Autoimunidade 2

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JULIE ROMÃO POSSE 2020.2 
IMUNOLOGIA MÉDICA 
 
 TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA E AUTOIMUNIDADE 
TOLERÂNCIA CENTRAL E PERIFÉRICA A ANTÍGENOS PRÓPRIOS 
DEFINIÇÃO DE TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA: não 
responsividade a antígenos próprios. 
PONTOS DE TOLERÂNCIA: 
- TOLERÂNCIA CENTRAL: acontece nos órgãos linfóides centrais, 
geradores ou primários – timo e medula óssea; durante os 
estágios de maturação dos linfócitos nesses órgãos ocorrem 
eventos de recombinação somática aleatória de forma a gerar 
diversidade de receptores para o reconhecimento dos 
antígenos que, inclusive, podem reconhecer autoantígenos. 
 Durante o processo de maturação de linfócitos, essas células 
serão expostas a diversos antígenos próprios, caso reconheçam 
com alta afinidade, haverá deleção desses linfócitos 
autorreativos. No caso de linfócitos B há evento alternativo, a 
TROCA DE RECEPTORES, caso ocorra o reconhecimento de alta 
afinidade a antígenos próprios as porções variáveis do BCR sofrem recombinação somática, assim, continuam o processo de 
maturação e poderão ser liberadas para a periferia caso não reconheçam mais autoantígenos com elevada afinidade. No 
caso de linfócitos TCD4, além da seleção negativa de linfócitos autorreativos, outra possibilidade é a DIFERENCIAÇÃO PARA 
CÉLULAS T REGULADORAS. Já as células TCD8 são induzidos à apoptose. 
- TOLERÂNCIA PERIFÉRICA: local em que as expostas imunes são iniciadas, órgãos linfóides secundários. 
 A tolerância central pode sofrer falhas, induzindo a ação da tolerância periférica. Nesses casos, caso haja um linfócito 
maduro autorreativo, ou seja, reconhece antígenos próprios pela APC, ele pode ser induzido a se tornar CÉLULA ANÉRGICA, 
podem sofrer apoptose ou serem alvo das CÉLULAS T REGULADORAS, que produzem citocinas imunorreguladoras e altos 
níveis de CTLA-4, suprimindo as possíveis respostas autorreativas. 
 Embora existam todos esses eventos, sempre há pequeno percentual de células autorreativas na periferia. Algumas 
situações podem fazer com que esses linfócitos escapem do mecanismo de tolerância, desencadeando resposta autoimune 
e, consequentemente, doença autoimune. 
AUTOIMUNIDADE: RESPOSTA IMUNE DIRIGIDA A ANTÍGENOS 
PRÓPRIOS 
 DEFINIÇÃO DE AUTOIMUNIDADE: resposta imune dirigida a 
antígenos próprios, ocorre devido à quebra de tolerância 
central e periférica. 
IMAGEM: imunomarcação de linfócitos T, corte histológico de 
pacientes com diabetes tipo 1 mostrando na área das ilhotas 
pancreáticas um infiltrado de linfócitos T reforçando que esses 
linfócitos estão reconhecendo antígeno nas ilhotas do pâncreas 
e estão respondendo a essas células, provocando disfunção que 
nesse caso ocasiona o diabetes tipo 1, exemplo de doença 
autoimune. 
AUTOIMUNIDADE 
CAUSAS 
- GENÉTICAS: algum gene ou conjunto de genes que o indivíduo apresenta que tornam o indivíduo predisposto a desenvolver 
doenças autoimunes. 
 RELACIONADAS AO HLA: boa parte das doenças autoimunes têm como causa algum polimorfismo nos genes que 
codificam as moléculas MHC. 
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 NÃO RELACIONADAS AO HLA: têm como causa algum polimorfismo que não é relacionado ao HLA, que codifica outras 
molécula. 
