como	a	hidroxilamina	
(R-NHOH)	e	o	nitroso	(R-N=O)	(BARREIRO;	FRAGA,	2015).	
São	 exemplos	 de	 fármacos	 contendo	 o	 grupo	 nitro	 que	 passam	 pelo	
processo	 de	 redução	 de	 fase	 1	 a	 nimesulida	 e	 o	 benzonidazol.	 Fármacos	 que	
apresentam	 carbonilas	 de	 aldeídos	 (RHC=O)	 e	 cetonas	 (RR’C=O),	 como	 o	
haloperidol,	são	reduzidos	facilmente	por	ação	de	aldocetorredutases	(Figura	32).
FIGURA 32 – METABOLISMO REDUTIVO DE FÁRMACOS NITROAROMÁTICOS E CARBONILADOS
FONTE: A autora
2.3 HIDRÓLISE
As	reações	de	hidrólise	podem	ocorrer	em	nível	hepático,	gastrointestinal	
ou	 plasmático,	 sendo	 catalisadas	 por	 enzimas	 denominadas	 hidrolases	 (por	
exemplo,	 esterases,	 amidases,	 fosfatases	 e	 tioesterases),	 responsáveis	 pela	
transformação	 de	 amidas,	 ésteres	 e	 demais	 funções	 derivadas	 de	 ácidos	
carboxílicos,	em	metabólitos	mais	polares.
TÓPICO 3 — METABOLISMO DE FÁRMACOS
47
As	esterases	e	as	amidases	são	sensíveis	aefeitos	estéricos	e	eletrônicos,	
e,	com	isso,	é	possível	prever	a	cinética	de	hidrólise	de	certos	compostos.	Quanto	
à	influência	dos	efeitos	eletrônicos,	por	exemplo,	a	eletrofilicidade	da	carbonila	
de	uma	amida	e	da	carbonila	de	ésteres	é	diferente,	devido	à	eletronegatividade	
do	 nitrogênio	 e	 do	 oxigênio	 ligado	 à	 carbonila,	 respectivamente,	 o	 que	 varia	
a	velocidade	da	hidrólise	da	procainamida	 e	da	procaína,	 como	observado	na	
Figura	33	(BARREIRO;	FRAGA,	2015).
FIGURA 33 – METABOLISMO HIDROLÍTICO DA PROCAINAMIDA E PROCAÍNA
FONTE: A autora
Já	em	relação	à	 influência	dos	efeitos	estéricos,	 tem-se	como	exemplo	a	
hidrólise	da	cocaína	com	formação	do	metabólito	benzoilecgonina	(Figura	34),	em	
que	a	hidrólise	preferencial	ocorre	em	um	ponto	de	menor	impedimento	estérico	
e	de	maior	caráter	eletrofílico	entre	as	carbonilas	dos	dois	ésteres	presentes	na	
molécula	(BARREIRO;	FRAGA,	2015).
FIGURA 34 – HIDRÓLISE PREFERENCIAL DA COCAÍNA E FORMAÇÃO DO METABÓLITO 
BENZOILECGONINA
FONTE: A autora
48
UNIDADE 1 — ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS
3 METABOLISMO DE FASE 2
De	modo	geral,	embora	os	metabólitos	de	fase	1	apresentem	coeficiente	de	
partição	ou	Log	P,	menor	que	o	do	fármaco	original,	eles	ainda	mostram	polaridade	
insuficiente	para	serem	eliminados	pela	via	renal,	a	principal	via	de	eliminação	
de	 fármacos.	Com	 isso,	 esses	metabólitos	passam	por	 reações	 enzimáticas	por	
meio	do	metabolismo	de	fase	2.	Entretanto,	alguns	fármacos	possuem,	em	sua	
estrutura	molecular,	subunidades	que	são	substratos	para	as	enzimas	da	fase	2,	e,	
assim,	não	passam	previamente	pelo	metabolismo	de	fase	1	(LE,	2019).
As	 reações	de	 fase	2,	 também	conhecidas	 como	reações	de	 conjugação,	
são	catalisadas	por	transferases,	as	quais,	de	acordo	com	Barreiro	e	Fraga	(2015,	
p.	77),	demandam	a	“[...]	participação	de	cofatores	que	se	ligam	à	enzima	após	
aproximação	do	substrato.	Estas	enzimas	transferem	uma	molécula	endógena	de	
elevada	polaridade	ao	substrato	 (p.	ex.,	 fármaco),	originando	conjugados	mais	
hidrossolúveis,	que	são	excretados	na	urina,	preferencialmente,	ou	na	bile”.
O	 Quadro	 4	 reúne	 as	 reações	 de	 conjugação	 e	 outras	 informações	
importantes,	como	a	enzima	envolvida	e	sua	localização	subcelular	e	o	cofator	
necessário	nessa	catálise	enzimática,	enquanto,	no	Quadro	5,	são	exemplificadas	
as principais reações envolvidas no metabolismo de fase 2.
QUADRO 4 – REAÇÕES DE CONJUGAÇÃO DE FASE 2, ENZIMA,
LOCALIZAÇÃO SUBCELULAR E COFATOR
REAÇÃO ENZIMA LOCALIZAÇÃOSUBCELULAR
COFATOR OU 
DOADOR ATIVO
Glicuronidação
UDP-
glicuroniltransferase
(UGT)
Microssoma UDP-ácido	glicurônico	(UDPGA)
Sulfatação Sulfotransferase	(SULT) Citosol 3’-fosfoadenosina-5’-fosfosulfato	(PAPS)
Conjugação com 
glicina – Citosol
Acetil-coenzima	A	
(acetilCoA)
Metilação Metiltransferase (MT) Citosol S-adenosilmetionina (SAM)
Acetilação Acetiltransferase (AC) Citosol S-acetilcoenzima A (S-acetilCoA)
Conjugação	com	
glutationa
Glutationa-S-transferase
(GTS) Citosol Glutationa (GSH)
FONTE: Adaptado de Barreiro; Fraga (2015, p. 77)
TÓPICO 3 — METABOLISMO DE FÁRMACOS
49
FONTE: Barreiro; Fraga (2015, p. 77)
QUADRO 5 – REAÇÕES METABÓLICAS DE FASE 2 OU CONJUGAÇÃO
REAÇÃO DE FASE 2 
(CONJUGAÇÃO) GRUPO FUNCIONAL
METABÓLITO 
CONJUGADO
Glicuronidação	 ROH,	RCOOH,	RNH2,	RR’NH,	
RNHOH,	RSH
Sulfatação ROH,	RNH2,	RR’NH,	RNHOH
R-OSO3H,	R-NHSO3H,
(R-	R)2NSO3H,
RNHOSO3H
Conjugação	com	
glicina RCOOH
Acetilação ROH,	RNH2,	RNHNH2,	RSO2NH2
R-OAc,	R-NHAc,	
RNHNHAc,	RSO2NHAc
Metilação ROH,	RNH2,	RR’NH,	RSH,	N-heterociclo
R-OMe,	R-NHMe,	R2NMe,	
RSCH3
Conjugação	com	
glutationa
Grupos	eletrofílicos	(óxidos	
de	areno,	epóxidos,	enonas,	
quinona,	iminoquinona	etc.)
Diferentemente das demais reações de conjugação, as reações de metilação 
e acetilação não aumentam a polaridade do metabólito formado, e sim, contribuem para a 
sua bioinativação. Para fármacos que apresentam predomínio desses tipos de reações do 
metabolismo de fase 2, há o aumento de sua meia-vida.
IMPORTANT
E
A	 glicuronidação,	 que	 consiste	 na	 condensação	 entre	 o	 UDPGA	 e	 o	
fármaco,	é	a	reação	de	conjugação	mais	presente	no	metabolismo	de	fármacos.	
Nessa	reação,	uma	molécula	de	ácido	glicurônico	é	transferida	para	a	estrutura	
do	 fármaco,	 formando	metabólitos	 facilmente	eliminados	pela	via	 renal,	 como	
O-glicuronato	 ou	 N-glicuronato	 ou	 acil-glicuronato	 hidrofílicos	 (BARREIRO;	
FRAGA,	2015).	O	enalapril	é	um	exemplo	de	fármaco	que,	no	metabolismo	de	
fase	1,	sofre	hidrólise	e,	na	fase	2,	sofre	glicuronidação,	formando	um	metabólito	
éster	(Figura	35).
50
UNIDADE 1 — ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS
FIGURA 35 – METABOLIZAÇÃO DO ENALAPRIL POR GLICURONIDAÇÃO
FONTE: A autora
A sulfatação	envolve	a	conjugação	entre	fármacos	contendo	o	grupamento	
amina,	álcoois	e	hidroxilaminas	com	o	PAPS,	obtendo	metabólitos	frequentemente	
estáveis,	 inativos	e	hidrossolúveis,	na	 forma	de	 sulfamatos	e	 sulfonatos,	 como	
mostra	o	exemplo	do	metabolismo	da	ciprofloxacina	na	Figura	36.
FIGURA 36 – METABOLIZAÇÃO DA CIPROFLOXACINA POR SULFATAÇÃO
FONTE: A autora
A	conjugação	com	aminoácidos,	 sendo	a	mais	 comum	a	glicina,	 é	uma	
rota para metabolismo de fármacos que apresentam ácidos	carboxílicos,	embora	
minoritária.	Para	esse	tipo	de	conjugação,	é	realizada	previamente	a	ativação	do	
ácido	carboxílico	em	tioéster	de	CoA	e,	posteriormente,	ocorre	a	sua	reação	com	
a	glicina	mediante	ação	de	transacetilases	(LEMKE	et al.,	2008).
A	metilação	consiste	na	reação	de	fármacos,	contendo	o	grupamento	amina,	
álcool	ou	sulfidrila	com	SAM,	um	doador	ativo,	resultando	em	metabólitos	O-,	
N-	ou	S-metilados.	Essa	reação	é	muito	comum	na	biossíntese	ou	catabolismo	de	
substâncias	endógenas,	como	a	adrenalina	e	a	dopamina.	Já	a	acetilação	consiste	
na	 reação	 de	 fármacos	 contendo	 grupos	 NH2,	 como	 aminas,	 sulfonamidas,	
hidrazidas	 e	hidrazinas,	 assim	 como	OH	de	 álcoois	 e	 fenóis	 com	S-acetilCoA.	
Ambos	os	tipos	de	reações	de	conjugação	produzem,	geralmente,	metabólitos	mais	
apolares.	A	mercaptopurina	e	a	tacrina	são	exemplos	de	fármacos	metabolizados	
pelos	processos	de	metilação	e	acetilação	(Figura	37).
TÓPICO 3 — METABOLISMO DE FÁRMACOS
51
FIGURA 37 – EXEMPLOS DE METABOLISMO DE FASE 2 VIA METILAÇÃO E ACETILAÇÃO
FONTE: A autora
A	 conjugação	 com	 glutationa	 (GSH)	 é	 uma	 etapa-chave	 no	 processo	
de	detoxificação	de	 fármacos	que	contêm	grupos	ou	 subunidades	eletrofílicas,	
capazes	 de	 formar	 ligações	 covalentes	 com	 a	 GSH,	 como	 os	 metabólitos	 da	
carbamazepina,	 paroxetina,	 paracetamol,	 cloranfenicol,	 entre	 outros,	 que	
apresentam	elevado	potencial	de	toxicidade	(LEMKE	et al.,	2008).
Para entender melhor a importância do metabolismo de fármacos no 
planejamento de novos compostos e trazer melhor clareza quanto a esse tema, sugerimos 
a leitura do seguinte artigo científico: https://bit.ly/2WMHVMV. Ótima leitura!
DICAS
4 IMPORTÂNCIA DO METABOLISMO PARA A TOXICIDADE 
DE FÁRMACOS
O	 estudo	 do	 metabolismo	 de	 fármacos	 como	 o	 paracetamol,	 uma	
acetanilida	com	atividades	analgésicas	e	antipiréticas,	indica	o	quão	importante	
é	conhecer	as	etapas	de	biotransformação	que	o	fármaco	passa	na	biofase,	pois	a	
formação	de	determinados	metabólitos	pode	estar	diretamente	relacionada	com	
o	 surgimento	 de	 efeitos	 adversos.	Nesse	 caso	 específico,	 o	 paracetamol	 causa	
danos	hepáticos	dose-dependentes	e	irreversíveis	(BARREIRO;	FRAGA,	2015).
52
UNIDADE 1 — ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS
Em	 condições	 normais,	 a	 maior	 parte	 da	 dose	 administrada	 de	
paracetamol,	 cerca	 de	 85%,	 é	 metabolizada	 por	 glicuronidação	 ou	 sulfatação,	
formando	metabólitos	inativos.	No	entanto,	cerca	de	5	a	15%	da	dose	administrada	
é	metabolizada	em	iminoquinona,	um	metabólito	tóxico,	por	meio	da	CYP2E1.	
Barreiro	 e	Fraga	 (2015)	 afirmam	que,	 em	situações	normais,	 a	 iminoquinona	é	
neutralizada	 pela	 conjugação	 com	GSH,	 porém,	 quando	 o	 paciente	 apresenta	
estresse	hepático	(porexemplo,	inibição	das	enzimas	UGT	e	SULT,	uso	de	etanol,	
isoniazida	e	demais	indutores	da	CYP2E1),	há	um	desequilíbrio	entre	a	produção	
da	glutationa	e	da	iminoquinona,	a	qual	se	liga	por	meio	de	uma	ligação	covalente	
com	as	proteínas	dos	hepatócitos,	levando	à	hepatite	medicamentosa	e	à	necrose	
hepática	(Figura	38).
FIGURA 38 – METABOLISMO DO PARACETAMOL
FONTE: Adaptada de Barreiro; Fraga (2015, p. 88)
TÓPICO 3 — METABOLISMO DE FÁRMACOS
53
LEITURA COMPLEMENTAR
IMPORTÂNCIA FARMACÊUTICA DE FÁRMACOS QUIRAIS
Ricardo Mathias Orlando
Normandis	Cardoso	Filho
Eric	de	Souza	Gil
João	Paulo	de	Souza	Stringhetta	
Introdução
O	 início	 do	 estudo	 e	 da	 compreensão	 dos	 fenômenos	 quirais	 e,	 por	
consequência,	da	estereoquímica	é	atribuído,	em	parte,	a	Jean-Baptiste	Biot,	Louis	
Pausteur	e	van’t	Hoff/Le	Bel	que	descobriram,	durante	o	século	XIX,	a	capacidade	de	
alguns	compostos	de	desviar	a	luz	plano	polarizada,	a	assimetria	molecular	desses	
compostos	 e	 a	 configuração	 tetraédrica	 do	 átomo	 de	 carbono,	 respectivamente.	
A	partir	 dessas	 descobertas,	 foi	 possível	 compreender	 que	 substâncias	 que	 não	
possuem	 elemento	 de	 simetria	 no	 arranjo	 espacial	 de	 seus	 grupos	 ligantes	 irão	
apresentar-se	na	forma	de	dois	enantiômeros,	que	são	imagens	especulares	entre	si.
Estereoisômeros	 são	 divididos	 em	 duas	 categorias.	 Uma	 categoria	
compreende	 os	 enantiômeros,	 nos	 quais	 a	 molécula	 apresenta	 a	 geometria	
e	 a	 disposição	 espacial	 de	 seus	 átomos	 igual	 à	 imagem	 especular	 do	 seu	 par	
complementar,	chamado	de	antípoda	óptico.	Somente	os	compostos	ditos	quirais,	
ou	seja,	que	não	possuem	elemento	de	simetria,	apresentam	essa	característica.	Na	
outra	categoria,	estão	os	chamados	diastereoisômeros,	cujas	moléculas	possuem	
diferentes	arranjos	espaciais	de	seus	ligantes,	porém	não	são	imagens	especulares	
sobreponíveis	umas	das	outras	(Figura	1).
De	acordo	como	o	arranjo	espacial,	os	enantiômeros	recebem	os	prefixos	
R	ou	S,	seguindo	o	sistema	de	nomenclatura	desenvolvido	pelos	químicos	R.	S.	
Cahn,	C.	K.	 Ingold	e	V.	Prelog	em	1966	e	adotado	pela	 International	Union	of	
Pure	and	Applied	Chemistry	(IUPAC).
FIGURA 1 – REPRESENTAÇÃO DE DOIS ENANTIÔMEROS E DOIS DIASTEREOISÔMEROS
54
UNIDADE 1 — ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS
Existe	também	uma	outra	nomenclatura	atribuída	aos	enantiômeros	e	que	
está	relacionada	com	a	sua	capacidade	de	desviar	a	luz	plano	polarizada	para	a	
direita	(D	ou	+)	e	para	a	esquerda	(L	ou	-).	Essa	propriedade	que	compostos	quirais	
podem	apresentar	depende	não	somente	do	arranjo	espacial	dos	seus	átomos,	mas	
também	do	meio	em	que	eles	se	encontram.	Um	exemplo	são	os	enantiômeros	do	
anticoagulante	varfarina,	em	que	o	enantiômero	S	apresenta	rotação	positiva	(D)	
e	 o	R	 rotação	negativa	 (L)	 em	n-hexano-2-propanol	 (90:10,	 v/v),	 enquanto,	 em	
n-hepatano-acetato	de	etila	(80:20,	v/v),	o	desvio	é	negativo	para	o	enantiômero	
S	e	positivo	para	R.	Dessa	forma,	podemos	perceber	que	as	denominações	R-S	e	
D-L	são	independentes	e,	portanto,	podemos	ter	enantiômeros	(+)-(S)-	ou	(-)-(S)-	e	
da	mesma	maneira	enantiômero	(+)-(R)-	ou	(-)-(R)-.
Outro	 tipo	 de	 compostos	 quirais	 e	 também	 de	 grande	 importância	
farmacêutica	 são	 os	 chamados	 atropoisômeros,	 que	 são	 originados	 pelo	
impedimento	 estérico	 de	 uma	 ou	 mais	 ligações	 simples.	 Por	 esse	 motivo,	
atropoisômeros são também conhecidos por rotâmeros.
Estereoquímica de fármacos
Fármacos enantioméricos recebem maior atenção em estudos 
farmacológicos,	pois	as	vias	sintéticas	de	fármacos	quirais,	em	sua	maioria,	não	
são	estereosseletivas,	levando	à	formação	de	ambos	os	enantiômeros	e,	também,	
devido	 às	 dificuldades	 técnicas	 e	 econômicas	 em	 separá-los,	 o	 que	 é	 possível	
somente	em	ambientes	quirais.	Por	esses	motivos,	fármacos	enantioméricos	são	
quase	 sempre	 comercializados	 na	 forma	 de	misturas	 racêmicas,	 ou	 seja,	 uma	
mistura	de	quantidades	iguais	dos	enantiômeros.
Enantiômeros	apresentam	a	maioria	de	suas	propriedades	físicas	idênticas	
e,	quimicamente,	demonstram	comportamentos	diferentes	somente	em	ambientes	
quirais.	Essa	 característica	é	de	extrema	 importância	biológica,	uma	vez	que	a	
maioria	dos	receptores	endógenos	de	fármacos,	como	proteínas	de	membranas	e	
enzimas	também	são	compostos	quirais.
TÓPICO 3 — METABOLISMO DE FÁRMACOS
55
A discriminação estereosseletiva de dois enantiômeros por receptores 
biológicos	 deve-se	 à	 interação	 espacial	 específica	 fármaco-receptor,	 explicada	
pela	teoria	dos	três	pontos,	inspirada	por	Easson	e	Stedman	e,	segundo	a	qual,	
somente	um	dos	 enantiômeros	 é	 capaz	de	 apresentar	 três	pontos	de	 interação	
complementares,	dispostos	espacialmente	de	tal	maneira	que	possam	se	ligar	ao	
receptor,	promovendo	o	efeito	máximo	(Figura	2).	A	teoria	dos	três	pontos	também	
explica	as	possíveis	diferenças	de	resposta	dos	receptores	de	fármacos	frente	a	
diastereoisômeros	de	posição	alicíclicos.	No	caso	de	isômeros	geométricos,	são	
necessários	quatro	pontos	de	interação	para	que	haja	distinção.
FIGURA 2 – REPRESENTAÇÃO DA DIFERENÇA DE INTERAÇÃO DE DOIS ENANTIÔMEROS COM 
UM RECEPTOR QUIRAL DEVIDO A SUAS CONFIGURAÇÕES ABSOLUTAS
Essas	 interações	 altamente	 específicas	 fármaco-receptor	 podem	 levar	
também	a	diferenças	farmacocinéticas.	Da	mesma	forma,	a	absorção,	distribuição,	
eliminação	 e,	 principalmente,	 o	 metabolismo	 de	 estereoisômeros	 podem	 ser	
altamente	específicos,	pois,	em	muitos	casos,	são	realizados	por	proteínas	com	
alto	grau	de	discriminação	estereosseletiva.
Depois	 da	 tragédia	 ocorrida	 com	 a	 talidomida,	 em	 razão	 do	 (-)-(S)-	
enantiômero	apresentar	efeitos	teratogênicos,	levando,	por	falta	de	conhecimento	
das	diferenças	toxicológicas	entre	os	enantiômeros,	à	malformação	de	milhares	
de	fetos,	novos	modelos	de	estudos	para	fármacos	quirais	foram	desenvolvidos.	
A	partir	de	então,	passou-se	a	estudar	a	influência	do	arranjo	espacial	dos	átomos	
nas	 moléculas	 na	 interação	 com	 macromoléculas	 biológicas	 e	 o	 quanto	 isso	
influenciava	os	processos	bioquímicos,	fisiológicos	e	farmacológicos.	No	Brasil,	
diversos	pesquisadores	já	alertaram	sobre	a	importância	do	tema.
56
UNIDADE 1 — ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS
Hoje,	 sabe-se	 que	 muitos	 fármacos	 quirais	 apresentam	 diferenças	
estereosseletivas	 significativas	 quanto	 à	 potência,	 toxicidade,	 absorção	 e	
metabolismo	 (Tabela	 1).	Dessa	 forma,	 as	 agências	mundiais	 regulamentadoras	
de	saúde	exigem	o	estudo	dos	enantiômeros	isolados,	incluindo	a	avaliação	de	
racemização	do	centro	quiral	além	de	preconizar	a	comercialização	de	fármacos	
quirais na forma de enantiômeros puros.
TABELA 1 - Diferenças farmacocinéticas e farmacodinâmicas de alguns fármacos quirais
Vários	países	possuem	legislação	própria	quanto	ao	desenvolvimento	e	
à	 comercialização	 de	 fármacos	 enantioméricos.	Nota-se	 entre	 elas	 que	muitos	
pontos	 são	 convergentes	 em	 relação	 à	 importância	 do	 assunto	 e	 às	 normas	
exigidas,	principalmente	no	que	diz	respeito	aos	ensaios	de	bioequivalência.	No	
Brasil,	o	controle	e	legislação	vigentes	são	regulamentados	pela	Anvisa,	por	meio	
da	RE	nº	896	e	RDC	nº	135,	ambas	de	29	de	maio	de	2003.
No	caso	em	que	dois	enantiômeros	possuem	potência	de	ação	diferente,	
a	IUPAC	recomenda	que	o	enantiômero	de	maior	ação	farmacológica	e	afinidade	
pelo	 receptor	 seja	 denominado	 de	 eutômero,	 enquanto	 o	 outro	 enantiômero	
responsável	 pelo	 efeito	 indesejado	 deve	 ser	 denominado	 distômero.	 Além	
disso,	a	proporção	da	atividade	do	eutômero,	em	relação	ao	distômero,	recebe	a	
denominação	de	razão	eudísmica	e	representa	a	eficácia	ou	estereoespecificidade	
do enantiômero mais ativo.
O desenvolvimento dos enantiômeros isolados levou muitas empresas 
produtoras de fármacos quirais a obter novas patentes para a produção e 
comercialização	do	composto	puro	(Tabela	2).
O	 estudo,	 desenvolvimento,	 produção	 e	 comercialização	 do	 um	
enantiômero	 puro	 de	 umracemato	 original	 é	 chamado	 de	 chiral switching 
e,	 com	 essa	 prática,	 várias	 empresas	 conseguiram	 estender	 o	 período	 de	
patente	do	 fármaco.	Essa	 estratégia	vem	se	 tornando	um	 forte	 atrativo	para	o	
TÓPICO 3 — METABOLISMO DE FÁRMACOS
57
TABELA 2 - Exemplos de racematos que atualmente existem também na forma de enantiômeros puros
desenvolvimento	 de	 novos	 produtos,	 pois	muitos	 estudos	 clínicos	 necessários	
para	 o	 desenvolvimento	 do	 enantiômero	 puro	 já	 foram	 realizados	 durante	 o	
desenvolvimento	do	racemato,	o	que	torna	o	processo	mais	dinâmico	e	barato.	
Somente	em	2001,	o	mercado	com	fármacos	enantioméricos	puros	foi	superior	a	
147	bilhões	de	dólares.
A	 justificativa	da	concessão	de	novas	patentes	para	o	desenvolvimento	
e produção de enantiômeros puros é baseada nos fatos de que eles apresentam 
uma	ou	mais	das	seguintes	vantagens:
•	 maior	índice	terapêutico;
•	 menor	ou	maior	duração	do	tempo	de	ação	(meia-vida);
• menor variabilidade interindividual;
• menor potencial de interações medicamentosas;
• menor capacidade de desenvolver efeitos colaterais.
Esperava-se	que	esses	fatos	levassem	a	uma	maior	segurança	e	eficácia	no	
tratamento	com	o	enantiômero	puro	que	justifique,	terapêutica	e	economicamente,	
o	seu	uso.	Entretanto,	muitos	estudos	desenvolvidos	com	enantiômeros	puros,	
que	apontavam	para	alguma	dessas	vantagens,	não	foram	confirmados	quando	
aplicados nem em estudos in vivo	e	menos	ainda	em	testes	clínicos.
A	talidomida,	por	exemplo,	demonstrou,	em	estudos	in vitro,	a	capacidade	
do	 enantiômero	 (R-)	 racemizar	 para	 a	 configuração	 (S-),	 o	 que	 significa	 que	
a	 utilização	 do	 enantiômero	 puro	 não	 evitaria,	 a	 princípio,	 o	 problema	 de	
teratogênese.
O	desenvolvimento	do	antidepressivo	(-)-(R)-fluoxetina	foi	abandonado	
por	 causa	 da	 mudança	 do	 regime	 de	 dosagem	 mais	 alta	 que	 o	 enantiômero	
puro	 trouxe	 ao	 tratamento.	 O	 anti-hipertensivo	 labetalol	 também	 teve	 o	
desenvolvimento	do	seu	enantiômero	puro,	dilevalol,	 cancelado	em	função	da	
hepatotoxicidade	causada.
Outro	exemplo	de	que	o	racemato	pode	ser	superior	ao	enantiômero	puro	
é	o	caso	do	antidepressivo	mitazapina	(Rameron®).	A	mirtazapina	é	um	fármaco	
quiral	comercializado	na	forma	de	racemato	e	pertencente	a	uma	classe	distinta	dos	
antidepressivos	tricíclicos	clássicos	por	apresentar	efeitos	sobre	os	mecanismos	
de	 neurotransmissão	 noradrenérgica	 e	 serotoninérgica	 simultaneamente.	 Os	
58
UNIDADE 1 — ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS
enantiômeros	 da	 mirtazapina	 demonstraram	 diferenças	 farmacocinéticas	 e	
farmacodinâmicas	 significativas.	A	 (+)-(S)-mirtazapina	 demonstra	 ter	 10	 vezes	
mais	afinidade	por	receptores	α2-pós-sinápticos	e	ser	ca.	37	vezes	mais	potente	
para	inibir	autorreceptores	α2	comparada	a	(-)-(R)-mirtazapina.	Em	contrapartida,	
a	 (-)-(R)-mirtazapina	 é	 um	 inibidor	 do	 receptor	 5-hidroxitriptamina	 cerca	 de	
140	 vezes	 mais	 potente.	 Justamente	 essas	 diferenças	 farmacodinâmicas	 dos	
enantiômeros	da	mirtazapina	conferem	a	capacidade	desse	fármaco	em	aplicação	
nos	casos	de	depressão.	Dessa	forma,	é	possível	imaginar	que	a	comercialização	
de um dos enantiômeros puro não teria o mesmo efeito do racemato.
Esses	exemplos	ilustram	bem	que	enantiômeros	puros	podem	ou	não	ser	
uma	vantagem	terapêutica	em	relação	ao	racemato,	mas	que	a	sua	superioridade	
deve	ser	demonstrada	na	clínica	para	que	o	custo	mais	elevado	do	tratamento	que	
os	utilizam	seja	devidamente	justificado.
Conclusões
No	âmbito	da	comercialização	e	utilização	de	enantiômeros	puros,	assim	
como	das	reais	vantagens	apresentadas	por	eles,	as	informações	que	chegam	aos	
profissionais	da	saúde	devem	ser	claras	e	coerentes	com	os	resultados	dos	estudos	
clínicos	para	que	possam,	através	de	suas	experiências	profissionais,	 tirar	suas	
próprias	conclusões	e	adotar	o	medicamento	que	julguem	mais	eficiente	para	o	
respectivo caso.
A	 legislação	brasileira	 vigente	 é	pouco	 clara	 e	de	 contribuição	discreta	
para	 uma	 divulgação,	 estudo	 e	 controle	 adequado	 do	 assunto.	Nota-se	 que	 o	
maior	problema	pertinente	à	compreensão	e	à	importância	do	assunto	na	saúde	
está	justamente	nas	classes	farmacêuticas,	médicas,	odontológicas	e	veterinárias	
que	correspondem	 justamente	aos	produtores,	prescritores	e	dispensadores	de	
medicamentos.
Na	área	acadêmica,	é	preciso	sempre	enfatizar	o	assunto	da	quiralidade	de	
fármacos	em	disciplinas	de	análise	instrumental,	controle	de	qualidade,	química	
farmacêutica,	 farmacologia	 e	 bioquímica	 devem	 resgatar	 todos	 os	 aspectos	
relacionados	com	o	assunto,	para	que	os	profissionais	formados	transmitam	esse	
conhecimento aos diversos campos de atuação. É preciso ainda que as corporações 
farmacêuticas	 que	 atuam	 no	 país	 saibam	 tratar,	 discutir	 e	 comercializar	 seus	
produtos	com	respaldo	técnico-científico	adequado.
No	Brasil,	existe	um	número	considerável	de	mestres,	doutores	e	grupos	
de pesquisas que trabalharam ou trabalham com o tema da quiralidade. Esses 
pesquisadores	e	profissionais	poderiam	estar	atuando	de	forma	mais	significativa,	
caso	o	setor	produtivo	farmacêutico	no	Brasil	desse	a	devida	importância	a	esse	
tema.
TÓPICO 3 — METABOLISMO DE FÁRMACOS
59
A	história	do	uso	de	fármacos	enantiôméricos	deixou	claro	que	nenhum	
fármaco	 quiral	 está	 tão	 extensivamente	 estudado	 que	 tudo	 pode	 ser	 previsto	
sobre	 as	 diferenças	 farmacodinâmicas,	 farmacocinéticas	 e	 toxicológicas	 que	
seus	 enantiômeros	 irão	 apresentar.	 Portanto,	 estudos	 completos	 envolvendo	 a	
avaliação	 da	 eficácia,	 de	 efeitos	 tóxicos	 e	 a	 influência	 de	 diversos	 parâmetros	
como	 estados	 patológicos,	 idade,	 fatores	 genéticos	 etc.,	 devem	 ser	muito	 bem	
avaliados	antes	da	decisão	final	sobre	a	produção	ou	não	do	enantiômero	puro.	
O	mesmo	vale	para	o	controle	de	qualidade	na	produção	e	comercialização	de	
fármacos	enantioméricos	racêmicos	ou	seus	enantiômeros	puros.
FONTE: Adaptado de ORLANDO, R. M. et al. Importância farmacêutica de fármacos quirais. 
Revista Eletrônica de Farmácia, v. IV, n. 1, p. 8-14, 2007. Disponível em: https://bit.ly/3inmI4y. 
Acesso em: 14 abr. 2021.
60
RESUMO DO TÓPICO 3
Neste tópico, você aprendeu que:
•	 As	reações	de	metabolismo	têm	como	principal	objetivo	transformar	fármacos	
lipofílicos	em	metabólitos	hidrofílicos,	a	fim	de	favorecer	a	eliminação	por	via	
renal.
•	 Via	de	regra,	os	fármacos	lipofílicos	sofrem	metabolismo	hepático,	enquanto	os	
fármacos	hidrofílicos	sofrem	metabolismo	renal.
• O metabolismo de fármacos pode ser dividido em metabolismo de fase 1 ou 
biotransformação	e	metabolismo	de	fase	2	ou	conjugação.
•	 O	metabolismo	de	fase	1	envolve	reações	de	oxidação,	desalquilação,	redução	
e	hidrólise.
•	 O	citrocromo	P450	tem	papel	essencial	no	metabolismo	hepático	de	diversas	
classes	terapêuticas.
•	 O	processo	de	hidroxilação	aromática	depende	de	fatores	eletrônicos	e	estéricos.
•	 As	reações	de	fase	2	envolvem	a	glicuronidação,	sulfatação,	conjugação	com	
glicina,	metilação,	acetilação	e	conjugação	com	glutationa.
•	 As	reações	de	metilação	e	acetilação	formam	metabólitos	apolares,	contribuindo	
para a bioinativação do fármaco.
•	 O	paracetamol	pode	causar	danos	hepáticos	dose-dependentes	e	irreversíveis	
em	 pacientes	 com	 estresse	 hepático	 devido	 à	 formação	 de	 um	 metabólito	
tóxico,	a	iminoquinona.
Ficou alguma dúvida? Construímos uma trilha de aprendizagem 
pensando em facilitar sua compreensão. Acesse o QR Code, que levará ao 
AVA, e veja as novidades que preparamos para seu estudo.
CHAMADA
61
1	 As	reações	de	metabolismo	de	fase	1	ocorrem	em	sua	grande	maioria	no	
fígado.	Os	metabólitos	podem	manter	ou	não	a	atividade	 farmacológica,	
e	no	pior	dos	casos	levar	a	formação	de	compostos	tóxicos.	O	diclofenaco	
sofre	metabolismo	regiosseletivo,	levando	majoritariamente	à	formação	do	
derivado	mostrado	na	figura	a	seguir.	Com	base	no	tipo	de	reação	de	fase	
1	que	levou	à	formação	do	metabólito	do	diclofenaco,assinale	a	alternativa	
CORRETA:
AUTOATIVIDADE
FONTE: A autora
FONTE: A autora
a)	(			)	Hidroxilação	benzílica.
b)	(			)	Epoxidação.
c)	(			)	Desalquilação.
d)	(			)	Hidrólise.
2 O metabolismo de fármacos pode ser dividido em reações de Fase 1 e 
reações	de	 Fase	 2.	A	 respeito	da	 reação	metabólica	 abaixo,	 classifique	V	
para as sentenças verdadeiras e F para as falsas: 
(			)	 Representa	uma	reação	de	fase	1	do	tipo	desalquilação.
(			)	Nessa	reação,	ocorre	a	perda	do	grupamento	alquila	ligado	ao	heteroátomo.
(			)	O	metabólito	X	é	um	aminoacetal	e	pode	causar	hepatotoxicidade.	
62
Assinale	a	alternativa	que	apresenta	a	sequência	CORRETA:
(			)	V	–	F	–	F.
(			)	V	–	F	–	V.
(			)	F	–	V	–	F.
(			)	V	–	V	–	F.
3	 Os	fármacos	são	metabolizados	por	diferentes	sistemas	enzimáticos,	com	o	
objetivo	de	assegurar	seu	processo	de	inativação	e	eliminação.	A	respeito	
da	reação	metabólica	apresentada	na	figura	a	seguir,	classifique	V	para	as	
sentenças verdadeiras e F para as falsas:
FONTE: A autora
FONTE: A autora
(			)	 Representa	uma	reação	de	metabolismo	de	fase	2.
(			)	Representa	uma	reação	de	redução	de	uma	fármaco	nitroaromático.
(			)	Pode	ocorrer	em	nível	microssomal	por	ação	da	NADPH-citocromo	P450	
redutase.
Assinale	a	alternativa	que	apresenta	a	sequência	CORRETA:
(			)	F	–	V	–	F.
(			)	V	–	F	–	V.
(			)	F	–	V	–	V.
(			)	V	–	V	–	F.
4	 Em	3	de	outubro	de	2008,	 a	Anvisa	 cancelou	o	 registro	do	 lumiracoxibe	
baseado	no	aumento	de	casos	relatados	de	hepatoxicidade.	Com	base	na	
estrutura	desse	fármaco	apresentada	na	figura	a	seguir,	discorra	o	motivo	
desse	fármaco	ter	causado	casos	de	hepatoxicidade.
63
FONTE: A autora
5	 Observando-se	 a	 estrutura	 do	 composto	 1	 a	 seguir,	 desenhe	 o	 metabólito	
principal	decorrente	de	uma	hidroxilação	aromática.	Justifique	sua	resposta.
64
REFERÊNCIAS
BARREIRO,	E.	J.;	FRAGA,	C.	A.	M.	Química medicinal: as bases moleculares da 
ação	dos	fármacos.	3.	ed.	Porto	Alegre:	Artmed;	2015.
 
BERMUDEZ,	J.	A.	Z.;	BARRAGAT,	P.	Medicamentos	Quirais:	da	dimensão	
química	à	discussão	política.	Cad. Saúde Pública,	Rio	de	Janeiro,	v.	12,	n.	1,	p.	
47-51,	1996.
FRAGA,	C.	A.	M.	Razões	da	atividade	biológica:	interações	micro-	e	biomacro-
moléculas. QNEsc, São	Paulo,	Caderno	Temático,	n.	3,	2001.
LE,	J.	Metabolismo de Fármacos,	2019.	Disponível	em:	https://msdmnls.
co/3A6VKUN.	Acesso	em:	12	maio	2021.
LEMKE,	T.	L.	et al. Foye’s Principle of Medicinal Chemistry.	6.	ed.	
Philadelphia:	Lippincott	Williams	&	Wilkins;	2008.
MACHADO,	M.	G.	M.	Síntese e avaliação biológica de novos derivados 
anti-inflamatórios esteroides.	2013,	122f.	Dissertação	(Mestrado	em	Ciências	
Farmacêuticas)	–	Faculdade	de	Ciências	Farmacêuticas,	Universidade	Estadual	
Paulista	“Júlio	de	Mesquita	Filho”,	Araraquara,	2013.
PATRICK,	G.	L.	An Introduction to Medicinal Chemistry.	5.	ed.	Oxford	
University	Press;	2013.
SILVA,	C.	M.	Determinação do Coeficiente de Partição n-octanol/água do 
defensivo agrícola Imazethapyr utilizando o método do frasco agitado, e 
validação da metodologia analítica empregada.	2014,	77f.	Monografia	–	Escola	
de	Engenharia	de	Lorena,	Universidade	de	São	Paulo,	Lorena,	2014.
SILVA,	L.	A.	et al.	Por	que	todos	os	nitratos	são	solúveis?	Quim. Nova,	v.	27,	n.6,	
p.	1016-1020,	2004.
65
A partir do estudo desta unidade, você deverá ser capaz de:
• entender o mecanismo de ação dos fármacos que atuam sobre os sistemas 
nervoso, cardiovascular, renal e endócrino;
• reconhecer estruturalmente as diferentes classes de fármacos que atuam 
sobre os sistemas nervoso, cardiovascular, renal e endócrino;
•	 identificar	as	relações	estruturais	e	atividades	farmacológicas	dos	fármacos	
que atuam sobre os sistemas nervoso, cardiovascular, renal e endócrino;
•	 identificar	 os	 principais	 grupos	 funcionais	 presentes	 nos	 fármacos	 das	
classes abordadas.
UNIDADE 2 — 
FÁRMACOS QUE ATUAM 
SOBRE OS SISTEMAS NERVOSO, 
CARDIOVASCULAR, RENAL E 
ENDÓCRINO
OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM
PLANO DE ESTUDOS
Esta	unidade	está	dividida	em	três	tópicos.	No	decorrer	da	unidade,	
você encontrará autoatividades com o objetivo de reforçar o conteúdo 
apresentado.
TÓPICO	 1	 –	 FÁRMACOS	QUE	ATUAM	SOBRE	O	 SISTEMA	NERVOSO	
CENTRAL
TÓPICO	 2	 –	 FÁRMACOS	QUE	ATUAM	SOBRE	O	 SISTEMA	NERVOSO	
PERIFÉRICO
TÓPICO 3 – FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS 
CARDIOVASCULAR,	RENAL	E	ENDÓCRINO
Preparado para ampliar seus conhecimentos? Respire e vamos 
em frente! Procure um ambiente que facilite a concentração, assim absorverá 
melhor as informações.
CHAMADA
66
67
UNIDADE 2
1 INTRODUÇÃO
O	sistema	nervoso	é	dividido	em	sistema	nervoso	central	(SNC)	e	sistema	
nervoso	periférico	(SNP),	sendo	o	primeiro	formado	pelo	cérebro	e	medula	espinal	
e	 o	 segundo	 pelos	 tecidos	 neuronais	 encontrados	 fora	 do	 SNC	 (KATZUNG;	
TREVOR,	2017).
Neste	 tópico,	 compreenderemos	 os	 fármacos	 que	 atuam	 deprimindo,	
modificando	 ou	 estimulando	 as	 funções	 do	 SNC,	 que,	 de	 acordo	 com	 Hilal-
Dandan	e	Brunton	(2015),	podem	ser	divididos	em:
•	 depressores	gerais	(não	seletivos)	do	SNC;	
•	 modificadores	seletivos	da	função	do	SNC;
•	 estimulantes	gerais	(não	seletivos)	do	SNC.
Os	depressores	gerais	do	SNC	incluem	os	anestésicos	gerais,	os	álcoois	
alifáticos	e	alguns	fármacos	hipnóticos	e	sedativos.	Essas	substâncias	deprimem,	
em	 todos	 os	 níveis	 do	 SNC,	 os	 tecidos	 excitáveis,	 reduzindo	 a	 quantidade	 de	
neurotransmissores	liberados,	o	transporte	iônico	e	a	reatividade	pós-sináptica.	