 No geral as doenças autoimunes são ditas POLIGÊNICAS, ou seja, o indivíduo têm polimorfismo em múltiplos genes 
que vão predispor o indivíduo a desenvolver doença autoimune, outras são MONOGÊNICAS, uma única alteração em um 
único gene predispõe e desencadeia a doença autoimune, por exemplo, mutação do gene que codifica a proteína FAS 
receptor, receptor de morte celular. 
- AMBIENTAIS: gatilhos ambientais que desencadeiam doenças autoimunes 
 INFECÇÕES 
 TRAUMAS: liberação de antígenos não acessíveis ao sistema imunológico do indivíduo. 
AUTOIMUNIDADE: SUSCETIBILIDADE GENÉTICA 
 Os genes que codificam as moléculas MHC são os mais polimórficos entre os indivíduos e isso 
pode influenciar no aparecimento de algumas doenças autoimunes, por exemplo, diabetes tipo 
1. A presença de certos alelos via MHC pode aumentar o risco de aparecimento de doenças 
autoimunes. 
HIPÓTESES: 
- HLA FALHA NA APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS PRÓPRIOS DO TIMO (SELEÇÃO NEGATIVA 
DEFEITUOSA): se têm dificuldade de ligar o peptídeo próprio para testar o linfócito T 
autorreativo não haverá seleção negativa desse (seleção negativa defeituosa). 
- HLA FALHA EM ESTIMULAR 
SELEÇÃO DE CÉLULAS TREG: se 
têm pouca célula Treg vai 
influenciar na regulação das 
respostas autoimunes. 
 Certos alelos do HLA, 
geralmente de classe II, como DP, 
DQ e DR, podem ter maior 
probabilidade de ligar 
determinados autopeptídeos do 
que outros alelos – tolerância 
periférica. 
MOLÉCULAS DE MHC SÃO 
EXPRESSAS EM POLIMORFISMO, POLIGENIA E CODOMINÂNCIA: poligenia porque muitos genes codificam a mesma 
molécula; polimorfismo porque têm muitas formas do gene, da forma que estão sendo codificados; e a codominância, tanto 
os genes que foram herdados da mãe quanto o alelo herdado do pai serão expressos, isso aumenta as formas de expressão 
das moléculas de MHC (estratégia evolutiva que faz com que tenha varia possibilidades de MHC para apresentar qualquer 
tipo de peptídeo). 
GENES ENVOLVIDOS EM PREDISPOSIÇÃO À 
AUTOIMUNIDADE 
 MHC de classe dois são os genes HLA-DP, HLA-DQ e HLA-DR. 
Vemos a cadeia beta desse HLA-DQ. A região polimórfica onde 
o polipeptídeo se liga na fenda do MHC têm as cadeias alfa e 
beta. Com base no mapeamento genético, a maioria da 
população tem na posição 57 na cadeia polipeptídica o 
aminoácido aspartato. Já indivíduos diabéticos caucasoides 
têm nessa posição 57 valina, serina ou alanina. Isso são 
exemplos de polimorfismos em HLA que têm sido 
relacionados com doença autoimune, no caso o diabetes. 
Valina, serina ou alanina são aminoácidos neutros que não formam ponte salina na interação com aminoácidos dos peptídeos 
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antigênicos. Durante a maturação quem têm esse tipo de HLA, a molécula de MHC não consegue se ligar a peptídeos 
antigênicos próprios para eliminar as células com receptores com potencial de reconhecer antígenos próprios, isso gera uma 
falha ou essa ligação não é suficiente para induzir a promoção de células T reguladoras – possíveis associações entre esses 
polimorfismos e algumas doenças autoimunes. 
POLIMORFISMO DO HLA E RISCO RELATIVO DE 
SUSCETIBILIDADE A DOENÇAS AUTOIMUNES 
DEFINIÇÃO DE RISCO RELATIVO DE SUSCETIBILIDADE A 
DOENÇAS AUTOIMUNES: o risco de um paciente 
desenvolver doença autoimune quando ele tem 
determinado tipo de polimorfismo genético. 