Entretanto,	 em	 concentrações	 subanestésicas,	 o	 álcool	 pode	 apresentar	 efeito	
levemente	específico	em	alguns	neurônios,	levando	à	dependência.	
Os	 fármacos	modificadores	 seletivos	 da	 função	do	 SNC	podem	 causar	
depressão	 ou	 excitação	 –	 em	 determinados	 casos,	 os	 dois	 efeitos	 de	 modo	
simultâneo	 em	 diferentes	 sistemas.	 Embora	 esses	 fármacos	 apresentem	 ação	
seletiva	no	SNC,	normalmente	afetam	diferentes	funções	neurológicas	centrais,	
porém	com	intensidades	variáveis.	As	principais	classes	de	fármacos	com	ações	
seletivas	 no	 SNC	 incluem	 anticonvulsivantes,	 antidepressivos,	 antipsicóticos,	
hipnóticos	e	sedativos,	antiparkinsonianos,	tranquilizantes,	analgésicos	opioides	
e	 não	 opioides,	 supressores	 do	 apetite,	 antieméticos,	 analgésicos-antipiréticos,	
alguns	estimulantes	e	fármacos	para	o	tratamento	da	doença	de	Alzheimer.
Os	 estimulantes	 gerais	 do	 SNC	 incluem	 o	 fármaco	 pentilenotetrazol	 e	
substâncias	semelhantes,	que	induz	intensa	excitação	do	SNC,	e	as	metilxantinas,	
que	 apresentam	 ação	 estimulante	 mais	 fraca.	 Essas	 substâncias	 estimulam	 o	
SNC	pelo	bloqueio	da	inibição	ou	pela	excitação	neuronal	direta,	resultando	em	
aumento	da	liberação	de	neurotransmissores	ou	no	prolongamento	de	sua	ação.
TÓPICO 1 — 
FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA 
NERVOSO CENTRAL
UNIDADE 2 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS NERVOSO, CARDIOVASCULAR, RENAL E ENDÓCRINO
68
Assim,	 abordaremos	 mais	 especificamente	 a	 relação	 entre	 estrutura	
química	e	atividade	biológica	dos	fármacos	que	atuam	sobre	o	SNC:	anestésicos	
gerais,	hipnóticos-sedativos,	antidepressivos,	antipsicóticos	e	anticonvulsivantes.	
2 ANESTÉSICOS GERAIS
Os	anestésicos	gerais	são	fármacos	que	promovem	analgesia,	relaxamento	
muscular,	perda	de	consciência	e	redução	da	atividade	reflexa,	pela	depressão	
inespecífica	e	reversível	do	SNC.	A	palavra	anestesia	significa	“sem	percepção	
ou	insensibilidade”	e	foi	utilizada	pela	primeira	vez,	em	1846,	por	Oliver	Wendell	
Holmes	(KOROLKOVAS;	BURCKHALTER,	1988).	
Na	Antiguidade,	a	fim	de	produzir	anestesia,	eram	utilizadas	substâncias	
narcóticas	 de	 vários	 tipos,	 como	 alcaloides	 de	 ópio	 e	 beladona,	 bem	 como	
métodos	físicos,	como	asfixia	por	estrangulamento.	O	óxido	nitroso,	preparado	
em	1776	por	Priestley,	 foi	 indicado	 como	anestésico	para	operações	 cirúrgicas	
em	1799	e	aplicado	na	Odontologia	em	1844.	O	éter	foi	introduzido	em	cirurgias	
por	William	Morton,	em	1846,	enquanto	o	clorofórmio	foi	usado	comoanestésico	
um	ano	mais	tarde	e,	posteriormente,	também	foi	utilizado	pela	Rainha	Vitória	
durante	o	seu	trabalho	de	parto	(KOROLKOVAS;	BURCKHALTER,	1988).	
Embora	 os	 fármacos	 anestésicos	 sejam	 empregados	 na	 prática	 clínica	
há centenas de anos, o seu mecanismo de ação	 permanece	 desconhecido.	
Entretanto,	 sabe-se	 que	 os	 anestésicos	 atuam	 sobre	 os	 neurônios	 e	 que	
apresentam	como	principal	alvo	a	sinapse,	podendo	atuar	na	fase	pré-sináptica	
e, consequentemente, interferir na liberação de neurotransmissores ou na fase 
pós-sináptica,	alterando	a	frequência	e	a	amplitude	dos	impulsos	provenientes	
da	sinapse	(KATZUNG;	TREVOR,	2017).
Em	nível	orgânico,	os	anestésicos	podem	aumentar	a	atividade	sináptica	
inibitória	ou	diminuir	a	atividade	excitatória	dentro	do	SNC,	apesar	de	estudos	
demonstrarem	 que	 a	 transmissão	 excitatória	 é	 mais	 fortemente	 afetada	 pelos	
anestésicos.
Os	anestésicos	alteram	diferentes	tipos	de	canais	iônicos,	como	os	canais	de	
cloreto	(por	exemplo,	receptores	de	ácido	γ-aminobutírico	A	[GABAA]	e	glicina)	
e	os	canais	de	potássio	(por	exemplo,	canais	de	K2P,	possivelmente	KV	e	KATP)	
são	considerados	os	principais	alvos	de	ação	anestésica	com	efeitos	 inibitórios.	
Entre	os	canais	iônicos	com	efeitos	excitatórios,	os	principais	são	alvos	incluem	
os	ativados	por:
•	 acetilcolina	–	receptores	nicotínicos	e	muscarínicos;	
•	 glutamato	–	receptores	de	ácido	amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiônico	
(AMPA),	de	cainato	e	N-metil-d-aspartato	(NMDA);	
•	 serotonina	–	receptores	de	5-HT2	e	5-HT3).
TÓPICO 1 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO CENTRAL
69
Outro	 fator	 que	 não	 sugere	 um	 mecanismo	 particular	 dos	 anestésicos	
gerais,	mas	que	deve	ser	considerado,	é	a	correlação	da	potência	anestésica	com	
a	solubilidade	lipídica,	provada	por	Overton	e	Meyer,	na	virada	do	século	XX.	A	
Figura	1	mostra	 a	 correlação	entre	 a	 concentração	alveolar	mínima	 (CAM),	que	
indica	 a	 potência	 anestésica	 nos	 seres	 humanos,	 versus	 a	 solubilidade	 lipídica,	
expressa	como	coeficiente	de	partição	óleo:água,	de	diversos	agentes	anestésicos	
inalatórios.	Como	o	valor	de	CAM	indica	a	quantidade	necessária	do	anestésico	para	
abolir	a	resposta	à	incisão	cirúrgica	em	50%	dos	indivíduos,	sendo	inversamente	
proporcional	à	potência,	o	metoxiflurano,	que	tem	alta	solubilidade	 lipídica,	é	o	
que	apresenta	menor	CAM	e,	consequentemente,	maior	potência	anestésica.
FIGURA 1 – CORRELAÇÃO DA POTÊNCIA ANESTÉSICA COM O COEFICIENTE DE 
PARTIÇÃO ÓLEO:GÁS DE DIVERSOS ANESTÉSICOS INALATÓRIOS
FONTE: RANG et al. (2016, p. 498)
Os anestésicos gerais são fármacos estruturalmente inespecíficos, ou seja, 
para promoverem o seu efeito biológico, dependem apenas das suas propriedades físico-
químicas, como o coeficiente de partição. Esses fármacos apresentam características 
estruturais diferentes e pequenas variações na estrutura não resultam em alterações na 
atividade biológica. Com isso, não é possível determinar uma relação estrutura-atividade 
(REA) para essa classe de fármacos.
IMPORTANT
E
UNIDADE 2 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS NERVOSO, CARDIOVASCULAR, RENAL E ENDÓCRINO
70
Os	anestésicos	gerais	podem	ser	classificados	em	anestésicos	inalatórios	
e	 anestésicos	 intravenosos,	 sendo	 alguns	 exemplos	 relacionados	 no	Quadro	 1	
(KOROLKOVAS;	BURCKHALTER,	1988).	Os	anestésicos	gerais	possuem	classes	
químicas	diversas,	como	gases	simples	(por	exemplo,	óxido	nitroso	e	xenônio),	
hidrocarbonetos	 halogenados	 (por	 exemplo,	 isoflurano),	 barbitúricos	 (por	
exemplo,	tiopental)	e	esteroides	(por	exemplo,	alfaxalona)	(RANG	et al.,	2016).
Muitos	anestésicos	inalatórios	utilizados	na	prática	clínica	no	passado	(por	
exemplo,	éter,	clorofórmio,	ciclopropano,	metoxiflurano)	foram	substituídos	pelo	
isoflurano,	sevoflurano	e	desflurano,	por	não	serem	inflamáveis	e	apresentarem	
propriedades	farmacocinéticas	melhoradas	e	menores	efeitos	adversos,	sendo	que,	
atualmente,	de	acordo	com	Rang	et al.	(2016),	o	isoflurano	é	o	anestésico	inalatório	
mais	utilizado.	Dos	fármacos	antigos,	o	óxido	nitroso	ainda	é	amplamente	usado,	
principalmente	na	obstetrícia,	e	o	halotano	em	certas	situações	também.	
Os	anestésicos	intravenosos	(por	exemplo,	propofol,	tiopental	e	etomidato)	
apresentam	 efeito	 mais	 rápido	 que	 os	 inalatórios,	 produzindo	 um	 estado	 de	
inconsciência	 em	 aproximadamente	 20	 segundos,	 sendo,	 em	 geral,	 utilizados	
para	indução	da	anestesia.	Por	outro	lado,	muitos	anestésicos	intravenosos	não	
são	 adequados	 para	 a	manutenção	da	 anestesia,	 por	 apresentarem	velocidade	
de	 eliminação	 lenta,	 quando	 comparados	 aos	 inalatórios.	 Entre	 os	 anestésicos	
intravenosos,	destaca-se	o	propofol,	com	alta	potência,	de	curta	ação,	rapidamente	
metabolizado	e	útil	para	cirurgias	simples.	Esse	fármaco	substituiu	largamente	o	
tiopental	como	agente	indutor	(RANG	et al.,	2016).
QUADRO 1 – ANESTÉSICOS GERAIS
Nome oficial Nome químico Estrutura
Anestésicos inalatórios
Óxido	nitroso Óxido	de	nitrogênio N2O
Isoflurano 2-cloro-2-(difluormetoxi)-1,1,1-trifluoretano CF3CHClOCF2H
Desflurano 2-(difluorometoxi)-1,1,1,2-tetrafluoretano CF3CHFOCHF2
Sevoflurano 1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-(fluormetoxi)-propano FH2COCH(CF3)2
Halotano 2-bromo-2-cloro-1,1,1-trifluoretano CF3CHClBr
Enflurano 2-cloro-1-(difluormetoxi)-1,1,2-trifluoretano CHF2OCF2CHClF
Éter 1,1’-oxibisetano C2H5OC2H5
Anestésicos intravenosos
Propofol 2,6-diisopropilfenol
TÓPICO 1 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO CENTRAL
71
Etomidato Etil	3-[(1R)-1-feniletil]	imidazol-4-carboxilato
Cetamina 2-(o-clorofenil)-2-(metilamino)ciclo-exanona
FONTE: A autora
O midazolam, um benzodiazepínico, e o tiopental, um barbitúrico, são 
fármacos também utilizados como anestésicos intravenosos. Os benzodiazepínicos e 
barbitúricos são utilizados clinicamente no tratamento da ansiedade aguda e da insônia, 
e, dessa forma, veremos sua relação estrutura-atividade dentro da classe dos hipnóticos e 
sedativos.
ESTUDOS FU
TUROS
3 HIPNÓTICOS E SEDATIVOS
Os	 fármacos	 pertencentes	 à	 classe	 dos	 hipnóticos	 e	 sedativos	 são	
depressores	do	SNC	e	atuam	na	promoção	de	sedação	e	alívio	da	ansiedade	ou	
indução	do	sono.	Fármacos	com	propriedades	hipnóticas	produzem	sonolência	
e estimulam o início e a manutenção de um estado de sono, enquanto fármacos 
sedativos	diminuem	a	ansiedade,	moderando	a	excitação	e	exercendo	um	efeito	
calmante.	Os	efeitos	hipnóticos	envolvem	uma	depressão	mais	pronunciada	do	
SNC,	quando	comparados	com	os	sedativos,	geralmente	obtida	pelo	aumento	
da	 dose	 dos	 fármacos	 (KATZUNG;	 TREVOR,	 2017;	 HILAL-DANDAN;	
BRUNTON,	2015).
Os	hipnóticos	e	sedativos	são	amplamente	prescritos	em	todo	o	mundo	
e	 incluem	 benzodiazepínicos,	 novos	 agonistas	 do	 receptor	 benzodiazepínico	
(“compostos	 Z”),	 barbitúricos	 e	 outros	 fármacos	 hipnóticos	 e	 sedativos	 (por	
exemplo,	buspirona	e	ramelteona).	
UNIDADE 2 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS NERVOSO, CARDIOVASCULAR, RENAL E ENDÓCRINO
72
A buspirona é um agonista parcial do receptor 5-HT(5-hidroxitriptamina)1A, que apresenta 
pouco efeito sedativo e é utilizado no tratamento dos estados de ansiedade generalizada. 
A ramelteona é um análogo tricíclico sintético da melatonina, utilizado para o tratamento 
de insônia, principalmente para pacientes com dificuldades para adormecer. A ramelteona 
se liga com alta afinidade aos dois receptores para melatonina (MT1 e MT2) nos núcleos 
supraquiasmáticos do SNC, ativando-os.
NOTA
3.1 BENZODIAZEPÍNICOS
De	acordo	com	Rang	et al.	(2016),	os	benzodiazepínicos	são	fármacos	que	
aumentam	a	 afinidade	de	um	 importante	 neurotransmissor	 inibitório,	 o	 ácido	
γ-aminobutírico	 (GABA),	 pelos	 receptores	GABAA.	O	 receptor	GABAA	 é	 um	
canal	iônico	dependente	da	voltagem,	que	contém	diferentes	subunidades,	com	
destaque	para	as	subunidades	α,	β	e	γ	(RANG	et al.,	2016).
Grande	parte	dos	efeitos	dos	benzodiazepínicos,	como	sedação,	hipnose,	
redução	 da	 ansiedade,	 relaxamentomuscular,	 amnésia	 anterógrada	 e	 ação	
anticonvulsivante,	 decorre	 de	 suas	 ações	 sobre	 o	 SNC;	 porém,	 esses	 fármacos	
produzem	dois	efeitos	de	origem	periférica:	a	vasodilatação	coronária	e	o	bloqueio	
neuromuscular,	sendo	este	observado	apenas	em	doses	muitos	elevadas	(HILAL-
DANDAN;	BRUNTON,	2015).
Todos	os	benzodiazepínicos	apresentam	perfis	farmacológicos	similares,	
embora	 possam	 diferir	 quanto	 à	 seletividade	 e,	 consequentemente,	 ao	 uso	
terapêutico	(Quadro	2).	Entretanto,	é	 importante	destacar	que,	dependendo	da	
dose,	qualquer	benzodiazepínico	pode	ser	usado	pelo	seu	efeito	hipnótico.	
De	acordo	com	Lemke	et al.	(2008),	o	uso	de	um	determinado	benzodia-
zepínico	como	hipnótico	 tem	como	base,	 sobretudo,	 suas	propriedades	 farma-
cocinéticas.	 Os	 seguintes	 questionamentos	 determinam	 se	 o	 benzodiazepínico	
funcionará	bem	como	um	hipnótico:
•	 Há	o	desenvolvimento	de	tolerância	aguda	ao	benzodiazepínico,	diminuindo	
os	seus	efeitos	no	SNC	antes	que	o	fármaco	seja	eliminado	do	SNC?
•	 A	distribuição	do	benzodiazepínico	do	SNC	para	outros	tecidos	é	muito	rápida?
•	 Há	uma	rápida	eliminação	do	fármaco	e	do	metabólito	ativo	por	biotransformação?
TÓPICO 1 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO CENTRAL
73
QUADRO 2 – BENZODIAZEPÍNICOS
Fármaco Usos terapêuticos Comentários
Alprazolam Transtornos de ansiedade, 
agorafobia
Sintomas de 
abstinência	podem	
ser	especialmente	
graves
Clonazepam Distúrbios convulsivos, 
tratamento adjuvante 
na	mania	aguda	e	em	
determinados distúrbios do 
movimento
Surge	tolerância	
aos efeitos 
anticonvulsivantes
Diazepam Transtornos de ansiedade, 
estado	epiléptico,	
relaxamento	muscular	
esquelético,	pré-medicação	
anestésica
Benzodiazepínico	
prototípico
Flurazepam Insônia Metabólitos ativos 
acumulam-se	com	o	
uso	crônico
Lorazepam Transtornos de ansiedade, 
medicação	pré-anestésica
Metabolizado	
somente	por	
conjugação
UNIDADE 2 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS NERVOSO, CARDIOVASCULAR, RENAL E ENDÓCRINO
74
Midazolam Medicação	pré-anestésica	e	
intraoperatória
Rapidamente	
inativado
Oxazepam Transtornos de ansiedade Metabolizado	
somente	por	
conjugação
Temazepam Insônia Metabolizado	
principalmente	por	
conjugação
FONTE: Adaptado de Hilal-Dandan; Brunton (2015, p. 525)
A	estrutura	química	central	dos	benzodiazepínicos	é	formada	pela	fusão	
de	um	anel	de	benzeno	e	um	anel	de	diazepina,	quando	dois	átomos	de	nitrogênio	
normalmente	encontram-se	nas	posições	1	e	4	(Figura	2).	Os	diversos	compostos	
dessa	classe	apresentam	diferentes	grupos	laterais	ligados	a	essa	estrutura	central	
nas	posições	1,	2,	5	ou	7.	Os	diferentes	grupos	laterais	afetam	a	ligação	da	molécula	
ao	receptor	GABAA	e,	portanto,	podem	modular	as	propriedades	farmacológicas	
e	 as	 condições	 farmacocinéticas	 (por	 exemplo,	 duração	do	 efeito,	 distribuição,	
entre	outros).	De	acordo	com	Batlle	et al.	(2019),	existem	benzodiazepínicos	que	
são	fundidos	com	anel	triazol	ou	imidazol,	como	o	midazolam	e	o	triazolam.
TÓPICO 1 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO CENTRAL
75
FIGURA 2 – ESTRUTURA GERAL DOS BENZODIAZEPÍNICOS
FONTE: A autora
A	relação	estrutura-atividade	dos	benzodiazepínicos,	segundo	Batlle	et al. 
(2019),	é	descrita	como:
•	 Substituição	na	posição	1:	aumenta	a	atividade	por	alquilação	(pró-fármacos	–	
por	exemplo,	diazepam).
•	 Substituição	na	posição	2:	átomo	eletronegativo	(O	ou	N)	derivado	de	carboxil	
–	 primeira	 geração	 de	 benzodiazepínicos	 –,	 embora	 também	 não	 possa	 ser	
substituído	(por	exemplo,	medazepam).
•	 Substituição	na	posição	3:	se	não	for	substituído	ou	tiver	um	−OH,	aumenta	a	
polaridade	e	leva	à	eliminação	mais	rápida	(por	exemplo,	lorazepam).
•	 Anel	benzeno	na	posição	 5:	 ótimo	para	 atividade;	 se	R2’ = Cl, F, aumenta a 
atividade	(por	exemplo,	flurazepam	e	clonazepam).
•	 Substituição	 na	 posição	 7:	 estabelece	 a	 potência;	 posição	 favorável	 para	
aumentar	a	atividade,	especialmente	por	um	grupo	atrator	de	elétrons:	CF3>	
NO2>	 Br>	 Cl>	 OCH3>	 R,	 sendo	 que	 NO2	 é	 a	 ação	 hipnótica	 (por	 exemplo,	
clonazepam,	nitrazepam	e	lormetazepam)	e	X,	a	ação	ansiolítica	(por	exemplo,	
lorazepam	e	alprazolam).
•	 Qualquer	substituição	nas	demais	posições	(6,	8	e	9):	diminuição	da	atividade.	
3.2 NOVOS AGONISTAS DO RECEPTOR BENZODIA 
ZEPÍNICO
Os	hipnóticos	dessa	classe,	conhecidos	como	“compostos	Z”,	que	incluem	
zolpidem,	 zaleplona,	 zopiclona	 e	 eszopiclona	 (enantiômero	 S(+)	 da	 zopiclona)	
(Figura	3),	são	muito	utilizados	no	tratamento	da	insônia,	tendo	substituído	os	
benzodiazepínicos	nos	últimos	anos.	Quando	comparados	aos	benzodiazepínicos,	
os	compostos	Z	possuem	menor	atividade	como	anticonvulsivantes	e	relaxantes	
musculares.	Embora	os	compostos	Z	tenham	sido	aprovados	com	a	informação	de	
que	a	dependência	era	inferior	à	dos	benzodiazepínicos,	após	a	comercialização	
desses	 fármacos,	 foi	 verificado	 que	 eles	 causam	 tolerância	 e	 dependência	
física	 após	o	uso	prolongado,	principalmente	quando	em	doses	 altas	 (HILAL-
UNIDADE 2 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS NERVOSO, CARDIOVASCULAR, RENAL E ENDÓCRINO
76
DANDAN;	BRUNTON,	2015).
O	mecanismo	de	 ação	dos	 compostos	Z	dá-se	pela	 ligação	 seletiva	 aos	
receptores	GABAA,	atuando	como	agonistas	e	aumentando	a	hiperpolarização	
da	membrana	(ligam-se	ao	receptor	no	mesmo	local	que	os	benzodiazepínicos)	
(HILAL-DANDAN;	BRUNTON,	2015).
FIGURA 3 – ESTRUTURAS DOS COMPOSTOS Z
FONTE: A autora
3.3 BARBITÚRICOS
Os	barbitúricos	são	fármacos	que	já	foram	amplamente	utilizados	como	
hipnóticos	e	sedativos,	e,	embora	apresentem	mecanismo	de	ação	semelhante	aos	
benzodiazepínicos,	foram	substituídos	por	serem	mais	seguros.	Entre	os	efeitos	
adversos	 relacionados	com	o	uso	de	barbitúricos,	 têm-se	alterações	de	humor,	
comprometimento	 do	 julgamento	 e	 das	 habilidades	 motoras	 finas,	 vertigens,	
náuseas,	vômitos,	diarreia,	inquietação,	excitação,	reações	de	hipersensibilidade	
e,	 em	alguns	 casos,	 causam	excitação,	 em	vez	de	depressão	do	SNC,	dando	 a	
impressão	de	embriaguez	(HILAL-DANDAN;	BRUNTON,	2015).
Quanto	 à	 farmacocinética,	 os	 barbitúricos	 podem	 ser	 classificados	 de	
acordo com a duração de efeito, a saber: 
•	 efeito	prolongado	(4	a	12	h),	como	o	fenobarbital	e	o	metabarbital;	
•	 efeito	intermediário	(2	a	8	h),	como	o	secbutabarbital	e	o	amobarbital;	
•	 efeito	curto	(até	3	h),	como	o	secobarbital	e	o	pentobarbital;	
•	 efeito	ultracurto,	como	o	hexobarbital	e	o	tiopental.	
Quanto	 à	 relação	 estrutura-atividade	 dos	 barbitúricos,	 cuja	 estrutura	
geral	 encontra-se	 na	 Figura	 4,	 Korolkovas	 e	 Burckhalter	 (1988)	 listam	 alguns	
parâmetros	gerais:
•	 Substituição	 de	 grupos	 alquílicos	 nas	 posições	 1	 e	 3:	 diminuição	 do	 efeito	
hipnótico	e	aumento	de	propriedades	estimulantes.	
•	 Metilação	de	um	átomo	de	nitrogênio:	aumenta	a	afinidade	por	lipídios,	porém	
diminui o efeito.
TÓPICO 1 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO CENTRAL
77
•	 Substituição	na	posição	2:	 átomo	de	enxofre	 (S)	diminui	a	duração	de	ação,	
devido	à	rápida	distribuição	no	tecido	adiposo.
•	 Substituição	na	posição	5	(R1 e R2):	conferem	lipossolubilidade	e	influenciam	
diretamente na duração do efeito. Esse efeito aumenta até que o número total 
de carbonos em R1 e R2	 seja	de	oito	 carbonos.	O	grupo	 fenila	nessa	posição	
confere	propriedades	anticonvulsivantes.
ᵒ	 efeito	ultracurto:	cadeia	longa	na	posição	5	e	X=	S;
ᵒ	 efeito	curto:	cadeia	longa	na	posição	5	e	X=	O;
ᵒ	 efeito	intermediário:	cadeia	mais	curta	e	menos	ramificada	na	posição	5	e	X=	O;
ᵒ	 efeito	prolongado:	cadeia	curta	e	saturada	ou	fenila	na	posição	5	e	X=	O.
FIGURA 4 – ESTRUTURA GERAL DOS BARBITÚRICOS
FONTE: A autora
4 ANTIDEPRESSIVOS
A	depressão	é	uma	doença	mental	altamente	prevalente	em	todo	o	mundo	
e	 pode	 ser	 classificada	 como	 transtorno	 depressivo	 maior	 (TDM)	 ou	 doença	
maníaco-depressiva	(depressão	bipolar)	(HILAL-DANDAN;	BRUNTON,	2015).	
As	causas	e	fisiopatologia	do	TDM	ainda	nãoforam	totalmente	esclareci-
das;	com	isso,	há	diferentes	teorias	para	a	depressão,	com	destaque	para	a	teoria	
das	monoaminas.	De	acordo	com	Rang	 et al.	 (2016),	a	 teoria	das	monoaminas,	
proposta	por	Schildkraut,	em	1965,	afirma	que	“[...]	a	depressão	pode	ser	causada	
por	déficit	funcional	de	transmissores	de	monoaminas,	norepinefrina	(NE)	e	5-hi-
droxitriptamina	(5-HT),	em	certos	locais	do	cérebro,	enquanto	a	mania	resulta	de	
excesso	funcional”	(RANG	et al.,	2016,	p.	570).	Embora	muitos	fármacos	antide-
pressivos	possuam	como	mecanismo	de	ação	a	transmissão	de	monoaminas,	essa	
teoria	é	insuficiente	como	explicação	da	depressão.
De	forma	geral,	os	antidepressivos	aumentam	a	transmissão	serotonérgica	
e	 noradrenérgica.	 Os	 antidepressivos	 disponíveis	 clinicamente	 apresentam	
diferenças	estruturais	e	diferentes	alvos	moleculares,	podendo	ser	classificados	
nas	seguintes	subclasses:	
•	 inibidores	da	captura	das	monoaminas;	
•	 antagonistas	do	receptor	de	monoamina;	
•	 inibidores	da	monoaminooxidase	(IMAOs);
•	 agonista	do	receptor	da	melatonina.	
UNIDADE 2 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS NERVOSO, CARDIOVASCULAR, RENAL E ENDÓCRINO
78
4.1 INIBIDORES DA CAPTURA DAS MONOAMINAS
Na	subclasse	dos	inibidores	da	captura	das	monoaminas,	temos:	
•	 inibidores	seletivos	da	recaptação	de	serotonina	(ISRSs);	
•	 antidepressivos	tricíclicos	(ADTs);	
•	 inibidores	seletivos	da	recaptação	de	serotonina-norepinefrina	(IRSNs);
•	 inibidores	da	recaptação	de	norepinefrina.
Os ISRSs	são	os	antidepressivos	de	maior	uso	clínico	na	atualidade,	pois	
apresentam	facilidade	e	diversidade	de	uso,	tolerabilidade	relativa,	custo,	segurança	
em	casos	de	superdosagem,	 já	que	também	podem	ser	utilizados	no	tratamento	
do	 transtorno	de	pânico,	bulimia,	 transtorno	obsessivo-compulsivo	e	 transtorno	
de	ansiedade	generalizada.	Os	ISRSs	incluem	fluoxetina,	fluvoxamina,	paroxetina,	
sertralina,	citalopram,	escitalopram,	e	atuam	inibindo	o	transportador	de	serotonina	
(SERT),	responsável	pela	recaptação	da	serotonina	(5-hidroxitriptamina	ou	5-HT)	
no	terminal	pré-sináptico	(KATZUNG;	TREVOR,	2017).	
A	 fluoxetina	 é	 uma	 3-fenoxi-3-fenilpropilamina	 que	 exibe	 seletividade	
e	 alta	 afinidade	 pelo	 SERT,	 sendo	 comercializada	 em	 sua	 forma	 racêmica.	 A	
seletividade	 das	 fenoxifenil-propilaminas	 na	 inibição	 do	 SERT	 depende	 da	
posição	do	substituinte	no	anel	fenoxi.	Na	Tabela	1,	é	possível	observar	a	relação	
estrutura-atividade	 para	 fenoxifenil-propilaminas.	 A	 monossubstituição	 na	
posição	4	(para)	do	grupo	fenoxi	com	um	grupo	retirador	de	elétrons,	como	um	
grupo	trifluorometil	(2-CF3)	na	fluoxetina	resulta	na	inibição	seletiva	da	recaptação	
de	5-HT,	observada	pela	grande	diferença	de	Ki	para	5-HT	(Ki	=	17	nM)	e	NE	
(Ki	=	2.703	nM).	Quando	esse	mesmo	grupo	é	 colocado	na	posição	2	 (orto)	do	
grupo	fenoxi,	a	seletividade	muda	consideravelmente,	resultando	em	um	Ki	de	
1.489	nM	para	5-HT	e	de	4.467	nM	para	NE.	Lemke	et al.	(2008)	ressaltam	que	a	
dissubstituição	(substituição	2,4	ou	3,4)	resulta	na	perda	de	seletividade	de	SERT.
TABELA 1 – RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE PARA FENOXIFENIL-PROPILAMINAS
H
N
CH3
O
R
R (fármaco) Inibição da recaptação (Ki nM)
-5-HT NE
H 102 200
2-OCH3	(nisoxetina) 1371 2.4
2-SCH3	(tionisoxetina) 130 0.2
2-CH3	(atomoxetina) 390 3.4
2-F 898 5.3
2-I 25 0.4
2-CF3 1489 4467
TÓPICO 1 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO CENTRAL
79
3-CF3 16 1328
4-CF3	(fluoxetina) 17 2703
4-CF3	(norfluoxetina,	NH2) 17 2176
4-CH3 95 570
4-OCH3 71 1207
4-Cl 142 568
4-F 638 1276
R (fármaco) Inibição da recaptação (Ki nM)
FONTE: Adaptada de Lemke et al. (2008, p. 567)
A	 paroxetina	 é	 um	 análogo	 estrutural	 da	 fluoxetina,	 em	 que	 o	 grupo	
fenilpropilamina	da	fluoxetina,	que	é	linear,	foi	modificado	a	um	anel	piperidina.	
O	composto	possui	quatro	estereoisômeros,	pois	apresenta	dois	centros	quirais,	
sendo que um deles, o (3S,4R)-isômero,	 é	 comercializado	 como	 paroxetina.	A	
paroxetina	é	um	potente	e	seletivo	inibidor	do	SERT	e	apresenta	alta	afinidade	
por	esse	receptor	e	baixa	afinidade	pelo	NET	(LEMKE	et al.,	2008).	
Alterações	estruturais	na	paroxetina	resultam	na	diminuição	da	afinidade	
pelo	SERT,	como	pode	ser	visto	na	Figura	5.	Entre	essas	alterações,	percebe-se	que	
os	fatores	estereoquímicos	afetam	a	afinidade	da	molécula	para	SERT,	sendo	que	
a	substituição	na	posição	2	(orto)	de	qualquer	um	dos	anéis	aromáticos	diminui	a	
afinidade	para	SERT	em	cerca	de	10	a	100	vezes,	com	maior	perda	no	anel	fenoxi.
FIGURA 5 – RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE DA PAROXETINA
FONTE: A autora
Uma	 vez	 que	 a	 noradrenalina	 tenha	 interagido	 com	 o	 seu	 receptor,	
normalmente,	ela	é	 levada	de	volta	ao	neurônio	pré-sináptico	por	uma	proteína	
de	 transporte,	 a	 qual	 é	 um	 importante	 alvo	 para	 vários	 medicamentos	 que	
inibem	 a	 captação	 noradrenalina,	 visando	 a	 prolongar	 a	 atividade	 adrenérgica.	
UNIDADE 2 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS NERVOSO, CARDIOVASCULAR, RENAL E ENDÓCRINO
80
Os ADTs (Figura	 6),	 como	 imipramina,	 desipramina,	 amitriptilina,	 nortriptilina	
e	 clomipramina,	 funcionam	 dessa	 maneira	 no	 SNC	 e	 eram	 os	 principais	
antidepressivos	até	a	introdução	dos	ISRSs.	Atualmente	eles	são	indicados	para	o	
tratamento	da	depressão	não	responsiva	aos	ISRSs	ou	aos	IRSNs	(PATRICK,	2013).	
FIGURA 6 – EXEMPLOS DE ADTS, IRSNS E INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE NOREPINEFRINA
FONTE: A autora
Foi	proposto	que	os	ADTs	são	capazes	de	agir	como	 inibidores	porque	
são	parcialmente	sobreponíveis	à	noradrenalina.	Infelizmente,	os	ADTs	não	são	
seletivos	e	 interagem	com	uma	variedade	de	outros	alvos,	como	a	proteína	de	
recaptação	para	a	serotonina,	os	canais	de	íons	de	sódio	e	cálcio	no	coração,	e	os	
receptores	para	histamina	e	acetilcolina.	O	bloqueio	da	proteína	de	transporte	da	
serotonina	é	benéfico	para	a	atividade	antidepressiva,	mas	a	interação	com	canais	
iônicos	e	receptores	resulta	em	vários	efeitos	adversos,	incluindo	cardiotoxicidade.	
Os	 agentes	 que	 contêm	 aminas	 terciárias	 têm	 os	maiores	 efeitos	 colaterais	 no	
sistema	colinérgico,	como	a	amitriptilina	e	a	imipramina	(KATZUNG;	TREVOR,	
2017;	PATRICK,	2013).
Os IRSNs,	 como	 venlafaxina,	 desvenlafaxina,	 duloxetina	 e	
levomilnaciprana,	 são	 efetivos	 no	 tratamento	 do	 TDM	 e	 também	 possuem	
outros	usos	terapêuticos,	como	no	tratamento	de	fibromialgia	e	neuropatias,	na	
ansiedade	 generalizada,	 na	 incontinência	 urinária	 por	 estresse	 e	 em	 sintomas	
vasomotores	 da	 menopausa.	 Os	 IRSNs,	 assim	 como	 os	 ADTs,	 ligam-se	 aos	
SERT	e	aos	transportadores	de	norepinefrina	(NET),	 inibindo	a	recaptação	dos	
transmissores,	porém,	não	apresentam	afinidade	com	outros	receptores,	como	os	
ADTs,	o	que	leva	à	diminuição	de	efeitos	colaterais	relacionados	com	o	uso	destes	
fármacos.	A	venlafaxina,	por	exemplo,	tem	atividade	semelhante	à	imipramina,	
mas com menos efeitos colaterais. 
TÓPICO 1 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO CENTRAL
81
Os inibidores da recaptação de norepinefrina	 incluem	 bupropiona,	
reboxetina	e	atomoxetina.	A	bupropiona	é	um	fármaco	utilizado	no	tratamento	
da	depressão	associada	à	ansiedade,	que	inibe	seletivamente	a	recaptação	de	NE	
sobre	a	serotonina,	apesar	de	também	inibir	a	recaptação	da	dopamina.	
A	bupropiona	é	uma	fenil-isopropil-aminocetona	que	está	estruturalmente	
relacionada	com	o	estimulante	fenil-isopropil-amina	do	SNC,	a	metanfetamina	e	o	
anorexiante	dietilpropiona.	Embora	estruturalmente	semelhante	aos	estimulantes	
do	 SNC,	 a	 bupropiona	 exibe	 efeitos	 farmacológicos	 e	 terapêuticos	 distintos.	
A	ausência	do	sistema	de	anel	 tricíclico	na	bupropiona	 resulta	em	um	melhor	
perfil	de	efeitos	adversos,	quando	comparado	aos	ADTs.	O	grupo	butil	terciário	
na	 bupropiona	 impede	 sua	 N-desalquilação	 para	 metabólitos	 que	 possuam	
propriedades	simpatomiméticas	e/ou	anorexigênicas	(LEMKE	et al.,	2008).
4.2 ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE MONOAMINA
Os	antagonistas	do	receptor	de	monoamina	não	são	seletivose	incluem	a	
trazodona,	nefazodona,	mirtazapina	e	mianserina	(Figura	7).	A	trazodona	inibe	os	
receptores	5-HT2	e	os	receptores	α1-adrenérgicos,	além	de	também	inibir	o	SERT	
com	menor	potência.	 Já	a	mirtazapina	e	a	mianserina	 inibem	os	 receptores	da	
histamina	H1	e	também	apresentam	afinidade	com	os	receptores	α2-adrenérgicos.	
Quanto	 aos	 usos	 clínicos,	 a	 trazodona	 apresenta	 eficácia	mais	 limitada	
quando	comparada	aos	ISRSs,	enquanto	a	mirtazapina	e	a	mianserina	promovem	
bastante	sedação,	sendo	os	fármacos	de	escolha	para	o	tratamento	de	pacientes	
depressivos	que	sofrem	de	insônia.
FIGURA 7 – ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE MONOAMINA
FONTE: A autora
4.3 INIBIDORES DA MONOAMINOXIDASE (IMAOS)
A	 monoamina	 oxidase	 (MAO)	 é	 uma	 das	 enzimas	 responsáveis	 pelo	
metabolismo	de	neurotransmissores	importantes,	como	dopamina,	noradrenalina	
e	serotonina,	sendo	duas	formas	isozímicas	(MAO-A	e	MAO-B).	Essas	isozimas	
UNIDADE 2 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS NERVOSO, CARDIOVASCULAR, RENAL E ENDÓCRINO
82
diferem	na	especificidade	do	substrato,	na	distribuição	nos	tecidos	e	na	estrutura	
primária.	MAO-A	é	seletiva	para	noradrenalina	e	serotonina,	enquanto	MAO-B	é	
seletiva	para	dopamina	(PATRICK,	2013).
Os	 inibidores	 da	 monoaminoxidase	 (IMAOs)	 foram	 introduzidos	 na	
década	de	1950	e,	hoje,	são	pouco	utilizados	na	clinicamente,	em	decorrência	da	
sua	toxicidade	e	de	sua	baixa	segurança,	já	que	certas	interações	medicamentosas	
e	alimentares	podem	ser	fatais.	Seus	usos	terapêuticos	incluem	o	tratamento	da	
depressão	não	responsiva	a	outros	antidepressivos,	da	doença	de	Parkinson	e	de	
ansiedade	social	e	transtorno	de	pânico.	
A “reação do queijo” é uma interação fármaco-nutriente que pode ocorrer em 
pacientes que fazem uso de IMAOs e consomem queijo maturado, o qual contém tiramina, 
um neurotransmissor derivado da tirosina. Essa interação causa crise hipertensiva ou um 
aumento súbito da pressão sanguínea, que pode ser perigoso. Isso ocorre devido a tiramina 
ser degradada pela monoamina oxidase, inibida pelos medicamentos IMAO. Com isso, os 
níveis de tiramina aumentam no organismo, causando efeitos simpaticomiméticos.
ATENCAO
Os	 IMAOs	 disponíveis	 comercialmente	 incluem	 a	 fenelzina,	 a	
isocarboxazida,	a	tranilcipromina,	que	são	inibidores	irreversíveis	e	não	seletivos	
aos	 subtipos	MAO-A	 e	MAO-B,	 a	 selegilina	 e	 a	moclobemida	 (Figura	 8),	 que	
apresentam	propriedades	reversíveis	e	seletivas	para	determinado	subtipo	(por	
exemplo,	a	moclobemida	é	reversível	e	seletiva	para	MAO-A).
A	selegilina	foi	planejada	para	agir	como	substrato	suicida,	ligando-se	à	
enzima	por	ligações	covalentes.	Os	grupos	funcionais	amina	e	alcino,	presentes	
em	sua	estrutura,	são	fundamentais	para	esse	processo	(PATRICK,	2013).
FIGURA 8 – INIBIDORES DA MONOAMINOXIDASE
FONTE: A autora
TÓPICO 1 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO CENTRAL
83
A subclasse agonista do receptor da melatonina tem a agomelatina como 
único fármaco representante, sendo este um agonista dos receptores MT1 e MT2 da 
melatonina e um antagonista fraco do 5-HT2C.
ATENCAO
5 ANTIPSICÓTICOS
A	psicose	é	caracteriza	por	ser	uma	realidade	distorcida	ou	inexistente.	
Entre	os	transtornos	psicóticos	mais	comuns	que	acometem	a	população,	tem-se	
a	depressão	maníaco-depressiva,	a	psicose	induzida	por	substâncias,	o	transtorno	
psicótico	breve,	o	transtorno	delirante,	o	transtorno	esquizoafetivo,	a	esquizofrenia,	
a demência e o delirium	com	aspectos	psicóticos	(HILAL-DANDAN;	BRUNTON,	
2015).
Os	 primeiros	 fármacos	 que	 apresentaram	 atividade	 na	 redução	 dos	
sintomas	da	 esquizofrenia	 foram	a	 reserpina	 e	 a	 clorpromazina,	descobertas	 a	
partir	de	estudos	da	hipótese	da	dopamina.	Atualmente,	a	reserpina	não	é	mais	
utilizada	como	fármaco	antipsicótico.
Segundo	a	hipótese	da	dopamina,	a	redução	dos	sintomas	da	esquizofrenia	
é	obtida	pela	diminuição	da	neurotransmissão	dopaminérgica.	No	entanto,	essa	
hipótese	apresenta	limitações,	pois	a	dopamina	não	é	responsável	pelos	déficits	
cognitivos	 associados	 a	 essa	 doença	 nem	 explica	 os	 efeitos	 alucinógenos	 da	
fenciclidina	e	cetamina	que	são	fármacos	antagonistas	do	receptor	do	glutamato	
N-metil-D-aspartato	(NMDA)	(HILAL-DANDAN;	BRUNTON,	2015).	Entretanto,	
essa	hipótese	continua	relevante,	pois,	a	partir	dela,	é	possível	compreender	os	
principais	 aspectos	 da	 esquizofrenia,	 assim	 como	 os	mecanismos	 de	 ação	 dos	
fármacos	antipsicóticos	(KATZUNG;	TREVOR,	2017).
Até	o	momento,	todos	os	antipsicóticos	disponíveis	comercialmente	são	
antagonistas	dos	 receptores	D2	de	dopamina,	podendo	ser	divididos	em	duas	
principais	classes:	antipsicóticos	de	primeira	e	segunda	geração.
Os antipsicóticos de primeira geração (também conhecidos como 
“antipsicóticos	típicos”	ou	“convencionais”)	são	aqueles	que	foram	desenvolvidos	
inicialmente,	 como	a	 clorpromazina,	 haloperidol	 e	 outros	 compostos	 análogos	
(por	exemplo,	flufenazina,	flupentixol	e	clopentixol).	
Os	 antipsicóticos	de	primeira	geração	 atuam	bloqueando	os	 receptores	
D2	de	modo	estereosseletivo	(em	grande	parte),	sendo	que	a	afinidade	de	ligação	
ao	 receptor	 se	 relaciona	 com	 a	 potência	 antipsicótica	 e	 a	 incidência	 de	 efeitos	
colaterais	extrapiramidais	(EEP).
UNIDADE 2 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS NERVOSO, CARDIOVASCULAR, RENAL E ENDÓCRINO
84
Após	a	introdução	da	clorpromazina	(CPZ)	no	tratamento	da	esquizofrenia,	
milhares	de	novos	agentes	baseados	em	sua	topologia	tricíclica	foram	preparados	
e	 avaliados	 farmacologicamente.	 O	 potencial	 neuroléptico	 desses	 agentes	 foi	
determinado	 por	meio	 de	 uma	 série	 de	 testes	 padronizados	 em	 animais,	 que	
serviram	para	classificar	a	“potência”	neuroléptica	de	novos	agentes	em	relação	à	
CPZ.	Essa	classificação	ficou	conhecida	como	“índice	de	clorpromazina”,	e	esses	
testes	 foram	notavelmente	precisos	na	previsão	da	ordem	de	afinidade	para	o	
subtipo	de	receptor	D2	da	dopamina	(ABRAHAM,	2003b).
A	estrutura-atividade	dos	antipsicóticos	 tricíclicos	pode	ser	analisada	a	
partir	da	divisão	em	três	subestruturas	(A,	B	e	C),	como	podemos	ver	na	Figura	
9.	Ao	considerar	o	efeito	da	estrutura	na	atividade	neuroléptica,	é	 informativo	
examinar	cada	uma	das	três	subestruturas	do	isolamento	tricíclico	para	ver	como	
as	mudanças	 individuais	 em	cada	uma	dessas	 regiões	afetam	as	propriedades	
biológicas	do	composto	resultante.	Abraham	(2003b)	relata	que:
•	 a	distância	entre	as	subestruturas	A	e	C	é	crítica	para	a	atividade	neuroléptica,	
sendo	ideal	uma	cadeia	de	três	carbonos.	Cadeias	com	dois	carbonos	amplificam	
as	propriedades	anticolinérgicas	e	anti-histamínicas;
•	 pequenos	substituintes	alquil	(por	exemplo,	metil)	são	tolerados	no	carbono	C2,	
enquanto	substituintes	maiores	(por	exemplo,	fenil)	restringem	a	rotação	livre	
e	diminuem	a	potência	neuroléptica.	Além	disso,	se	a	rotação	for	restringida	
pela	formação	de	anel,	o	índice	de	clorpromazina	é	bastante	reduzido;
•	 X	=	oxigênio	diminui	a	atividade	neuroléptica,	quando	comparado	a	X	=	enxofre;
•	 uma	amina	terciária	na	subestrutura	A	é	ótima	para	a	atividade.	A	substituição	
da	função	dimetilamino	da	clorpromazina	por	derivados	da	piperazina	produz	
compostos	com	maior	potência.
FIGURA 9 – CLORPROMAZINA E SUBESTRUTURAS DOS ANTIPSICÓTICOS TRICÍCLICOS
FONTE: A autora
Os	 antipsicóticos	 de	 butirofenona	 possuem	 uma	 amina	 terciária	 no	
quarto	carbono	da	cadeia	butiral	(essencial	para	a	atividade)	e	podem	apresentar	
atividade	analgésica	mínima	pela	adição	de	um	substituinte	na	posição	4	do	anel	
aromático.	Muitos	dos	compostos	dessa	classe	que	foram	testados	clinicamente	
mostraram	alta	potência	neuroléptica	 em	relação	à	 clorpromazina.	O	primeiro	
desses	 medicamentos	 a	 ser	 introduzido	 para	 o	 tratamento	 da	 psicose	 foi	 o	
TÓPICO 1 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO CENTRAL
85
haloperidol.	 A	 toxicidade	 relativamente	 baixa	 do	 haloperidol	 em	 relação	 à	
clorpromazina	 resultou	 em	 sua	 amplaaceitação	 na	 clínica	 e,	 atualmente,	 é	 o	
antipsicótico	de	primeira	geração	mais	utilizado	(ABRAHAM,	2003b).
Outras	substâncias	relacionadas	com	o	haloperidol	podem	ser	observadas	
na	Figura	10.	A	substituição	da	hidroxila	terciária	do	haloperidol	por	amidas	como	
nos	compostos	1	e	2	resulta	em	compostos	eficazes,	assim	como	a	substituição	
simultânea	do	aromático	por	piperidina	no	composto	3.
FIGURA 10 – ANTIPSICÓTICOS DE BUTIROFENONA
FONTE: A autora
Os antipsicóticos de segunda geração (também conhecidos como 
“antipsicóticos	atípicos”)	(Figura	11)	foram	desenvolvidos	mais	recentemente	e	
incluem	clozapina,	 risperidona,	olanzepina,	 sertindol,	quetiapina,	amisulprida,	
aripiprazol,	 zotepina	 e	 ziprasidona.	 Esses	 fármacos	 causam	 menores	 efeitos	
adversos	 e	 apresentam	 uma	 farmacologia	 complexa,	 diferentemente	 dos	
compostos	de	primeira	geração.
Os	fármacos	atípicos	possuem	maior	capacidade	de	atuar	sobre	receptores	
5-HT2A	(antagonismo)	do	que	nos	receptores	D2	e	a	maior	parte	deles	também	
atua	 como	 agonistas	 parciais	 do	 receptor	 5-HT1A,	 o	 que	 resulta	 em	 efeitos	
sinérgicos.	A	maioria	desses	fármacos	também	são	antagonistas	dos	receptores	
5-HT6	ou	5-HT7.
FIGURA 11 – ANTIPSICÓTICOS DE SEGUNDA GERAÇÃO
UNIDADE 2 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS NERVOSO, CARDIOVASCULAR, RENAL E ENDÓCRINO
86
FONTE: A autora
6 ANTICONVULSIVANTES
A	epilepsia	é	um	distúrbio	neurológico	muito	comum,	caracterizada	por	
convulsões,	que	atinge	aproximadamente	1%	da	população	mundial.	No	entanto,	
Rang	et al.	(2016)	relata	que	nem	todas	as	crises	envolvem	convulsões.	As	crises	
convulsivas	podem	ser	 classificadas	 em:	 crises	parciais,	 que	 acometem	apenas	
uma	parte	do	cérebro,	e	crises	generalizadas,	que	envolvem	todo	o	cérebro.
As crises generalizadas podem ser subdividas em: crises de ausência, crises 
mioclônicas e crises tônico-clônicas. As crises de ausência comprometem de maneira 
abrupta a consciência, sendo associado a olhar fixo, de curta duração (inferior a 30 
segundos) e interrupção das atividades realizadas pelo indivíduo no momento. As crises 
mioclônicas são contrações musculares muito rápidas, semelhantes a choques, podendo 
atingir apenas uma parte do membro ou ser generalizadas. Nas crises tônico-clônicas, as 
contrações dos músculos de todo o corpo são persistentes e há perda da consciência, 
seguidas por períodos de contrações musculares alternados com períodos de relaxamento, 
com duração de cerca de 1 a 2 min.
NOTA
O	tratamento	da	epilepsia	é	sintomático	visto	que,	até	o	momento,	não	há	
cura	para	essa	condição.	No	entanto,	20%	dos	pacientes	não	apresentam	controle	
das	convulsões	após	o	uso	da	farmacoterapia	padrão	(KATZUNG;	TREVOR,	2017;	
HILAL-DANDAN;	BRUNTON,	2015).	
Entre os fármacos anticonvulsivantes clássicos	 (Figura	 12),	 tem-se:	
carbamazepina,	fenitoína,	valproato,	etossuximida,	fenobarbital	e	benzodiazepínicos	
(por	 exemplo,	 clonazepam,	 lorazepam	 e	 diazepam).	 A	 carbamazepina	 é	 o	
anticonvulsivante	 mais	 utilizado	 clinicamente,	 sendo	 especialmente	 eficaz	 no	
tratamento	das	crises	convulsivas	parciais	(do	tipo	complexas).	A	fenitoína	é	eficaz	
nas	crises	convulsivas	dos	 tipos	parciais	e	generalizadas,	porém	sem	efeitos	nas	
crises	de	ausência.	O	barbitúrico	fenobarbital	apresenta	usos	clínicos	semelhantes	à	
fenitoína,	mas	é	muito	pouco	utilizado	por	causar	sedação.
TÓPICO 1 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO CENTRAL
87
FONTE: A autora
FONTE: A autora
FIGURA 12 – ANTICONVULSIVANTES CLÁSSICOS
O	 fenobarbital	 e	 os	 benzodiazepínicos	 potencializam	 a	 ativação	 dos	
receptores	de	GABAA	com	o	favorecimento	da	abertura	dos	canais	de	cloreto,	
enquanto	a	carbamazepina	e	a	fenitoína	inibem	a	excitabilidade	da	membrana,	
atuando	 sobre	 os	 canais	 de	 sódio	 dependentes	 de	 voltagem.	 O	 valproato	 e	
a	 etossuximida	 são	 agentes	 utilizados	 no	 tratamento	 de	 crises	 de	 ausência	
(crises	 generalizadas)	 e	 inibem	os	 canais	 de	 cálcio	 que	 são	 ativados	por	 baixa	
voltagem	do	canal	do	tipo	T,	sendo	estes	relevantes	na	determinação	do	ritmo	de	
despolarização	dos	neurônios	do	tálamo	(RANG	et al.,	2016).
No	 tratamento	 da	 epilepsia,	 também	 são	 utilizados	 os	 fármacos	
anticonvulsivantes	 desenvolvidos	 recentemente,	 incluindo:	 vigabatrina,	
lamotrigina,	 gabapentina,	 pregabalina,	 felbamato,	 tiagabina,	 topiramato,	
levetiracetam,	zonisamida,	rufinamida,	lacosamida,	retigabina	e	perampanel.	Na	
Figura	13,	é	possível	observar	a	estrutura	molecular	de	alguns	desses	fármacos.	
FIGURA 13 – ANTICONVULSIVANTES DESENVOLVIDOS RECENTEMENTE
A	vigabatrina	e	a	 tiagabina	atuam	potencializando	a	ação	do	GABA,	o	
primeiro	 inibindo	 de	 forma	 irreversível	 a	 enzima	 GABA	 transaminase,	 que	
inativa	o	GABA,	e	o	segundo,	os	transportadores	(por	exemplo,	GAT1,	neuronais	
e	 gliais)	 que	 removem	 o	 GABA	 das	 sinapses.	 A	 lamotrigina	 e	 a	 lacosamida	
UNIDADE 2 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS NERVOSO, CARDIOVASCULAR, RENAL E ENDÓCRINO
88
inibem	a	função	dos	canais	de	sódio.	A	lamotrigina	atua	de	forma	semelhante	aos	
anticonvulsivantes	clássicos	carbamazepina	e	fenitoína,	enquanto	a	 lacosamida	
difere	 por	 afetar	 os	 processos	 de	 inativação	 lentos	 em	 vez	 dos	 rápidos,	 como	
os	 demais.	 A	 gabapentina	 e	 a	 pregabalina	 atuam	 sobre	 os	 canais	 de	 cálcio,	
inibindo	 a	 entrada	 de	 cálcio	 nos	 terminais	 nervosos,	 o	 que	 reduz	 a	 liberação	
de neurotransmissores e moduladores. Os demais fármacos anticonvulsivantes 
ainda	não	apresentam	uma	elucidação	do	mecanismo	de	ação	em	nível	celular	
(RANG	et al.,	2016).	
Em	 relação	 à	 estrutura-atividade	dos	derivados	da	hidantoína,	 como	 a	
fenitoína,	Abida,	Tauquir	e	Asif	(2020)	relatam	que:
•	 um	 substituinte	 5-fenil	 ou	 outro	 substituinte	 aromático	 parece	 ser	 essencial	
para	a	atividade	contra	convulsões	generalizadas;
•	 substituição	na	posição	5:	 substituintes	 alquil	 contribuem	para	a	 sedação,	uma	
propriedade	ausente	na	fenitoína.	Embora	essa	posição	seja	um	ponto	de	assimetria	
nesses	derivados,	parece	haver	pouca	diferença	na	atividade	entre	os	isômeros.
Na	 relação	 estrutura-atividade	 do	 valproato	 ou	 ácido	 valproico	 e	
derivados,	Kadam,	Mahadik	e	Bothara	(2008)	discorrem	que:
• A atividade anticonvulsivante aumenta conforme a cadeia lateral.
•	 A	introdução	de	uma	ligação	dupla	diminui	a	atividade.
•	 A	introdução	de	um	grupo	hidroxila	secundário	ou	terciário	ou	a	substituição	
de	uma	carboxila	por	um	grupo	hidroxila	não	tem	efeito.	
89
Neste tópico, você aprendeu que:
•	 Os	anestésicos	gerais	possuem	mecanismo	de	ação	desconhecido,	porém	sabe-
se	 que	 o	 seu	 efeito	 biológico	depende	 apenas	das	 suas	 propriedades	 físico-
químicas,	como	o	coeficiente	de	partição,	e	não	da	interação	com	o	receptor-
alvo,	não	sendo	possível	determinar	uma	relação	estrutura-atividade.	
•	 Os	benzodiazepínicos	 são	hipnóticos	 e	 sedativos	que	 apresentam	diferentes	
grupos	 laterais	 ligados	 à	 estrutura	 central	 nas	 posições	 1,	 2,	 5	 ou	 7.	 Esses	
grupos	laterais	afetam	a	ligação	da	molécula	ao	receptor	GABAA,	modulando	
as	propriedades	farmacológicas	e	as	condições	farmacocinéticas.	
•	 Substituintes	 na	 posição	 5	 dos	 barbitúricos	 conferem	 lipossolubilidade	 e	
influenciam	diretamente	na	duração	do	efeito.
•	 Os	 inibidores	 seletivos	 da	 recaptação	 de	 serotonina,	 como	 a	 fluoxetina	 e	 a	
paroxetina,	 são	 os	 antidepressivos	 de	 maior	 uso	 clínico	 na	 atualidade.	 A	
seletividade	para	inibição	do	SERT	pela	fluoxetina	é	dada	pela	monossubstituição	
na	posição	4	do	anel	fenoxi	com	um	grupo	retirador	de	elétrons.
•	 O	haloperidol	é	o	antipsicótico	de	primeira	geração	mais	utilizado	atualmente.	
A amina terciária no quarto carbono da cadeia butiral desse fármaco é essencial 
para	 a	 atividade.	 A	 substituição	 da	 hidroxila	 terciária	 do	 haloperidol	 por	
amidas	resulta	em	compostos	eficazes.
•	 Os	fármacos	anticonvulsivantes	clássicos	incluem	a	carbamazepina,	fenitoína,valproato,	 etossuximida,	 fenobarbital	 e	 benzodiazepínicos.	 No	 valproato	 e	
derivados, a atividade anticonvulsivante aumenta conforme a cadeia lateral. 
Nos	 derivados	 da	 hidantoína,	 um	 substituinte	 5-fenil	 ou	 outro	 aromático	 é	
essencial	para	a	atividade.
RESUMO DO TÓPICO 1
90
1	 A	 potência	 dos	 fármacos	 anestésicos	 gerais	 é	 dada	 pela	 concentração	
alveolar	mínima	(CAM),	que	indica	a	quantidade	necessária	do	anestésico	
para	abolir	a	resposta	à	incisão	cirúrgica	em	50%	dos	indivíduos.	Com	base	
na	tabela	a	seguir,	assinale	o	anestésico	mais	potente:
AUTOATIVIDADE
Anestésico Coeficiente de partição a 37 °C
Óleo:gás
CAM (vol %)
Halotano 224 0,77
Isoflurano 90,8 1,15
Enflurano 98,5 91,7
Desflurano 16,7 6,0
FONTE: A autora
FONTE: A autora
a)	(			)	Halotano.
b)	(			)	Isoflurano.
c)	(			)	Enflurano.
d)	(			)	Desflurano.
2		Observando	a	estrutura	geral	dos	antidepressivos,	apresentada	na	figura	a	
seguir,	classifique	V	para	as	sentenças	verdadeiras	e	F	para	as	falsas:
(			)	 Se	o	R	for	igual	a	4-CF3,	o	fármaco	corresponde	à	fluoxetina,	um	fármaco	
que	inibe	seletivamente	a	recaptação	de	serotonina.
(			)	 Se	o	R	for	2-OCH3,	o	fármaco	corresponde	à	nisoxetina,	um	fármaco	tão	
potente	quanto	à	fluoxetina	na	inibição	da	recaptação	de	serotonina.	
(			)	A	 dissubstituição	 no	 anel	 com	 R	 resulta	 na	 perda	 de	 seletividade	 ao	
transportador	de	serotonina.
Assinale	a	alternativa	que	apresenta	a	sequência	CORRETA:
a)	(			)	V	–	V	–	F.
b)	(			)	V	–	F	–	V.
c)	(			)	F	–	V	–	F.
d)	(			)	F	–	V	–	V.
91
FONTE: A autora
FONTE: A autora
3	 Os	 benzodiazepínicos	 são	 fármacos	 amplamente	 utilizados	 em	 todo	
o	 mundo,	 devido	 a	 seus	 efeitos	 sedativos,	 hipnóticos,	 de	 redução	 da	
ansiedade,	entre	outros.	A	estrutura	química	central	dos	benzodiazepínicos	
é	 dada	 na	 figura	 a	 seguir.	A	 respeito	 da	 relação	 estrutura-atividade	 dos	
benzodiazepínicos,	assinale	a	alternativa	CORRETA:
a)	(			)	A	introdução	de	uma	hidroxila	na	posição	3	leva	à	eliminação	mais	rápida.
b)	(			)	A	substituição	na	posição	6	é	favorável	para	aumentar	a	atividade.
c)	 (			)	O	grupo	NO2 em R7	confere	ao	benzodiazepínico	de	ação	ansiolítica.
d)	(			)	Se	R1	for	um	grupo	alquil,	ocorre	diminuição	da	atividade.
4	 Os	 inibidores	 seletivos	 da	 recaptação	 de	 serotonina	 (ISRSs)	 são	 os	
antidepressivos	de	maior	uso	clínico	na	atualidade.	Entre	eles,	a	paroxetina,	
cuja	estrutura	é	apresentada	a	seguir,	é	um	potente	e	seletivo	inibidor	do	
transportador	de	serotonina	(SERT).	Com	base	nessas	informações	e	após	
a	análise	da	figura,	o	que	se	espera	da	atividade	do	composto	X,	quando	
comparado	à	paroxetina?	Justifique.
5	 Após	 a	 descoberta	 da	 atividade	 neuroléptica	 da	 clorpromazina,	 novos	
compostos	 baseados	 em	 sua	 topologia	 tricíclica	 foram	 preparados	 e	
avaliados	 farmacologicamente.	 Observe	 as	 estruturas	 apresentadas	 na	
figura	a	seguir.	O	que	se	espera	da	atividade	neuroléptica	do	composto	1,	
quando	comparado	à	clorpromazina?	Justifique.	
92
FONTE: A autora
93
UNIDADE 2
1 INTRODUÇÃO
O	 sistema	 nervoso	 periférico	 (SNP)	 é	 formado	 pelos	 tecidos	 neuronais	
que	se	encontram	fora	do	SNC,	sendo	que	a	sua	porção	motora	(eferente)	pode	
ser	subdividida	em	autônoma	e	somática.
O sistema nervoso autônomo (SNA), também conhecido como sistema 
nervoso	 visceral,	 vegetativo	 ou	 involuntário,	 é	 responsável	 pela	 regulação	 de	
funções	 autônomas	que	não	 são	 controladas	pelo	 consciente,	 estando	 ligado	a	
funções	altamente	necessárias	para	a	vida,	como	o	débito	cardíaco,	a	distribuição	
do	fluxo	sanguíneo	e	a	digestão.	Já	o	sistema nervoso somático (SNS)	é	responsável	
pelas	 funções	 controladas	 pelo	 consciente,	 como	 respiração,	 movimentos	 e	
postura	(KATZUNG;	TREVOR,	2017;	HILAL-DANDAN;	BRUNTON,	2015).	
O	 SNA	pode	 ser	dividido,	 anatomicamente,	 em	duas	grandes	porções:	
simpática	 e	 parassimpática.	 Embora	 o	SNA simpático	 não	 seja	 essencial	 para	
a	 vida	 com	 base	 em	 um	 ambiente	 controlado,	 em	 circunstâncias	 de	 estresse,	
ele	 é	 totalmente	necessário,	pois	 seu	grau	de	atividade	varia	de	acordo	 com	a	
circunstância,	ajustando-se	à	determinado	ambiente	ou	situação.	Diante	de	uma	
situação	de	perigo/estresse,	o	organismo	é	preparado	para	uma	“luta	ou	fuga”	e,	
com	isso,	a	frequência	cardíaca	acelera,	a	pressão	arterial	e	a	glicemia	se	elevam,	
o	fluxo	sanguíneo	é	desviado	de	regiões	como	a	pele	e	a	região	esplâncnica	para	
os	músculos	esqueléticos,	e	os	bronquíolos	e	as	pupilas	se	dilatam.
Por outro lado, o SNA parassimpático	é	essencial	para	a	vida	e	realiza	
descargas	limitadas	e	localizadas,	com	o	intuito	de	conservar	a	energia	e	manter	a	
função	dos	órgãos	durante	períodos	de	pouca	atividade.	Entre	as	suas	funções,	tem-
se	a	redução	da	frequência	cardíaca,	diminuição	da	pressão	arterial,	estimulação	
dos	movimentos	e	secreções	gastrointestinais,	esvaziamento	da	bexiga	e	do	reto,	
ajuda	na	absorção	de	nutrientes	e	proteção	da	retina	contra	a	luz	excessiva.
Os	fármacos	podem	alterar	muitas	funções	autônomas,	pela	mimetização	
ou	pelo	bloqueio	das	ações	dos	transmissores	químicos,	sendo	úteis	em	diversas	
condições	clínicas.	Há	um	grande	número	de	neurotransmissores	no	corpo,	mas	
os	mais	importantes	no	SNP	são	a	acetilcolina	e	a	norepinefrina	(NE).	Cada	etapa	
envolvida	 no	 processo	 de	 neurotransmissão	 representa	 um	 local	 possível	 de	
intervenção	 terapêutica.	No	entanto,	diversos	 fármacos,	utilizados	para	outros	
alvos,	apresentam	efeitos	indesejáveis	sobre	a	função	autonômica.
TÓPICO 2 — 
FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O 
SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO
94
UNIDADE 2 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS NERVOSO, CARDIOVASCULAR, RENAL E ENDÓCRINO
Neste	 tópico,	 abordaremos	 a	 relação	 estrutura-atividade	 (REA)	 dos	
fármacos	 com	 atividades	 colinomiméticas	 e	 anticolinérgicas,	 os	 quais	 são	
amplamente	utilizados	devido	aos	seus	efeitos	na	cognição	e	no	comportamento,	
bem	como	no	coração,	olhos,	pulmões	e	os	tratos	geniturinário	e	gastrintestinal.	
Além	disso,	veremos	a	 relação	estrutura-atividade	dos	 fármacos	denominados	
simpatomiméticos,	que	produzem	ações	semelhantes	à	epinefrina	e	à	NE.
A farmacologia colinérgica aborda as propriedades da acetilcolina (ACh), um 
neurotransmissor com diversas ações fisiológicas importantes, as quais envolvem a junção 
neuromuscular (JNM), o SNA e o SNC.
IMPORTANT
E
2 COLINÉRGICOS
Os	 fármacos	 colinérgicos	 são	 aqueles	 que	 de	modo	 direto	 ou	 indireto	
produzem	 efeitos	 similares	 aos	 causados	 pela	ACh.	A	 partir	 dessa	 afirmação,	
pode-se	perguntar:	se	há	falta	de	acetilcolina	agindo	em	uma	determinada	parte	
do	 corpo,	por	que	não	administrar	diretamente	mais	 acetilcolina,	 já	 que	 é	um	
composto	possível	de	ser	obtido	em	laboratório?
Patrick	(2013)	relata	as	seguintes	razões	pelas	quais	isso	não	é	viável:
•	 a	acetilcolina	é	 facilmente	hidrolisada	no	estômago	por	catálise	ácida,	o	que	
impede	sua	administração	por	via	oral;
•	 a	 acetilcolina	 é	 facilmente	 hidrolisada	 na	 corrente	 sanguínea	 por	 enzimas	
esterases;
•	 não	haveria	 seletividade	de	ação,	pois	 a	 acetilcolina	 adicional	 iria	 se	 ligar	 a	
todos	os	receptores	colinérgicos	do	corpo.
Com	isso,	são	necessários	análogos	da	acetilcolina	mais	estáveis	à	hidrólise	
e	mais	seletivos.	Em	relação	à	seletividade,	existem	diferentes	tipos	de	receptores	
colinérgicos,	 que	 variam	 na	 forma	 como	 eles	 encontram-se	 distribuídos	 nos	
tecidos.	Com	isso,	é	possível	projetar	agentes	sintéticos	que	exibem	seletividade	
para	esses	receptores	e,	portanto,	têm	seletividade	de	tecido.
Os	 receptores	 colinérgicos	 são	 divididos	 em	 duas	 grandes	 classes:	
muscarínicos e nicotínicos.	 Os	 receptores	 muscarínicos	 são	 expressos	 nos	
gânglios	autônomos,	em	todas	as	fibras	pós-ganglionares	parassimpáticas	e	em	
algumas	fibras	pós-ganglionares	simpáticas	e	no	SNC.	Os	receptores	nicotínicos	
TÓPICO 2 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO
95
são	canais	iônicoscontrolados	por	ligantes	que	se	interpõem	pós-sinapticamente	
na	JNM	e	nos	gânglios	autônomos	periféricos.	No	SNC,	os	receptores	nicotínicos	
controlam	 a	 liberação	 de	 outros	 neurotransmissores,	 como	 o	 glutamato	 e	 a	
dopamina,	pelas	estruturas	pré-sinápticas.
Para	o	desenvolvimento	de	novos	análogos	da	ACh,	foi	realizada	a	REA	da	
própria	ACh,	a	fim	de	identificar	quais	partes	da	molécula	são	importantes	para	
a	atividade	biológica	e	decidir	quais	mudanças	valem	a	pena	serem	realizadas	do	
planejamento	dos	novos	compostos.	
A	Figura	14	apresenta	os	resultados	da	REA	da	acetilcolina	relatados	por	
Patrick	(2013),	que	são	válidos	para	ambos	os	tipos	de	receptores,	nicotínicos	e	
muscarínicos.
FIGURA 14 – RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE DA ACETILCOLINA 
FONTE: A autora
2.1 AGONISTAS MUSCARÍNICOS
Os agonistas muscarínicos são também conhecidos como parassimpato-
miméticos,	pois	seus	principais	efeitos	no	organismo	se	assemelham	aos	decor-
rentes	da	estimulação	parassimpática.	Atualmente,	apenas	os	fármacos	betanecol,	
pilocarpina	e	cevimelina	são	utilizados	na	terapêutica	(Figura	15).
A	pilocarpina	 e	 a	 cevimelina	 são	usadas	 clinicamente	para	 aumentar	 a	
produção	da	saliva	e	lágrimas	em	pacientes	com	boca	e	olhos	secos,	sobretudo	
naqueles	com	síndrome	de	Sjögren	e	também	após	irritação	ou	lesão	nas	glândulas	
salivares	ou	lacrimais.	O	betanecol	possui	uso	raro	como	estimulante	laxativo	ou	
para	estimular	o	esvaziamento	da	bexiga.	
96
UNIDADE 2 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS NERVOSO, CARDIOVASCULAR, RENAL E ENDÓCRINO
FIGURA 15 – AGONISTAS MUSCARÍNICOS
FIGURA 16 – ESTRUTURA DA VARENICLINA
FONTE: A autora
FONTE: A autora
Como	 mostrado	 na	 Figura	 15,	 a	 pilocarpina	 não	 apresenta	 em	 sua	
estrutura	o	grupamento	amônio	quaternário,	porém	presume-se	que	esse	fármaco	
é	 protonado	 antes	 de	 interagir	 com	 o	 receptor	muscarínico,	 além	de	 adotar	 a	
conformação	ideal	para	a	interação	com	esse	tipo	de	receptor	(PATRICK,	2013).
2.2 AGONISTAS NICOTÍNICOS
Os agonistas nicotínicos	atuam	nos	receptores	neuronais	(ganglionares	
e	 do	 SNC)	 ou	 nos	 receptores	musculares	 estriados	 (placa	motora).	A	maioria	
dos	agonistas	nicotínicos	não	é	utilizada	na	prática	clínica,	exceto	a	nicotina	e	a	
vareniclina	(Figura	16),	que	são	indicadas	como	tratamento	auxiliar	para	cessação	
do	tabagismo.	A	vareniclina	é	um	agonista	parcial	do	subtipo	alfa4beta2	do	receptor	
nicotínico	 da	 acetilcolina	 (nAChR).	 A	 estimulação	 dos	 receptores	 nicotínicos	
centrais,	localizados	nos	terminais	pré-sinápticos	do	núcleo	accumbens,	causa	a	
liberação	do	neurotransmissor	dopamina,	que	pode	estar	associado	à	experiência	
de	 prazer.	A	 vareniclina,	 sendo	 um	 agonista	 nicotínico,	 atenua	 a	 fissura	 e	 os	
sintomas	que	ocorrem	com	a	abstinência	da	nicotina,	mas	não	causa	dependência.
2.3 ANTICOLINESTERÁSICOS
Os	 fármacos	 anticolinesterásicos	 inibem	 a	 acetilcolinesterase,	 a	 enzima	
responsável	 pela	 degradação	 da	 ACh.	 Essa	 inibição	 pode	 ser	 reversível	 ou	
irreversível,	 dependendo	de	 como	o	 fármaco	 interage	 com	o	 sítio	 ativo.	Com	a	
inibição	 dessa	 enzima,	 ocorre	 a	 elevação	 da	ACh	 endógena	 na	 fenda	 sináptica,	
a	 qual	 é	 capaz	 de	 ativar	 os	 receptores	 colinérgicos	 adjacentes,	 ou	 seja,	 um	
anticolinesterásico	apresenta	o	mesmo	efeito	biológico	que	um	agonista	colinérgico.
TÓPICO 2 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO
97
FONTE: A autora
O	 desenvolvimento	 de	 anticolinesterásicos	 depende	 do	 sítio	 ativo	 da	
enzima,	das	interações	da	acetilcolina	com	o	receptor	e	o	mecanismo	de	hidrólise.	
Na	acetilcolinesterase,	há	um	sítio	de	ligação	periférico	que	desempenha	um	papel	
crucial	no	reconhecimento	da	ACh	como	substrato.	Uma	das	principais	interações	
presentes	é	uma	interação	do	tipo	π-cátion	fraca	entre	o	anel	heteroaromático	de	
um	 resíduo	de	 triptofano	 e	 o	nitrogênio	quaternário	 carregado	da	 acetilcolina	
(PATRICK,	2013).
Os	agentes	anticolinesterásicos	podem	ter	ação	periférica	ou	central,	sendo	
que	os	de	ação	periférica	podem	ser	divididos	em	três	principais	tipos:	de	ação	
curta	(por	exemplo,	edrofônio),	de	duração	média	(por	exemplo,	neostigmina	e	
fisostigmina)	e	irreversíveis	(por	exemplo,	organofosforados,	diflos	e	ecotiopato).	
O	tempo	de	ação	desses	fármacos	é	resultante	do	tipo	de	interação	química	que	
fazem	com	o	ponto	ativo	da	enzima	acetilcolinesterase.	
A	 fisostigmina	 tem	 aplicação	 clínica	 limitada	 devido	 a	 graves	 efeitos	
colaterais,	 sendo	usada	 apenas	 no	 tratamento	 do	 glaucoma	 ou	 como	 antídoto	
para	 envenenamento	 por	 atropina.	 Análogos	 mais	 simples	 da	 fisostigmina	
foram	planejados,	como	a	neostigmina,	um	fármaco	utilizado	no	tratamento	da	
miastenia	gravis	e	na	reversão	dos	efeitos	de	bloqueadores	neuromusculares.
Estudos	 de	 relação	 estrutura-atividade	 da	 fisostigmina	 (Figura	 17)	
demonstraram que:
•	 o	grupo	carbamato	é	essencial	para	a	atividade;
•	 o	anel	benzênico	é	importante	para	a	atividade;
•	 o	nitrogênio	da	pirrolidina	é	importante	para	a	atividade	e	encontra-se	ionizado	
no	pH	do	sangue.
FIGURA 17 – ESTRUTURAS DA FISOSTIGMINA E NEOSTIGMINA
Os	 fármacos	 anticolinesterásicos	 de	 ação	 central	 são	 utilizados	 no	
tratamento	da	doença	de	Alzheimer	e	de	outras	doenças	que	causam	disfunção	
cognitiva	e	demência,	e	incluem	tacrina,	donepezila,	rivastigmina	e	galantamina	
(Figura	18).	
98
UNIDADE 2 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS NERVOSO, CARDIOVASCULAR, RENAL E ENDÓCRINO
Acredita-se	 que	 a	 tacrina	 entra	 no	 sítio	 ativo	 da	 enzima	 de	 maneira	
semelhante	à	acetilcolina;	em	outras	palavras,	ela	é	protonada	e	se	liga	inicialmente	
ao	sítio	de	ligação	periférico.	Em	seguida,	é	transferida	para	o	local	ativo.	Estudos	
demonstraram	que	os	principais	resíduos	de	triptofano	no	sítio	ativo	e	no	sítio	
de	 ligação	periférico	podem	 formar	 interações	de	 cátions	π	 com	cada	um	dos	
componentes	da	tacrina.	A	natureza	tricíclica	hidrofóbica	das	frações	de	tacrina	
também	 é	 importante,	 pois	 há	 apenas	 uma	 pequena	 perda	 de	 dessolvatação	
envolvida,	 quando	 a	 estrutura	 se	 liga.	 Interações	π-cátions	mais	 fortes	 seriam	
possíveis	se	um	dos	sistemas	de	anel	de	tacrina	fosse	substituído	por	uma	amina	
mais	simples,	mas	esta	seria	fortemente	solvatada	e	exigiria	uma	maior	perda	de	
dessolvatação	(PATRICK,	2013).
FIGURA 18 – ANTICOLINESTERÁSICOS DE AÇÃO CENTRAL
FONTE: A autora
3 ANTICOLINÉRGICOS 
De	acordo	com	Abraham	(2003b),	os	anticolinérgicos	interferem	nas	funções	
fisiológicas	que	dependem	da	 transmissão	nervosa	colinérgica.	Esses	 fármacos	
não	 evitam	 que	 a	 acetilcolina	 seja	 liberada	 nas	 terminações	 nervosas,	 embora	
possam	 competir	 com	esse	 neurotransmissor	pelos	 receptores	 colinérgicos.	As	
ações	farmacológicas	dos	anticolinérgicos,	discutidas	a	seguir,	imitam	os	efeitos	
do	corte	do	suprimento	nervoso	parassimpático	para	vários	órgãos,	portanto,	são	
conhecidos também como parassimpatolíticos. 
TÓPICO 2 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO
99
3.1 ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
Os antagonistas muscarínicos	 são	 aqueles	 competitivos,	 que	 impedem	
a	ligação	da	acetilcolina	no	receptor.	O	efeito	geral	desses	fármacos	é	referente	
à	ausência	de	ACh.	Os	antagonistas	muscarínicos	podem	variar	quanto	ao	grau	
de	seletividade	para	tecidos,	como	o	coração	e	a	bexiga.	Os	principais	fármacos	
representantes	dessa	classe	incluem	atropina,	escopolamina	(hioscina),	ipratrópio	
e	a	pirenzepina.	
Ao	 observarmos	 a	 estrutura	 da	 atropina	 e	 da	 hioscina	 apresentada	 na	
Figura	 19,	 à	 primeira	 vista,	 eles	 não	 se	 parecem	 em	 nada	 com	 a	 acetilcolina.	
Entretanto,	ao	olhar	mais	de	perto,	podemos	ver	que	o	nitrogênio	básico	e	um	
grupo	éster	estão	presentes	nesses	compostos	e,	quando	o	esqueleto	da	acetilcolina	
é	sobreposto	ao	esqueleto	da	atropina,	a	distância	entre	o	éster	e	o	nitrogênio	é	
semelhante em ambas as moléculas.
 
Como	a	atropina	é	uma	molécula	maior	do	que	a	acetilcolina,ela	é	capaz	
de	 se	 ligar	 a	 outras	 regiões	 dentro	 do	 sítio	 receptor	 que	 não	 são	 usados	 pela	
própria	acetilcolina.	Como	resultado,	interage	de	forma	diferente	com	o	receptor	
e	 não	 induz	 as	 mesmas	mudanças	 conformacionais	 (encaixe	 induzido)	 que	 a	
acetilcolina,	bloqueando	o	receptor	e	a	atividade	biológica	(PATRICK,	2013).
FIGURA 19 – ESTRUTURAS DA ATROPINA E HIOSCINA E ESQUELETO DA ACETILCOLINA 
SOBREPOSTO NO ESQUELETO DE ATROPINA
FONTE: Adaptada de Patrick (2013, p. 588)
100
UNIDADE 2 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS NERVOSO, CARDIOVASCULAR, RENAL E ENDÓCRINO
Como a atropina e a hioscina são aminas terciárias, em vez de sais quaternários, 
capazes de atravessar a barreira hematoencefálica como base livre e produzir efeitos no 
SNC. Como exemplo, altas doses desses fármacos podem causar efeitos alucinógenos e, 
assim, foram usados por bruxas nos séculos passados para produzir esse efeito. A fim de 
reduzir os efeitos colaterais no SNC, análogos da atropina são utilizados clinicamente, como 
o ipratrópio (broncodilatador no tratamento da doença de obstrução pulmonar crônica).
INTERESSA
NTE
Quanto	ao	REA	da	atropina,	Patrick	(2013)	faz	as	seguintes	considerações:
•	 o	 anel	 aromático,	 o	 grupo	 éster	 e	 o	 nitrogênio	 básico	 (que	 é	 ionizado)	 são	
importantes	para	a	atividade;
•	 o	sistema	de	anéis	não	é	necessário	para	a	atividade	antagonista;
•	 os	 grupos	 alquil,	 ligados	 ao	 nitrogênio,	 podem	 ser	maiores	 do	 que	 o	metil	
(diferindo	dos	agonistas);
•	 grupos	acil	muito	grandes	são	permitidos;
•	 o	grupo	acil	deve	ser	volumoso,	devendo	haver	algum	tipo	de	ramificação.
3.2 ANTAGONISTAS NICOTÍNICOS
Os antagonistas nicotínicos	que	atuam	como	bloqueadores	ganglionares,	
como	o	hexametônio	e	a	tubocurarina,	são	clinicamente	obsoletos.	Patrick	(2013)	
relata	 que	 esses	 fármacos	 não	 podem	 distinguir	 entre	 os	 gânglios	 do	 sistema	
nervoso	simpático	e	os	gânglios	do	sistema	nervoso	parassimpático,	 causando	
muitos	efeitos	adversos.	Por	outro	 lado,	os	antagonistas	nicotínicos	que	atuam	
na	 JNM	 são	 úteis	 na	 prática	 clínica	 e	 são	 conhecidos	 como	 bloqueadores 
neuromusculares não despolarizantes,	 sendo	 muito	 utilizados	 durante	
procedimentos	cirúrgicos.
A	tubocurarina	é	um	alcaloide	vegetal	que	foi	muito	utilizado	por	índios	
da	América	do	Sul	em	suas	flechas	para	causar	paralisia	dos	soldados	espanhóis.	
No	 entanto,	 esse	 fármaco	 é	 muito	 pouco	 usado	 atualmente	 devido	 a	 seus	
efeitos	colaterais	e,	dessa	forma,	foram	desenvolvidos	compostos	sintéticos	com	
propriedades	melhoradas.	
O	 decametônio	 é	 um	 análogo	 da	 tubocurarina,	 simples,	 flexível,	 com	
cadeia	 linear	 e	 capaz	 de	 assumir	 um	 grande	 número	 de	 conformações.	 Esse	
fármaco	se	liga	fortemente	aos	receptores	colinérgicos	e,	embora	seja	um	agente	
clínico	 útil,	 apresenta	 diversas	 desvantagens.	 Por	 exemplo,	 quando	 se	 liga	
inicialmente	aos	 receptores	nicotínicos,	ele	atua	como	um	agonista,	 em	vez	de	
um	antagonista.	Como	ele	não	é	hidrolisado	rapidamente	da	mesma	forma	que	a	
TÓPICO 2 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO
101
acetilcolina,	permanece	ligado	ao	receptor,	levando	à	despolarização	persistente	
e	subsequente	dessensibilização.	Neste	último	estágio,	pode	ser	visto	como	um	
antagonista,	pois	não	estimula	mais	os	músculos	de	contração	e	bloqueia	o	acesso	
à	acetilcolina.	Além	disso,	 ele	 também	se	 liga	 fortemente	ao	 receptor,	 fazendo	
com	 que	 os	 pacientes	 levem	muito	 tempo	 para	 se	 recuperar	 dos	 seus	 efeitos	
(PATRICK,	2013).