FATORES GENÉTICOS 
GENES ENVOLVIDOS EM: 
- APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS: falha na tolerância ou ativação normal de 
antígenos. 
- ATIVAÇÃO DE CÉLULAS T: PTPN22 ativação importante no receptor de célula 
T, alguns polimorfismos nessas proteínas podem predispor doenças 
autoimunes, como artrite reumatoide e lúpus eritematoso sistêmico. 
- FUNÇÃO DE CÉLULAS TREG 
- CITOCINAS 
- APOPTOSE 
- ETC 
AUTOIMUNIDADE ASSOCIADA A POLIMORFISMOS GÊNICOS NÃO RELACIONADOS AO HLA 
CD25 
FcγRIIB: a porção Fc da IgG se liga a se receptor e inibe a 
ativação da célula B, então ele vai regular a produção excessiva 
de anticorpos, só que alguns indivíduos têm polimorfismos 
nesse receptor que alteram seu funcionamento, ou seja, não 
regula de forma eficiente a produção de anticorpos, então a 
pessoa pode ter doenças autoimunes relacionadas a produção 
exacerbada de anticorpos. 
NOD2 
SISTEMA COMPLEMENTO 
EXEMPLOS DE MUTAÇÃO DE GENES ÚNICOS QUE CAUSAM AUTOIMUNIDADE 
 Existem doenças autoimunes de CARÁTER 
MONOGÊNICO, ou seja, apenas uma mutação é 
capaz de desenvolver doenças autoimunes. 
GENE AIRE: importante para que linfócitos T sejam 
apresentados a antígenos dos sítios periféricos 
durante o processo de maturação; determinadas 
mutações do gene AIRE vão gerar expressão 
reduzida de antígenos periféricos no timo, gera a 
eliminação defeituosade células T autorreativas (seleção negativa defeituosa); costumam predispor a síndrome 
poliendócrina autoimune. 
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GENE FOXP3: fator de transcrição das células Treg; indivíduos que têm mutação nesse gene têm deficiência de célula Treg, 
vão desenvolver uma doença chamada Poliendocrinopatia e Enteropatia Ligadas a X (IPEX). 
MOLÉCULA FAS: é um receptor de morte celular, o linfócito T citotóxico expressa a molécula FAS que se liga ao receptor FAS 
e induz a apoptose na célula alvo; a seleção negativa das células autorreativas ocorre devido a interação das moléculas FAS 
e FAS receptor, então se têm mutação neste gene pode haver apoptose defeituosa de células T e B autorreativas na periferia, 
durante a tolerância periférica; indivíduo desenvolve doença autoimune chamada Síndrome Linfoproliferativa Autoimune, 
na qual ocorre proliferação excessiva de linfócitos autorreativos. 
IPEX – MUTAÇÃO EM FOXP3 
PRIMEIRA DESCRIÇÃO: crianças apresentam diarréia grave, 
poliendocrinopatia acometendo vários órgãos e infecções fatais na 
infância. 
PATOLOGIA: 
- Autoimunidade afetando órgãos diversos: intestino, pâncreas, tireóide 
- Imunodesregulação: Indivíduo não têm regulação nas células Treg 
devido a mutação do gene foxp3; apresenta infiltrado 
inflamatório/autoanticorpos associada a diabetes autoimune, dermatite atópica/eczema, anemia, trombocitopenia etc. 
ÓBITO: 1-2 anos de idade. 
TRATAMENTOS: suplementação nutricional, imunossupressores e TMO. 
FUNÇÃO DE CÉLULAS T REGULADORAS (TREG) 
PRODUZIR IL-10 E TGF-β: substâncias imunossupressoras, inibem ativação 
clássica de macrófagos e linfócitos T. 