Pancurônio,	vecurônio	e	rocurônio	são	fármacos	que	foram	baseados	na	
tubocurarina,	porém	apresentam	um	núcleo	esteroide	como	espaçador	entre	os	
dois	grupos	de	nitrogênio,	como	pode	ser	visto	na	Figura	20.	Além	disso,	grupos	
acila	 também	 foram	 adicionados	 para	 apresentar	 um	 ou	 dois	 esqueletos	 de	
acetilcolina	na	molécula,	a	fim	de	melhorar	a	afinidade	pelos	sítios	receptores.	
Esses	 compostos	 têm	 um	 início	 de	 ação	 mais	 rápido	 do	 que	 a	 tubocurarina	
e	 não	 afetam	 a	 pressão	 arterial.	A	 principal	 vantagem	 desses	 análogos	 é	 que	
eles	produzem	menos	efeitos	colaterais	e,	portanto,	são	amplamente	utilizados	
clinicamente.	Esses	fármacos	agem	como	antagonistas	puros,	de	modo	que	não	
apresentam	efeito	despolarizante	sobre	células	musculares	alvo.
FIGURA 20 – BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES NÃO DESPOLARIZANTES
FONTE: A autora
102
UNIDADE 2 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS NERVOSO, CARDIOVASCULAR, RENAL E ENDÓCRINO
4 ADRENÉRGICOS
Na	 fase	 final	 da	 neurotransmissão	 simpática,	 ocorre	 a	 liberação	 de	
norepinefrina	 (NE	 ou	 noradrenalina)	 em	 sítios	 pós-sinápticos	 com	 ativação	
dos	adrenoceptores.	Ademais,	 frente	a	diferentes	estímulos,	como	o	estresse,	a	
medula	suprarrenal	libera	a	epinefrina	(adrenalina),	a	qual	é	transportada	até	os	
tecidos-alvo.
Os	fármacos	com	ações	semelhantes	à	NE	e	à	epinefrina	são	denominados	
fármacos simpatomiméticos.	 Alguns	 desses	 fármacos	 são	 agonistas	 diretos	
e	 atuam	 diretamente	 nos	 adrenoceptores;	 outros	 são	 agonistas	 indiretos	 e	
dependem	do	aumento	das	ações	de	catecolaminas	endógenas.	Certos	fármacos	
possuem	ambas	as	ações,	são	agonistas	diretos	e	indiretos.	
Os	agonistas	 indiretos	apresentam	dois	mecanismos	de	ação	diferentes:	
deslocam	as	 catecolaminas	 armazenadas	da	 terminação	nervosa	 adrenérgica	 e	
diminuem	a	depuração	de	NE,	liberada	por	meio	da	inibição	da	recaptação	de	
catecolaminas	que	já	foram	liberadas	ou	pela	inibição	do	metabolismo	enzimático	
da	 NE.	 A	 tiramina	 atua	 pelo	 primeiro	 mecanismo,	 enquanto	 a	 cocaína	 e	 os	
antidepressivos	tricíclicos	atuam	pelo	segundo	(KATZUNG;	TREVOR,	2017).
Os fármacos simpatomiméticos diretos e indiretos causam muitos ou todos 
os	efeitos	típicos	das	catecolaminas	endógenas,	porém	os	efeitos	farmacológicos	
dos	diretos	dependem	da	sua	afinidade	com	os	subtipos	dos	adrenoceptores,	bem	
como	da	expressão	desses	receptores	nos	seus	tecidos-alvo.
A	 adrenalina	 é	 um	 agonista	 adrenérgico	 frequentemente	 usado	 em	
emergências,	 como	 parada	 cardíaca	 ou	 reações	 anafiláticas.	 Além	 disso,	 a	
adrenalina	 também	é	administrada	com	anestésicos	 locais	a	fim	de	contrair	os	
vasos	sanguíneos	e	prolongar	a	atividade	anestésica	no	local	da	injeção.	
A	 ação	 rápida	 da	 adrenalina	 é	 ideal	 para	 emergências,	 porém	 é	
rapidamente	 eliminada	 do	 sistema.	Ademais,	 a	 adrenalina	 se	 liga	 a	 todos	 os	
receptores	 adrenérgicos	 possíveis,	 causando	 uma	 série	 de	 efeitos	 colaterais	 e,	
assim,	em	situações	que	necessitam	de	um	tratamento	a	longo	prazo,	é	preferível	
utilizar	agonistas	que	são	seletivos	para	determinados	adrenoceptores.
A	 partir	 de	 estudos	 de	 mutagênese	 e	 modelagem	 molecular,	 foi	
indicada	 a	 presença	 de	 um	 resíduo	 de	 ácido	 aspártico	 (Asp-113),	 um	 resíduo	
de	 fenilalanina	 (Phe-290)	 e	dois	 resíduos	de	 serina	 (Ser-207	 e	 Ser-204)	no	 sítio	
ativo	 do	 receptor	 adrenérgico.	 Esses	 grupos	 podem	 se	 ligar	 à	 adrenalina	 ou	
noradrenalina,	conforme	mostrado	na	Figura	21.	Os	resíduos	de	serina	interagem	
com	os	compostos	fenólicos	da	catecolamina	pela	via	ligação	de	hidrogênio.	O	
anel	aromático	da	fenilalanina	interage	com	o	anel	catecol	por	interações	de	van	
der	Waals,	enquanto	o	ácido	aspártico	interage	com	o	nitrogênio	protonado	da	
catecolamina	por	ligação	iônica.	Há	também	uma	possível	ligação	de	hidrogênio	
entre	Asn-293	e	o	álcool	da	catecolamina.
TÓPICO 2 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO
103
Com	base	nessas	interações,	é	possível	determinar	a	REA	das	catecolaminas,	
como a adrenalina: 
•	 A	presença	do	grupo	álcool	é	importante,	mas	não	essencial	para	a	atividade.
•	 A	 amina	 ionizada	 é	 importante	 para	 a	 atividade.	 Aminas	 primárias	 e	
secundárias	apresentam	melhor	atividade	adrenérgica.
•	 O	sistema	de	anel	catecol	intacto	com	ambos	os	grupos	fenólicos	não	substituídos	
é	importante.	O	fenol	em	meta	pode	ser	substituídopor	outros	grupos	capazes	
de	interagir	com	o	sítio	receptor	por	ligação	de	hidrogênio.
FIGURA 21 – SÍTIO DE LIGAÇÃO NO RECEPTOR ADRENÉRGICO
FONTE: Patrick (2013, p. 615)
A partir de um estudo de clonagem molecular, foram identificados os subtipos 
de adrenoceptores α, β e de dopamina. Os subtipos de receptores α são: α1 (α1A, α1B, α1D) 
e α2 (α2A, α2B, α2C). Já os receptores β	apresentam três subtipos (β1, β2 e β3), enquanto os 
receptores do tipo dopamina apresentam cinco subtipos (D1-D5).
ATENCAO
104
UNIDADE 2 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS NERVOSO, CARDIOVASCULAR, RENAL E ENDÓCRINO
4.1 ALFA1 E 2 E BETA1 E 3-AGONISTAS
Em	geral,	há	uma	aplicação	 limitada	para	agonistas	desses	subtipos	de	
receptores	β.	Como	exemplo	de	β1-agonista,	 tem-se	a	dobutamina,	usada	para	
tratar	choque	cardiogênico	e	insuficiência	cardíaca	aguda.	O	mirabegron	é	um	β3-
agonista	utilizado	para	urgência	urinária.	De	acordo	com	Patrick	(2013),	também	
há	uma	atividade	potencial	antiobesidade	para	fármacos	que	atuam	no	receptor	
β3.	
Agonistas	 que	 agem	 nos	 α-adrenoceptores	 são	 menos	 úteis,	 porque	
esses	 agentes	 contraem	 os	 vasos	 sanguíneos,	 aumentam	 a	 pressão	 arterial	 e	
podem	causar	problemas	cardiovasculares.	Como	exemplos	de	α-agonistas,	tem-
se	 a	 midodrina	 (α1-agonista)	 e	 a	 clonidina	 (α2-agonista),	 que	 possuem	 como	
aplicações	clínicas	a	hipotensão	ortostática	e	a	hipertensão,	respectivamente.	Na	
Figura	22,	é	possível	observar	a	estrutura	desses	fármacos.	
FIGURA 22 – AGONISTAS DOS ADRENOCEPTORES
FONTE: A autora
4.2 BETA2-AGONISTAS
Atualmente,	os	agonistas	adrenérgicos	mais	úteis	na	medicina	são	os	β2-
agonistas,	mais	comumente	usados	para	o	tratamento	da	asma,	embora	também	
sejam	utilizados	no	relaxamento	do	músculo	do	útero,	a	fim	de	retardar	um	parto	
prematuro.	
TÓPICO 2 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO
105
FONTE: A autora
O	 salbutamol,	 cuja	 estrutura	 encontra-se	 na	 Figura	 23,	 é	 o	 principal	
exemplo	 de	 um	 β2-agonista,	 sendo	 usado	 no	 tratamento	 da	 asma.	 Vários	
análogos	de	salbutamol	foram	sintetizados	para	testar	se	o	grupo	meta	CH2OH	
pode	ser	modificado.	Esses	estudos	demonstraram	os	seguintes	requisitos	para	o	
substituinte meta:
•	 tem	 que	 ser	 capaz	 de	 participar	 de	 ligações	 de	 hidrogênio	 (por	 exemplo,	
MeSO2NHCH2,	HCONHCH2	e	H2NCONHCH2);
•	 substituintes	com	um	efeito	retirador	de	elétrons	no	anel	apresentam	pouca	
atividade	(por	exemplo,	CO2H);
•	 substituintes	volumosos	em	meta	são	ruins	para	a	atividade,	porque	evitam	
que	o	 substituinte	 adote	 a	 conformação	necessária	para	 realizar	 ligações	de	
hidrogênio;
•	 o	grupo	CH2OH	pode	ser	estendido	para	CH2CH2OH,	mas	não	mais	que	isso.
FIGURA 23 – ESTRUTURAS DO SALBUTAMOL E SALMEFAMOL
No	salmefamol,	o	t-butil	do	salbutamol	foi	substituído	por	um	n-arilalquil.	
O	salmefamol	é	1,5	vez	mais	ativo	que	o	salbutamol	e	 tem	uma	duração	mais	
longa	de	ação	(seis	horas).	Esse	fármaco	é	administrado	por	 inalação,	mas,	em	
ataques	graves,	pode	ser	administrado	por	via	intravenosa.
O salbutamol, comercializado como um racemato, logo se tornou um líder 
de vendas em 26 países. Quanto a seus enantiômeros, sabe-se que o enantiômero R é 68 
vezes mais ativo do que o enantiômero S, o qual ainda se acumula em maior extensão no 
corpo, produzindo efeitos colaterais. Com isso, foi desenvolvido o seu enantiômero R puro, 
denominado levalbuterol.
IMPORTANT
E
106
UNIDADE 2 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS NERVOSO, CARDIOVASCULAR, RENAL E ENDÓCRINO
5 ANTIADRENÉRGICOS
Os	 antiadrenérgicos	 ou	 os	 antagonistas	 dos	 receptores	 adrenérgicos	
inibem	 a	 interação	 da	 NE,	 da	 epinefrina	 e	 de	 outros	 simpatomiméticos	 com	
os	receptores	α	e	β.	Esses	fármacos	apresentam	efeitos	clínicos	 importantes	no	
sistema	 cardiovascular,	 causando	 vasodilatação,	 redução	 da	 pressão	 arterial	 e	
diminuição	da	resistência	periférica.	
5.1 BETABLOQUEADORES
Atualmente,	 os	 principais	 antagonistas	 adrenérgicos	 disponíveis	
comercialmente	 são	 os	 β-bloqueadores,	 originalmente	 desenvolvidos	 para	
atuar	como	antagonistas	nos	receptores	β1	do	coração.	O	primeiro	objetivo	no	
desenvolvimento	desses	 agentes	 foi	 alcançar	 seletividade	nos	 receptores	β	 em	
relação	aos	receptores	α.	Dessa	forma,	a	isoprenalina	(Figura	24)	foi	o	composto	
escolhido	como	o	protótipo	dessa	série,	por	ser	ativo	em	receptores	β	e	inativo	
em	 receptores	 α,	 embora	 atuasse	 como	 agonista.	 Esse	 planejamento	 resultou	
na	obtenção	do	pronetalol,	que,	embora	ainda	 fosse	um	agonista	parcial,	 foi	o	
primeiro	β-bloqueador	a	ser	usado	clinicamente	para	angina,	arritmia	e	pressão	
alta	(PATRICK,	2013).
FIGURA 24 – ESTRUTURAS DA ISOPRENALINA, PRONETALOL E PROPRANOLOL
FONTE: A autora
Os antagonistas dos receptores β ou β-bloqueadores diminuem a frequência 
cardíaca e a contratilidade do miocárdio, sendo que muitos apresentam efeito anestésico 
local ou estabilizador de membrana, como propranolol, acebutolol e carvedilol.
IMPORTANT
E
TÓPICO 2 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO
107
Estudos	 foram	 realizados	 na	 estrutura	do	pronetalol,	 a	 fim	de	 verificar	 o	
efeito	do	aumento	do	comprimento	da	cadeia	entre	o	anel	aromático	e	o	grupo	amina.	
Nesses	experimentos,	foi	obtido	o	propranolol,	um	antagonista	puro,	com	atividade	
de	10	a	20	vezes	superior	ao	pronetalol.	Esse	fármaco	foi	introduzido	na	clínica	para	
o	tratamento	da	angina	e,	hoje,	é	referência	entre	os	β-bloqueadores	(PATRICK,	2013).	
O	propranolol	pertence	ao	grupo	das	ariloxipropanolaminas,	e	diversos	
compostos	desse	grupo	foram	sintetizados	e	testados,	a	fim	de	estabelecer	a	REA:
•	 Substituintes	 n-alquil	 volumosos	 e	 ramificados	 (por	 exemplo,	 isopropil	 e	
t-butil)	 são	 bons	 para	 a	 atividade	 β-antagonista,	 sugerindo	 uma	 interação	
com	uma	bolsa	hidrofóbica	no	local	de	ligação.	Entretanto,	a	substituição	por	
n-alquil	mais	longos	do	que	isopropil	e	t-butil	diminui	a	atividade.
•	 Para	a	extensão,	adicionar	um	grupo	n-aretil	(por	exemplo,	-CHMe2-CH2Ph ou 
CHMe-CH2Ph)	é	benéfico	para	a	atividade.
•	 A	variação	do	sistema	de	anéis	aromáticos	é	possível,	podendo	ser	introduzidos	
anéis heteroaromáticos.
•	 A	 substituição	 no	 grupo	metileno	 da	 cadeia	 lateral	 aumenta	 a	 estabilidade	
metabólica,	porém	diminui	a	atividade.
•	 O	grupo	álcool	na	cadeia	lateral	é	essencial	para	a	atividade.
•	 Substituir	o	oxigênio	do	éter	na	cadeia	lateral	por	S,	CH2	ou	NMe	é	prejudicial.	
A	substituição	por	NH	pode	levar	à	seletividade.
• A amina deve ser secundária.
O	 propranolol	 é	 um	 antagonista	 β	 não	 seletivo,	 ou	 seja,	 atua	 como	
antagonista	 nos	 receptores	 β1	 e	 β2.	 Normalmente,	 isso	 não	 é	 um	 problema,	
mas,	para	pacientes	asmáticos,	seu	uso	pode	ser	perigoso,	pois	pode	iniciar	um	
ataque	 asmático	 por	 antagonizar	 os	 receptores	 β2	 no	músculo	 liso	 brônquico,	
levando	à	contração	desse	músculo	e	ao	fechamento	das	vias	aéreas.	Com	isso,	
foram	planejados	 compostos	 bloqueadores	β1	 seletivos,	 a	 segunda	geração	de	
β-bloqueadores,	como	acebutolol,	atenolol,	metoprolol	e	betaxolol	(Figura	25).	
Para	essa	atividade	seletiva	nos	receptores	β1	cardíacos,	percebeu-se	que	
o	grupo	amida	deve	estar	na	posição	para do anel aromático, o que indica que, nos 
receptores	do	tipo	β1,	há	uma	possível	interação	extra	de	ligação	de	hidrogênio	
com	esses	fármacos,	o	que	não	ocorre	nos	receptores	β2.
FIGURA 25 – BETABLOQUEADORES DE SEGUNDA GERAÇÃO
108
UNIDADE 2 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS NERVOSO, CARDIOVASCULAR, RENAL E ENDÓCRINO
FONTE: Patrick (2013, p. 626)
5.2 ALFABLOQUEADORES
Antagonistas	α1-seletivos	têm	sido	utilizados	para	tratar	a	hipertensão	ou	
para	controlar	o	débito	urinário	(Figura	26).	Prazosina	foi	o	primeiro	antagonista	
α1-seletivo	 a	 ser	 usado	 para	 o	 tratamento	 da	 hipertensão,	 porém	 é	 de	 curta	
duração.	Medicamentos	 de	 longa	 duração,	 como	doxazosina	 e	 terazosina,	 são	
melhores,	pois	podem	ser	administrados	umavez	ao	dia.	Esses	agentes	aliviam	a	
hipertensão,	bloqueando	as	ações	da	noradrenalina	ou	adrenalina	nos	receptores	
α1	do	músculo	 liso	em	vasos	sanguíneos,	 levando	ao	relaxamento	do	músculo	
liso	 e	 à	 dilatação	 dos	 vasos	 sanguíneos	 e,	 consequentemente,	 à	 redução	 da	
pressão	arterial.	Esses	medicamentos	também	têm	sido	usados	para	o	tratamento	
de	pacientes	com	próstata	aumentada	(hiperplasia	benigna	da	próstata).
FIGURA 26 – ANTAGONISTAS ALFA1-SELETIVOS
FONTE: A autora
Já	 os	 antagonistas	 α2	 são	 considerados	 antidepressivos.	A	mirtazepina	
é	 um	 agente	 antidepressivo	 que	 bloqueia	 o	 receptor	α2	 e	 aumenta	 o	 nível	 de	
norepinefrina	liberada.	Além	disso,	o	receptor	α2	também	controla	a	liberação	de	
serotonina	nos	nervos	serotoninérgicos	terminais	e,	assim,	a	mirtazepina	também	
aumenta	os	níveis	de	serotonina	(PATRICK,	2013).
109
RESUMO DO TÓPICO 2
Neste tópico, você aprendeu que:
•	 Os	 fármacos	 colinérgicos	 são	 aqueles	 que	 produzem	 efeitos	 similares	 aos	
causados	pela	acetilcolina.	Na	acetilcolina,	o	átomo	de	nitrogênio	carregado	
positivamente	é	essencial	para	a	atividade	colinérgica	e	a	distância	desse	grupo	
ao	grupo	éster	é	importante	para	a	atividade.
•	 Os	 fármacos	 anticolinesterásicos	 inibem	 a	 acetilcolinesterase,	 a	 enzima	
responsável	pela	degradação	da	acetilcolina.	A	REA	da	fisostigmina,	um	agente	
anticolinesterásico	 de	 duração	média,	 evidenciou	 que	 o	 grupo	 carbamato	 é	
essencial	para	a	atividade	e	o	anel	benzênico	é	importante	para	a	atividade.
•	 Os	 fármacos	anticolinérgicos	 competem	com	a	acetilcolina	pela	 ligação	 com	
os	receptores	colinérgicos.	Na	REA	da	atropina,	um	antagonista	muscarínico,	
o	anel	aromático,	o	grupo	éster	e	o	nitrogênio	básico	são	importantes	para	a	
atividade.
•	 Os	 fármacos	 adrenérgicos	 ou	 simpatomiméticos	 são	 aqueles	 com	 ações	
semelhantes	 à	 norepinefrina	 e	 à	 epinefrina.	 A	 adrenalina	 é	 um	 agonista	
adrenérgico	frequentemente	usado	em	emergências.	Na	REA	da	adrenalina,	o	
grupo	álcool	e	a	amina	ionizada	são	importantes	para	a	atividade.
•	 Entre	os	fármacos	adrenérgicos,	os	β2-agonistas,	como	o	salbutamol,	merecem	
destaque.	O	grupo	meta	CH2OH	do	salbutamol	pode	ser	modificado,	embora	
se	deva	atentar	para	vários	requisitos,	como	ser	capaz	de	participar	de	ligações	
de	hidrogênio.
•	 Os	 principais	 antagonistas	 adrenérgicos	 disponíveis	 comercialmente	 são	 os	
β-bloqueadores,	como	o	propranolol.
110
1	 Observando	a	estrutura	do	β-bloqueador	na	figura	a	seguir,	classifique	V	
para	as	sentenças	verdadeiras	e	F	para	as	falsas:
AUTOATIVIDADE
FONTE: A autora
FONTE: A autora
(			)	Apresenta	 atividade	 superior	 ao	 propranolol	 pela	 substituição	 do	
isopropil	na	cadeia	lateral.
(			)	O	grupo	álcool	na	cadeia	lateral	é	essencial	para	a	atividade.
(			)	O	oxigênio	do	 éter	poderia	 ser	 substituído	por	 S	 sem	prejudicar	 a	 sua	
atividade	biológica.
Assinale	a	alternativa	que	apresenta	a	sequência	CORRETA:
a)	(			)	V	–	V	–	F.
b)	(			)	V	–	F	–	V.
c)	(			)	F	–	V	–	F.
d)	(			)	F	–	V	–	V.
2	 Com	base	na	estrutura	geral	dos	análogos	do	salbutamol	exibida	na	figura	
a	seguir,	um	β2-agonista,	classifique	V	para	as	sentenças	verdadeiras	e	F	
para	as	falsas:
(			)	O	substituinte	em	R	pode	ser	o	grupo	MeSO2NHCH2.
(			)	 Se	R	for	CO2H,	esse	composto	apresenta	pouca	atividade	antiasmática.
(			)	 R	pode	ser	um	grupo	volumoso	como	o	CH2CH2CH2OH,	sem	prejudicar	
a atividade.
Assinale	a	alternativa	que	apresenta	a	sequência	CORRETA:
a)	(			)	V	–	V	–	F.
b)	(			)	V	–	F	–	V.
c)	(			)	F	–	V	–	F.
d)	(			)	F	–	V	–	V.
111
FONTE: A autora
FONTE: A autora
FONTE: A autora
3	 A	 adrenalina	 é	 um	 agonista	 adrenérgico	 frequentemente	 usado	 em	
emergências,	como	parada	cardíaca	ou	reações	anafiláticas.	A	respeito	da	
adrenalina,	cuja	estrutura	é	apresentada	na	figura	a	seguir,	e	da	REA	das	
catecolaminas, assinale a alternativa CORRETA: 
a)	(			)	A	presença	do	grupo	álcool	na	cadeia	lateral	é	essencial	para	a	atividade	
da adrenalina.
b)	(			)	Aminas	terciárias	apresentam	melhor	atividade	adrenérgica.
c)	(			)	O	fenol	em meta	pode	ser	substituído	por	um	grupo	que	realiza	ligação	
de	hidrogênio.
d)	(			)	O	anel	catecol	da	adrenalina	interage	com	o	receptor	por	ligação	iônica.
4	 O	propranolol	 é	 um	antagonista	 β	 não	 seletivo,	 utilizado	no	 tratamento	
da	angina.	Considerando	as	estruturas	apresentadas	na	figura	a	seguir,	o	
que	 se	 espera	da	atividade	dos	 compostos	1	 e	 2	quando	comparados	ao	
propranolol?	Justifique.
5	 A	atropina	é	um	antagonista	competitivo	que	impede	a	ligação	da	acetilcolina	
no	 receptor	 muscarínico.	 Explique	 como	 a	 atropina	 é	 reconhecida	 pelo	
mesmo	 receptor	da	acetilcolina,	 já	que	as	 estruturas	das	duas	moléculas	
apresentam	grandes	diferenças.
112
113
UNIDADE 2
1 INTRODUÇÃO
As	doenças	cardiovasculares	são	responsáveis	por	milhares	de	mortes	todos	
os	anos.	Essas	doenças	podem	ser	resultado	de	defeitos	congênitos	ou	hábitos	ou	
condições	patológicas	adquiridas	no	decorrer	da	vida.	No	tratamento	da	hipertensão	
arterial	 sistêmica,	 os	 principais	 fármacos	 utilizados	 são	 os	 anti-hipertensivos,	
enquanto	na	insuficiência	cardíaca	são	usados	os	cardiotônicos	e	diuréticos.	
O	 diabetes	 melito	 é	 outra	 doença	 de	 alta	 prevalência	 na	 população	
mundial,	 sendo	definido	por	altos	níveis	de	glicose	associados	a	uma	secreção	
pancreática	 inadequada	 ou	 ausente	de	 insulina.	 Pacientes	 com	diabetes	 tipo	 1	
devem	ser	tratados	com	reposição	de	insulina,	enquanto	pacientes	com	diabetes	
tipo	2	geralmente	fazem	uso	apenas	de	hipoglicemiantes	orais.
Neste	tópico,	serão	apresentados	os	fármacos	que	atuam	sobre	o	sistema	
vascular,	bem	como	aqueles	que	agem	sobre	os	sistemas	renal	e	endócrino.	Mais	
especificamente,	 abordaremos,	 entre	 os	 agentes	 cardiovasculares,	 os	 fármacos	
anti-hipertensivos,	cardiotônicos	e	antitrombóticos.	Os	fármacos	que	atuam	sobre	
o	sistema	renal,	que	serão	aprofundados	a	seguir,	são	os	diuréticos,	enquanto	os	
fármacos	que	afetam	o	sistema	endócrino	são	os	hipoglicemiantes	orais.
2 ANTI-HIPERTENSIVOS
 
Os	fármacos	anti-hipertensivos	são	substâncias	utilizadas	no	tratamento	
da	hipertensão,	uma	condição	que	é	caracterizada	pela	pressão	sistólica/diastólica	
maior	ou	igual	a	140/90	mmHg.	Uma	das	classificações	dos	agentes	hipertensivos	
está	relacionada	com	o	mecanismo	que	eles	atuam,	sendo	dividida	nas	seguintes	
categorias:	 agentes	 que	 bloqueiam	 a	 produção	 ou	 a	 ação	 da	 angiotensina,	
vasodilatadores	 diretos,	 agentes	 simpaticoplégicos	 e	 diuréticos	 (KATZUNG;	
TREVOR,	2017).	
Entre	os	agentes	que	bloqueiam	a	produção	ou	a	ação	da	angiotensina,	
tem-se	 os	 inibidores	 da	 enzima	 conversora	 de	 angiotensina	 (ECA),	 também	
chamada	de	peptidil	dipeptidase.	O	captopril	e	os	demais	fármacos	dessa	classe	
terapêutica	inibem	a	ECA,	que	hidrolisa	a	angiotensina	I	e	angiotensina	II	e	inativa	
a bradicinina. Consequentemente, com o uso dos inibidores da ECA, ocorre o 
aumento	dos	níveis	de	bradicinina,	o	qual	é	um	potente	vasodilatador.
TÓPICO 3 — 
FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS 
CARDIOVASCULAR, RENAL E ENDÓCRINO
114
UNIDADE 2 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS NERVOSO, CARDIOVASCULAR, RENAL E ENDÓCRINO
A	ECA	é	uma	enzima	que	contém	zinco,	que	cliva	unidades	dipeptídicas	
de	 substratos	 peptídicos.	 Os	 inibidores	 da	 ECA	 (Figura	 27)	 são	 amplamente	
usados	 para	 prevenir,	 tratar	 ou	 melhorar	 os	 sintomas	 em	 condições	 como	
hipertensão,	doença	arterial	coronariana,	insuficiência	cardíaca,	diabetes,	certas	
doenças	renais	crônicas,	ataques	cardíacos,	esclerodermia	e	enxaquecas.
FIGURA 27 – INIBIDORES DA ECA
FONTE: A autora
A	REA	dos	inibidores	da	ECA,	descrita	por	Lemke	et al.	(2008),	pode	ser	
descrita	da	seguinte	forma:
•	 O	N-anel	deve	conter	um	ácido	carboxílico	para	imitar	o	carboxilato	C-terminal	
dos substratos da ECA.
•	 Grandes	anéis	heterocíclicos	hidrofóbicos	 (por	 exemplo,	N-anel)	 aumentam	a	
potência	e	alteram	os	parâmetros	farmacocinéticos.•	 Os	grupos	de	 ligação	de	 zinco	podem	ser	 compostos	por	uma	 sulfidrila,	um	
ácido	carboxílico	ou	um	ácido	fosfínico.
•	 O	grupo	sulfidrila	mostra	uma	ligação	mais	forte	com	o	zinco	(a	cadeia	lateral	
que	mimetiza	o	fenil	em	compostos	de	ácido	fosfínico	e	carboxilato	compensa	a	
falta	de	um	grupo	sulfidrila).
•	 Compostos	que	contêm	sulfidrila	produzem	alta	incidência	de	erupção	cutânea	
e	distúrbios	do	paladar.
•	 Os	compostos	que	contêm	sulfidrila	podem	formar	dímeros	e	dissulfetos	que	
podem	encurtar	a	duração	da	ação.
•	 Os	 compostos	que	 se	 ligam	ao	zinco,	 através	de	um	carboxilato	ou	 fosfinato,	
imitam	o	estado	de	transição	de	hidrólise	do	peptídeo.
•	 A	esterificação	do	carboxilato	ou	fosfinato	produz	um	pró-fármaco	biodisponível	
oralmente.
•	 X	é	geralmente	um	metil,	a	fim	de	imitar	a	cadeia	lateral	da	alanina.	Dentro	da	
série	de	dicarboxilatos,	quando	X	é	igual	a	n-butilamina	(cadeia	lateral	da	lisina),	
isso	produz	um	composto	que	não	requer	um	pró-fármaco	para	atividade	oral.
• A atividade ideal ocorre quando a estereoquímica do inibidor é consistente com 
a	estereoquímica	do	L-aminoácido	presente	em	substratos	normais.
TÓPICO 3 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS CARDIOVASCULAR, RENAL E ENDÓCRINO
115
FONTE: A autora
Os	agentes	bloqueadores	dos	receptores	de	angiotensina	II	tipo	1	(AT1)	
incluem a losartana e a valsartana, que são bloqueadores mais seletivos dos efeitos 
da	angiotensina	que	os	inibidores	da	ECA,	pois	não	atuam	sobre	a	bradicinina	
e	geralmente	são	utilizados	em	pacientes	que	apresentaram	efeitos	adversos	ao	
captopril	e	aos	demais	inibidores	da	ECA.	
FIGURA 28 – ESTRUTURA GERAL DOS BLOQUEADORES DOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II
A	REA	desses	agentes,	com	estrutura	geral	ilustrada	na	Figura	28,	é	listada	
a	seguir:
•	 Acredita-se	que	o	“grupo	ácido”	imite	o	fenol	Tyr4	ou	o	carboxilato	Asp1	da	
angiotensina	II.	Grupos	capazes	de	tal	função	incluem	um	ácido	carboxílico,	
um	fenil	tetrazole	ou	um	fenil	carboxilato.
•	 Na	série	bifenila,	os	grupos	tetrazol	e	carboxilato	devem	estar	na	posição	orto 
para	atividade	 ideal	 (o	grupo	 tetrazol	 é	 superior	 em	 termos	de	estabilidade	
metabólica,	lipofilicidade	e	biodisponibilidade	oral).
•	 O	grupo	n-butil	 possibilita	 uma	 ligação	hidrofóbica	 e	muito	provavelmente	
imita a cadeia lateral de Ile5	da	angiotensina	 II.	Esse	grupo	n-butil	pode	ser	
substituído	por	um	anel	de	benzimidazol.
•	 O	anel	imidazol,	ou	um	equivalente	isostérico,	é	necessário	para	imitar	a	cadeia	
lateral	His6	da	angiotensina	II.
•	 A	substituição	com	uma	variedade	de	grupos	R,	incluindo	um	ácido	carboxílico,	
um	álcool	metílico,	um	éter	ou	uma	cadeia	alquílica,	é	necessária	para	imitar	o	
Phe8	da	angiotensina	II.
Os	bloqueadores	dos	canais	de	cálcio,	que	incluem	verapamil,	diltiazem,	
anlodipino,	 nifedipino,	 entre	 outros,	 são	 fármacos	 que	 reduzem	 a	 resistência	
periférica	e	a	pressão	arterial.	O	seu	mecanismo	de	ação	consiste	na	inibição	do	
influxo	 de	 cálcio	 nas	 células	musculares	 lisas	 arteriais	 (KATZUNG;	 TREVOR,	
2017).	As	estruturas	desses	fármacos	podem	ser	vistas	na	Tabela	2.
116
UNIDADE 2 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS NERVOSO, CARDIOVASCULAR, RENAL E ENDÓCRINO
TABELA 2 – ESTRUTURAS DOS BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO
Composto R1 R2 R3 X
Anlodipino CH2O(CH2)2NH2 CO2CH2CH3 CO2CH3 2-Cl
Felodipino CH3 CO2CH2CH3 CO2CH3 2,3-Cl2
Nicardipino CH3 CO2CH3 3-NO2
Nifedipino CH3 CO2CH3 CO2CH3 2-NO2
Nimodipino CH3 CO2CH2CH2OCH3 3-NO2
Nisoldipino CH3 CO2CH2CH(CH3)2 CO2CH3 2-NO2
FONTE: A autora
A	respeito	da	REA	dos	bloqueadores	dos	canais	de	cálcio:	
•	 Um	 anel	 fenil	 substituído	 na	 posição	 4	 otimiza	 a	 atividade	 (anéis	
heteroaromáticos,	como	a	piridina,	produzem	efeitos	terapêuticos	semelhantes,	
mas	 não	 são	 usados	 devido	 à	 toxicidade	 animal	 observada).	A	 substituição	
na	 posição	 4	 por	 um	 alquil	 pequeno	 e	 não	 planar	 ou	 cicloalquil	 diminui	 a	
atividade.
•	 Grupos	ésteres	na	posição	3	e	5	otimizam	a	atividade.	Outros	grupos	retiradores	
de	elétrons	mostram	atividade	antagonista	diminuída	e	podem	até	apresentar	
atividade	agonista.
•	 Quando	os	ésteres	na	posição	3	e	5	não	são	idênticos,	o	carbono	C4	torna-se	
quiral	e	a	estereosseletividade	entre	os	enantiômeros	é	observada.	Além	disso,	
há	 evidências	de	que	 as	posições	 3	 e	 5	do	 anel	de	di-hidropiridina	não	 são	
equivalentes.
•	 A	substituição	em	X	é	importante	para	o	tamanho	e	posição	do	composto,	e	não	
pela	natureza	eletrônica.	Os	compostos	com	substituinte	orto ou meta	possuem	
atividade	ótima,	enquanto	aqueles	que	não	são	substituídos	ou	apresentam	um	
substituinte para	mostram	uma	atividade	com	diminuição	significativa.
•	 O	 anel	 1,4-dihidropiridina	 é	 essencial	 para	 a	 atividade.	 A	 substituição	 na	
posição	N1	ou	o	uso	de	sistemas	de	anéis	oxidados	ou	reduzidos	(por	exemplo,	
piperidina	e	piridina)	diminui	consideravelmente	ou	anula	a	atividade.
•	 A	amlodipina	apresenta	maior	potência	que	a	nifedipina,	o	que	sugere	que	o	
receptor	pode	tolerar	um	grupo	volumoso	na	posição	6.
TÓPICO 3 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS CARDIOVASCULAR, RENAL E ENDÓCRINO
117
FONTE: A autora
3 CARDIOTÔNICOS
Os	 cardiotônicos	 compreendem	 uma	 classe	 de	 substâncias	 que	 são	
ativas no tratamento de doenças cardiovasculares, sendo os fármacos de escolha 
para	o	 tratamento	da	 insuficiência	cardíaca	congestiva	 (ICC).	Os	cardiotônicos	
aumentam	 a	 força	 contrátil	 do	 miocárdio	 (efeito	 inotrópico	 positivo),	 o	 que	
promove	 o	 aumento	 do	 volume	 de	 sangue	 ejetado	 e,	 consequentemente,	 a	
alteração	do	aporte	de	nutrientes	e	oxigênio	dos	tecidos	e	órgãos	periféricos.	
Desde	antes	da	era	cristã,	os	povos	antigos	já	empregavam	plantas	contendo	
glicosídeos	cardiotônicos	ou	digitálicos.	Registros	de	1250	d.C.	relatam	o	uso	da	
digital	 por	médicos	 galeses,	 sendo	 que,	 em	 1544,	 essa	 planta	 foi	 denominada	
botanicamente de Digitalis purpurea.	No	entanto,	a	digitoxina	foi	isolada	a	partir	
dessa	planta	somente	na	década	de	1870	(FRAGA;	BARREIRO,	1996).
A digoxina é obtida a partir da Digitalis lanata, popularmente conhecida como 
dedaleira branca.
ATENCAO
De	acordo	com	Korolkovas	e	Burckhalter	(1988),	os	glicosídeos	digitálicos	
agem,	em	nível	molecular,	como	inibidores	da	ATPase	da	membrana,	inibindo	o	
transporte	de	Na+	e	K+	pela	membrana	celular	do	miocárdio.
Para	 uma	 melhor	 análise	 da	 estrutura-atividade	 dos	 glicosídeos	
cardiotônicos,	 a	 sua	 estrutura	 química	 básica	 pode	 ser	 subdividida	 em	 duas	
regiões	 distintas:	 uma	 porção	 glicosídica	 e	 uma	 porção	 esteroide,	 também	
chamada	de	aglicona	(Figura	29).	
FIGURA 29 – ESTRUTURA BÁSICA DOS GLICOSÍDEOS CARDIOTÔNICOS
118
UNIDADE 2 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS NERVOSO, CARDIOVASCULAR, RENAL E ENDÓCRINO
De	 acordo	 com	 Fraga	 e	 Barreiro	 (1996),	 é	 importante	 ressaltarmos	 as	
seguintes	observações	sobre	a	REA	dessa	classe	de	compostos:
•	 de	modo	geral,	a	introdução	de	insaturações	ou	grupos	funcionais	oxigenados	
na	estrutura	básica	diminui	a	atividade	inotrópica;
•	 a	introdução	de	uma	β-OH	no	C14	é	essencial	para	a	atividade;
•	 a	junção	dos	anéis	A/B	e	C/D	em	cis	é	essencial	para	a	atividade;
•	 qualquer	modificação	da	γ-lactona	α,β-insaturada	(por	exemplo,	epimerização	
no	C17)	diminui	acentuadamente	a	atividade.
A	 porção	 glicosídica	 dos	 cardiotônicos	 geralmente	 corresponde	 a	
monossacarídeos	ou	polissacarídeos.	O	número	e	o	tipo	do	açúcar	variam	de	um	
glicosídeo	para	outro,	porém	os	quatro	açúcares	mais	frequentes	nos	glicosídeos	
cardiotônicos	 são:	 D-glicose,	 D-digitoxose,	 L-ramnose	 e	 D-cimarose.	 As	
estruturas	da	digitoxina	e	digoxina,	dois	importantes	cardiotônicos	empregados	
na	terapêutica,	são	apresentadas	na	Figura	30.	
A digoxina difere da digitoxina por conter uma hidroxila na posição 12. Essa 
diferença estrutura confere à digoxina diferentes parâmetros farmacocinéticos, como 
menor absorção no trato gastrointestinal, menor tempo de meia-vida, menorligação às 
proteínas plasmáticas e menor toxicidade, quando comparada à digitoxina.
IMPORTANT
E
FIGURA 30 – ESTRUTURAS DA DIGITOXINA E DIGOXINA
FONTE: Adaptada Lemke et al. (2008, p. 701)
TÓPICO 3 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS CARDIOVASCULAR, RENAL E ENDÓCRINO
119
Além	dos	digitálicos,	as	bipiridinas	também	são	utilizadas	no	tratamento	
da	insuficiência	cardíaca,	embora	suas	utilidades	sejam	limitadas.	Os	principais	
representantes	dessa	classe	são	a	inanrinona	e	a	milrinona	(Figura	31),	fármacos	
disponíveis	apenas	na	forma	parenteral,	que	inibem	a	enzima	3	da	fosfodiesterase	
(PDE-3),	o	que	leva	a	um	aumento	da	contratilidade	e	vasodilatação.	
FIGURA 31 – ESTRUTURAS DA INANRINONA E A MILRINONA
FONTE: A autora
4 DIURÉTICOS
Os	 diuréticos	 estão	 entre	 os	 agentes	 terapêuticos	mais	 frequentemente	
prescritos	 para	 o	 tratamento	 de	 edema,	 hipertensão	 e	 insuficiência	 cardíaca	
congestiva,	atuando	principalmente	na	inibição	da	reabsorção	de	íons	de	sódio	
dos	túbulos	renais	(ABRAHAM,	2003a).
Essa	classe	diversa	de	agentes	terapêuticos	inclui	polióis,	açúcares,	tiazidas,	
ácidos	 fenoxiacéticos,	 aminometilfenóis,	 xantinas,	 sulfonamidas	 aromáticas,	
pteridinas,	pirazinas	e	esteroides.	Os	diuréticos	utilizados	atualmente	podem	ser	
classificados	por	sua	classe	química,	mecanismo	de	ação,	sítio	de	ação	ou	pelos	
efeitos no conteúdo da urina. 
Os diuréticos variam quanto a sua eficácia, frequentemente mensurada pela 
habilidade de aumentar a excreção de íons de sódio no glomérulo, e a sua potência, que é 
a quantidade necessária para produzir uma resposta diurética específica.
IMPORTANT
E
120
UNIDADE 2 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS NERVOSO, CARDIOVASCULAR, RENAL E ENDÓCRINO
4.1 TIAZIDAS
As	 tiazidas	 são	 importantes	 agentes	 diuréticos	 utilizados	 há	 mais	 de	
40	anos.	A	clorotiazida	 foi	o	primeiro	diurético	oral	obtido,	com	alta	potência,	
poucos	efeitos	adversos	e	que	pode	ser	usado	sem	perturbar	o	equilíbrio	ácido-
base	normal.	Esse	fármaco	e	seus	análogos	também	exercem	uma	leve	redução	da	
pressão	arterial	em	pacientes	hipertensos.
De	acordo	com	Lemke	et al.	(2008),	o	mecanismo de ação dos diuréticos 
tiazídicos	 está	 relacionado	 principalmente	 com	 a	 sua	 capacidade	 de	 inibir	 o	
transporte	de	Na+/Cl- no túbulo contorcido distal. Esses diuréticos são secretados 
ativamente	no	túbulo	proximal	e	são	transportados	para	a	alça	de	Henle	e	para	o	
túbulo	distal.	O	principal	sítio	de	ação	desses	compostos	é	no	túbulo	distal,	onde	
esses	fármacos	competem	pelo	sítio	de	ligação	do	cloreto	do	simportador	Na+/Cl- 
e	inibem	a	reabsorção	dos	íons	sódio	e	cloreto	–	por	esse	motivo,	são	chamados	
de saluréticos.	Eles	também	inibem	a	reabsorção	de	íons	potássio	e	bicarbonato,	
mas	em	menor	grau.
Os	 diuréticos	 tiazídicos	 são	 fracamente	 ácidos	 e	 apresentam,	 em	 sua	
estrutura	geral,	o	núcleo	benzotiadiazina-1,1-dióxido	(Figura	32).	Entre	os	diuréticos	
tiazídicos,	a	clorotiazida	é	o	membro	mais	simples,	tendo	um	pKa	de	6,7	e	9,5.	
FIGURA 32 – ESTRUTURA GERAL DOS DIURÉTICOS TIAZÍDICOS
FONTE: A autora
Podemos	resumir	a	REA	da	clorotiazida	como:	
•	 Posição	2:	o	átomo	de	hidrogênio	no	2-N	é	o	mais	ácido	por	causa	do	efeito	de	
retirador	de	elétrons	do	grupo	sulfona	vizinho.	O	grupo	sulfonamida,	que	é	
substituído	em	C-7,	fornece	um	ponto	adicional	de	acidez	na	molécula,	mas	é	
menos	ácido	do	que	o	próton	2-N.	Esses	prótons	ácidos	possibilitam	a	formação	
de	um	sal	de	sódio	solúvel	em	água,	que	pode	ser	usado	para	administração	
intravenosa	de	diuréticos.	A	substituição	de	alquil	na	posição	2-N	diminui	a	
polaridade	e	aumenta	a	duração	da	ação	diurética.
•	 Posição	3:	a	saturação	da	ligação	dupla	para	fornecer	um	derivado	3,4-di-hidro	
produz	um	diurético	que	é	10	vezes	mais	ativo	do	que	o	derivado	insaturado.	A	
substituição	por	um	grupo	lipofílico	na	posição	3	aumenta	significativamente	a	
potência	diurética.	A	substituição	por	haloalquil,	aralquil	ou	tioéter	aumenta	a	
lipossolubilidade	da	molécula	e	produz	compostos	com	ação	mais	longa.
TÓPICO 3 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS CARDIOVASCULAR, RENAL E ENDÓCRINO
121
FONTE: A autora
•	 Posição	 6:	 um	grupo	 retirador	 de	 elétrons	 é	 necessário	 na	 posição	 6	 para	 a	
atividade	 diurética.	 Compostos	 com	 hidrogênio	 na	 posição	 6	 apresentam	
pouca	 atividade	 diurética,	 enquanto	 compostos	 com	 cloro	 ou	 trifluorometil	
são	 altamente	 ativos.	Os	 diuréticos	 substituídos	 por	 trifluorometil	 são	mais	
solúveis	em	lipídios	e	têm	uma	duração	de	ação	maior	do	que	os	substituídos	
com	cloro.	Quando	grupos	doadores	de	elétrons,	como	o	metil	ou	metoxil,	são	
colocados	na	posição	6,	a	atividade	diurética	é	significativamente	reduzida.
•	 Posição	7:	a	substituição	ou	remoção	do	grupo	sulfonamida	produz	compostos	
com	pouca	ou	nenhuma	atividade	diurética.
4.2 DIURÉTICOS DE ALÇA
Essa	 classe	 de	 fármacos	 é	 caracterizada	 mais	 por	 suas	 semelhanças	
farmacológicas	do	que	por	suas	semelhanças	químicas.	Esses	diuréticos	produzem	
um	pico	de	diurese	muito	maior	do	que	o	observado	com	os	outros	comumente	
usados.	Acredita-se	 que	 seu	 principal	 local	 de	 ação	 seja	 no	 ramo	 ascendente	
espesso	da	alça	de	Henle,	onde	inibem	o	simporte	luminal	Na+/	K+/	2Cl-, tendo 
possíveis	efeitos	adicionais	nos	túbulos	proximal	e	distal.	Os	diuréticos	de	alça	
como	 a	 furosemida	 e	 a	 bumetanida	 são	 caracterizados	 por	 um	 início	 de	 ação	
rápido	e	de	curta	duração	(LEMKE	et al.,	2008).
A	furosemida	(Figura	33)	é	um	derivado	do	ácido	antranílico	ou	do	ácido	
o-aminobenzoico.	Como	a	molécula	da	 furosemida	possui	um	grupo	carboxila	
livre,	ela	é	um	ácido	mais	forte	do	que	os	diuréticos	tiazídicos	(pKa	=	3,9).	Esse	
fármaco	é	excretado	principalmente	em	sua	forma	inalterada.	No	entanto,	uma	
pequena	 fração	do	 fármaco	pode	 sofrer	metabolismo	no	anel	 furano,	 o	qual	 é	
substituído	no	grupo	amino	aromático.	As	considerações	na	REA	das	tiazidas	para	
as	substituições	de	cloro	e	sulfonamida	também	são	válidas	para	a	furosemida.	
FIGURA 33 – ESTRUTURA DA FUROSEMIDA
4.3 DIURÉTICOS POUPADORES DE POTÁSSIO
O	 córtex	 adrenal	 secreta	 um	 potente	 mineralocorticoide	 denominado	
aldosterona,	que	promove	a	retenção	de	sal	e	água	e	a	excreção	de	íons	de	potássio	
e	hidrogênio.	Outros	mineralocorticoides	têm	efeito	no	equilíbrio	eletrolítico	do	
corpo,	mas	a	aldosterona	é	o	mais	potente.	Sua	capacidade	de	causar	aumento	
122
UNIDADE 2 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS NERVOSO, CARDIOVASCULAR, RENAL E ENDÓCRINO
da	 reabsorção	de	 íons	 sódio	 e	 cloreto	 e	 aumento	da	 excreção	de	 íons	potássio	
é	aproximadamente	3.000	vezes	maior	que	a	capacidade	da	hidrocortisona.	Os	
diuréticos	poupadores	de	potássio	são	substâncias	que	antagonizam	os	efeitos	da	
aldosterona,	sendo	um	exemplo	a	espironolactona	(LEMKE	et al.,	2008).
A	espironolactona	(Figura	34)	é	um	antagonista	competitivo	que	se	liga	ao	
receptor	mineralocorticoide	e	inibe	a	ligação	da	aldosterona.	Como	a	aldosterona	
não	consegue	se	ligar	ao	seu	receptor,	não	há	a	reabsorção	dos	íons	sódio	e	cloreto	
e	 da	 água	 associada.	O	 local	mais	 importante	 desses	 receptores	 é	 no	 final	 do	
túbulo	contorcido	distal	e	no	sistema	coletor	(ducto	coletor).
FIGURA 34 – ESTRUTURA DA ESPIRONOLACTONA
FONTE: A autora
5 ANTITROMBÓTICOS
Os	fármacos	atualmente	comercializados	como	antitrombóticos	incluem	
os	agentes	anticoagulantes,	que	interferem	direta	ou	indiretamente	na	atividade	
da	 trombina	 e/ou	 seus	 precursores,	 além	 dos	 agentes	 antiplaquetários,	 que	
interferem	na	ativação	e	na	agregação	das	plaquetas	(ABRAHAM,	2003a).
5.1 ANTICOAGULANTES ORAIS
Existem	duas	classes	químicas	diferentes	de	anticoagulantes	orais	ativos:	
os	 derivados	 cumarínicos	 e	 1,3-indandionas.	 Entre	 os	derivados cumarínicos, 
destaca-se	 a	 varfarina,	 um	 fármaco	 amplamente	 utilizado	 e	 que	 atua	 como	
antagonista	da	vitamina	K.	De	acordo	com	Katzung	e	Trevor	(2017,	p.	590):
os	anticoagulantes	 cumarínicos	bloqueiam	a	γ-carboxilaçãode	vários	
resíduos	de	glutamato	existentes	na	trombina	e	nos	fatores	VII,	IX	e	X,	
bem	como	nas	proteínas	anticoagulantes	endógenas	C	e	S.	O	bloqueio	
resulta	na	formação	de	moléculas	incompletas	de	fatores	da	coagulação,	
biologicamente	inativas.	A	reação	de	carboxilação	proteica	está	acoplada	
à	oxidação	da	vitamina	K.	Em	seguida,	a	vitamina	K	precisa	ser	reduzida	
para	reativação.	A	varfarina	impede	o	metabolismo	redutor	do	epóxido	
da	vitamina	K	inativo	em	sua	forma	de	hidroquinona	ativa.
TÓPICO 3 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS CARDIOVASCULAR, RENAL E ENDÓCRINO
123
Todos	os	derivados	cumarínicos	são	lactonas	insolúveis	em	água	(Figura	
35).	A	REA	desses	compostos,	geralmente,	é	baseada	na	substituição	no	anel	lactona,	
especificamente	nas	posições	3	e	4.	Embora	a	cumarina	seja	um	composto	neutro,	
seus	derivados	são	ácidos	fracos	devido	à	presença	de	uma	substituição	4-hidroxi.	
A	atividade	do	próton	no	grupo	4-hidroxi	permite	a	formação	de	sais	sódio	solúveis	
em	água	para	preparações	comerciais.	Além	disso,	a	varfarina	também	pode	existir	
em	solução	como	dois	confôrmeros	hemicetais	cíclicos	diastereoméricos.
FIGURA 35 – ESTRUTURA DA CUMARINA E DERIVADOS CUMARÍNICOS
FONTE: A autora
Os	substituintes	na	posição	3	afetam	as	propriedades	farmacocinéticas	e	
toxicológicas	da	varfarina	e	dos	seus	derivados.	Dicumarol	não	é	completamente	
absorvido	 no	 trato	 gastrointestinal	 e	 está	 associado	 com	 desconforto	
gastrointestinal,	sendo	raramente	utilizado	na	clínica.	De	acordo	com	Lemke	et 
al.	 (2008),	 a	 varfarina	 é	 a	única	 cumarina	usada	nos	Estados	Unidos,	porém	a	
femprocumona	e	o	acenocumarol	são	utilizados	na	Europa.	
124
UNIDADE 2 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS NERVOSO, CARDIOVASCULAR, RENAL E ENDÓCRINO
Os	 derivados	 da	 1,3-indandiona	 (Figura	 36),	 como	 a	 fenidiona	 e	 a	
anisindiona,	são	anticoagulantes	orais,	apresentam	mecanismo	de	ação	semelhante	
aos	derivados	da	cumarina,	porém	são	raramente	utilizados	na	clínica,	em	razão	
de	seus	efeitos	tóxicos	renais	e	hepáticos.	Além	disso,	pacientes	que	são	alérgicos	
à	varfarina	também	apresentam	sensibilidade	cruzada	com	anisindiona	e	outros	
derivados dessa classe. 
FIGURA 36 – DERIVADOS DA 1,3-INDANDIONA
FONTE: A autora
5.2 ANTICOAGULANTES BASEADOS NA HEPARINA
Os	 anticoagulantes	 da	 heparina	 são	 representados	 por	 uma	 variedade	
de	 estruturas,	 incluindo	 o	 sulfato	 de	 heparan	 natural	 que	 reveste	 o	 endotélio	
vascular,	 a	 heparina	 não	 fracionada,	 as	 heparinas	 de	 baixo	 peso	 molecular	
(HBPM)	e	o	pentassacarídeo	sintético	fondaparinux.	A	heparina	(não	fracionada)	
foi	 o	 primeiro	 anticoagulante	 parenteral	 a	 mostrar	 eficácia	 no	 tratamento	 do	
tromboembolismo	venoso	e	está	em	uso	desde	1937	(LEMKE	et al.,	2008).
A	heparina	atua	em	vários	locais	da	cascata	de	coagulação	e	é	composta	
por	uma	mistura	heterogênea	de	mucopolissacarídeos	de	cadeia	linear	sulfatada	
e	carregados	negativamente,	com	peso	molecular	variando	de	5	a	30	kd,	isolados	
do	pulmão	bovino	ou	da	mucosa	intestinal	suína.	A	heparina,	também	conhecida	
como	 ácido	 heparínico,	 é	 uma	molécula	 ácida	 semelhante	 à	 condroitina	 e	 ao	
ácido	 hialurônico.	 As	 cadeias	 de	 polímero	 polissacarídeo	 são	 compostas	 por	
duas	 unidades	 alternadas	 de	 açúcar,	 N-acetil-d-glucosamina	 e	 ácido	 urônico	
(D-glucurônico	ou	L-idurônico),	unidos	por	ligações	α	(LEMKE	et al.,	2008).
As	HBPMs	e	o	fondaparinux	(Figura	37)	são	anticoagulantes	mais	seletivos	
que	 a	heparina	não	 fracionada.	Entre	 as	HBPMs,	 são	 exemplos	 a	 enoxaparina	
e	 a	 dalteparina,	 fármacos	 aprovados	 para	 uso	 em	 combinação	 com	 o	 ácido	
acetilsalicílico	para	a	profilaxia	de	complicações	isquêmicas	de	angina	instável	e	
infarto do miocárdio sem onda Q.
TÓPICO 3 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS CARDIOVASCULAR, RENAL E ENDÓCRINO
125
FIGURA 37 – ESTRUTURAS DA HEPARINA E HBPM (PARCIAL) E FONDAPARINUX
FONTE: Adaptada de Abraham (2003a, p. 288)
O	fondaparinux	é	um	protótipo	de	uma	nova	classe	de	anticoagulantes	
com	vantagens	significativas,	em	comparação	com	a	sua	heparina	estruturalmente	
relacionada.	 Com	 base	 no	 sítio	 ativo	 das	 heparinas,	 o	 fondaparinux	 é	 um	
pentassacarídeo	 sintético	 altamente	 sulfonado.	 A	 vantagem	 imediata	 do	
fondaparinux	 é	 que,	 por	 ser	 um	medicamento	 sintético,	 sua	 composição	 não	
muda,	 o	 que	 resulta	 em	 melhor	 farmacocinética	 e	 ação	 anticoagulante	 mais	
seletiva.	Além	disso,	ao	contrário	da	heparina	ou	HBPMs,	o	 fondaparinux	não	
tem	 efeito	 sobre	 a	 trombina,	 porque	 não	 possui	 as	 cadeias	 de	 sacarídeo	mais	
longas,	necessárias	para	a	ligação	à	trombina,	sendo,	então,	um	inibidor	indireto	
específico	do	fator	Xa	ativado	(LEMKE	et al.,	2008).
Outro local para regular a coagulação do sangue e a subsequente formação 
de trombos é no nível das plaquetas. Os fármacos antiplaquetários (por exemplo, aspirina, 
triflusal, dipiridamol, clopidogrel, eptifibatida, entre outros) inibem a ativação plaquetária, 
por meio de uma série de mecanismos diferentes. Para se familiarizar com o mecanismo 
de ação desses fármacos, sugerimos a leitura de um artigo científico, a fim de proporcionar 
melhor clareza quanto a esse tema: https://bit.ly/3iqa19i. Ótima leitura!
DICAS
126
UNIDADE 2 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS NERVOSO, CARDIOVASCULAR, RENAL E ENDÓCRINO
6 HIPOGLICEMIANTES ORAIS
De	acordo	com	a	Ministério	da	Saúde	(BVSMS,	2018):
diabetes	é	uma	doença	crônica	na	qual	o	corpo	não	produz	insulina	
ou	não	consegue	empregar	adequadamente	a	insulina	que	produz.	A	
insulina,	hormônio	produzido	pelo	pâncreas,	 controla	a	quantidade	
de	glicose	no	sangue.	O	corpo	precisa	desse	hormônio	para	utilizar	a	
glicose,	que	obtemos	por	meio	dos	alimentos,	como	fonte	de	energia.	
O	diabetes	melito	(DM)	consiste	em	um	grupo	heterogêneo	de	distúrbios	
metabólicos	 que	 apresentam	 em	 comum	 a	 hiperglicemia,	 devido	 a	 defeitos	
secreção	e/ou	ação	da	insulina.	Pode	ser	classificada	em:	DM	tipo	1,	DM	tipo	2,	
DM	gestacional	e	outros	tipos	específicos	de	DM	(por	exemplo,	defeitos	genéticos	
na	 função	 da	 célula	 beta).	O	DM2	 representa	 a	 grande	maioria	 dos	 casos	 e	 é	
resultante	de	graus	variáveis	de	resistência	à	insulina	e	deficiência	de	secreção	de	
insulina,	sendo	influenciada	por	sobrepeso,	obesidade,	idade,	entre	outros.	
Os	hipoglicemiantes	orais	são	úteis	no	tratamento	de	pacientes	com	DM2	
que	 não	 é	 controlada	 somente	 com	 a	 dieta.	 Entretanto,	 para	muitos	 pacientes	
que	apresentam	essa	doença	há	vários	anos,	pode	ser	necessário	combinar	um	
hipoglicemiante	oral	com	a	insulina,	a	fim	de	controlar	a	hiperglicemia.
Os	 fármacos	 hipoglicemiantes	 orais	 mais	 utilizados	 pertencem	 a	 duas	
classes	químicas:	sulfonilureias	e	compostos	correlatos;	e	biguanidas.	
6.1 SULFONILUREIAS
A	carbutamida	foi	o	primeiro	fármaco	hipoglicemiante	obtido	da	classe	
das	 sulfonilureias.	 Após	 a	 descoberta	 da	 carbutamida,	 muitas	 sulfonilureias	
foram	desenvolvidas	e,	até	a	década	de	1990,	eram	os	únicos	hipoglicemiantes	
orais	disponíveis	comercialmente.
De	acordo	com	Korolkovas	e	Burckhalter	(1988,	p.	682),	as	sulfonilureias	
“[...]	 estimulam	 a	 liberação	 de	 insulina	 das	 células	 β	 das	 ilhotas	 pancreáticas,	
reduzem	a	captação	hepática	da	insulina	secretada	endogenamente	e	suprimem	
diretamente	a	liberação	de	glucagon”.	
Sulfonilureias	 são	 ácidos	 fracos	 (pKa	 =	 5).	 Uma	 sulfonilureia	 típica	 é	
composta	por	um	anel	aromático	monossubstituído,	geralmente	em	para, e tem 
um	substituinte	alifático	volumoso	no	nitrogênio	não	ligado	ao	grupo	sulfonil.	
Grupos	alquílicos	pequenos,	como	metil	e	etil,	não	são	ativos.	Nos	análogos	da	
primeira	geração,	a	substituição	no	anel	aromático	é	relativamente	simples,	com	
átomos	de	Cl,	Br,	metil,	 amino,	acetil,	 entre	outros.	Por	outro	 lado,	a	 segunda	
geração	de	sulfonilureias	apresentam	um	grupo	p-(β-arilcarboxiamidoetil),	o	que	
aumenta	significativamente	a	potência	desses	fármacos	(LEMKE	et al.,	2008).TÓPICO 3 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS CARDIOVASCULAR, RENAL E ENDÓCRINO
127
A	 Tabela	 3	 demonstra	 as	 estruturas	 das	 principais	 sulfonilureias	 de	
primeira	e	segunda	geração.
TABELA 3 – SULFONILUREIAS
FONTE: Adaptada de Lemke et al. (2008, p. 867)
Fármaco R1 R2
Tolbutamida	(1ª	geração) CH3-
-CH2CH2CH2CH3
Clorpropamida	(1ª	geração) Cl- -CH2CH2CH3
Tolazamida	(1ª	geração) CH3-
Acetoexamida	(1ª	geração)
Glibenclamida	(2ª	geração)
Glibizida	(2ª	geração)
Glimepirida	(2ª	geração)
6.2 BIGUANIDAS
Na	 década	 de	 1950,	 foi	 descoberto	 que	 a	 fenformina	 apresentava	
propriedades	antidiabéticas,	 tendo	sido	utilizada	nos	Estados	Unidos	até	1977,	
quando	 foi	 retirada	 do	 mercado	 após	 causar	 a	 morte	 de	 muitos	 pacientes,	
relacionada	com	um	alto	risco	de	acidose	láctica.	A	metformina	(Figura	38)	foi	
introduzida	na	terapêutica	em	1995,	permanecendo	em	uso	desde	então.	
128
UNIDADE 2 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS NERVOSO, CARDIOVASCULAR, RENAL E ENDÓCRINO
FIGURA 38 – ESTRUTURAS DA FENFORMINA E METFORMINA
FONTE: A autora
De	 acordo	 com	 Katzung	 e	 Trevor	 (2017),	 o	 mecanismo	 de	 ação	 das	
biguanidas	não	é	totalmente	elucidado,	porém	sabe-se	que	seu	principal	efeito	
consiste	na	redução	da	produção	hepática	de	glicose	pela	ativação	de	uma	enzima	
denominada	proteinocinase	ativada	por	AMP	(AMPK).	Além	disso,	a	ação	das	
biguanidas	na	redução	da	glicemia	não	é	dependente	da	presença	de	células	beta	
funcionais	do	pâncreas.	
Outros	hipoglicemiantes	orais	podem	ser	classificados	em	tiazolidinedionas	
(por	 exemplo,	 pioglitazona	 e	 rosiglitazona)	 e	 inibidores	 da	 α-glicosidase	 (por	
exemplo,	acarbose	e	miglitol).	Os	primeiros	atuam	na	diminuição	da	resistência	
à	insulina	e	os	segundos	na	redução	das	excursões	pós-prandiais	da	glicose,	por	
meio	do	retardamento	da	digestão	e	da	absorção	do	amido.	Estudos	de	REA	dessa	
classe	de	compostos	indicaram	que	as	substâncias	ativas	possuem,	em	comum,	
um	anel	cicloexano	e	um	grupo	4,6-didesoxi-4-amino-D-glicose.	Na	Figura	39,	é	
possível	observar	a	estrutura	dos	inibidores	da	α-glicosidase.
FIGURA 39 – INIBIDORES DA ALFA-GLICOSIDASE
FONTE: Adaptada de Katzung; Trevor (2017, p. 759)
TÓPICO 3 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS CARDIOVASCULAR, RENAL E ENDÓCRINO
129
LEITURA COMPLEMENTAR
AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE DE ALDEÍDOS AROMÁTICOS E SUAS 
OXIMAS FRENTE À ENZIMA ACETILCOLINESTERASE ERITROCITÁRIA 
HUMANA
Maíra	Dias	Mangueira	Bastos
Victória	Laysna	dos	Anjos	Santos
Arlan	de	Assis	Gonsalves
Cleônia	Roberta	Melo	Araújo
 
Introdução
A	 acetilcolinesterase	 (AChE)	 é	 a	 enzima	 responsável	 por	 hidrolisar	 a	
acetilcolina	(ACh)	na	fenda	sináptica,	de	forma	a	finalizar	a	transmissão	neuronal,	
sendo	 esta	 chamada	 de	 sinapse	 colinérgica.	 Inibidores	 da	 acetilcolinesterase	
(IAChE),	ou	anticolinesterásicos,	atuam	inibindo	a	hidrólise	da	ACh	pela	AChE,	
aumentando,	assim,	a	amplitude	e	a	duração	da	ação	desse	neurotransmissor.	De	
acordo	com	o	modo	de	ação,	os	inibidores	de	AChE	podem	ser	divididos	em	dois	
grupos:	irreversíveis	e	reversíveis.	Os	inibidores	reversíveis	na	sua	maioria	têm	
aplicações	 terapêuticas,	enquanto	os	 inibidores	 irreversíveis	 são	caracterizados	
por	apresentar	efeitos	tóxicos.
Os	inibidores	reversíveis	apresentam	grande	importância	terapêutica	no	
tratamento	da	miastenia	gravis,	da	doença	de	Alzheimer,	na	retenção	urinária,	
bem	como	para	reverter	o	bloqueio	neuromuscular	promovido	por	miorrelaxantes	
adespolarizantes.	A	neostigmina,	o	edrofônio,	a	rivastigmina	e	a	donepezila	são	
exemplos	de	fármacos	IAChE.
Como	 IAChE	 irreversíveis,	 têm-se	os	pesticidas	organofosforados,	 que,	
apesar	 da	 elevada	 toxicidade,	 ainda	 são	 largamente	 empregados;	 atualmente,	
correspondem	entre	24,4%	e	33%	dos	 inseticidas	 consumidos	no	mundo,	mas,	
em	1987,	chegaram	a	representar	71%.	Os	sintomas	típicos	de	 intoxicações	por	
organofosforados	 são:	 agitação,	 fraqueza	 muscular,	 fasciculações	 musculares,	
miose,	hipersalivação,	sudorese,	insuficiência	respiratória,	perda	de	consciência,	
confusão,	convulsões	e	até	morte.	Um	dos	tratamentos	para	esses	casos	envolve	o	
uso	de	reativadores	da	AChE,	como	a	pralidoxima,	uma	oxima	capaz	de	reverter	
a	inibição	da	AChE	e,	assim,	restaurar	a	atividade	enzimática.
Considerando	a	alta	gravidade	das	patologias	que	podem	ser	tratadas	com	
o	uso	de	IAChE,	bem	como	a	importância	terapêutica	da	reativação	dessa	enzima	
em	 casos	 de	 intoxicações	 por	 organofosforados,	 faz-se	 de	 grande	 necessidade	
a	avaliação	da	ação	de	substâncias	frente	à	enzima	para	o	desenvolvimento	de	
novas	 moléculas	 bioativas.	 Os	 ensaios	 utilizados	 atualmente	 para	 verificar	 o	
130
UNIDADE 2 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS NERVOSO, CARDIOVASCULAR, RENAL E ENDÓCRINO
potencial	de	 inibição	ou	 regeneração	da	AChE	 in vitro,	 em	geral,	 empregam	a	
enzima	obtida	de	diversas	fontes,	podendo	ser	isolada	de	uma	espécie	de	peixe	
elétrico, Electrophorus electricus	 (Teleostei,	Gymnotiformes),	do	sangue	bovino	e	
de eritrócitos humanos.
As	enzimas	humanas	geram	resultados	mais	fiéis,	visto	que	há	diferenças	
entre	a	enzima	encontrada	nas	diferentes	espécies	animais.	Contudo,	AChE	de	
eritrócitos	humanos	e	AChE	recombinante	têm	elevados	custos	para	aquisição.	
O	emprego	da	AChE	presente	nos	eritrócitos	fantasmas	livres	de	hemoglobina	
(Hemoglobin-free erythrocyte ghosts)	 é	 uma	 alternativa	 atraente,	 pois	 o	 ensaio	 é	
realizado	na	enzima	humana	a	um	baixo	custo.
Oliveira-Silva	et al.	(2000)	empregaram	o	etil-paraoxon	para	inibir	a	AChE	
sanguínea	em	concentrações	variadas	(0,0625	±	50	μg/mL	de	sangue).	O	diclorvós	
(2,2-diclorovinil	 dimetil	 fosfato)	 é	 um	 organofosforado,	 inibidor	 direto	 das	
colinesterases,	com	amplo	uso	no	ambiente	doméstico,	no	combate	a	endemias	
e	pragas	agrícolas.	Contudo,	não	há	estudos	de	regeneração	da	AChE	humana	
inibida	pelo	diclorvós,	e	este	é	um	atraente	organofosforado	para	realização	de	
testes in vitro, visto que é hidrossolúvel.
A	 presença	 de	 anéis	 piridínico	 quaternário	 e	 de	 grupos	 oximas	 nas	
posições	2	e	4	é	característica	importante	para	as	moléculas	capazes	de	reativar	a	
AChE	inibida	por	organofosforados.	Então,	considerando	essas	características,	a	
atividade	dos	aldeídos	aromáticos	benzaldeído,	4-hidroxibenzaldeído,	4-hidroxi-
3-metoxibenzaldeído,	 4-dimetialminobenzaldeído	 e	 suas	 oximas	 foi	 avaliada	
frente	à	enzima	AChE	presente	na	proteína ghost humana não inibida e inibida 
por	diclorvós.
Resultados e Discussão
Nos	 ensaios,	 foram	 testados	 tantos	 os	 aldeídos	 precursores,	 o	
benzaldeído,	 o	 4-hidroxibenzaldeído,	 o	 4-hidroxi-3-	 metoxibenzaldeído	 e	 o	
4-dimetialminobenzaldeído,	quanto	às	oximas	sintéticas,	todos	na	concentração	
de	100	mM	em	soluções	10%	C2H6O/H2O.	A	4-dimetilaminobenzaldoxima	e	todos	
os	aldeídos	investigados	atuaram	na	enzima	de	forma	a	inibi-la,	sendo	a	inibição	
de	36,67%	para	a	4-dimetilaminobenzaldoxima,	e	de	21,33%,	53%,	44%	e	62,67%,	
respectivamente,	 para	 o	 benzaldeído,	 o	 4-hidroxibenzaldeído,	 o	 4-hidroxi-3-
metoxibenzaldeído	e	o	4-dimetialminobenzaldeído	 (Tabela	2).	Desse	modo,	 foi	
possível	observar	que,	entre	os	aldeídos	aromáticos	testados,	os	que	se	apresentam	
substituídos	 com	 grupos	 doadores	 de	 elétrons,	 o	 grupamento	 hidroxila	 e	
dimetilamina,	 na	 posição	 para	 mostram-se	 como	 inibidores	 mais	 potentes	 da	
AChE	eritrocitária.	Li	et al.	 (2016)	também	observaram	que,	entre	os	inibidores	
testados	em	seu	estudo,	os	que	apresentaram	melhor	atividade	inibitória	frente	
a	AChE	 foram	os	 que	 o	 anel	 aromático	presente	 em	 seus	derivados	 sintéticos	
se	apresentava	substituído	na	posição	para,	ressaltando,	assim,	a	importância	de	
substituintes	nessa	posição	para	a	atividade	inibitória.
TÓPICO 3 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS CARDIOVASCULAR, RENAL E ENDÓCRINO
131
TABELA 2 – Porcentagem de inibição (% ±	Desvio padrão) da AChE eritrocitária
na concentração de 100 mM.
A	 benzaldoxima,	 a	 4-hidroxibenzaldoximae	 a	 4-hidroxi-3-
metoxibenzaldoxima,	na	concentração	investigada,	foram	capazes	de	regenerar	
9,21%,	32,83%	e	8,90%	da	atividade	da	AChE	eritrocitária	inibida	por	diclorvós,	
respectivamente	(Tabela	3).	
Os	 estudos	 de	 relação	 estrutura-atividade	 de	 reativadores	 da	 AChE	
inibida	por	organofosforados	demonstram	que	existem	quatro	fatores	estruturais	
importantes	que	influenciam	na	reativação	desta	enzima,	sendo	eles:	a	presença	
de	um	nitrogênio	quaternário,	a	estrutura	da	cadeia	que	liga	dois	anéis	piridínicos,	
a	presença	do	grupo	oxima	e	sua	posição	no	anel	piridínico.	
O	grupo	oxima	atua	como	reativador	da	AChE	quando	esta	encontra-se	
inibida	por	organofosforados,	através	do	ataque	nucleofílico	ao	átomo	de	fósforo	
do	 resíduo	 de	 serina	 fosforilado	 da	AChE,	 resultando	 na	 remoção	 do	 grupo	
132
UNIDADE 2 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS NERVOSO, CARDIOVASCULAR, RENAL E ENDÓCRINO
fosforil	e	na	consequente	reativação	da	enzima	inibida.	Esse	processo	depende	
da	 nucleofilicidade	 e	 orientação	 do	 grupo	 oxima	 na	 molécula	 do	 reativador,	
assim	como	da	 força	das	 interações	 intermoleculares	 formadas	entre	a	enzima	
e	 o	 organofosforado,	 de	modo	 que	 sua	 eficácia	 pode	 variar	 de	 acordo	 com	 o	
organofosforado	utilizado.
No	 presente	 estudo,	 foi	 possível	 observar	 a	 importância	 do	 grupo	
oxima	para	a	reativação	da	AChE	inibida	por	organofosforado,	uma	vez	que	a	
oximação	dos	aldeídos	aromáticos	permitiu	que	essas	moléculas	deixassem	de	
ser	inibidores	e	adquirissem	a	capacidade	de	regenerar	a	atividade	enzimática	da	
AChE	eritrocitária	inibida	por	diclorvós.	
TABELA 3 - Porcentagem de regeneração (% ±	Desvio padrão) da AChE eritrocitária inibida por 
diclorvós na concentração de 100 mM.
TÓPICO 3 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS CARDIOVASCULAR, RENAL E ENDÓCRINO
133
A	pralidoxima	é	o	fármaco	reativador	da	AChE	inibida	presente	na	versão	
atual	da	Relação	Nacional	de	Medicamentos	Essenciais	(RENAME),	a	edição	de	
2014.	Este	foi	capaz	de	regenerar	100%	da	AChE	eritrocitária	inibida	por	diclorvós	
na	concentração	de	10	mM	e	atuando	por	15	minutos	na	enzima	inibida.	Apesar	da	
benzaldoxima,	da	4-hidroxibenzaldoxima	e	da	4-hidroxi-3-	metoxibenzaldoxima	
serem	capazes	de	regenerar	a	enzima,	essa	atividade	é	baixa	quando	comparada	
com	a	pralidoxima.	
A	principal	diferença	estrutural	entre	a	pralidoxima	e	as	oximas	testadas	
é	 a	presença	do	anel	piridínico	presente	na	pralidoxima;	 assim,	 este	 resultado	
corrobora	 com	 os	 estudos	 que	 mostram	 que	 o	 anel	 pirídinico	 é	 importante	
para	as	moléculas	reativadoras	da	AChE	inibida.	A	influência	dos	substituintes	
aromáticos	das	oximas	testadas	pode	ser	analisado	através	da	comparação	entre	
as	 atividades	destas	 sobre	 a	AChE.	Ao	 comparar	 o	potencial	de	 reativação	da	
benzaldoxima	 (9,21±1,66)	 e	 do	 4-hidroxibenzaldoxima	 (32,83±1,73),	 é	 notado	
que	 a	 substituição	 do	 anel	 aromático	 na	 posição	 para pelo	 grupo	 hidroxila	
potencializou	a	ação	da	molécula.	Contudo,	ao	introduzir	além	da	hidroxila	uma	
metoxila	na	posição	meta esse	efeito	foi	eliminado,	como	ocorreu	com	4-hidroxi-
3-metoxibenzaldoxima	 (8,90±0,25)	 que	 apresentou	 atividade	 semelhante	 ao	
seu	análogo	simplificado,	a	benzaldoxima	(9,21±1,66).	Além	disso,	observou-se	
também	que	a	oxima	aromática,	quando	substituída	na	posição	para pelo	grupo	
dimetilamina,	a	4-dimetilaminobenzaldoxima,	não	foi	capaz	de	reativar	a	AChE	
eritrocitária	inibida	por	diclorvós,	apresentando	atividade	inibidora	da	enzima.
Conclusões 
A	 semelhança	 estrutural	 apresentada	 entre	 os	 compostos	 testados	 e	 a	
pralidoxima	se	mostrou	importante	para	a	capacidade	dos	compostos	atuarem	na	
enzima	AChE.	Tanto	que	os	aldeídos	foram	capazes	de	inibir	a	AChE	eritrocitária	
humana	 de	 forma	 significativa,	 na	 concentração	 de	 100	 mM,	 sendo	 o	 maior	
potencial	demonstrado	pelo	4-dimetilamibenzaldeído,	com	62,67%	de	 inibição.	
A	benzaldoxima,	a	4-hidroxibenzaldoxima	e	a	4-hidroxi-3-	metoxibenzaldoxima	
se	comportaram	como	regeneradores	fracos	da	enzima	inibida	por	diclorvós,	este	
resultado	mostra	a	relevância	do	grupo	oxima,	bem	como	do	anel	piridínico	para	
a	regeneração	da	AChE	inibida	por	organofosforados.
FONTE: Adaptado de BASTOS, M. D. M. et al. Avaliação da atividade de aldeídos aromáticos e 
suas oximas frente à enzima acetilcolinesterase eritrocitária humana. Acta Brasiliensis, v. 1, n. 3, 
p. 22-27, 2017. Disponível em: https://bit.ly/3xso426. Acesso em: 18 mai. 2021.
134
RESUMO DO TÓPICO 3
Neste tópico, você aprendeu que:
•	 Os	 fármacos	 anti-hipertensivos	 são	 substâncias	 utilizadas	 no	 tratamento	 da	
hipertensão	e	incluem	os	inibidores	da	enzima	conversora	de	angiotensina,	os	
bloqueadores	dos	receptores	de	angiotensina	II	e	os	bloqueadores	dos	canais	
de cálcio.
•	 Os	glicosídeos	cardiotônicos,	como	a	digitoxina	e	a	digoxina,	são	utilizados	no	
tratamento	da	insuficiência	cardíaca	congestiva	e	apresentam,	em	sua	estrutura,	
uma	 porção	 glicosídica	 (açúcares)	 e	 uma	 porção	 esteroide	 (denominada	
aglicona).	A	 junção	dos	 anéis	A/B	 e	C/D	 em	 cis e	um	 substituinte	 β-OH	na	
posição	14	são	essenciais	para	a	atividade.
•	 Os	diuréticos	tiazídicos	apresentam,	em	sua	estrutura,	o	núcleo	benzotiadiazina-
1,1-dióxido.	Um	grupo	 retirador	de	 elétrons	 é	 necessário	 na	posição	 6	 para	
a	 atividade	 diurética,	 como	 o	 cloro	 presente	 na	 estrutura	 da	 clorotiazida.	
Além	disso,	o	grupo	sulfonamida	na	posição	7	é	importante	para	a	atividade	
diurética.
•	 Os	anticoagulantes	cumarínicos,	como	a	varfarina,	são	lactonas	insolúveis	em	
água.	Os	substituintes	na	posição	3	afetam	as	propriedades	farmacocinéticas	e	
toxicológicas	da	varfarina	e	dos	seus	derivados.
•	 As	sulfonilureias	são	hipoglicemiantes	orais	que	podem	ser	classificadas	em	
primeira	e	segunda	geração.	Eles	diferem	principalmente	em	relação	à	potência,	
já	 que	 o	 substituinte	 p-(β-arilcarboxiamidoetil),	 presente	 nos	 fármacos	 de	
segunda	 geração,	 é	 responsável	 por	 um	 aumento	 significativo	 da	 potência	
desses fármacos.
Ficou alguma dúvida? Construímos uma trilha de aprendizagem 
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AVA, e veja as novidades que preparamos para seu estudo.
CHAMADA
135
1	 Os	diuréticos	 são	 fármacos	 frequentemente	prescritos	para	 o	 tratamento	
de	 edema,	hipertensão	e	 insuficiência	 cardíaca	 congestiva.	A	 respeito	da	
relação	 estrutura-atividade	do	diurético,	 apresentada	 na	 figura	 a	 seguir,	
assinale a alternativa CORRETA:
AUTOATIVIDADE
FONTE: A autora
FONTE: A autora
a)	(			)	A	substituição	do	grupo	sulfonamida	na	posição	7	produz	compostos	
com	pouca	ou	nenhuma	atividade	diurética.
b)	(			)	A	 substituição	 do	 cloro	 pelo	 grupo	 metil	 na	 posição	 6	 aumenta	 a	
atividade	diurética	significativamente.	
c)	(			)	A	substituição	por	um	grupo	alquil	na	posição	2	aumenta	a	polaridade	
e	diminui	o	tempo	de	ação	do	fármaco.
d)	(			)	A	ligação	dupla	entre	o	carbono	da	posição	3	e	o	nitrogênio	da	posição	
4	é	essencial	para	a	atividade	diurética.
2	 Observando	 a	 estrutura	 dos	 agentes	 hipoglicemiantes	 orais	 na	 figura	 a	
seguir,	assinale	a	alternativa	CORRETA:
a)	(			)	Ambos	os	compostos	são	amplamente	utilizados	no	diabetes	do	tipo	1.
b)	(			)	O	composto	1	é	um	hipoglicemiante	oral	da	classe	das	biguanidas.
c)	(			)	O	composto	2	é	um	inibidor	da	alfa-glicosidase.
d)	(			)	O	composto	2	é	mais	potente	que	o	composto	1.
3	 Com	 base	 na	 estrutura	 da	 cumarina	 apresentada	 na	 figura	 a	 seguir,	
classifique	V	para	as	sentenças	verdadeiras	e	F	para	as	falsas:
136
FONTE: A autora
FONTE: A autora
(			)	Os	derivados	cumarínicos	são	lactonas	solúveis	em	água.
(			)	Uma	hidroxila	na	posição	4	permite	a	formação	de	sais	solúveis	em	água.
(			)	 A	varfarina	é	um	anticoagulante	oral	classificado	como	derivado	cumarínico.
Assinale	a	alternativa	que	apresenta	a	sequência	CORRETA:
a)	(			)	V	–	V	–	F.
b)	(			)	V	–	F	–	V.
c)	(			)	F	–	V	–	F.
d)(			)	F	–	V	–	V.