ALTA EXPRESSÃO DE CTLA-4: competem com CD28 nos linfócitos 
autorreativos, então CTLA-4 se liga ao B7 e não deixa ele se ligar ao CD28. 
ALTA EXPRESSÃO DE CD25: receptor da IL-2 que é importante para 
promover a expansão clonal dos linfócitos; os linfócitos T reg consomem 
muita IL-2 ao lado do linfócito T autorreativo privando de fatores de crescimento que são ativados pela IL-2, citocina de 
expansão clonal. 
ALTA EXPRESSÃO DE FOXP3: fator de transcrição que determina as funções de linfócitos T reg, como regular respostas 
autoimunes e suprimir respostas de T autorreativos. 
AUTOIMUNIDADE: CAUSAS AMBIENTAIS 
INFECÇÕES 
TRAUMA 
ESTRESSE 
LUZ SOLAR: lúpus eritematoso sistêmico, a luz solar pode desencadear lúpus em pessoas que já têm a predisposição genética. 
 A lesão tecidual e a inflamação decorrente disso podem ativar linfócitos autorreativos. Nós já temos um certo número 
de linfócitos autorreativos, mas algumas pessoas tem outros fatores que predispõe a quebra de tolerância de linfócitos 
autorreativos. Essa quebra de tolerância pode acontecer por: 
QUEBRA DA TOLERÂNCIA: mimetismo molecular e liberação 
de antígenos sequestrados 
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA 
 Encontro de células T com antígenos próprios em APCs em 
repouso no tecido: observamos situação de homeostasia em 
que têm APC em repouso, não está ativada, não reconheceu 
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antígeno estranho, então ela apresenta antígeno próprio e ela não têm os coestimuladores, molécula B7 na membrana, 
justamente porque está em situação normal, não reconheceu o patógeno. Nessa situação, caso exista um linfócito com 
capacidade de se associar com alta afinidade ao antígeno próprio e o MHC próprio, na ausência do coestimulador o linfócito 
vai ser inativado, vai sofrer anergia ou deleção dependendo da intensidade do sinal. Os linfócitos auto reativos não serão 
ativados. 
QUEBRA DA TOLERÂNCIA: INDUÇÃO DE COESTIMULADORES NAS APCS INDUZIDAS PELO PATÓGENO 
 A quebra da tolerância pode acontecer 
quando a APC têm os coestimuladores 
aumentados, essa indução pode acontecer por 
patógeno, essa célula dendrítica que apresenta 
antígeno próprio pode, na presença de um 
patógeno, passar a expressar o coestimulador, a 
molécula b7 que dá o segundo sinal, para 
molécula do linfócito T. Caso exista um linfócito T 
que reconheça antígeno próprio na presença do 
coestimulador isso vai quebrar a tolerância, ou seja, o linfócito que estava sendo tolerante ao antígeno próprio passa a reagir 
contra esse antígeno no tecido. A infeção levou ao aumento das moléculas coestimuladoras das APCs e aumento da produção 
de citocinas o que foi capaz de ativar célula T autorreativas. 
QUEBRA DA TOLERÂNCIA: MIMETISMO MUSCULAR 
 Nesse caso alguns patógenos tem antígenos 
muito parecidos com antígenos do hospedeiro, 
então quando têm resposta a esse antígeno que é 
do patógeno, o antígeno microbiano, têm uma 
célula T que vai ser estimulada a combater essa 
infecção. Se é uma infecção a APC vai estar 
apresentando coestimuladores, isso tudo promove 
ativação da célula T que não é autorreativa, está 
reconhecendo antígeno estranho, mas esse 
peptídeo é muito parecido com antígeno próprio, ela passa a responder a antígeno próprio. 
FEBRE REUMÁTICA: QUEBRA DA TOLERÂNCIA POR MIMETISMO MUSCULAR 
 Há quebra de tolerância periférica devido ao mimetismo 
molecular. 