4	 Observando	 a	 estrutura	 geral	 dos	 bloqueadores	 dos	 receptores	 de	
angiotensina	II	apresentada	na	figura	a	seguir,	 justifique	as	substituições	
(A,	B	e	C)	realizadas	para	obtenção	do	fármaco	losartana.	
5	 Considerando	a	estrutura	de	dois	compostos	inibidores	da	ECA,	apresentada	
na	figura	a	seguir,	responda:	
a)	Por	que	o	composto	1	é	cerca	de	100	vezes	mais	ativo	que	o	composto	2?	
b)	Quais	os	possíveis	efeitos	adversos	relacionados	com	o	composto	1?
137
REFERÊNCIAS
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FRAGA,	C.	A.	M.;	BARREIRO,	E.	 J.	Cardiotônicos:	Histórico	e	Perspectivas	de	
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HILAL-DANDAN,	R.;	BRUNTON,	L.	Manual de farmacologia e terapêutica de 
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KADAM,	 S.	 S.;	MAHADIK,	K.	 R.;	 BOTHARA,	K.	G.	Principles of Medicinal 
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KATZUNG,	B.	G;	TREVOR,	A.	 J.	Farmacologia Básica e Clínica. 13. ed. Porto 
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KOROLKOVAS,	A.;	BURCKHALTER,	J.	H.	Química farmacêutica.	Rio	de	Janeiro:	
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RANG,	H.	P.	et al. Rang & Dale Farmacologia.	8.	ed.	Rio	de	 Janeiro:	Elsevier;	
2016.
138
139
UNIDADE 3 — 
AGENTES QUIMIOTERÁPICOS, 
ANTI-INFLAMATÓRIOS E 
HORMÔNIOS ESTEROIDES
OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM
PLANO DE ESTUDOS
A partir do estudo desta unidade, você deverá ser capaz de:
• entender o mecanismo de ação dos agentes quimioterápicos, anti-
inflamatórios e hormônios esteroides;
• reconhecer estruturalmente os agentes quimioterápicos, anti-inflamatórios 
e hormônios esteroides;
• identificar as relações estruturais e atividades farmacológicas de fármacos 
quimioterápicos, anti-inflamatórios e hormônios esteroides;
• identificar os principais grupos funcionais presentes nos fármacos das 
classes abordadas.
Esta unidade está dividida em três tópicos. No decorrer da unidade, 
você encontrará autoatividades com o objetivo de reforçar o conteúdo 
apresentado.
TÓPICO 1 – AGENTES QUIMIOTERÁPICOS: ANTIBIÓTICOS E 
ANTIMICROBIANOS
TÓPICO 2 – OUTROS AGENTES QUIMIOTERÁPICOS
TÓPICO 3 – ANTI-INFLAMATÓRIOS E HORMÔNIOS ESTEROIDES
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CHAMADA
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141
UNIDADE 3
1 INTRODUÇÃO
O termo “quimioterapia” tornou-se amplamente utilizado pela população 
quando relacionado ao uso de medicamentos para o tratamento de tumores que 
provocam efeitos adversos como náuseas, vômitos e queda de cabelo. No entanto, 
o termo “quimioterapia”, na química farmacêutica, assim como em outras 
disciplinas, é utilizado para descrever o uso de fármacos que apresentam certa 
seletividade para microrganismos invasores, ao mesmo tempo que produzem 
poucos efeitos no hospedeiro, o que também inclui os fármacos anticâncer 
citotóxicos.
Embora, para Ehrlich, no começo do século XX, os quimioterápicos 
fossem relacionados a substâncias químicas sintéticas utilizadas para destruir 
patógenos infecciosos, nos últimos anos, os antibióticos que são produzidos por 
microrganismos (ou pelos químicos farmacêuticos) também foram incluídos 
nessa classificação.
Dessa forma, neste tópico, focaremos na quimioterapia antimicrobiana, 
buscando sintetizar um assunto que é muito extenso, visto que os agentes 
antimicrobianos apresentam vários avanços dentro da medicina moderna, com 
diferentes classes, fármacos e, com isso, será possível apresentar importantes 
relações de estrutura-atividade posteriormente. Além disso, é preciso ter em 
mente que o principal problema relacionado ao uso terapêutico dos fármacos 
antimicrobianos continua sendo o desenvolvimento de organismos resistentes e, 
com isso, vários antimicrobianos foram desenvolvidos ao longo da história, a fim 
de burlar os mecanismos de resistência bacterianos.
É importante relembrarmos que os antibióticos são compostos naturais 
ou sintéticos, capazes de inibir o crescimento ou causar a morte de fungos ou 
bactérias, podendo ser classificados como bactericidas ou bacteriostáticos. 
Os antibióticos bactericidas agem causando a morte da bactéria, enquanto os 
bacteriostáticos promovem a inibição do crescimento microbiano (GUIMARÃES; 
MOMESSO; PUPO, 2010).
Os antimicrobianos em uso clínico podem ser classificados em: 
betalactâmicos, macrolídeos, aminoglicosídeos, quinolonas, fluorquinolonas e 
outros antibióticos.
TÓPICO 1 — 
AGENTES QUIMIOTERÁPICOS: ANTIBIÓTICOS 
E ANTIMICROBIANOS
UNIDADE 3 — AGENTES QUIMIOTERÁPICOS, ANTI-INFLAMATÓRIOS E HORMÔNIOS ESTEROIDES
142
2 BETALACTÂMICOS
A história dos antibióticos betalactâmicos tem início com Alexander 
Fleming e sua observação, em 1928, de que uma cepa do fungo Penicillium 
produzia um agente antibacteriano, mais tarde, denominado penicilina. Os 
antibióticos betalactâmicos estão em uso clínico há mais de 70 anos. Esses fármacos 
permanecem sendo amplamente usados, e sua introdução para o uso clínico é 
uma das mais importantes, senão a mais importante, para o desenvolvimento 
médico do século XX (ABRAHAM, 2003c).
O sucesso da penicilina G teve um efeito inesperado: um número crescente 
de isolados de Staphylococcus aureus resistentes à penicilina G em hospitais de 
Londres se espalhou progressivamente por todo o mundo. Descobriu-se que 
certas enzimas bacterianas, as betalactamases, tinham a capacidade de hidrolisar 
o anel betalactâmico desses antibióticos, diminuindo sua eficácia como agentes 
antibacterianos. Com base na rapidez da resistência generalizada às penicilinas, 
tornou-se óbvio que as enzimas hidrolíticas poderiam potencialmente destruir a 
utilidade dessa potente classe de antibióticos.
Nas últimas décadas, a indústria farmacêutica investiu no desenvolvimento 
de novos betalactâmicos, na tentativa de se manter à frente da evolução contínua 
de novas betalactamases com propriedades hidrolíticas alteradas. Dessa forma, 
novos antibióticos betalactâmicos foram planejados seguindo duas abordagens: 
desenvolvimento de agentes estáveis à hidrólise pelas principais betalactamases e 
identificação de inibidores potentes para essas enzimas. O número de compostos 
betalactâmicos, mesmo quando limitado aqueles terapeuticamente importantes, 
é enorme. Esses compostos podem ser conhecidos por nomes triviais, como 
penicilinas, cefalosporinas, ácido clavulânico, entre outros (ABRAHAM, 2003c).
Quanto ao mecanismo de ação dos antibióticos betalactâmicos, eles 
inibem a síntese do peptidoglicano, que é o principal polímero da parede celular 
bacteriana, responsável por manter a forma da célula e protege contra as forças 
osmóticas. De acordo com Rang et al. (2016), depois de se fixarem às proteínas de 
ligação nas bactérias, esses antibióticos inibem, por acilação, as transpeptidases 
(D-alanil-D-alanina transpeptidase),que cruzam as cadeias peptídicas ligadas à 
estrutura do peptidoglicano e, por fim, formam um éster estável, tendo o anel 
lactâmico aberto ligado ao grupo hidroxil do sítio ativo da enzima chamada de 
PBP (proteína ligadora de penicilina), o que provoca a lise da bactéria.
A capacidade dos betalactâmicos em inibir a D-alanil-D-alanina 
transpeptidase depende da semelhança conformacional entre a ligação amida do 
anel betalactâmico e a ligação peptídica da D-alanil-D-alanina (D-Ala-D-Ala), o 
substrato da transpeptidase. Suas estruturas podem ser observadas na Figura 1.
TÓPICO 1 — AGENTES QUIMIOTERÁPICOS: ANTIBIÓTICOS E ANTIMICROBIANOS
143
FIGURA 1 – COMPARAÇÃO DAS ESTRUTURAS DA PENICILINA E DA D-ALA-D-ALA
FONTE: A autora
De acordo com Guimarães, Momesso e Pupo (2010, p. 669):
 
todos os antibióticos betalactâmicos têm um elemento estrutural 
farmacofórico em comum, o anel azetidinona de quatro membros, 
ou anel betalactâmico. Na maioria dos antibióticos, o anel central 
betalactâmico é fundido a outro anel de cinco (tiazolidínico) ou seis (di-
hidrotiazínico) membros, formando as penicilinas ou cefalosporinas, 
respectivamente.
O sistema bicíclico altamente tensionado desses antibióticos contribui 
para o aumento da instabilidade química do anel betalactâmico, o qual é 
altamente suscetível ao ataque de nucleófilos que promovem a hidrólise desse 
grupo. Essa alta reatividade do sistema bicíclico é importante para a atividade 
biológica desses fármacos. Na cadeia lateral dos betalactâmicos, são encontradas 
as diferenças estruturais que conferem o espectro de ação e as propriedades 
farmacológicas. Dessa forma, essa classe de fármacos pode ser subdividida em: 
penicilinas, cefalosporinas e outros antibióticos betalactâmicos (carbapenens e 
monobactans).
2.1 PENICILINAS 
Até os dias atuais, a penicilina permanece como uma excelente classe de 
antimicrobianos. Possui como protótipo a penicilina G (benzilpenicilina), que 
apresenta a particularidade de não poder ser administrada por via oral, devido 
à degradação. Em meio ácido, o anel betalactâmico sofre hidrólise, levando à 
formação de ácido peniciloico, o qual é desprovido de atividade. Esse fármaco 
também é rapidamente degradado em meio básico. A penicilina G também é 
susceptível à ação das betalactamases, as quais podem clivar o anel betalactâmico, 
pois possuem resíduos de serina que atuam como nucleófilos.
Muitos análogos da penicilina foram sintetizados e estudados. Os 
resultados desses estudos levaram às seguintes conclusões quanto à relação 
estrutura-atividade (REA) desses compostos: 
• o anel betalactâmico tenso é essencial para a atividade;
UNIDADE 3 — AGENTES QUIMIOTERÁPICOS, ANTI-INFLAMATÓRIOS E HORMÔNIOS ESTEROIDES
144
• o ácido carboxílico livre é essencial. Geralmente, encontra-se ionizado e 
penicilinas são administradas como sódio ou sais de potássio. O íon carboxilato 
liga-se ao nitrogênio carregado de um resíduo de lisina na ligação local;
• o sistema bicíclico é importante, pois confere mais tensão no anel betalactâmico 
– quanto maior a tensão, maior a atividade;
• a cadeia lateral de acilamino é essencial;
• o enxofre geralmente é usual, mas não essencial;
• a estereoquímica do anel bicíclico em relação à cadeia lateral de acilamino é 
importante.
Na Figura 2, é possível observar a REA das penicilinas de forma 
esquemática.
FIGURA 2 – REA DAS PENICILINAS
FONTE: A autora
A fim de resolver o problema com a degradação ácida da penicilina G, 
foi desenvolvida a fenoximetilpenicilina (penicilina V), uma substância que 
apresenta maior estabilidade ácida, sendo estável o suficiente para sobreviver 
ao ácido no estômago e podendo ser administrada por via oral. Isso é possível 
devido à cadeia lateral da penicilina V conter um grupo retirador de elétrons, 
que pode atrair elétrons para longe da carbonila da amida. Outros análogos da 
penicilina com substituintes retiradores de elétrons também foram planejados e 
podem ser administrados oralmente, como a ampicilina. No entanto, a penicilina 
V ainda é sensível às betalactamases.
Para resolver e impedir o acesso da enzima betalactamase, foram 
desenvolvidos compostos com um grupo volumoso na cadeia lateral. No entanto, 
se esse grupo fosse muito volumoso, também evitaria que a penicilina atacasse 
o sítio alvo. Com isso, muito trabalho foi realizado para encontrar um grupo 
volumoso ideal até o desenvolvimento da meticilina. Atualmente, a meticilina não 
é utilizada mais clinicamente, sendo outros agentes resistentes à betalactamase 
desenvolvidos desde então, como a nafcilina, que contém um anel naftaleno 
que promove o impedimento estérico, e a temocilina, que apresenta um grupo 
6-metoxi (PATRICK, 2013). Essas estruturas podem ser visualizadas na Figura 3.
TÓPICO 1 — AGENTES QUIMIOTERÁPICOS: ANTIBIÓTICOS E ANTIMICROBIANOS
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FIGURA 3 – PENICILINAS RESISTENTES À BETALACTAMASE
FONTE: A autora
Ampicilina e amoxicilina são compostos oralmente ativos, que têm 
estruturas muito semelhantes e são comumente usados como uma primeira 
linha de defesa contra infecções. Ambos os compostos são ácidos resistentes, por 
causa da presença do grupo amino retirador de elétrons. Em suas estruturas, 
não há grupos volumosos presentes e, portanto, esses agentes são sensíveis às 
enzimas betalactamase. Ambas as estruturas são mal absorvidas pela parede 
intestinal, já que, tanto o grupo amino quanto o grupo carboxílico, são ionizados. 
Esse problema pode ser resolvido usando a estratégia de latenciação (PATRICK, 
2013). Com isso, foi planejada uma série de pró-fármacos de ampicilina, como a 
pivampicilina, a talampicilina e a bacampicilina, cujas estruturas encontram-se 
na Figura 4.
FIGURA 4 – ESTRUTURAS DA AMPICILINA E SEUS PRÓ-FÁRMACOS E AMOXICILINA
FONTE: A autora
UNIDADE 3 — AGENTES QUIMIOTERÁPICOS, ANTI-INFLAMATÓRIOS E HORMÔNIOS ESTEROIDES
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2.2 CEFALOSPORINAS
O segundo grupo principal de antibióticos betalactâmicos a ser descoberto 
foram as cefalosporinas. A primeira cefalosporina (cefalosporina C) foi obtida na 
década de 1940 de um fungo das águas do esgoto na ilha de Sardenha. Um professor 
italiano observou que as águas ao redor da saída do esgoto se encontravam limpas 
de microrganismos. Ele raciocinou que um organismo deveria estar produzindo 
alguma substância antibacteriana, por isso, coletou amostras e conseguiu isolar 
um fungo denominado de Cephalosporium acremonium (formalmente chamado de 
Acremonium chrysogenum) (PATRICK, 2013).
A estrutura da cefalosporina C (Figura 5) apresenta semelhanças à 
penicilina por ter um sistema bicíclico contendo um anel betalactâmico de quatro 
membros, porém este é fundido a um anel de seis membros, a di-hidrotiazina. 
A cefalosporina C é menos potente em comparação com as penicilinas (1/1.000 a 
atividade da penicilina G), porém sua atividade antibacteriana é mais uniforme, 
ou seja, pode ser usada contra bactérias Gram-negativas e Gram-positivas. Outra 
vantagem da cefalosporina C é sua maior resistência à hidrólise ácida e à ação 
das enzimas betalactamases. Com isso, a cefalosporina C foi vista como um 
importante composto para o desenvolvimento de outros antibióticos de amplo 
espectro e com potência aumentada (PATRICK, 2013).
FIGURA 5 – ESTRUTURA DA CEFALOSPORINA C
FONTE: A autora
Quanto à REA das cefalosporinas, são importantes para a atividade: o 
anel betalactâmico dentro do sistema bicíclico, um grupo carboxilato ionizado na 
posição 4 e a cadeia lateral de acilamino na posição 7. Todas essas considerações 
estão de acordo com a REA das penicilinas. Há um número limitado de posições em 
que as modificações estruturais podem ser realizadas, mas há mais possibilidades 
do que com penicilinas, como variações da cadeia lateral 7-acilamino e da cadeia 
lateral 3-acetoximetil, e substituição extra no carbono 7 (PATRICK, 2013).
As cefalosporinas de primeira geração incluem a cefalotina, a cefalexina e 
a cefazolina (Figura 6). Em geral, têm uma atividade menor do que as penicilinas 
comparáveis,mas uma gama melhor. A maioria são má absorvidas pela parede 
TÓPICO 1 — AGENTES QUIMIOTERÁPICOS: ANTIBIÓTICOS E ANTIMICROBIANOS
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intestinal e administradas por via parenteral. Tal como acontece com as penicilinas, 
a resistência a microrganismos é um problema, particularmente contra Gram-
negativos, uma vez que estes contêm betalactamases mais eficazes do que as de 
Gram-positivos.
FIGURA 6 – CEFALOSPORINAS DE PRIMEIRA GERAÇÃO
FONTE: A autora
FIGURA 7 – ESTRUTURA DA CEFUROXIMA
FONTE: A autora
Entre as cefalosporinas de segunda geração, destacam-se as 
oximinocefalosporinas, que foram um grande avanço na pesquisa de 
cefalosporinas. Esses compostos contêm um grupo iminometoxi na posição α 
da cadeia lateral de acila, o que aumenta significativamente a estabilidade das 
cefalosporinas contra as betalactamases produzidas por alguns organismos (p.ex. 
Haemophilus influenzae). O primeiro agente útil nessa classe de compostos foi a 
cefuroxima (Figura 7), a qual tem um aumento da resistência a betalactamases 
e esterases de mamíferos. Além disso, a cefuroxima retém a atividade contra 
estreptococos e, em menor extensão, estafilococos (PATRICK, 2013).
UNIDADE 3 — AGENTES QUIMIOTERÁPICOS, ANTI-INFLAMATÓRIOS E HORMÔNIOS ESTEROIDES
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A substituição do anel furano das oximinocefalosporinas por um anel 
aminotiazol aumenta a penetração de cefalosporinas através da membrana 
externa de bactérias Gram-negativas e também pode aumentar a afinidade pela 
enzima transpeptidase. Como resultado, a terceira geração das cefalosporinas 
(Figura 8) contendo esse anel apresenta um aumento acentuado na atividade 
contra essas bactérias, como a cefotaxima, ceftizoxima e ceftriaxona, sendo que 
os diferentes substituintes na posição 3 variam as propriedades farmacocinéticas 
desses compostos.
FIGURA 8 – CEFALOSPORINAS DE TERCEIRA E QUARTA GERAÇÃO
FONTE: A autora
As cefalosporinas de terceira geração desempenham um papel importante na 
terapia antimicrobiana, por conta da sua atividade contra bactérias Gram-negativas, muitas 
sendo resistentes a outros betalactâmicos. Como essas infecções são incomuns fora dos 
hospitais, os médicos são desencorajados a prescrever esses medicamentos rotineiramente, 
sendo considerados “tropas de reserva” a serem usados para infecções problemáticas e que 
não respondam aos demais betalactâmicos comumente prescritos.
ATENCAO
TÓPICO 1 — AGENTES QUIMIOTERÁPICOS: ANTIBIÓTICOS E ANTIMICROBIANOS
149
Como a eritromicina e o cloranfenicol ligam-se à mesma região do ribossomo, 
esses fármacos não devem ser administrados juntos, pois irão competir um com o outro, 
diminuindo a atividade de ambos.
ATENCAO
Cefepima e cefpiroma são oximinocefalosporinas classificadas como 
cefalosporinas de quarta geração. Esses compostos apresentam um substituinte 
carregado positivamente na posição 3 e um grupo carboxilato carregado 
negativamente na posição 4. Essa propriedade parece aumentar radicalmente a 
capacidade desses compostos em penetrar na membrana externa das bactérias 
Gram-negativo. Eles também têm uma boa afinidade pela enzima transpeptidase 
e uma baixa afinidade para uma variedade de betalactamases.
Embora as penicilinas e as cefalosporinas sejam os betalactâmicos mais 
conhecidos e pesquisados, existem outros compostos betalactâmicos classificados 
como carbapenens e monobactans. No Brasil, imipenem, meropenem e ertapenem são 
os carbapenens disponíveis atualmente na prática clínica, apresentam amplo espectro 
de ação para uso em infecções sistêmicas e são estáveis à maioria das betalactamases. 
Os monobactans foram descobertos em 1981 e apresentam em sua estrutura um anel 
monocíclico; têm ação bactericida e atuam como as penicilinas e as cefalosporinas, 
interferindo com a síntese da parede bacteriana. No Brasil, o aztreonam é o único 
representante disponível comercialmente.
ATENCAO
3 MACROLÍDEOS
O exemplo mais conhecido desta classe de compostos é a eritromicina, 
um metabólito isolado, em 1952, do microrganismo Streptomyces erythreus, 
encontrado nas Filipinas, sendo um dos antibióticos mais seguros em uso clínico 
para o tratamento de diversas condições, como pneumonia, sinusite aguda, otites 
médias, faringites, tonsilites e exacerbação bacteriana aguda de bronquite crônica 
(PATRICK, 2013).
Os macrolídeos são agentes bacteriostáticos. Seu mecanismo de ação se 
dá pela interferência da elongação da cadeia peptídica durante a translação, por 
meio da ligação com o RNA ribossomal 23S da subunidade 50S, o que resulta 
no bloqueio da biossíntese de proteínas bacterianas (GUIMARÃES; MOMESSO; 
PUPO, 2010).
UNIDADE 3 — AGENTES QUIMIOTERÁPICOS, ANTI-INFLAMATÓRIOS E HORMÔNIOS ESTEROIDES
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Os macrolídeos naturais consistem em uma lactona macrocíclica de 14 
ou 16 membros ligada a um açúcar e um amino-açúcar. Os resíduos de açúcar 
são importantes para a atividade. Os macrolídeos de 14 membros são, em geral, 
mais potentes. Macrolídeos semissintéticos podem apresentar anel macrocíclico 
de 15 membros (por exemplo, azitromicina). Atualmente, os macrolídeos com 14 
e 15 membros são, de longe, os mais úteis em termos de uso como terapêutica 
humana.
A eritromicina é instável aos ácidos do estômago, mas pode ser 
administrada por via oral. Sua formulação envolve um revestimento, projetado 
para proteger o comprimido durante sua passagem pelo estômago, mas que é 
solúvel quando atinge o intestino. A sensibilidade da eritromicina aos ácidos é 
decorrente da presença de uma cetona e dois grupos de álcool que, na presença de 
ácido, realizam uma ligação intramolecular com a formação de um acetal (Figura 
9). Uma maneira de prevenir essa reação intramolecular é a proteção dos grupos 
hidroxila. Por exemplo, a claritromicina é um análogo metoxi da eritromicina 
mais estável aos sucos gástricos e que apresenta uma melhor absorção oral. 
Outro método para aumentar a estabilidade em ácido é aumentar o tamanho do 
macrocíclico para um anel de 16 membros (PATRICK, 2013).
A respeito da REA dos macrolídeos, Abraham (2003c) acrescenta que 
a orientação dos açúcares, em relação ao anel macrocíclico da eritromicina, 
é considerada importante para a ligação ribossomal e, portanto, a atividade 
antibacteriana. Além disso, a redução da cetona na posição 9 da eritromicina 
resulta em um composto mais estável, porém com atividade antibacteriana 
menos potente.
FIGURA 9 – FORMAÇÃO INTRAMOLECULAR DE ACETAL NA ERITROMICINA
FONTE: A autora
TÓPICO 1 — AGENTES QUIMIOTERÁPICOS: ANTIBIÓTICOS E ANTIMICROBIANOS
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FIGURA 10 – ESTRUTURAS DA AZITROMICINA E TELITROMICINA
FONTE: Adaptada de Patrick (2013, p. 456)
A azitromicina (Figura 10) contém um anel macrocíclico de 15 membros 
com a incorporação de um grupo N-metil. É um dos fármacos mais vendidos no 
mundo. A telitromicina é um derivado semissintético da eritromicina que atingiu 
o mercado em 2001. O açúcar cladinose da eritromicina foi substituído por um 
grupo ceto e um anel carbamato, que foi fundido ao anel macrocíclico. Nesse 
composto, as duas hidroxilas que causam a formação do acetal na eritromicina 
foram mascaradas, uma com um grupo metoxi e o outra como parte do anel 
carbamato (PATRICK, 2013).
4 AMINOGLICOSÍDEOS
Os aminoglicosídeos são fármacos que possuem um grupo amino básico e 
uma unidade de açúcar em sua estrutura. O principal representante dessa classe 
é a estreptomicina, a qual foi isolada do microrganismo Streptomyces griseus em 
1944. Após a descoberta da penicilina, a estreptomicina foi a próxima grande 
descoberta, e uma variedade de outros aminoglicosídeos foram subsequentemente 
isolados de vários organismos, como a gentamicina C1a (PATRICK, 2013).
Os aminoglicosídeos funcionam melhor em condições ligeiramente 
alcalinas. Em pH 7,4, apresentam uma carga positiva que é benéfica para a 
atividade, auxiliando na absorção através da membrana externa das bactérias 
Gram-negativas. Uma interação iônica ocorre com vários grupos carregados 
negativamente na superfície externa da membrana celular, que desloca íonsde magnésio e cálcio. Esses íons normalmente atuam como pontes entre os 
lipopolissacarídeos e o seu deslocamento resulta em um rearranjo de componentes 
da membrana celular, para produzir poros pelos quais um aminoglicosídeo 
possa atravessar. O fármaco, então, atravessa a membrana celular, por um 
processo dependente de energia, e fica preso dentro da célula, acumulando-se a 
concentrações relativamente altas (PATRICK, 2013).
Após o transporte através da parede celular, os aminoglicosídeos se 
ligam à subunidade 30S dos ribossomos, inibindo a síntese proteica, por impedir 
o movimento do ribossomo ao longo do mRNA, ou podem ainda produzir 
proteínas defeituosas.
UNIDADE 3 — AGENTES QUIMIOTERÁPICOS, ANTI-INFLAMATÓRIOS E HORMÔNIOS ESTEROIDES
152
Os aminoglicosídeos são bactericidas, e não bacteriostáticos, e sua 
atividade pode ser decorrente de seus efeitos, tanto nos ribossomos quanto 
na membrana celular externa das bactérias. Como os ribossomos das células 
humanas são diferentes dos que compõem a estrutura das células bacterianas, 
eles têm uma afinidade de ligação muito menor para os aminoglicosídeos, o que 
explica a seletividade desses fármacos.
De acordo com Guimarães, Momesso e Pupo (2010), os aminoglicosídeos 
devem ser administrados por via parenteral, devido à polaridade, ou seja, 
apresentam baixa absorção quando administrados oralmente. Esses fármacos 
também são incapazes de atravessar a barreira hematoencefálica de modo 
eficiente e, portanto, não devem ser usados no tratamento de meningites, a menos 
que sejam injetados diretamente no SNC.
Quanto ao uso clínico dos aminoglicosídeos, a estreptomicina é utilizada no 
tratamento da tuberculose e da tularemia; a neomicina, no tratamento de queimaduras, 
ferimentos, úlceras e dermatites; e a espectinomicina, no tratamento da gonorreia.
NOTA
Para aprender mais a respeito da aplicação terapêutica desses compostos e 
de outras particularidades, sugerimos a leitura de uma dissertação de mestrado: https://
bit.ly/3DxnLqv. Ótima leitura!
DICAS
Em relação à estrutura química dos aminoglicosídeos, muitos desses 
compostos possuem um anel aminociclitol, que pode conter três hidroxilas, 
sendo denominado 2-desoxi-estreptamina, ou quatro hidroxilas, correspondendo 
à estreptamina (Figura 11). A presença de numerosos grupos amina em todos os 
compostos, carregados positivamente em pH neutro, garante uma natureza geral 
catiônica e uma solubilidade substancial em água (ABRAHAM, 2003c).
TÓPICO 1 — AGENTES QUIMIOTERÁPICOS: ANTIBIÓTICOS E ANTIMICROBIANOS
153
FIGURA 11 – ESTRUTURAS DOS GRUPOS 2-DESOXI-ESTREPTAMINA E ESTREPTAMINA
FONTE: A autora
FIGURA 12 – ESTRUTURA DA NEOMICINA
FONTE: A autora
Os fármacos aminoglicosídeos são formados pela ligação do anel 
aminociclitol a um ou mais amino-açúcares através de ligação glicosídica. Na 
maioria dos aminoglicosídeos clinicamente importantes o grupo aminociclitol é a 
2-desoxi-estreptamina substituída por amino-açúcares nas posições 4 e 5 ou 4 e 6.
De acordo com Morais (2008, p. 3):
a classificação mais usada refere-se ao anel I como sendo o 
aminoaçúcar que se liga na posição 4 de 2-desoxiestreptamina. O anel 
II é o grupo aminociclitol central 2-desoxiestreptamina, enquanto o 
anel III refere-se ao aminoaçúcar que está ligado à posição 5 ou 6 de 
2-desoxiestreptamina. No caso da neomicina e paromomicina o anel 
III está ligado a um anel derivado furano, que se liga, por sua vez, à 
posição 5 de 2-desoxiestreptamina.
Na Figura 12, é possível ver a estrutura da neomicina, com a indicação de 
cada um desses anéis e as posições de ligação na estrutura.
UNIDADE 3 — AGENTES QUIMIOTERÁPICOS, ANTI-INFLAMATÓRIOS E HORMÔNIOS ESTEROIDES
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No entanto, existem aminoglicosídeos que não se enquadram nessa 
classificação como é o caso da estreptomicina que possui como aminociclitol a 
estreptidina (II’) e a espectinomicina, a qual apresenta em sua estrutura três anéis 
fundidos, onde o anel aminociclitol é a espectinamina (II”), como pode ser visto 
na Figura 13 (MORAIS, 2008).
FIGURA 13 – ESTRUTURAS DA ESTREPTOMICINA E ESPECTINOMICINA
FONTE: Morais (2008, p. 5)
Quanto à REA dos aminoglicosídeos, Morais (2008) faz as seguintes 
considerações:
• o anel I é fundamental para a atividade de amplo espectro dessas substâncias 
e também é o principal alvo para as enzimas inativantes bacterianas;
• poucas modificações podem ser realizadas no anel II, já que é o principal grupo 
envolvido na ligação do aminoglicosídeo ao receptor;
• modificações estruturais no anel III parecem influenciar menos na atividade 
quando comparado com as realizadas no anel I ou II;
• as funções amino nas posições 2’ e 6’ são importantes para a atividade;
• a metilação nas posições 2’ ou 6’ não diminui substancialmente a atividade 
antibacteriana e confere resistência à acetilação enzimática do grupo amino em 
6’;
• a remoção da hidroxila nas posições 3’ ou 4’ não altera a atividade.
5 QUINOLONAS E FLUOROQUINOLONAS
Os agentes antibacterianos quinolonas e fluoroquinolonas são 
particularmente úteis no tratamento de infecções do trato urinário e infecções 
que se mostram resistentes aos agentes antibacterianos mais utilizados. O ácido 
nalidíxico (Figura 14), sintetizado em 1962, foi o primeiro agente terapeuticamente 
útil nessa classe de compostos (PATRICK, 2013).
TÓPICO 1 — AGENTES QUIMIOTERÁPICOS: ANTIBIÓTICOS E ANTIMICROBIANOS
155
FIGURA 14 – QUINOLONAS E FLUOROQUINOLONAS
FONTE: A autora
Na década de 1980, houve o desenvolvimento da enoxacina, uma 
fluoroquinolona que mostrou uma grande melhora no espectro de atividade. O 
desenvolvimento da enoxacina foi baseado na descoberta de que um único átomo 
de flúor na posição 6 era capaz de aumentar consideravelmente a atividade e a 
captação celular. Um substituinte básico, como um anel piperazinil na posição 
7, também foi benéfico, do ponto de vista farmacocinético. Na ciprofloxacina, a 
introdução de um substituinte ciclopropil na posição 1 aumentou ainda mais a 
atividade e o espectro de ação, enquanto a substituição do nitrogênio na posição 8 
por carbono reduziu as reações adversas e aumentou a atividade contra S. aureus. 
Hoje, ciprofloxacina é a fluoroquinolona mais ativa contra bactérias Gram-
negativas (PATRICK, 2013).
As quinolonas e as fluoroquinolonas inibem a replicação e a transcrição 
do DNA bacteriano ao estabilizarem o complexo formado entre o DNA e as 
topoisomerases. Em bactérias Gram-positivas, os complexos estabilizados estão 
entre o DNA e a topoisomerase IV, com os fármacos mostrando uma seletividade 
1.000 vezes superior para a enzima bacteriana sobre a enzima correspondente 
em células humanas. Nas bactérias Gram-negativas, o principal alvo das 
fluoroquinolonas é o complexo entre o DNA e uma enzima topoisomerase II, 
chamada DNA girase. A DNA girase é uma enzima essencial à sobrevivência 
bacteriana, pois torna a molécula de DNA compacta e biologicamente ativa 
(PATRICK, 2013).
Desde a síntese da ciprofloxacina, um grande número de fluoroquinolonas 
foi sintetizado. Todos os agentes com boa atividade apresentam um sistema de 
anel bicíclico semelhante, que inclui um anel de piridona e um ácido carboxílico 
na posição 3.
As fluoroquinolonas de primeira e segunda geração geralmente mostram 
apenas uma atividade moderada contra S. aureus, seguida por rápida resistência 
ao medicamento. Além disso, realiza apenas uma atividade marginal contra 
anaeróbios e S. pneumoniae. As fluoroquinolonas de terceira e quarta geração 
(Figura 15), como ofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina e besifloxacina, 
começaram a ser desenvolvidas no início da década de 1990, para lidar com 
UNIDADE 3 — AGENTES QUIMIOTERÁPICOS, ANTI-INFLAMATÓRIOS E HORMÔNIOS ESTEROIDES
156
essas questões. A ofloxacina tem um centro assimétrico e é vendida como uma 
mistura racêmica de ambos os enantiômeros, um dos quais é ativo e outro não. 
Levofloxacina é o enantiômero ativo da oflaxacina e é duas vezes mais ativo que 
o racemato (PATRICK, 2013).
FIGURA 15 – QUINOLONASE FLUOROQUINOLONAS
FONTE: A autora
A respeito da REA das quinolonas e das fluoroquinolonas, Abraham 
(2003c) faz as seguintes considerações: 
• as posições 3 e 4 são consideradas críticas para a atividade antibacteriana. As 
carbonilas em 3 e 4 devem ser mantidas;
• a redução da ligação dupla entre os carbonos 2 e 3 elimina a atividade;
• um átomo de flúor na posição 6 aumenta a lipofilicidade do fármaco, o que 
facilita a penetração nas células e aumenta a atividade;
• piperazina na posição 7 amplia o espectro de ação, especialmente para 
organismos Gram-negativos, porém também aumentam a afinidade para o 
receptor GABA, contribuindo para efeitos colaterais do SNC. Essa afinidade 
de ligação ao receptor pode ser reduzida adicionando um grupo metil ou etil à 
piperazina ou colocando um substituinte volumoso no nitrogênio na posição 1;
• a substituição de carbono por nitrogênio na posição 8 aumenta a 
biodisponibilidade;
• a adição de um segundo flúor na posição 8 aumenta a absorção e a meia-vida.
TÓPICO 1 — AGENTES QUIMIOTERÁPICOS: ANTIBIÓTICOS E ANTIMICROBIANOS
157
6 OUTROS ANTIBIÓTICOS
O cloranfenicol foi originalmente isolado de um microrganismo chamado 
Streptomyces venezuelae, encontrado em um campo perto de Caracas, Venezuela. 
Hoje, é preparado sinteticamente e tem dois centros assimétricos, sendo apenas o 
isômero R,R ativo (PATRICK, 2013).
O cloranfenicol liga-se à subunidade 50S dos ribossomos e inibe o 
movimento dos ribossomos ao longo do mRNA, provavelmente inibindo a reação 
da peptidil transferase, pela qual a cadeia do peptídeo é estendida.
O cloranfenicol tem um amplo espectro de atividade contra bactérias 
aeróbias e anaeróbicas Gram-positivas e Gram-negativas, embora agora seja 
raramente usado por causa da toxicidade. O principal efeito adverso do 
cloranfenicol é o risco de anemia aplástica irreversível fatal, que ocorre após 
a terapia e não parece estar relacionada à dose ou à via de administração. No 
entanto, o cloranfenicol e seus pró-fármacos ainda são indicados para o tratamento 
da febre tifoide aguda (Salmonella typhi) e como alternativa no tratamento da 
meningite bacteriana (ABRAHAM, 2003c).
O cloranfenicol tem um sabor amargo, quando administrado por via oral na 
forma de solução. Para superar esse problema, foi desenvolvido o pró-fármaco palmitato de 
cloranfenicol, em que o cloranfenicol é conjugado com ácido palmítico por esterificação, 
para torná-lo insolúvel em água e insípido. A porção ativa do fármaco é liberada quando o 
pró-fármaco é hidrolisado no duodeno pela enzima lipase pancreática.
INTERESSA
NTE
Quanto à REA do cloranfenicol, os grupos nitro e álcool estão envolvidos 
nas interações com o receptor. O grupo dicloroacetamida (Figura 16) também é 
importante, mas pode ser substituído por outros grupos eletronegativos. Acredita-
se que o substituinte nitro seja responsável pela toxicidade do cloranfenicol 
(PATRICK, 2013).
UNIDADE 3 — AGENTES QUIMIOTERÁPICOS, ANTI-INFLAMATÓRIOS E HORMÔNIOS ESTEROIDES
158
FIGURA 16 – ESTRUTURA DO CLORANFENICOL
FONTE: A autora
*centros assimétricos
A rifampicina (Figura 17) é uma rifamicina semissintética, obtida a partir 
da rifamicina B – um antibiótico que foi isolado de Streptomyces mediterranei em 
1957. Ela inibe bactérias Gram-positivas e atua ligando-se não covalentemente 
à RNA polimerase dependente de DNA, inibindo o início da síntese de RNA. 
As RNA polimerases dependentes de DNA em células eucarióticas não são 
afetadas porque o fármaco se liga a uma cadeia de peptídeo não presente na RNA 
polimerase de mamíferos. É, portanto, um fármaco altamente seletivo (PATRICK, 
2013).
O anel naftaleno planar e vários dos grupos hidroxila são essenciais para a 
atividade biológica, e a molécula apresenta características anfóteras (“zwitterion”), 
proporcionando boa solubilidade tanto em lipídios quanto em ácido aquoso. A 
rifaximina é outro análogo semissintético, aprovado em 2004, para o tratamento 
de diarreia e infecção por E. coli (PATRICK, 2013).
FIGURA 17 – ESTRUTURAS DA RIFAMICINA B, RIFAMPICINA E RIFAXIMINA
FONTE: Adaptado de Patrick (2013, p. 460)
TÓPICO 1 — AGENTES QUIMIOTERÁPICOS: ANTIBIÓTICOS E ANTIMICROBIANOS
159
FIGURA 18 – TETRACICLINAS
FONTE: A autora
Os antibióticos de tetraciclina foram introduzidos, pela primeira vez, há 
mais de 70 anos como os primeiros antibióticos de amplo espectro, eficazes contra 
bactérias Gram-positivas e Gram-negativas aeróbias e anaeróbias. Geralmente, 
são administrados por via oral e continuam a ser amplamente usados, embora 
estejam sendo suplantados por outros agentes, como as quinolonas. No entanto, 
as tetraciclinas permanecem como medicamentos de primeira linha no tratamento 
de infecções causadas por patógenos da família Rickettsiaceae, Chlamydia 
pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Borrelia burgdorferi 
(doença de Lyme), entre outros (ABRAHAM, 2003c).
Quanto ao mecanismo de ação, as tetraciclinas adentram a célula por 
difusão, em um processo dependente do gasto de energia, ligam-se à subunidade 
30S do ribossomo, de maneira reversível, e bloqueiam a ligação do RNA-
transportador, impedindo a síntese proteica (LEMKE et al., 2008).
Como o nome sugere, as tetraciclinas possuem quatro anéis, que formam, 
no mínimo, um anel tetraciclo de naftaceno. As posições no “fundo” da molécula 
(posições 1, 10 e 11) e as posições 2, 3 e 4 do anel A representam a região 
farmacofórica invariante da molécula, cujas modificações resultam em perda da 
atividade antibiótica. As posições restantes nas quais a substituição é permitida 
foram exploradas por químicos naturais e sintéticos no desenvolvimento de 
novas tetraciclinas, conforme ilustrado na Figura 18 (ABRAHAM, 2003c).
160
Neste tópico, você aprendeu que:
• As penicilinas têm uma estrutura bicíclica, que consiste em um anel 
betalactâmico fundido a um anel tiazolidina. O anel betalactâmico tenso reage 
irreversivelmente com a enzima transpeptidase, responsável pela reticulação 
final da parede celular bacteriana.
• A variação da estrutura da penicilina é limitada à cadeia lateral de acila. As 
penicilinas podem se tornar mais resistentes a condições ácidas, incorporando 
um grupo retirador elétrons na cadeia lateral de acila. Grupos volumosos podem 
ser adicionados às penicilinas para protegê-los das enzimas betalactamases.
• As cefalosporinas contêm um anel betalactâmico tenso, fundido a um anel 
di-hidrotiazina. Em geral, as cefalosporinas de primeira geração oferecem 
vantagens sobre as penicilinas, por serem mais estáveis em condições ácidas 
e contra betalactamases, e por apresentarem uma boa relação de atividade 
contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas. No entanto, têm baixa 
disponibilidade oral e, geralmente, apresentam menores atividades.
• A variação da cadeia lateral de 7-acilamino altera a atividade antimicrobiana 
das cefalosporinas, enquanto a variação da cadeia lateral na posição 3 altera 
predominantemente o metabolismo e a farmacocinética do composto.
• Carbapenens e monobactans são outros exemplos de estruturas betalactâmicas 
com atividade antibacteriana clinicamente útil.