 Bactérias estreptococo beta hemolíticas do grupo A têm na 
parede celular proteínas M muito semelhantes a tropomiosina 
cardíaca. Nesse caso, anos ou décadas depois (doença inflamatória 
autoimune tardia) o indivíduo pode manifestar essa doença. 
Manifestações de autoimunidade relacionadas ao mimetismo molecular, são respostas de reação cruzada do anticorpo 
contra proteína M que passaram a reagir contra a tropomiosina cardíaca. Isso provoca lesão no endotélio das válvulas 
cardíacas, no músculo cardíaco e também pode acometer outros locais, como articulações. 
 Reatividade cruzada entre a proteína M e a tropomiosina, entre o 
carboidrato C e glicoproteínas do endotélio valvular, entre a 
membrana protoplasmática e sarcolema miocárdico, núcleo caudado 
talâmico e subtalâmico e entre ácido hialurônico da cápsula 
bacteriana e tecido de articulações. 
QUEBRA DA TOLERÂNCIA: PRIVILÉGIO IMUNOLÓGICO 
LOCAIS DE PRIVILÉGIO IMUNOLÓGICO: são locais que detém 
antígenos que são sequestrados, que são inacessíveis as células do 
sistema imunológico. Infecções e traumas podem liberar esses 
antígenos. 
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IMUNOLOGIA MÉDICA 
 
 
 EXEMPLO: tempos depois de lesão ocular unilateral o indivíduo acaba manifestando doença autoimune afetando os 
dois olhos, pois foram ativados linfócitos autorreativos que passaram a atacar o globo ocular, isso após o fato da pessoa ter 
liberado os antígenos que estavam sequestrados. 
CASO CLÍNICO – AUTOIMUNIDADE 
 ANAMNESE 
 ID: QRS, masculino, 15 anos, natural de Pernambuco. 
 QP: dor na perna ha 4 dias. 
 HDA: dor em MMII principalmente em panturrilhas associado a fraqueza simétrica, formigamento, dificuldade para 
deambular e se levantar sem apoio; nega febre e sintomas respiratórios; apresentou há 15 dias eritema morbiliforme em 
tronco e membros, pruriginoso, que cedeu sem tratamento em 2 dias. 
 HPP: previamente hígido. 
 H. Vacinal: em dia. 
 EXAME FÍSICO 
 Força diminuída em pernas (MMII) 
 Dificuldade para se levantar sem apoio 
 Manobra deficitária de Mingazzini positiva 
 Marcha escavante, com pés caídos 
 EXAMES COMPLEMENTARES 
 ELETRONEUROMIOGRAFIA: exame que mede a condução da 
corrente motora entre nervos. 
 Verificada diminuição da velocidade de condução motora no 
paciente do caso clínico. 
 SÍNDROME DE GUILLAIN-BARRÉ 
(SGB) - POLIRRADICULONEUROPATIA 
DESMIELINIZANTE INFLAMATÓRIA AGUDA 
 É uma doença autoimune 
relativamente rara, de 1 a 4 casos por 100 
mil pessoas em que ocorre desmielinização 
do nervo periférico com déficit motor 
progressivo e ascendente, geralmente da 
periferia para o centro. Maior incidência em 
adultos jovens e está muito associado a 
infecções virais. 
 Na SGB ocorre mimetismo molecular que está se dando por 
anticorpos contra gangliosídeos presentes em nervos periféricos. A 
bainha de mielina tem antígenosque não são normalmente 
reconhecidos pelo nosso sistema imunológico. Entretanto, uma infecção 
por patógeno que pode ter antígeno que mimetiza esses gangliosídeos 
desencadeia resposta imune. 
MECANISMO HUMORAL: produção de anticorpos contra o patógeno que 
agem nos antígenos da placa de mielina por reação cruzada; MAC contra 
a bainha de mielina devido a ação do sistema complemento. 