• Aminoglicosídeos, tetraciclinas, cloranfenicol e macrolídeos inibem a síntese 
de proteínas, ligando-se aos ribossomos bacterianos envolvidos no processo de 
tradução.
• Quinolonas e fluoroquinolonas inibem as enzimas topoisomerase, resultando 
na inibição da replicação e da transcrição.
• As rifamicinas inibem a enzima RNA polimerase e previnem a síntese de RNA, 
o que, por sua vez, impede a síntese de proteínas. A rifampicina é usada para 
tratar tuberculose e infecções por estafilococos.
RESUMO DO TÓPICO 1
161
1 Em 1928, Alexander Fleming observou que uma cepa do fungo Penicillium 
produzia um agente antibacteriano, mais tarde, denominado penicilina. 
Observe a estrutura da penicilina a seguir e assinale a alternativa CORRETA:
FONTE: A autora
a) ( ) Essa penicilina é resistente às betalactamases, pois apresenta um grupo 
volumoso na cadeia lateral.b) ( ) Essa penicilina contém um grupo retirador de elétrons, que impede que 
ela sofra degradação ácida.
c) ( ) O ácido carboxílico presente na estrutura não é essencial para a 
atividade antibacteriana, podendo ser substituído por um metil.
d) ( ) A cadeia lateral acilamino poderia ser substituída por outro grupo sem 
prejudicar a atividade antibacteriana dessa penicilina.
2 Existem muitos compostos betalactâmicos, que podem ser conhecidos por 
nomes triviais, como penicilinas, cefalosporinas, ácido clavulânico, entre 
outros. Considerando as estruturas das cefalosporinas a seguir, classifique 
V para as sentenças verdadeiras e F para as falsas:
FONTE: A autora
( ) A cefalotina é resistente à hidrólise ácida.
( ) A cefalexina é resistente à degradação por betalactamases.
( ) A cefotaxima apresenta maior atividade frente às bactérias Gram-negativas.
AUTOATIVIDADE
162
Assinale a alternativa que apresenta a sequência CORRETA:
a) ( ) V – V – F.
b) ( ) V – F – F.
c) ( ) F – V – F.
d) ( ) F – F – V.
3 Os agentes antibacterianos quinolonas e fluoroquinolonas são 
particularmente úteis no tratamento de infecções do trato urinário e 
infecções que se mostram resistentes aos agentes antibacterianos mais 
utilizados. Observe a estrutura da fluoroquinolona a seguir e classifique V 
para as sentenças verdadeiras e F para as falsas:
FONTE: A autora
( ) A carbonila na posição 4 é considerada crítica para a atividade 
antibacteriana, não devendo ser substituída.
( ) O átomo de flúor na posição 6 aumenta a atividade antibacteriana do 
fármaco.
( ) A ligação dupla entre os carbonos 2 e 3 pode ser reduzida sem impactar a 
atividade do fármaco.
Assinale a alternativa que apresenta a sequência CORRETA:
a) ( ) V – V – F.
b) ( ) V – F – V.
c) ( ) F – V – F.
d) ( ) F – V – V.
4 A penicilina G não pode ser administrada por via oral, devido ao anel 
betalactâmico sofrer hidrólise em meio ácido. A partir da estrutura do 
fármaco apresentada na figura a seguir, responda: essa penicilina pode ser 
administrada por via oral? Justifique sua resposta.
FONTE: A autora
163
5 O cloranfenicol é um antibiótico raramente usado na clínica, devido a sua 
toxicidade, embora ainda seja indicado para o tratamento da febre tifoide 
aguda. Observe a estrutura apresentada na figura a seguir e responda:
FONTE: A autora
a) ( ) Qual é o principal efeito adverso desse fármaco? 
b) ( ) Qual é o grupo presente na estrutura química do cloranfenicol 
responsável por sua toxicidade?
164
165
UNIDADE 3
1 INTRODUÇÃO
Neste tópico, abordaremos outros agentes quimioterápicos, além 
dos antimicrobianos, mais especificamente, os fármacos tuberculostáticos, 
antifúngicos, antiprotozoários e antivirais, com foco em seu mecanismo de ação 
e sua estrutura-atividade.
Também trataremos dos fármacos quimioterápicos antineoplásicos ou 
citostáticos utilizados no tratamento de neoplasias como adjuvantes para cirurgia 
ou quando a cirurgia e/ou radioterapia não é possível ou foi ineficaz.
Visto que doenças fúngicas, parasitárias e virais, tuberculose e câncer 
apresentam muitas causas ou mecanismos, existem muitos alvos possíveis para 
diferentes fármacos. Dessa forma, centenas de fármacos podem ser enquadrados 
nessas classes. Assim, veremos os principais representantes para cada classe, bem 
como as sugestões de materiais que aprofundem o seu aprendizado nesse tema.
2 TUBERCULOSTÁTICOS
Algumas espécies de micobactérias são patogênicas para várias espécies 
animais e são responsáveis por duas importantes doenças crônicas humanas, a 
tuberculose e a hanseníase, além de outras infecções menos disseminadas, porém 
graves, tradicionalmente chamadas de micobacterioses atípicas. 
Mycobacterium leprae (identificada por Hansen, em 1881) e M. tuberculosis 
(identificada por Koch, em 1882) estavam entre as primeiras bactérias reconhecidas 
como agentes causadores, respectivamente, da hanseníase e da tuberculose. A 
dramática importância dessas duas doenças, ainda presentes, é bem conhecida; 
nos últimos 200 anos, a tuberculose foi responsável pela morte de 1,1 milhão de 
pessoas, enquanto a hanseníase tem sido uma das doenças mais devastadoras 
desde a Antiguidade e seu estigma persiste em praticamente todas as culturas de 
alguma forma (ABRAHAM, 2003c).
Apesar da descoberta precoce dos agentes etiológicos dessas infecções, 
somente nas últimas cinco décadas foram descobertos fármacos altamente 
eficazes no tratamento das doenças micobacterianas. Durante muitos séculos, a 
tuberculose foi uma doença fatal, porém seu tratamento sofreu uma revolução 
TÓPICO 2 — 
OUTROS AGENTES QUIMIOTERÁPICOS
166
UNIDADE 3 — AGENTES QUIMIOTERÁPICOS, ANTI-INFLAMATÓRIOS E HORMÔNIOS ESTEROIDES
com a introdução da estreptomicina na década de 1940, seguida da isoniazida 
na década de 1950 e, nos anos 1960, da rifampicina e do etambutol. Atualmente, 
embora seja uma doença tratável, são comuns espécies com maior virulência ou 
pacientes com resistência a vários dos fármacos (RANG et al., 2016).
Os tuberculostáticos de primeira linha utilizados no Brasil incluem a 
isoniazida, a rifampicina, o etambutol e a pirazinamida. A seguir, veremos suas 
características estruturais, com exceção da rifampicina, já apresentada no Tópico 1.
2.1 ISONIAZIDA
A isoniazida ou isonicotinil hidrazida foi descrita, pela primeira vez, na 
literatura em 1912, preparada como um intermediário sintético. Quando testada, 
em 1952, provou ser um potente agente tuberculostático in vitro e in vivo. Várias 
hipóteses têm sido levantadas a respeito do mecanismo de ação da isoniazida, 
levando-se em consideração que a atividade desse fármaco é muito específica 
contra micobactérias em baixas concentrações. Investigações nessa direção 
indicaram que a ação da isoniazida está na via biossintética dos ácidos micólicos, 
constituintes importantes da parede celular específica das micobactérias 
(ABRAHAM, 2003c).
A isoniazida (Figura 19) possui uma estrutura química simples, 
constituída por um anel piridina e um grupo hidrazida, ambos essenciais para 
a sua atividade biológica. Abraham (2003c) relata que, a fim de investigar a REA 
desse fármaco, foram preparados pelo menos 100 análogos, mas as mudanças 
estruturais causaram redução ou perda de atividade. Entre as formas modificadas 
que mantiveram uma atividade apreciável, tem-se os derivados N2-alquil. Em 
particular, o derivado de N2-isopropil (iproniazida) foi considerado ativo in vivo. 
Ensaios clínicos extensos comprovaram a eficácia terapêutica da iproniazida e 
revelaram seu efeito estimulante psicomotor, causado pela inibição da monoamina 
oxidase. No entanto, o uso de iproniazida no tratamento da tuberculose ou da 
depressão psicótica e neurótica foi interrompido devido à toxicidade hepática 
desse fármaco.
Embora a acetil isoniazida seja inativa, suas hidrazonas constituem um 
grupo de congêneres da isoniazida que têm atividade da mesma ordem do 
composto original. Algumas hidrazonas foram introduzidas em uso terapêutico, 
como os derivados de 3,4-dimetoxibenzilideno (verazida) e 3-metoxi-4-
hidroxibenzilideno (ftivazida); porém, seu uso é questionável e produtos desse 
tipo, atualmente, têm aplicação limitada ou nenhuma aplicação (ABRAHAM, 
2003c).
TÓPICO 2 — OUTROS AGENTES QUIMIOTERÁPICOS
167
FIGURA 19 – ISONIAZIDA E SEUS DERIVADOS
FONTE: A autora
2.2 ETIONAMIDA E PIRAZINAMIDA
Após a descoberta de que a nicotinamida apresentava atividade 
tuberculostática, vários compostos relacionados a ela foram examinados. Essa 
pista foi seguida em diversificadas direções e, entre as primeiras modificações, 
a tioisonicotinamida parecia ter a propriedade intrigante de uma eficácia 
in vivo superior à esperada da atividade in vitro. A hipótese de que algum 
produto metabólico desse fármaco fosse responsável pela atividade in vivo 
estimulou a síntese, bem como o teste de uma série de metabólitos potenciais de 
tioisonicotinamida e vários outros derivados. Entre estes, foi observada atividadeaumentada para os derivados 2-alquil. Já o 2-etil tioisonicotinamida (etionamida) 
e o análogo 2-n-propil (protionamida) foram selecionados para uso clínico (Figura 
20). Dessas duas substâncias, a etionamida foi a mais amplamente estudada, 
embora a protionamida pareça possuir propriedades biológicas semelhantes. A 
etionamida apresenta um mecanismo de ação semelhante à isoniazida.
FIGURA 20 – TIOISONICOTINAMIDA E SEUS METABÓLITOS ATIVOS
168
UNIDADE 3 — AGENTES QUIMIOTERÁPICOS, ANTI-INFLAMATÓRIOS E HORMÔNIOS ESTEROIDES
FONTE: A autora
FIGURA 21 – ESTRUTURAS DA PIRAZINAMIDA E MORFAZINAMIDA
FONTE: A autora
Em estudos de modificações químicas da estrutura da nicotinamida, 
outros núcleos heterocíclicos foram investigados e a 2-carboxamidopirazina 
(pirazinamida) foi sintetizada e testada quanto à atividade tuberculostática. 
A atividade in vitro da pirazinamida contra M. tuberculosis foi considerada 
insignificante em pH neutro. A melhor atividade da pirazinamida é contra 
micobactérias intracelulares em monócitos, provavelmente por causa do baixo 
pH intracelular, que favorece a sua atividade. De acordo com Rang et al. (2016), 
embora seu mecanismo de ação não tenha sido totalmente elucidado, acredita-se 
que a pirazinamida provavelmente iniba a síntese de ácidos graxos.
Os compostos com outras substituições no núcleo da pirazina ou outros 
heterociclos carboxamidos foram considerados inativos ou menos ativos do que 
a pirazinamida. O único análogo ativo desenvolvido com atividade superior à 
pirazinamida foi a morfazinamida (Figura 21). O interesse por essa substância 
cessou quando a atividade e a toxicidade foram consideradas paralelas às da 
pirazinamida, na qual a morfazinamida é convertida in vivo (ABRAHAM, 2003c).
2.3 ETAMBUTOL
Durante uma triagem de compostos selecionados aleatoriamente, foi 
descoberta a atividade tuberculostática de N,N’-diisopropilenodiamina (Figura 
22), composto ativo tanto in vitro quanto in vivo, com um índice terapêutico da 
mesma ordem da estreptomicina. A partir dessa descoberta, foram realizadas 
modificações químicas desse composto, a fim de obter um produto com maior 
índice terapêutico, o que levou às seguintes conclusões dos requisitos estruturais 
para atividade antimicobacteriana: 
TÓPICO 2 — OUTROS AGENTES QUIMIOTERÁPICOS
169
FIGURA 22 – ESTRUTURAS DA N,N’-DIISOPROPILENODIAMINA E DO ETAMBUTOL
FONTE: A autora
• dois centros básicos de amina são necessários para a atividade, com a distância 
entre eles de dois carbonos;
• é necessária a presença de um grupo alquil ramificado simples e pequeno em 
cada nitrogênio.
Uma correlação entre a quelação de metais dos compostos nessa estrutura 
e a atividade antimicobacteriana sugeriu o uso de produtos de síntese com uma 
substituição hidroxi dos grupos N-alquil como agentes quelantes mais eficazes 
e possivelmente agentes antimicobacterianos mais ativos. O mais ativo desses 
derivados foi o etambutol.
O efeito do etambutol nas micobactérias é principalmente bacteriostático, 
sendo inibitório máximo em pH neutro. O tratamento com etambutol resulta na 
inibição da síntese de proteínas e DNA, tendo sido proposto que o etambutol 
interfere no papel de poliaminas e cátions divalentes no metabolismo do ácido 
ribonucleico (ABRAHAM, 2003c).
3 ANTIFÚNGICOS
Dos cinco reinos biológicos, o Reino Fungi é indiscutivelmente o mais 
diverso e predominante. Os fungos são organismos eucarióticos, cujas funções 
celulares se assemelham às plantas e aos animais de maneira mais complexa. 
Assim, a questão da seletividade predomina na busca por antifúngicos seguros e 
eficazes para as mais variadas doenças. Como acontece com toda quimioterapia, 
há uma relação risco-benefício que deve ser levada em consideração. Entre as 
infecções fúngicas, há irritações menores, como o pé de atleta, e infecções sistêmicas 
que apresentam risco de vida, como as causadas por Aspergillus fumigatus.
A seguir, trataremos da REA dos antifúngicos utilizados no tratamento de 
infecções sistêmicas.
170
UNIDADE 3 — AGENTES QUIMIOTERÁPICOS, ANTI-INFLAMATÓRIOS E HORMÔNIOS ESTEROIDES
3.1 POLIENOS: ANFOTERICINA B E NISTATINA
A anfotericina B, produzida por Streptomyces nodosus, foi descoberta 
por Gold et al., em 1955. Foi o primeiro agente sistêmico disponível para tratar 
infecções fúngicas invasivas. As principais indicações de sua terapia atual incluem 
candidíase invasiva, criptococose, aspergilose e histoplasmose. É o tratamento de 
escolha para a terapia empírica em pacientes neutropênicos febris (ABRAHAM, 
2003c).
Os polienos atuam ligando-se ao ergosterol, um esterol presente na 
membrana fúngica que não é encontrado nas células animais. A interação com 
o ergosterol forma poros dentro da membrana da célula fúngica, resultando no 
vazamento de conteúdos celulares, como sódio, potássio e íons de hidrogênio. Os 
polienos exibem pouca ou nenhuma atividade contra as bactérias, uma vez que 
esses organismos carecem de esteróis ligados à membrana. Embora a anfotericina 
B se ligue aproximadamente 10 vezes mais fortemente aos componentes da 
membrana fúngica do que ao colesterol presente nas células animais, a interação 
com as células animais por esse composto pode resultar em efeitos adversos. Dessa 
forma, polienos, como a nistatina, que tem uma afinidade maior com colesterol, 
causam maior toxicidade às células animais (ABRAHAM, 2003c).
De acordo com Abraham (2003c), aproximadamente 60 compostos 
antifúngicos polienos foram descritos na literatura. Esses compostos são 
anfotéricos, pouco solúveis em água e um tanto instáveis devido à extensa 
insaturação. Eles consistem em um grande núcleo macrocíclico (38 membros 
no caso da anfotericina B), no qual uma cadeia hidrofílica poli-hidroxilada (C1-
C13 na anfotericina B) está ligada a um fragmento de polieno lipofílico (C20-C33 
na anfotericina B) por duas ligações alquil polissubstituídas (C34-C37 e C14-C19 
na anfotericina B, sendo que a última existe na forma hemiacetal de piranose). 
A diversidade entre os polienos surge principalmente do número e do arranjo 
configuracional dos grupos hidroxila e das ligações duplas no macrociclo. A 
cristalografia de raios X mostrou que a anfotericina B tem forma de bastonete, com 
os grupos hidroxila do macrolídeo formando uma face oposta à porção polieno, 
que é lipofílica. Na Figura 23, podemos observar as estruturas da anfotericina B 
e da nistatina.
FIGURA 23 – ESTRUTURAS DA ANFOTERICINA B E DA NISTATINA
TÓPICO 2 — OUTROS AGENTES QUIMIOTERÁPICOS
171
FONTE: A autora
A nistatina é um fármaco administrado por via oral, utilizado no tratamento de 
infecções por Candida na pele, nas membranas mucosas e no trato gastrointestinal.
ATENCAO
3.2 AZÓIS
Os azóis são agentes antifúngicos sintéticos que apresentam um amplo 
espectro de atividade e incluem os agentes tópicos clotrimazol, econazol e 
miconazol, e o agente sistêmico cetoconazol, além de derivados dos triazóis, 
como itraconazol e fluconazol, também de uso sistêmico.
Os fármacos azóis interferem na biossíntese do ergosterol, ao inibirem 
a enzima fúngica lanosina 14α-desmetilase, responsável pela conversão do 
lanosterol em ergosterol. O efeito final é a inibição da replicação. As enzimas 
fúngicas são tipicamente 100 a 1.000 vezes mais suscetíveis à inibição por azóis do 
que as células animais (RANG et al., 2016; ABRAHAM, 2003c).
Das muitas séries de azóis relatadas na literatura, as seguintes 
características estruturais comuns do farmacóforo azol podem ser destacadas 
(Figura 24): 
• um grupo imidazol ou triazol que coordena com o grupo heme da enzima; 
• um anel aromático substituído com halogênio e separado da porção azol por 
dois átomos; 
• uma cadeia lateral, sendo a porção de maior diversidade em toda a classe.
172
UNIDADE 3 — AGENTES QUIMIOTERÁPICOS, ANTI-INFLAMATÓRIOS E HORMÔNIOS ESTEROIDES
FIGURA 24 – ANTIFÚNGICOS AZÓIS
FONTE: A autora
A diversidade estrutural e o comprimento variável das cadeias laterais 
exploradas por vários grupos sugerem que essaparte do grupo farmacofórico 
pode se estender além do local de ligação do substrato, talvez até o canal de 
acesso ao substrato. A incorporação de um grupo metil em β no anel aromático 
fornece uma potência adicional, mas apenas para um dos quatro estereoisômeros 
possíveis, porque o grupo metil ocupa a bolsa de ligação preenchida pelo grupo 
metil do lanosterol; também é provável que sua presença favoreça conformações 
nas quais a cadeia lateral seja antiperiplanar ao anel aromático.
3.3 ALILAMINAS
O principal exemplo dessa classe é a terbinafina (Figura 25), que é um 
dos pilares do tratamento da dermatose, sendo particularmente útil nas infecções 
das unhas, quando administrada oralmente. As alilaminas exercem sua atividade 
pela inibição seletiva da esqualenoepoxidase, uma enzima envolvida na síntese 
do ergosterol, a partir do esqualeno na parede celular fúngica. O acúmulo 
intracelular de esqualeno resultante é tóxico para o microrganismo.
A denominação “alilamina” foi originalmente aplicada a essa classe porque 
o elemento estrutural terciário (E)-alilamina foi percebido como essencial para a 
atividade antifúngica. Entretanto, em estudos mais recentes, foi demonstrado que 
essa porção pode ser adequadamente substituída por uma benzilamina ou por 
TÓPICO 2 — OUTROS AGENTES QUIMIOTERÁPICOS
173
FIGURA 25 – ESTRUTURA DA TERBINAFINA
FONTE: A autora
uma homopropargilamina. Assim, os requisitos estruturais para uma atividade 
potente incluem dois domínios lipofílicos ligados a uma porção polar central por 
espaçadores de comprimento apropriado. Para uma boa atividade, a porção polar 
é uma amina terciária, e um dos domínios lipofílicos consiste em um sistema de 
anel aromático bicíclico, como naftaleno ou benzo[b]tiofeno.
4 ANTIPROTOZOÁRIOS
Agentes antiprotozoários são fármacos usados na profilaxia ou no 
tratamento de doenças parasitárias, causadas por protozoários, microrganismos 
unicelulares eucarióticos móveis. Essas doenças compartilham a característica 
comum de afetar predominantemente pessoas que vivem em regiões tropicais do 
mundo, sendo grande parte delas consideradas doenças negligenciadas.
A maioria dos medicamentos usados para tratar as doenças parasitárias 
foi desenvolvida há mais de 70 anos, o que possibilitou o desenvolvimento de 
resistência à maioria dos fármacos. Como há uma grande variedade de espécies 
que infectam o homem ou animais de interesse do homem, abordaremos os 
fármacos tripanomicidas, antileishmanióticos e antimaláricos.
Doenças negligenciadas são uma classe de doenças infecciosas que atinge 
preferencialmente países tropicais, principalmente países subdesenvolvidos ou em 
desenvolvimento. Apesar de serem endêmicas em aproximadamente 149 países, não 
possuem incentivo em pesquisa e desenvolvimento de novos fármacos pela indústria 
farmacêutica.
NOTA
174
UNIDADE 3 — AGENTES QUIMIOTERÁPICOS, ANTI-INFLAMATÓRIOS E HORMÔNIOS ESTEROIDES
4.1 TRIPANOMICIDAS
A doença de Chagas ou tripanossomíase americana é uma doença 
negligenciada, endêmica, principalmente na América Latina, causada pelo 
protozoário flagelado Trypanosoma cruzi. No tratamento da doença de Chagas, 
são utilizados apenas dois medicamentos: os nitrocompostos nifurtimox e 
benzonidazol (Figura 26), que atuam na fase aguda da doença (ESPÍRITO SANTO 
et al., 2014).
FIGURA 26 – ESTRUTURAS DO NIFURTIMOX E BENZONIDAZOL
FONTE: A autora
Nifurtimox é um derivado do nitrofurano, introduzido para tratar a 
tripanossomíase americana em 1976. Nos Estados Unidos, é o único medicamento 
aprovado para o tratamento da tripanossomíase americana, enquanto, no Brasil, 
ainda permanece sem autorização da Agência Nacional de Vigilância Sanitária 
(Anvisa) para ser comercializado, por ser altamente tóxico. Além de sua ação 
contra o T. cruzi, o nifurtimox também apresenta atividade contra o T. brucei.
O mecanismo de ação exato do nifurtimox permanece incerto. Segundo 
Abraham (2003c), sabe-se que o nifurtimox requer uma redução de elétron para 
formar o radical de íon nitro. Tanto o NADH quanto o NADPH podem servir 
como doadores de elétrons, mas a(s) enzima(s) que catalisa(m) essa reação não 
é(são) conhecida(s). Acredita-se que o radical de íon nitro reduza o oxigênio 
molecular para formar o ânion superóxido e regenerar o composto nitro parental, 
por meio do ciclo redox. A superprodução de ânion superóxido resulta em 
peroxidação lipídica e danos às membranas, proteínas e DNA. O envolvimento 
do oxigênio reativo no mecanismo de ação desse organismo é compatível com o 
ambiente aeróbio em que vive. O T. cruzi é descrito como relativamente suscetível 
a danos oxidativos. O nifurtimox inibe fracamente a tripanotiona redutase, uma 
enzima essencial para a proteção dos tripanossomos de danos do radical livre de 
oxigênio.
O benzonidazol é um análogo do nitroimidazol introduzido em 1979. 
As taxas de cura com o tratamento com benzonidazol são quase idênticas às 
obtidas com o nifurtimox. Seus efeitos colaterais tóxicos, embora ainda graves, 
são ligeiramente menores do que com o nifurtimox.
TÓPICO 2 — OUTROS AGENTES QUIMIOTERÁPICOS
175
O mecanismo de ação do benzonidazol é semelhante ao do nifurtimox. 
A ativação do benzonidazol, por transferência de um elétron dos componentes 
celulares, é necessária. Os radicais íon nitro resultantes causam danos celulares 
indeterminados, que levam (ou facilitam) à erradicação do tripanossomo.
4.2 ANTILEISHMANIÓTICOS
As leishmanioses são doenças causadas por parasitas protozoários de > 
20 espécies de Leishmania. São transmitidas aos humanos por meio das picadas 
de flebotomíneos fêmeas infectadas. As três principais formas dessa infecção são: 
visceral (forma grave da doença), cutânea (a forma mais comum) e mucocutânea 
(ESPÍRITO SANTO et al., 2014).
Os principais fármacos utilizados na forma visceral são os compostos de 
antimônio pentavalente (por exemplo, estibogluconato de sódio) e a pentamidina, 
bem como a anfotericina, que, em certos casos, é usada como tratamento de 
seguimento.
Estibogluconato de sódio e antimonato de megluminina têm sido 
os agentes de escolha no tratamento da leishmaniose nos últimos 70 anos, 
sendo o primeiro usado na maior parte do mundo, enquanto o antimonato de 
megluminina é usado predominantemente em países de língua francesa. Não há 
diferença perceptível nos resultados do tratamento com os dois medicamentos.
Embora a pentamidina tenha atividade contra a leishmaniose, apresenta 
uma toxicidade geral maior que os compostos de antimônio pentavalente e, em 
partes da Índia, há casos de resistência a esse fármaco; portanto, é considerada 
terapia de apoio ao estibogluconato de sódio e à anfotericina B.
Análogos da pentamidina, uma diamina aromática, foram sintetizados 
e proporcionaram a determinação da REA para esses compostos. A troca das 
amidinas para posições meta reduziu a atividade antileishmaniótica, sendo 
possível concluir que as amidinas em posição para são essenciais para a atividade. 
Além disso, os efeitos da substituição no anel aromático variam de acordo com 
o tipo de substituinte. Grupos nitro ou metoxi em orto diminuem a atividade, 
enquanto Cl e Br melhoram a atividade (BASTOS et al., 2016). A Figura 27 ilustra 
a REA da pentamidina de maneira esquemática.
176
UNIDADE 3 — AGENTES QUIMIOTERÁPICOS, ANTI-INFLAMATÓRIOS E HORMÔNIOS ESTEROIDES
FIGURA 27 – REA DA PENTAMIDINA
FONTE: Bastos et al. (2016, p. 2.888)
Para compreender mais a respeito dos antileishmanióticos e obter maior clareza 
quanto a esse tema, sugerimos a leitura do seguinte artigo científico: https://bit.ly/3mJJW5I. 
Ótima leitura.
DICAS
4.3 ANTIMALÁRICOS
A malária é causada pelo parasita Plasmodium, transmitido por mosquitos 
infectados. Existem cinco tipos diferentes de Plasmodium que infectam humanos: 
P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae e P. knowlesi, sendo os mais comuns P. 
falciparum e P. vivax e P. falciparum o mais perigoso e que apresenta as maiores 
taxas de complicações e mortalidade.
Artemisinina, isoladada Artemisia annua na década de 1970, é o principal 
composto usado no tratamento da malária, e a Organização Mundial da Saúde 
(OMS) recomenda o uso de artemisina combinado a outros medicamentos. A 
partir da síntese de diversas estruturas análogas à artemisinina, com o objetivo 
de melhorar sua atividade biológica, estabilidade química e solubilidade, foi 
possível determinar sua REA.
As principais modificações realizadas na estrutura da artemisinina 
ocorrem nas posições 3, 9 e 10, sendo as da posição 10 as mais importantes, 
pois resultam em melhorias na atividade antimalárica, na estabilidade e na 
solubilidade. A Figura 28 resume a REA da artemisinina e dos seus derivados.
TÓPICO 2 — OUTROS AGENTES QUIMIOTERÁPICOS
177
FIGURA 28 – REA DA ARTEMISININA
FONTE: Matsutani (2008, p. 40)
A quinina, um quinolinometanol derivado da casca da cinchona, é utilizada 
no tratamento de febres desde o século XVI. Devido à resistência à cloroquina, a 
quinina é o principal agente quimioterápico para o P. falciparum em certas áreas 
do mundo. Em sua estrutura, a quinina apresenta uma cadeia lateral com quatro 
centros quirais, sendo que os das posições 8 e 9 responsáveis pelo aumento ou 
pela diminuição da atividade antimalárica, conforme sua configuração. A Figura 
29 resume a REA dos quinolinometanóis (MATSUTANI, 2008).
FIGURA 29 – REA DOS QUINOLINOMETANÓIS
FONTE: Matsutani (2008, p. 19)
178
UNIDADE 3 — AGENTES QUIMIOTERÁPICOS, ANTI-INFLAMATÓRIOS E HORMÔNIOS ESTEROIDES
5 ANTIVIRAIS
Os vírus são agentes infecciosos não celulares que assumem o controle 
de uma célula hospedeira para sobreviver e se multiplicar. Existem muitos vírus 
diferentes, capazes de infectar células bacterianas, vegetais ou animais, sendo 
mais de 400 tipos conhecidos que infectam humanos. Considerando a devastação 
potencial que os vírus podem causar na sociedade, a pesquisa de antivirais 
eficazes é uma grande prioridade na química farmacêutica medicinal (PATRICK, 
2013).
Os medicamentos antivirais são úteis no combate a doenças virais, e, 
locais onde não há uma vacina eficaz ou onde a infecção já aconteceu. O ciclo 
de vida de um vírus significa que, na maior parte do tempo no corpo, ele está 
dentro de uma célula hospedeira e é efetivamente disfarçado, tanto do sistema 
imunológico quanto dos fármacos circulantes. Como o vírus também usa os 
mecanismos bioquímicos da célula hospedeira para se multiplicar, o número de 
potenciais alvos de fármacos, que são exclusivos para o vírus, é mais limitado do 
que aqueles para microrganismos invasores.
Os primeiros medicamentos antivirais foram a idoxuridina e a vidarabina, 
para infecções por herpes, e a amantadina, para influenza A. Hoje, a maioria dos 
medicamentos antivirais em uso age contra vírus da imunodeficiência humana 
(HIV), herpes-vírus, hepatite B e hepatite C.
O aciclovir é um pró-fármaco que foi descoberto por triagem de compostos 
e introduzido no mercado em 1981. Apresenta uma estrutura semelhante ao 
nucleosídeo e contém a mesma base de ácido nucleico que a desoxiguanosina. 
No entanto, não contém o anel de açúcar completo. Em células infectadas com 
o herpes-vírus, é fosforilado em três estágios para formar um trifosfato, que é o 
agente ativo (Figura 30).
FIGURA 30 – ESTRUTURA DO TRIFOSFATO DE ACICLOVIR
FONTE: Patrick (2013, p. 472)
TÓPICO 2 — OUTROS AGENTES QUIMIOTERÁPICOS
179
FIGURA 31 – PRÓ-FÁRMACOS DE ACICLOVIR
FONTE: Patrick (2013, p. 473)
O trifosfato de aciclovir impede a replicação do DNA de duas maneiras: 
é suficientemente semelhante ao trifosfato de desoxiguanosina, podendo se ligar 
à DNA polimerase e inibi-la; e a DNA polimerase pode catalisar a ligação do 
nucleotídeo aciclovir à crescente cadeia de DNA. Como a unidade de açúcar 
está incompleta e carece do grupo hidroxila necessário, normalmente presente 
na posição 3' do anel de açúcar, a cadeia de ácido nucleico não pode ser mais 
estendida e, assim, o fármaco atua como um terminador da cadeia.
A biodisponibilidade oral do aciclovir é bastante baixa (15 a 30%). Para 
superar esse problema, vários pró-fármacos de aciclovir foram desenvolvidos 
para aumentar a solubilidade em água (Figura 31). Como exemplo, temos o 
valaciclovir, no qual foi inserido um aminoácido de valina, aumentando o log P 
desse composto e a biodisponibilidade. No desciclovir, a carbonila do anel purina 
foi retirada e, dessa forma, esse composto é mais solúvel em água. O ganciclovir 
é um análogo do aciclovir e carrega um grupo extra hidroximetileno, enquanto 
o valganciclovir atua como um pró-fármaco para esse composto. O penciclovir e 
seu pró-fármaco fanciclovir são análogos do ganciclovir.
No fanciclovir, os dois grupos álcool do penciclovir são mascarados como 
ésteres, tornando a estrutura menos polar, resultando em melhor absorção. Uma 
vez absorvidos, os grupos acetil são hidrolisados por esterases e o anel purínico 
é oxidado pela aldeído-oxidase no fígado, para gerar o penciclovir. As reações de 
fosforilação ocorrem, então, em células infectadas por vírus, conforme descrito 
anteriormente (PATRICK, 2013).
Até 1987, nenhum medicamento anti-HIV estava disponível para uso 
clínico, mas uma melhor compreensão do ciclo de vida do HIV levou à identificação 
de vários possíveis alvos de fármacos. Atualmente, a maioria dos medicamentos 
desenvolvidos atua contra as enzimas virais, a transcriptase reversa e a protease. 
No entanto, um problema sério com o tratamento do HIV é o fato de que o vírus 
180
UNIDADE 3 — AGENTES QUIMIOTERÁPICOS, ANTI-INFLAMATÓRIOS E HORMÔNIOS ESTEROIDES
sofre mutações com extrema facilidade. Isso resulta em resistência rápida aos 
medicamentos antivirais. A experiência tem mostrado que o tratamento do HIV 
com um único medicamento tem um benefício a curto prazo, mas, a longo prazo, 
o medicamento serve apenas para selecionar vírus mutantes resistentes. Como 
resultado, a terapia atual envolve combinações de fármacos diferentes, que atuam 
tanto na transcriptase reversa quanto na protease (PATRICK, 2013).
A zidovudina foi desenvolvida originalmente como um agente anticâncer, 
mas foi o primeiro fármaco a ser aprovado para uso no tratamento da síndrome 
da imunodeficiência adquirida (aids). É um análogo da desoxitimidina, no qual 
o grupo açúcar 3'-hidroxila foi substituído por um grupo azido. Na conversão 
em trifosfato, inibe a transcriptase reversa. Além disso, o trifosfato está ligado à 
crescente cadeia de DNA. Uma vez que a unidade de açúcar tem um substituinte 
azida na posição 3' do anel de açúcar, a cadeia de ácido nucleico não pode ser 
mais estendida (PATRICK, 2013).
Didanosina foi o segundo medicamento anti-HIV aprovado para uso 
nos Estados Unidos. Sua atividade foi inesperada, pois a base de ácido nucleico 
presente é a inosina – uma base que não é incorporada naturalmente ao DNA. No 
entanto, uma série de reações enzimáticas converte esse composto em trifosfato de 
2',3'-didesoxiadenosina, que é o fármaco ativo. Estudos do sítio ativo da enzima-
alvo levaram ao desenvolvimento de lamivudina e emtricitabina (análogos da 
desoxicitidina, em que o carbono 3′ foi substituído por enxofre) (Figura 32).
FIGURA 32 – INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSA
FONTE: Adaptada de Patrick (2013, p. 478)
Os inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (ITRNNs), 
geralmente moléculas hidrofóbicas que se ligam a um sítio de ligação alostérico, 
que é de natureza hidrofóbica. Uma vez que o local de ligação alostérico é separado 
do local de ligação ao substrato, esses fármacos são inibidores reversíveis não 
competitivos. Eles incluem nevirapina e delavirdina de primeira geração, bem 
como medicamentos de segunda geração, como efavirenz, etravirina e rilpivirina. 
Estudos cristalográficos de raios-X em complexos inibidor-enzima mostraram 
TÓPICO 2 — OUTROS AGENTES QUIMIOTERÁPICOS
181
FIGURA 33 – ESTRUTURA DO EFAVIRENZ
FONTE: Adaptada de Patrick (2013, p. 480)
que o local de ligação alostérica é adjacente ao local de ligação do substrato. A 
ligação de fármacoinibidor ao sítio alostérico resulta em um ajuste induzido, que 
bloqueia o sítio de ligação ao substrato vizinho em uma conformação inativa.
Infelizmente, a resistência rápida emerge como resultado de mutações no 
local de ligação do ITRNN. Os ITRNNs de segunda geração foram desenvolvidos 
especificamente para encontrar agentes que eram ativos contra variantes resistentes, 
bem como vírus do tipo selvagem. Efavirenz (Figura 33) é uma benzoxazinona 
com atividade contra muitas variantes mutadas. Como o efavirenz possui uma 
menor estrutura, pode mudar sua posição de ligação quando ocorre certos tipos 
de mutação, permitindo formar ligações de hidrogênio com a principal cadeia 
peptídica do sítio de ligação.
6 ANTINEOPLÁSICOS
O câncer ainda é uma das doenças mais temidas do mundo moderno. 
Depois das doenças cardíacas, é a maior causa de morte nos dias atuais. As células 
cancerosas são formadas quando as células normais perdem os mecanismos 
reguladores que controlam o crescimento e a multiplicação.
Existem três abordagens tradicionais para o tratamento do câncer: cirurgia, 
radioterapia e quimioterapia. Nesse momento, abordaremos a quimioterapia do 
câncer, mas é importante observar que a quimioterapia é normalmente usada 
em conjunto com cirurgia e radioterapia. Além disso, muitas vezes, a terapia 
combinada (o uso simultâneo de vários medicamentos anticâncer com diferentes 
mecanismos de ação) é mais eficaz do que o uso de um único medicamento. As 
vantagens incluem aumento da eficiência de ação, diminuição da toxicidade e 
evasão da resistência aos medicamentos (PATRICK, 2013).
A maioria dos medicamentos anticâncer tradicionais atua interrompendo 
a função do DNA, sendo classificados como citotóxicos. Alguns agem diretamente 
no DNA, enquanto outros (antimetabólitos) indiretamente inibem as enzimas 
envolvidas na síntese de DNA. Por outro lado, têm sido desenvolvidos agentes 
altamente seletivos, que atuam sobre alvos moleculares específicos anormais ou 
182
UNIDADE 3 — AGENTES QUIMIOTERÁPICOS, ANTI-INFLAMATÓRIOS E HORMÔNIOS ESTEROIDES
superexpressos na célula cancerosa. Dessa forma, a classe de antineoplásicos 
é altamente extensa, pois, a cada dia, surgem mais medicamentos. A seguir, 
veremos os agentes que atuam diretamente nos ácidos nucleicos.
6.1 AGENTES INTERCALANTES
Os fármacos intercalantes contêm um sistema de anel aromático ou 
heteroaromático planar, que pode deslizar para a dupla hélice do DNA e distorcer 
sua estrutura. Uma vez ligado, o medicamento pode inibir as enzimas envolvidas 
nos processos de replicação e transcrição. Os exemplos dessa classe incluem a 
doxorrubicina e a dactinomicina.
A doxorrubicina pertence a um grupo de antibióticos naturais, chamados 
antraciclinas, e foi isolada do Streptomyces peucetius, em 1967, representando um 
dos agentes anticâncer mais eficazes já descobertos. Esse fármaco estabiliza o 
complexo formado entre DNA e topoisomerase II – uma enzima que é crucial para 
o processo de replicação. Acredita-se que um número excessivo desses complexos 
de DNA-enzima estabilizados desencadeie a apoptose. O segundo mecanismo 
pelo qual a doxorrubicina pode ser prejudicial ao DNA envolve a porção 
hidroxiquinona, que pode quelar o ferro para formar um complexo doxorrubicina-
DNA-ferro. Espécies reativas de oxigênio são, então, geradas, levando a quebras 
da fita simples na cadeia de DNA. Esse mecanismo é considerado menos 
importante do que a interação com a topoisomerase II, mas tem sido implicado 
na cardiotoxicidade da doxorrubicina. Um terceiro mecanismo proposto envolve 
a doxorrubicina intercalada, inibindo as helicases que decompõem o DNA em 
fitas simples de DNA.
Uma variedade de outras antraciclinas (Figura 34) são usadas na 
quimioterapia do câncer, principalmente a daunorrubicina e as antraciclinas de 
segunda geração, epirrubicina e idarrubicina. A idarrubicina não possui o grupo 
metoxi em R1, por isso é mais polar e tem um metabolismo alterado, que prolonga 
sua meia-vida. Uma terceira geração de antraciclinas tem sido estudada, em que 
o íon amínio no anel de açúcar é substituído por um grupo azido ou anel triazol. 
Esses compostos não parecem ser suscetíveis ao mecanismo de efluxo, que leva à 
resistência aos medicamentos, e também apresentam toxicidade geral diminuída.
TÓPICO 2 — OUTROS AGENTES QUIMIOTERÁPICOS
183
FIGURA 34 – ESTRUTURAS DAS ANTRACICLINAS
FONTE: Adaptada de Patrick (2013, p. 524)
FIGURA 35 – AGENTES ALQUILANTES
FONTE: Adaptada de Patrick (2013, p. 524)
6.2 MOSTARDAS NITROGENADAS
A clormetina (Figura 35) foi o primeiro agente alquilante a ser usado 
medicinalmente, tendo sido introduzida em 1942. O mecanismo envolve a ligação 
cruzada de grupos guaninas no DNA. A clormetina é altamente reativa e pode 
reagir com água, sangue e tecidos. É muito reativa para sobreviver à via oral e 
deve ser administrada por via intravenosa.
184
UNIDADE 3 — AGENTES QUIMIOTERÁPICOS, ANTI-INFLAMATÓRIOS E HORMÔNIOS ESTEROIDES
As reações colaterais mencionadas anteriormente podem ser reduzidas ao 
diminuindo a reatividade do agente alquilante. Por exemplo, substituir o grupo 
N-metil por um grupo N-aril tem esse efeito. O único par de nitrogênio interage 
com o sistema π do anel e está menos disponível para deslocar o íon cloreto. 
Como resultado, o intermediário íon aziridínio é menos facilmente formado, 
apenas nucleófilos fortes, como a guanina, irão reagir com ele.