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IMUNOLOGIA MÉDICA 
 
 
MECANISMO CELULAR: infiltrado celular, têm grande inflamação na região com destruição da bainha de mielina e pode 
ter também resposta de macrófagos fazendo lesão tecidual. 
TRATAMENTO: em algumas situações, podemos interferir na resposta imune 
para bloquear a destruição, tanto celular quanto humoral. Um dos 
tratamentos se faz com concentrado intravenoso de IMUNOGLOBULINAS 
IVIG. Doadores saudáveis doam o plasma que vai ser purificado e utilizado 
para produção de um concentrado de imunoglobulinas. Outro tratamento é a 
PLASMAFÉRESE, têm uma máquina por onde o sangue do paciente vai ser 
filtrado. Nesse caso se tenta retirar principalmente anticorpos. A reabilitação 
física também é utilizada como tratamento. 
PERGUNTAS 
JUSTIFIQUE O USO TERAPÊUTICO DA IVIG (IMUNOGLOBULINA INTRAVENOSA) 
PARA O TRATAMENTO DO PACIENTE. 
A IvIg apresenta dois mecanismos de ação: a degradação de imunoglobulinas 
(quanto maior a quantidade de imunoglobulinas, maior a 
degradação e, consequentemente, há maio degradação 
dos anticorpos autorreativos) e a inibição através do 
receptor FcγRIIB (receptor inibitório de células B; os 
linfócito B tem receptor para porção Fc de IgG, o FcγRIIB, 
esse receptor é inibitório, então quanto maior a 
concentração plasmática de anticorpos IgG, maior a 
ligação nesse receptor que acaba por inativar a célula B a 
produzir mais anticorpos, inclusive os autorreativos). 
- SUPRESSÃO DA FUNÇÃO DE CÉLULAS B (DA SÍNTESE DE 
AUTO-ANTICORPOS) E DIMINUIÇÃO DA PROLIFERAÇÃO 
LINFOCITÁRIA PELA LIGAÇÃO COM O FcγRIIB 
- AUMENTO DO CATABOLISMO DAS IgG PATOGÊNICAS 
POR SATURAR OS RECEPTORES FcRn 
O QUE É A IMUNOGLOBULINA USADA NO TRATAMENTO DA SGB? 
A imunoglobulina basal de pacientes saudáveis. 
POSSO VACINAR CONTRA SARAMPO, CAXUMBA, RUBÉOLA, PACIENTES QUE RECEBERAM IMUNOGLOBULINA (IVIG)? POR 
QUE? 
Vacina tríplice viral. Há um braço humoral importante nessas vacinas. A IvIg está agindo fazendo uma ``imunossupressão`` 
do indivíduo, diminui a resposta imune humoral porque diminui a resposta do linfócito B, vai haver quantidade de IgG ligado 
a FcγRIIB inibindo os linfócitos B de maneira geral. Se agora vacinamos esses indivíduos, vão ter problemas para fazer essa 
resposta contra os antígenos vacinais, pois têm resposta B humoral diminuída, tanto pela ativação de FcγRIIB, como também 
pela degradação, catabolismo de imunoglobulinas. Esses indivíduos tem grau de imunossupressão e alguns tipos de vacinas 
não devem ser feitas, principalmente com agentes atenuados, que é o caso. 
PACIENTE RECEBEU VACINA CONTRA VARICELA 2 SEMANAS ANTES DE TOMAR IVIG DEVE SER REVACINADO? 
A resposta adaptativa já foi eficiente e certamente deve ter gerado memória devido ao período de 14 dias. Não precisaria 
ser revacinado. 
UM FRASCO DE 100Ml (5g) DE IMUNOGLOBULINA HUMANA CUSTA APROXIMADAMENTE 1000 REAIS. ESSE DEVE CONTER 
QUAL TIPO DE IMUNOGLOBULINA? 
IgG, pois deve atuar nos receptores FcγRIIB inibindo linfócitos B.