O agente alquilante melfalano tira vantagem dessa propriedade, além 
de ter uma porção que imita o aminoácido fenilalanina. Como resultado, é mais 
provável que o fármaco seja reconhecido como um aminoácido e seja introduzido 
nas células pelas proteínas de transporte. O aumento da estabilidade também 
significa que o medicamento pode ser administrado por via oral. A fenilalanina 
é um precursor biossintético da melanina e era esperado que isso ajudasse a 
direcionar o fármaco para os melanomas cutâneos; infelizmente, essa seletividade 
não foi particularmente significativa (PATRICK, 2013).
Outros exemplos de agentes alquilantes incluem clorambucil e 
estramustina. Na estramustina, o grupo alquilante está ligado ao hormônio 
estradiol, que, normalmente, atravessa as membranas celulares para dentro 
das células e carrega o agente alquilante. A ligação com o esteroide é por meio 
de um grupo funcional de uretano, que reduz a nucleofilicidade do nitrogênio 
(PATRICK, 2013).
185
RESUMO DO TÓPICO 2
Neste tópico, você aprendeu que:
• A estrutura química da isoniazida é constituída por um anel piridina e um 
grupo hidrazida, ambos essenciais para a sua atividade biológica.
• A REA do etambutol indica que dois centros básicos de amina são necessários 
para a atividade, e a distância de dois carbonos entre eles deve ser mantida. 
Além disso, é necessária a presença de um grupo alquil ramificado simples e 
pequeno em cada nitrogênio.
• Os azóis são agentes antifúngicos com amplo espectro de atividade que inibem 
a enzima fúngica lanosina 14α-desmetilase, responsável pela conversão do 
lanosterol em ergosterol. Esses compostos apresentam, em sua estrutura, um 
grupo imidazol ou triazol e um anel aromático substituído com halogênio 
separado da porção azol por dois átomos, ambos essenciais para a atividade.
• A terbinafina é uma alilamina que atua pela inibição seletiva da 
esqualenoepoxidase, uma enzima envolvida na síntese do ergosterol. Para 
essa classe de substâncias, os requisitos estruturais incluem dois domínios 
lipofílicos (por exemplo, naftaleno) ligados a uma porção polar central (por 
exemplo, amina terciária) por espaçadores de comprimento apropriado.
• Os inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa, como o aciclovir, são pró-
fármacos convertidos por enzimas celulares em trifosfatos, que atuam como 
inibidores de enzimas e terminadores de cadeia.
• Os agentes alquilantes contêm grupos eletrofílicos que reagem com os centros 
nucleofílicos do DNA. Se dois grupos eletrofílicos estiverem presentes, a 
reticulação intercadeia e/ou intracadeiado DNA é possível.
186
1 O etambutol é um fármaco utilizado no tratamento da tuberculose. 
Observando a estrutura desse fármaco na figura a seguir, classifique V para 
as sentenças verdadeiras e F para as falsas:
FONTE: A autora
( ) O aumento da cadeia etil entre os dois centros de amina não altera a 
atividade tuberculostática. 
( ) O etambutol é um agente de primeira linha e seu efeito é bacteriostático.
( ) O etambutol apresenta atividade máxima contra M. tuberculosis em pH 
neutro.
Assinale a alternativa que apresenta a sequência CORRETA:
a) ( ) V – V – F.
b) ( ) V – F – V.
c) ( ) F – V – F.
d) ( ) F – V – V.
2 Os azóis são agentes antifúngicos sintéticos que apresentam um amplo 
espectro de atividade. Com base na estrutura geral dos antifúngicos azóis 
apresentada na figura a seguir, classifique V para as sentenças verdadeiras 
e F para as falsas:
FONTE: A autora
( ) O substituinte Y pode ser um nitrogênio, como no fluconazol.
( ) O substituinte X pode ser um cloro, flúor ou metil.
( ) A cadeia lateral constitui a porção de maior diversidade em toda a classe.
AUTOATIVIDADE
187
Assinale a alternativa que apresenta a sequência CORRETA:
a) ( ) V – V – F.
b) ( ) V – F – V.
c) ( ) F – V – F.
d) ( ) F – V – V.
3 A pentamidina tem atividade contra a leishmaniose, mas apresenta uma 
toxicidade geral maior que os compostos de antimônio pentavalente. 
Considere a REA da pentamidina na figura a seguir e assinale a alternativa 
CORRETA:
FONTE: Adaptada de Bastos et al. (2016)
a) ( ) O NH2 livre da guanidina é importante para a atividade.
b) ( ) A substituição no anel em orto pelo grupo nitro melhora a atividade.
c) ( ) A substituição do éter por nitrogênio secundário diminui a atividade.
d) ( ) A substituição na posição 3 por uma hidroxila aumenta a atividade.
4 A figura a seguir é um medicamento derivado do nitrofurano. Esse fármaco 
é usado para o tratamento de qual patologia? Qual é o seu mecanismo de 
ação?
OO2N N N
S
H3C O
O
FONTE: A autora
5 Os azóis são agentes antifúngicos sintéticos que apresentam um amplo 
espectro de atividade e incluem os agentes tópicos clotrimazol, econazol 
e miconazol, e o agente sistêmico cetoconazol, além de derivados dos 
triazóis, como itraconazol e fluconazol, também de uso sistêmico. Discorra 
a respeito do mecanismo de ação dos antifúgicos azóis com o fluconazol.
188
189
UNIDADE 3
1 INTRODUÇÃO
Geralmente, a inflamação é dividida em padrões agudos e crônicos, sendo 
caracterizada por uma resposta de proteção do organismo, desencadeada por 
estímulos físicos, químicos e biológicos, os quais podem resultar em dor, edema 
e levar à disfunção do órgão ou tecido. A inflamação aguda é de curta duração 
e, durante o processo, são observados fenômenos exsudativos e vasculares. Na 
inflamação crônica, que pode durar semanas, meses ou até anos, observam-se 
fenômenos proliferativos e formação de fibrose.
Processos inflamatórios são um componente significativo em grande 
parte das doenças encontradas na clínica e, com isso, os anti-inflamatórios são 
extensamente empregados nas mais diversas especialidades da medicina. A 
inflamação crônica, por exemplo, está relacionada com a patogênese de diversas 
doenças crônicas, como artrite reumatoide, osteoartrite (artrose), psoríase, 
síndrome metabólica, doença de Crohn, doenças neurológicas, entre outras. Para 
essas doenças, os glicocorticoides, anti-inflamatórios de origem esteroidal, são 
amplamente utilizados.
Neste tópico, abordaremos a REA biológica dos fármacos usados 
no tratamento dos distúrbios inflamatórios, mais especificamente os anti-
inflamatórios não esteroides e os anti-inflamatórios esteroides. Como os anti-
inflamatórios esteroides são substâncias que contêm o núcleo esteroide e são 
formados a partir do colesterol, assim como os hormônios sexuais, também será 
apresentada a REA dos hormônios esteroides.
2 ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES
Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) estão entre os fármacos mais 
utilizados na terapêutica, sendo que, atualmente, existem mais de 50 exemplos 
diferentes disponíveis comercialmente em todo o mundo. Eles atuam no alívio 
da febre, dor e edema em artropatias crônicas, como nas doenças reumatológicas 
osteoartrite e artrite reumatoide, bem como em doenças inflamatórias agudas, 
como traumas esportivos, fraturas, entorses, entre outras lesões de partes moles 
(RANG et al., 2016).
TÓPICO 3 — 
ANTI-INFLAMATÓRIOS E 
HORMÔNIOS ESTEROIDES
190
UNIDADE 3 — AGENTES QUIMIOTERÁPICOS, ANTI-INFLAMATÓRIOS E HORMÔNIOS ESTEROIDES
O mecanismo de ação dos AINEs, a exemplo do ácido acetilsalicílico, 
ocorre pela inibição da prostaglandina endoperóxido-H sintase (PGHS) ou ciclo-
oxigenase (COX), primeiro complexo enzimático envolvido na formação das 
prostaglandinas a partir do ácido araquidônico (AA) (BARREIRO; FRAGA, 2015).
Existem duas isoformas comuns da COX: COX-1 e COX-2; ambas estão 
estritamente relacionadas, catalisam a mesma reação e apresentam identidade de 
sequências superior a 60%. No entanto, existem diferenças importantes em relação 
à expressão nos tecidos e à função. A COX-1 é expressa na maioria dos tecidos, 
incluindo nas plaquetas sanguíneas, e desempenha funções de manutenção 
no organismo (por exemplo, agregação plaquetária, autorregulação do fluxo 
sanguíneo renal). Já a COX-2 é induzida, principalmente, durante o processo 
inflamatório nas células, quando ativadas por citocinas inflamatórias, como a 
interleucina-1 (IL-1) e fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α), assim a COX-2 é a 
principal isoforma responsável pela produção dos mediadores prostanoides da 
inflamação. Além disso, a COX-2 também é expressa no rim e no sistema nervoso 
central (SNC) (RANG et al., 2016).
Grande parte dos AINEs denominados “tradicionais” inibe as duas 
isoformas da COX, embora possam apresentar potência relativa distinta para 
cada isoforma. De acordo com Rang et al. (2016), acredita-se que os efeitos anti-
inflamatórios, analgésicos e antipiréticos desses fármacos estão relacionados 
com a inibição de COX-2, enquanto os efeitos indesejáveis, especialmente os que 
afetam o trato gastrointestinal, são resultantes da inibição de COX-1.
A aspirina (ácido acetil salicílico), um salicilato, é o protótipo dos AINEs, 
sendo o AINE mais utilizado e aquele com o qual todos os demais agentes anti-
inflamatórios são comparados. Apesar do grande esforço realizado na busca 
para encontrar uma aspirina “melhor”, ou seja, que apresentasse menores efeitos 
adversos no trato gastrointestinal, não foi descoberto nenhum composto tão 
eficaz quanto a aspirina e destituído desses efeitos indesejáveis. A aspirina é 
rapidamente desacetilada por esterases no organismo, dando origem ao ácido 
salicílico, o qual exibe os efeitos anti-inflamatório, antipirético e analgésico. As 
estruturas dessas substâncias podem ser observadas na Figura 36.
FIGURA 36 – ESTRUTURAS DO ÁCIDO SALICÍLICO E DA ASPIRINA
FONTE: A autora
TÓPICO 3 — ANTI-INFLAMATÓRIOS E HORMÔNIOS ESTEROIDES
191
FIGURA 37 – ESTRUTURA DA INDOMETACINA
FONTE: A autora
Diferentemente dos demais AINEs, a aspirina inativa irreversivelmente a COX 
por acetilação. Os demais AINEs são todos inibidores reversíveis dessa enzima.
IMPORTANT
E
A REA da aspirina relatada por Lemke et al. (2008) pode ser resumida em:
• a porção ativa responsável pela ação é o ânion salicilato;
• os efeitos colaterais da aspirina estão associados à função ácido carboxílico;
• a redução da acidez do ácido carboxílico pela conversão em amida mantém a 
ação analgésica, mas elimina as propriedades anti-inflamatórias;
• a substituição nos grupos carboxila ou fenil hidroxila resulta em alterações na 
toxicidade e na potência do fármaco;
• a atividade é abolida quando o grupo hidroxila fenólico é colocado na posição 
meta ou para em relação ao grupo carboxila;
• a introdução de um átomo de halogênio no anel fenólico aumenta a potência e 
a toxicidade do fármaco;
• a substituição na posição5 do anel fenólico aumenta a atividade anti-
inflamatória.
A indometacina (Figura 37), um derivado do ácido indol-acético, apresenta 
atividade anti-inflamatória superior à da aspirina, porém é inferior aos salicilatos 
em relação às doses toleradas pelos pacientes com artrite reumatoide; além disso, 
é um fármaco que também atua como analgésico e antipirético.
A REA da indometacina relatada por Lemke et al. (2008) é apresentada a 
seguir:
 
192
UNIDADE 3 — AGENTES QUIMIOTERÁPICOS, ANTI-INFLAMATÓRIOS E HORMÔNIOS ESTEROIDES
• a substituição do grupo carboxila por outras funcionalidades ácidas diminui a 
atividade;
• à medida que a acidez do grupo carboxila aumenta, a atividade anti-inflamatória 
do fármaco também aumenta, e vice-versa;
• análogos amida são inativos;
• a acilação do nitrogênio indol diminui a atividade;
• os derivados de n-benzoílo substituídos na posição para com flúor, cloro e 
trifluorometilo são mais ativos;
• a substituição no anel indol com grupos como metoxi, flúor, dimetilamino, 
metil ou acetil aumenta a atividade do fármaco;
• o átomo de nitrogênio no anel indol não é importante para a atividade do 
fármaco;
• a substituição de alquil na posição α é mais ativa do que as substituições de 
aril;
• apenas os enantiômeros S-(+) exibem atividade anti-inflamatória.
O diclofenaco é um outro AINE que apresenta atividade anti-inflamatória, 
antipirética e analgésica. Em relação à sua REA, Lemke et al. (2008) relata que os 
dois grupos cloro em orto são importantes para a sua atividade. Além disso, a 
torção dos dois grupos o-cloro é necessária para a ligação do fármaco com o sítio 
ativo da COX. Quanto à REA do ibuprofeno, a atividade anti-inflamatória pode 
ser aumentada e os efeitos colaterais relacionados podem ser reduzidos pela 
substituição de um α-metil na porção de ácido alcanoico de derivados de ácido 
acético. Na Figura 38, é possível observar a estrutura desses dois AINEs.
FIGURA 38 – ESTRUTURAS DO DICLOFENACO E IBUPROFENO
FONTE: A autora
2.1 INIBIDORES SELETIVOS DE COX-2
A hipótese de que um inibidor seletivo de COX-2 seria mais seguro e, 
portanto, forneceria uma alternativa atraente aos AINEs tradicionais foi validada 
pelos sucessos clínicos do celecoxibe e rofecoxibe. Frequentemente chamado 
de classe “tricíclica”, “diaril” ou “cis-estilbeno”, o composto-líder ou protótipo 
(DuP 697) para essa classe de AINEs pode ser observado na Figura 39. O 
desenvolvimento desse composto foi, em parte, impulsionado pela observação 
de menor irritação gastrointestinal em modelos animais (ABRAHAM, 2003b).
TÓPICO 3 — ANTI-INFLAMATÓRIOS E HORMÔNIOS ESTEROIDES
193
FIGURA 39 – INIBIDORES SELETIVOS DE COX-2
FONTE: A autora
O anel fenil substituído com 4-metilsulfona ou 4-sulfonamida é a 
marca registrada dessa classe de inibidores seletivos de COX-2. Os estudos 
cristalográficos revelaram um bolsão lateral extra, presente na COX-2 em relação 
à COX-1, devido à substituição de um resíduo de isoleucina por valina. Esse 
bolsão extra aparentemente está envolvido na ligação da porção metilsulfona e 
fornece uma oportunidade para a seletividade de COX-2. Esse sítio de ligação 
é a diferença mais proeminente nas comparações dos sítios ativos da COX-1 
versus COX-2. Essa diferença fornece um elemento-chave para o planejamento do 
volume estérico de compostos análogos ao celecoxibe e rofecoxibe.
Em 2004, a Merck Sharp & Dohme-Chibret anunciou a retirada do rofecoxibe 
(Vioxx®) do mercado mundial, devido ao risco de infarto de miocárdio e acidentes 
vasculares cerebrais. Estima-se que, em 2004, o volume mundial de vendas desse fármaco 
foi de 10 bilhões de dólares.
ATENCAO
194
UNIDADE 3 — AGENTES QUIMIOTERÁPICOS, ANTI-INFLAMATÓRIOS E HORMÔNIOS ESTEROIDES
3 ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDES
Desde a síntese da cortisona em 1948, e, alguns anos depois, da 
hidrocortisona (cortisol) (1951), os anti-inflamatórios esteroides (AIEs) tornaram-
se uma importante classe de fármacos, sendo, hoje, utilizados em todo o mundo 
no tratamento de doenças inflamatórias crônicas, autoimunes e como terapia 
auxiliar da prevenção da rejeição de transplantes de órgãos (ABRAHAM, 2003a).
O córtex adrenal sintetiza corticosteroides, substâncias contendo o núcleo 
esteroide, a partir do colesterol, que podem ser divididas em: mineralocorticoides, 
glicocorticoides (GCs) e hormônios sexuais. Os mineralocorticoides são 
responsáveis pelo balanço eletrolítico e aquoso e possuem como principal produto 
secretado a aldosterona. Os GCs ou AIEs são os corticosteroides utilizados pela 
sua ação anti-inflamatória (por exemplo, hidrocortisona), responsáveis pelo 
metabolismo proteico, lipídico e do cálcio. Já os hormônios sexuais, como a 
testosterona e o estradiol, atuam sobre o sistema reprodutivo e influenciam nas 
características sexuais primárias e secundárias.
Os anti-inflamatórios esteroides interferem em várias etapas do processo 
da inflamação, apresentando um forte efeito sobre o sistema imunitário, tanto na 
imunidade inata quanto na imunidade adquirida. Atuam sobre a rede de citocinas 
pró-inflamatórias, nas moléculas de adesão, nos fatores de permeabilidade 
e na função celular. Entre as substâncias que são deprimidas pela ação dos 
AIEs, tem-se como exemplos: cicloxigenase-2 (COX-2), NO induzível (iNOS), 
interferon-gama (IFN-gama), TNF-α, molécula de adesão intercelular (ICAM), 
proteína quimiotáctica para monócitos (MCP-1) e molécula de adesão vascular 
(VCAM) e diversas interleucinas (IL-1beta, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18) 
(MACHADO, 2013).
Entretanto, a utilização crônica dos glicocorticoides na clínica deve ser 
cuidadosa, devido aos seus vários efeitos adversos, especialmente em doses 
elevadas. Entre as principais complicações que podem ocorrer após o tratamento 
crônico com GCs estão: osteoporose, glaucoma, hipertensão, psicose e síndrome 
de Cushing. Além disso, a interrupção abrupta do uso dessa classe de fármacos 
pode causar coma e morte (MACHADO, 2017).
GCs sintéticos têm sido planejados ao longo dos anos, a fim de obter 
fármacos com um melhor perfil terapêutico, potencialização da atividade anti-
inflamatória, resolução de problemas de solubilidade e redução dos efeitos 
adversos relacionados com a terapia (MACHADO, 2017).
O esqueleto básico dos esteroides é formado por quatro anéis fundidos 
(A, B, C e D), denominado de ciclopentanoperidrofenantreno, contendo um anel 
de cinco membros (ciclopentano) e um anel fenantreno saturado, totalizando 17 
átomos de carbono (Figura 40).
TÓPICO 3 — ANTI-INFLAMATÓRIOS E HORMÔNIOS ESTEROIDES
195
FIGURA 40 – ESTRUTURA GERAL DOS ESTEROIDES, DA CORTISONA E DA HIDROCORTISONA
FONTE: A autora
Na maioria dos esteroides, a junção dos anéis B/C e C/D é trans, ou seja, 
os átomos de hidrogênio (H) nas posições 8 e 9 e o H e CH3 nas posições 14 e 18, 
respectivamente, estão acima ou abaixo do plano do sistema de anéis. Quando os 
substituintes se encontram acima do sistema anelar, são denominados de β (linha 
cheia) e, quando se encontram abaixo, são denominados de α (linha tracejada). 
Em relação à junção dos anéis A/B, pode ser tanto cis quanto trans (LEMKE et al., 
2008).
A conformação e a configuração absoluta dos GCs revelam que um dos 
requisitos para a atividade anti-inflamatória é a manutenção da configuração 
trans entre os anéis B/C e C/D. Em geral, modificações estruturais nos anéis C 
e D apresentam maior efeito na atividade que aquelas realizadas nos anéis A 
e B. Dessa forma, modificações nas posições 11, 12, 13, 16, 17, 18, 20 e 21 são 
importantes na compreensão da REA, pois afetam diretamente a interação dos 
AIEs com o receptor (LEMKE et al., 2008).
Entre as considerações importantes a respeito da REA de compostos 
glicocorticoides monossubstituídos relatadas por Abraham (2003a), estão:
• substituição na posição 1: dupla ligação entre os carbonos C1 e C2 aumenta a 
atividade anti-inflamatória; OH nessa posição torna o composto inativo;
• substituição na posição 2: α-CH3 aumenta a retenção de Na+,enquanto α-F 
diminui a atividade anti-inflamatória;
• substituição na posição 3: carbonila importante a atividade anti-inflamatória;
• substituição na posição 4: dupla ligação entre os carbonos C4 e C5 diminui a 
atividade anti-inflamatória;
196
UNIDADE 3 — AGENTES QUIMIOTERÁPICOS, ANTI-INFLAMATÓRIOS E HORMÔNIOS ESTEROIDES
• substituição na posição 6: α-halogênios e substituintes apolares em α aumentam 
a atividade anti-inflamatória; substituintes em β ou substituintes polares em α 
diminuem a atividade;
• substituição na posição 7: substituintes α ou β diminuem a atividade anti-
inflamatória, com exceção dos halogênios em α, que aumentam a atividade;
• substituição na posição 8: dupla ligação entre os carbonos C8 e C9 diminui a 
atividade anti-inflamatória;
• substituição na posição 9: α-CH3, α-OH e α-halogênios aumentam a atividade 
anti-inflamatória, enquanto α-OCH3, α-OC2H5 e α-OCH3 diminuem a atividade 
ou são inativos;
• substituição na posição 10: CH3 é essencial para a atividade anti-inflamatória;
• substituição na posição 11: essa posição é influenciada pelas substituições nas 
posições 9 e 12;
• substituição na posição 12: α-halogênios aumentam a atividade anti-
inflamatória, enquanto α-OH e CH3 diminuem a atividade;
• substituição na posição 15: α-CH3 aumenta tanto a atividade anti-inflamatória 
quanto a retenção de Na+, enquanto β-F aumenta a atividade anti-inflamatória 
e diminui a retenção de Na+;
• substituição na posição 16: α-F e α-Cl aumentam a atividade anti-inflamatória, 
enquanto β-F e β-OCH3 diminuem a atividade;
• substituição na posição 17: α-OH não é essencial para a atividade, a modificação 
desse grupo por éteres ou ésteres aumenta a potência anti-inflamatória e a 
afinidade aos receptores glicocorticoides; α-halogênios e α-CH3 diminuem 
a atividade anti-inflamatória, enquanto SMe e Set aumentam a atividade. O 
receptor glicocorticoide apresenta grande tolerância para substituições na 
posição 17.
Importantes substituições realizadas nos AIEs disponíveis comercialmente 
encontram-se na cadeia lateral, mais especificamente no C21. Nessa posição, a 
substituição por grupos diazo e azido retém a atividade anti-inflamatória, como 
observado na prednisolona. Além disso, a substituição da hidroxila por flúor ou 
cloro aumentam a atividade. Por outro lado, a substituição por CH3 para produzir 
álcool secundário diminui a atividade.
Alguns exemplos de anti-inflamatórios esteroides disponíveis 
comercialmente, com seus respectivos nomes químicos, estruturas e potências 
anti-inflamatórias, são apresentados no Quadro 1.
QUADRO 1 – ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDES
Nome oficial Nome químico Potência* Estrutura
Cortisol 
(hidrocortisona)
11β,17,21-
triidroxipregna-4-eno-
3,20-diona
1
TÓPICO 3 — ANTI-INFLAMATÓRIOS E HORMÔNIOS ESTEROIDES
197
* Potência relativa, considerando-se como referência a hidrocortisona (1).
FONTE: A autora
Prednisona 17α,21-diidroxipregna-1,4-dieno-3,11,20-triona 4
Prednisolona
11β,17,21-
triidroxipregna-1,4-
dieno-3,20-diona
4
Metilprednisolona
11β,17,21-triidroxi-6α-
metilpregna-1,4-dieno-
3,20-diona
5
Dexametasona
9-flúor-11β,17,21-
triidroxi-16α-
metilpregna-1,4-dieno-
3,20-diona
25-30
Betametasona
9-flúor-11β,17,21-
triidroxi-16β-
metilpregna-1,4-dieno-
3,20-diona
25-30
Triancinolona
9α-flúor-11β,21-
diidroxipregna-16α,17α-
isopropilidenodioxi 
1,4-dieno-3,20-diona
5
4 HORMÔNIOS ESTEROIDES 
Com a mudança dos papéis desempenhados pelas mulheres na sociedade no 
último século, o uso médico de estrogênio e miméticos e antagonistas da progesterona 
estão entre as substâncias mais prescritas atualmente (ABRAHAM, 2003a).
198
UNIDADE 3 — AGENTES QUIMIOTERÁPICOS, ANTI-INFLAMATÓRIOS E HORMÔNIOS ESTEROIDES
Como visto anteriormente, o córtex adrenal sintetiza os hormônios 
sexuais a partir do colesterol. O aumento da secreção desses hormônios ocorre em 
meninas na puberdade, estimulando os ovários a secretarem estrógenos, o que 
leva à maturação dos órgãos reprodutores, ao desenvolvimento das características 
sexuais secundárias, bem como à aceleração do crescimento acelerado e do 
fechamento das epífises dos ossos longos. A partir dessa fase, esteroides sexuais, 
estrógenos e progesterona estão constantemente envolvidos no ciclo menstrual e 
na gravidez (RANG et al., 2016).
O hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) age na hipófise anterior, 
liberando o hormônio folículo-estimulante (FSH) e o hormônio luteinizante (LH). O FSH é 
o principal hormônio que estimula a liberação de estrógeno, enquanto o LH é o principal 
hormônio que controla a secreção de progesterona pelo corpo lúteo.
ATENCAO
O mecanismo de ação, tanto do estrógeno como da progesterona, está 
relacionado com a sua ligação aos receptores nucleares, causando modificações 
na transcrição gênica, ou aos receptores de membranas.
A principal ação dos estrógenos é o desenvolvimento das características 
sexuais femininas secundárias (por exemplo, crescimento capilar, crescimento dos 
seios, acúmulo de gorduras em regiões específicas do corpo e desenvolvimento 
do sistema reprodutivo feminino). Já na gestação, o estrógeno atua estimulando 
as glândulas mamárias.
Entre os estrógenos endógenos, o estradiol (Figura 41) é o mais potente, 
devendo ser administrado por via parenteral, pois, quando administrado por 
via oral, sofre rápida metabolização. A biodisponibilidade oral dessa substância 
pode ser melhorada pela adição de um grupo alcino na posição 17, pois essa 
substituição previne a oxidação da hidroxila. Análogos sintéticos do estradiol, 
como o etinilestradiol, são cerca de 80 a 200 vezes mais potentes que o estradiol 
na supressão do FSH (LEMKE et al., 2008).
Ésteres de estradiol, como o 17β-valerato e o 17β-cipionato de estradiol, 
apresentam maior duração de ação e podem ser administrados por via intramuscular. A 
hidrólise desses ésteres libera o estradiol lentamente no organismo, aumentando a duração 
da ação desses fármacos.
IMPORTANT
E
TÓPICO 3 — ANTI-INFLAMATÓRIOS E HORMÔNIOS ESTEROIDES
199
FIGURA 41 – ESTRUTURA DO ESTRADIOL E DO ETINILESTRADIOL
FONTE: A autora
Algumas considerações a respeito da REA dos derivados estrogênicos, de 
acordo com Lemke et al. (2008) e Abraham (2003a), são: 
• substituição na posição 1: funcionalização diminui a atividade estrogênica;
• substituição na posição 2: apenas substituintes pequenos;
• substituição na posição 3: OH é essencial para a atividade;
• substituição na posição 4: apenas substituintes pequenos;
• substituição na posição 6: OH diminui a atividade estrogênica;
• substituição na posição 7: OH diminui a atividade estrogênica. Grupos alquila 
lineares com terminação polar, embora mantenham a afinidade ao receptor de 
estrógeno, não apresentam atividade estrogênica;
• substituição na posição 11: OH diminui a atividade estrogênica. Substituintes 
em β aumentam a afinidade ao receptor de estrógeno. CH2Cl e OCH3 mantém 
a atividade estrogênica, enquanto grupos maiores não apresentam atividade; 
• substituição na posição 16: substituintes com tamanho e polaridade moderados 
são tolerados pelo receptor;
• substituição na posição 17: β-OH é importante para a atividade, enquanto 
α-OH diminui a atividade estrogênica. α-etinil ou vinil aumentam a atividade;
• a distância entre a hidroxila da posição 17 e a hidroxila na posição 3 deve ser 
entre 10,3 e 12,1 Å;
• o anel aromático A é essencial para a atividade. Insaturações no anel B 
aumentam de forma significativa a atividade estrogênica, enquanto o aumento 
do tamanho do anel D diminui a atividade.
A progesterona é um hormônio que atua mais no útero, principalmente 
no endométrio, induzindo a fase secretória da menstruação, caracterizada pela 
secreção de carboidratos utilizados como fonte de energia ao óvulo em caso de 
fecundação. Além disso, a progesterona diminui as contrações da musculatura 
uterina e inibe a liberação dos hormônios gonadotrópicos, prevenindo a ovulação. 
Durante a gestação, a progesterona encontra-se em níveis elevadosno organismo, 
o que previne a liberação de FSH e LH e evita que o corpo lúteo entre em atresia. 
Os progestogênios sintéticos podem ser classificados quimicamente como 
androstanos e pregnanos, de acordo com a estrutura do seu núcleo esteroide 
(Figura 42).
200
UNIDADE 3 — AGENTES QUIMIOTERÁPICOS, ANTI-INFLAMATÓRIOS E HORMÔNIOS ESTEROIDES
FIGURA 42 – ESTRUTURA GERAL DOS ANDROSTANOS E PREGNANOS E ESTRUTURA
DA PROGESTERONA
FONTE: A autora
Entre as considerações a respeito da REA dos progestogênios, de acordo 
com Lemke et al. (2008) e Abraham (2003a), estão: 
• substituição na posição 3: remoção da cetona mantém a atividade progestogênica 
sem efeitos androgênicos;
• substituição na posição 6: α-Cl e α-CH3 aumentam a atividade progestogênica;
• substituição na posição 7: substituintes em α aumentam a atividade 
progestogênica;
• substituição na posição 11 e 18: CH3 aumenta a atividade progestogênica;
• substituição na posição 17: substituintes alquila em α aumentam a atividade 
progestogênica por via oral. A acetilação da 17β-OH aumenta a duração de 
ação;
• substituição na posição 19: remoção do CH3 aumenta a afinidade ao receptor 
de progesterona;
• substituição na posição 20: acetilação promove o aumento da duração de ação;
• substituição na posição 21: substituintes α-alquil (por exemplo, metil, etil e 
etinil) aumentam a atividade progestogênica;
• insaturações nos anéis B ou C do núcleo esteroide aumentam a atividade 
progestogênica.
Alguns exemplos de progestogênios sintéticos utilizados na terapêutica 
podem ser vistos na Figura 43.
TÓPICO 3 — ANTI-INFLAMATÓRIOS E HORMÔNIOS ESTEROIDES
201
FIGURA 43 – PROGESTOGÊNIOS SINTÉTICOS
FONTE: A autora
202
UNIDADE 3 — AGENTES QUIMIOTERÁPICOS, ANTI-INFLAMATÓRIOS E HORMÔNIOS ESTEROIDES
LEITURA COMPLEMENTAR
SÍNTESE, DOCKING E AVALIAÇÃO DE POTENCIAL 
ANTI-STAPHYLOCOCCUS AUREUS DE NOVOS
CANDIDATOS A ANTIBIÓTICOS POTENCIAIS 
INIBIDORES DA DIIDROFOLATO REDUTASE
Isley de Oliveira Diniz
Antes de 1932, não existiam drogas efetivas para o tratamento das 
infecções bacterianas sistêmicas (antibióticos) e, frequentemente, tais infecções 
eram fatais. Os primeiros fármacos antibacterianos seletivamente tóxicos são 
os da família das sulfas, que surgiram com uma tentativa de Domagk de levar 
adiante as ideias de Ehrlich. Paul Ehrlich ficou impressionado com o fato de 
que certas tintas manchavam algumas células e outras não, levando-o a ideia de 
seletividade, onde seria possível encontrar corantes que seriam absorvidos por 
determinados microrganismos, mas não por células do hospedeiro. Essa ideia 
foi extrapolada para a área medicinal, resultando na descoberta de um fármaco 
efetivo contra a sífilis.
Em 1935, o bacteriologista alemão Gehard Domagk, que estava avaliando 
o efeito de várias substâncias em cepas de estreptococos, tratou com sucesso a 
filha de uma infecção virulenta de estreptococos usando o corante azo prontosil. 
A investigação subsequente mostrou que esse fármaco era reduzido in vivo ao 
agente ativo p-aminobenzenosulfonamida, levando, nos anos seguintes, ao 
estudo aprofundado das substâncias derivadas do núcleo sulfonamídico.
A descoberta desse novo fármaco marcou o início da quimioterapia 
moderna, que, durante a década seguinte, levou à síntese e a testes de novos 
agentes antibacterianos dessa classe. Esses foram também os primeiros estudos 
de estrutura atividade, demonstrando a importância da modificação molecular 
no desenvolvimento de fármacos. Os estudos realizados nessa época foram um 
dos primeiros exemplos, em que um novo composto levou a outros compostos 
para outras doenças, levando também à descoberta de efeitos colaterais através 
de estudos clínicos e farmacológicos.
As sulfonamidas são agentes antimetabólicos, descobertos em 1935, 
quando foi observado que um corante, chamado prontosil, possuía atividade 
antibacteriana in vivo. Posteriormente, foi descoberto que esse corante sofre 
metabolismo enzimático e o verdadeiro agente bacteriano é seu metabólito: a 
sulfanilamida (Figura 1). O corante funciona como um pró-fármaco, que, através 
do processo de latenciação, é hidrolisado enzimaticamente e libera a sulfa ativa.
TÓPICO 3 — ANTI-INFLAMATÓRIOS E HORMÔNIOS ESTEROIDES
203
Mecanismo de ação das sulfonamidas
As sulfonamidas (drogas à base de sulfas), como a sulfanilamida, são 
antibióticos estruturalmente análogos ao ácido p-amino benzoico (PABA) 
(Figura 2), constituinte do tetrahidrofolato (THF), essas drogas inibem 
competitivamente a síntese bacteriana de THF na etapa de incorporação do ácido 
p-aminobenzoico, bloqueando as reações que requerem THF. As sulfonamidas 
têm efeito bacteriostático e inibem o metabolismo do ácido fólico, por mecanismo 
competitivo. As células humanas conseguem aproveitar o folato exógeno para o 
metabolismo, enquanto as bactérias dependem da produção endógena, as sulfas, 
portanto não têm efeito no homem, porque este não sintetiza o ácido fólico no 
organismo, mas são fatais para muitas bactérias.
Sua atividade se dá pela inibição da enzima diidropteoatosintetase, que 
catalisa a reação entre o 2-amino-4-hidroximetil-7,8-diidropteridina difosfato 
e o ácido p-amino benzoico, formando diidrofolato. A sulfonamida liga-se ao 
sítio ativo e reage com o 2-amino-4-hidróxi-6-hidroximetil-7,8-diidropetidina 
difosfato, formando um produto que não pode ser convertido em ácido fólico, 
portanto, a reação que dispõe o átomo final do anel de purina, fornecido por 
meio da formilação pelo N10-formil-THF, gerando 5-formaminoimidazol-4-
carboxamida–ribotídeo é inibida indiretamente. Como resultado, as bactérias 
204
UNIDADE 3 — AGENTES QUIMIOTERÁPICOS, ANTI-INFLAMATÓRIOS E HORMÔNIOS ESTEROIDES
não conseguem produzir suficiente tetraidrofolato, que é usado como coenzima 
na produção das purinas necessárias para a síntese de DNA e para a reprodução 
celular subsequente (Esquema 1).
Entre as similaridades entre o PABA e as sulfas estão as distâncias entre 
a amina e o grupamento ácido (que são análogas), a amina primária aromática, o 
anel benzeno p-dissubstituído, similaridade em seu pKa e forma espacial oblonga 
(em formato oval).
Relação entre estrutura e atividade (SAR)
Segundo Barrientos (2009), a síntese de uma gama enorme de derivados 
sulfonamídicos levou a várias conclusões sobre a atividade das sulfonamidas: 
• o grupamento p-amino é essencial para a atividade e não pode ser substituído, 
tendo como única exceção quando o grupamento substituinte for uma amida, 
as amidas em si são inativas, mas in vivo podem ser metabolizadas e regenerar 
o composto ativo, e, portanto, podem ser usadas como pró-fármacos; 
• o anel aromático e o grupo funcional sulfonamidas também são fundamentais; 
• o anel aromático pode somente ser p-substituído; 
• o nitrogênio da sulfonamida deve ser sempre secundário (Figura 6).
Graças aos extensivos estudos feitos na química das sulfas, outros 
compostos de interesse terapêutico foram encontrados, como a tolbutamida, um 
agente antidiabético e a hidroclorotiazida, um agente anti-hipertensivo. Outros 
exemplos de sulfas já encontradas comercialmente são: sulfatiazol, sulfadiazina, 
sulfapiridina, sulfamerazina, sulfametoxazol, todas utilizadas contra infecções 
sistêmicas causadas por microrganismos (Figura 7).
TÓPICO 3 — ANTI-INFLAMATÓRIOS E HORMÔNIOS ESTEROIDES
205
FONTE: Adaptado de DINIZ, I. de O. Síntese, docking e avaliação de potencial anti-Staphylococcus 
aureus de novos candidatos a antibióticos potenciais inibidores da diidrofolato redutase. 
Monografia (Bacharelado em Ciências Biológicas) – Universidade Estadual da Paraíba, João 
Pessoa, 2014. Disponível em: https://bit.ly/3apXEFj. Acesso em: 14 jun. 2021.
206
RESUMO DO TÓPICO 3
Neste tópico, você aprendeu que:
• Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) estão entre os fármacos mais 
utilizados na terapêutica, sendo que o seu mecanismo de ação se dá pela 
inibição da ciclo-oxigenase (COX).
• Na aspirina, a porção ativa responsável pela ação é o ânion salicilatoe os seus 
efeitos colaterais estão associados à função ácido carboxílico.
• Na REA da indometacina, à medida que a acidez do grupo carboxila aumenta, 
a atividade anti-inflamatória do fármaco também aumenta.
• Os inibidores seletivos de COX-2, como o celecoxibe, apresentam em sua 
estrutura um anel fenil substituído com 4-metilsulfona ou 4-sulfonamida, que 
permite a interação com um bolsão extra na COX-2, o qual não é exposto na 
COX-1.
• O esqueleto básico dos esteroides é formado por quatro anéis fundidos, sendo 
que, na maioria dos esteroides, a junção dos anéis B/C e C/D é trans. A REA 
dos glicocorticoides indica que a carbonila na posição 3 é importante para a 
atividade anti-inflamatória e a metila na posição 10 é essencial para a atividade.
• Os esteroides sexuais, estrógenos e progesterona, estão envolvidos no ciclo 
menstrual e na gravidez. Na REA dos derivados estrogênicos, o OH na posição 
3 é essencial para a atividade estrogênica, porém a inclusão de OH nas posições 
6, 7 e 11 diminuem a atividade.
• Os progestogênios sintéticos podem ser classificados quimicamente como 
androstanos e pregnanos.
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CHAMADA
207
1 Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) estão entre os fármacos mais 
utilizados na terapêutica. Observe a estrutura dos AINEs na figura a seguir 
e assinale a alternativa CORRETA:
FONTE: A autora
a) ( ) O ácido carboxílico no composto 1 pode ser convertido em amida sem 
alterar as propriedades anti-inflamatórias.
b) ( ) A substituição do grupo carboxila no composto 2 por outras 
funcionalidades ácidas aumenta a atividade anti-inflamatória.
c) ( ) A acilação do nitrogênio indol no composto 2 aumenta a atividade anti-
inflamatória.
d) ( ) Os efeitos colaterais do composto 1 estão associados à função do ácido 
carboxílico.
2 O estradiol é o estrógeno endógeno responsável pelo desenvolvimento 
das características sexuais femininas secundárias. A respeito da relação 
estrutura-atividade do estradiol apresentada na figura a seguir, assinale a 
alternativa CORRETA:
FONTE: A autora
a) ( ) Uma funcionalização na posição 1 aumenta a atividade estrogênica.
b) ( ) A inclusão de uma hidroxila na posição 7 aumenta a atividade 
estrogênica.
c) ( ) Na posição 7, podem ser adicionados grupos alquila polares sem 
prejuízo da atividade estrogênica.
AUTOATIVIDADE
208
d) ( ) A hidroxila na posição 3 é essencial para a atividade estrogênica.
3 Os glicocorticoides são anti-inflamatórios de origem esteroidal. Observe as 
estruturas dos glicocorticoides a seguir e classifique V para as sentenças 
verdadeiras e F para as falsas:
FONTE: A autora
( ) O composto 1 é a prednisolona, um glicocorticoide amplamente utilizado 
na terapêutica. 
( ) O composto 2 apresenta maior potência inflamatória que o composto 1, 
devido à substituição realizada.
( ) A substituição por cloro ou outro halogênio em β na posição destacada 
resultaria em aumento da atividade anti-inflamatória.
Assinale a alternativa que apresenta a sequência CORRETA:
a) ( ) V – V – F.
b) ( ) V – F – V.
c) ( ) F – V – F.
d) ( ) F – V – V.
4 Os anti-inflamatórios esteroides (AIEs) tornaram-se uma importante classe 
de fármacos, sendo, hoje, utilizados em todo o mundo no tratamento de 
doenças inflamatórias crônicas, autoimunes e como terapia auxiliar da 
prevenção da rejeição de transplantes de órgãos. Observando a estrutura 
de dois esteroides com ação anti-inflamatória na figura a seguir e tendo 
como base a hidrocortisona, o que se espera da atividade do fármaco X? 
Justifique com base na relação estrutura-atividade dos glicocorticoides.
FONTE: A autora
209
5 Existem duas isoformas comuns da ciclo-oxigenase (COX): COX-1 e COX-2. 
O fármaco demonstrado na figura a seguir é um inibidor seletivo de COX-
2. Explique como é o reconhecimento desse fármaco pelo receptor que 
possibilita essa seletividade.
FONTE: A autora
210
211
REFERÊNCIAS
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