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11 Aline Kühl Torricelli CLÍNICA MÉDICA V INTRODUÇÃO À REUMATOLOGIA 2 SUMÁRIO INTRODUÇÃO À REUMATOLOGIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1. Introdução . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 2. A articulação . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 3. Outras estruturas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 4. Aborgadem da queixa reumatológica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 5. Anamnese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 6. Exame físico musculoesquelético . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 7. Laboratório em Reumatologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 7.1. Provas de atividade inflamatória . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 7.2. Complemento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 Mapa mental . Sistema complemento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 7.3. FAN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 7.4. ANCA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 8. Fator reumatoide. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 Mapa mental . Dor musculoesquelética . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 Referências . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 Bibliografia consultada . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 Questões comentadas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 3 INTRODUÇÃO À REUMATOLOGIA O QUE VOCÊ PRECISA SABER? u Como diferenciar uma queixa musculoesquelética inflamatória de uma mecânica. u Diferenças entre a PCR e VHS. u Como interpretar o FAN. u Associações do ANCA. 1. INTRODUÇÃO A reumatologia é uma área da medicina relativa- mente nova, pois muito do que se sabia das doen- ças reumatológicas mudou, assim como novas doenças e tratamentos foram descobertos e/ou reconhecidos. No entanto, apesar de ser uma área extremamente abrangente, poucas pessoas sabem o que faz um reumatologista e quando procurá-lo. O estudo das afecções que acometem o aparelho musculoesquelético, como tendões, ligamentos e articulações, é do âmbito da reumatologia. Erronea- mente, algumas pessoas atribuem à reumatologia o cuidado exclusivo de doenças raras e autoimunes, ou ainda exclusivo de pessoas idosas. As doenças do escopo da reumatologia podem ser chamadas pelos leigos de “reumatismos”. Mas, como iremos ver ao longo dos capítulos, são inúmeras as doenças reumatológicas, muito diferentes entre si, que podem ser autoimunes ou não e que acometem diferentes faixas etárias. Importante ressaltar também que as doenças autoimunes não são exclusivamente reuma- tológicas (ex.: Tireoidite de Hashimoto, cirrose biliar primária, hepatite autoimune, entre inúmeras outras). 2. A ARTICULAÇÃO BASES DA MEDICINA As articulações são estruturas derivadas de tecido con- juntivo que unem os ossos uns aos outros para formar o esqueleto. As articulações podem ser classificadas morfologica- mente, ou seja, considerando seu componente mais característico em 3 classes: W Fibrosas (sinartrose): ossos unidos por tecido fibroso. Possuem pequeno ou nenhum movimento, como as suturas do crânio e a articulação radioulnar (sindes- mose). W Cartilaginosas: ossos unidos por cartilagem hialina ou fibrocartilagem. Exemplo clássico são a sínfise púbica e as articulações dos corpos vertebrais (coluna). W Sinoviais (diartroses): são articulações que possuem uma cápsula articular, cuja camada interna é a mem- brana sinovial. A membrana sinovial é responsável pela fabricação do líquido sinovial, um excelente lubrificante, altamente viscoso e responsável pelo transporte de oxigênio e de nutrientes para a cartilagem. importância/prevalência Introdução à reumatologia Reumatologia 4 Figura 1. Articulações. Fonte: Acervo Sanar. A articulação tem como principal função o movi- mento, mas também auxilia na estabilização entre os ossos. Algumas doenças reumatológicas, como artrite reumatoide, gota e espondiloartrites, podem levar à anquilose se não controladas devidamente. O termo anquilose é usado para caracterizar a ausên- cia de espaço articular, ou seja, radiograficamente ocorre fusão óssea e, clinicamente, a perda da amplitude de movimento da articulação. Vale recordarmos que nem toda articulação tem membrana sinovial e líquido sinovial, mas ape- nas as classificadas como sinoviais. As doenças reumatológicas acometem mais frequentemente as articulações sinoviais, sendo tal envolvimento clássico da artrite reumatoide, em que o alvo prin- cipal é a membrana sinovial. Já outras, como as espondiloartrites, podem acometer articulações mistas, como a sacroilíaca, que é parcialmente sinovial e parcialmente ligamentar. DIA A DIA MÉDICO Portanto, não espere envolvimento de sacroilíaca na artrite reumatoide. O envolvimento dessa estrutura nos remete às espondiloartrites. 3. OUTRAS ESTRUTURAS BASES DA MEDICINA Outras estruturas são importantes para o aparelho mus- culoesquelético e podem estar dentro da articulação (intra-articular) ou fora dela (extra-articular). Meniscos são estruturas intra-articulares. Já os liga- mentos podem ser intra-articulares ou extra-articulares. São exemplos os ligamentos cruzados e colaterais dos joelhos, respectivamente. Bursas, tendões e músculos possuem localização extra-articular. Introdução à reumatologia 5 Figura 2. Anatomia do joelho, visão lateral. Note a localização de estruturas intra-articulares e extra-articulares. Fonte: Acervo Sanar. Figura 3. Visão dos ligamentos e meniscos do joelho. Meniscos estão intra-articulares, ao passo que os ligamentos do joelho podem estar intra ou extra-articulares. Fonte: Acervo Sanar. Introdução à reumatologia Reumatologia 6 Meniscos são amortecedores e estabilizadores de superfícies côncavas e convexas. Exemplo clássico são os meniscos laterais e mediais dos joelhos. Portanto, pacientes submetidos à meninsectomia total evoluem para osteoartrite. Os tendões são responsáveis pela inserção do músculo no osso; logo, roturas completas tendíneas acarretam perda da ação do músculo lesionado. Tendões são estruturas que podem ter ou não uma bainha sinovial. A bainha sinovial inflamada dá origem ao cisto sinovial. Entese é o nome dado ao local de inserção dos ten- dões e dos ligamentos na superfície óssea; portanto, entesite é o nome dado à inflamação da entese. A entesite pode ser mecânica ou inflamatória, esta última ocorre nas espondiloartrites. Ligamentos e músculos são importantes estabili- zadores da congruência articular. Portanto, lesões ligamentares e musculares levam à falta de esta-bilidade da articulação. As bursas se localizam interpostas entre osso, tendões e pele, servindo como bolsas de amorte- cimento em locais onde existem proeminências ósseas, como em trocânteres femorais e olecranos. A inflamação da bursa é conhecida como bursite e pode ser de etiologia traumática, infecciosa ou biomecânica. DIA A DIA MÉDICO As bursites, tendinites, lesões meniscais e ligamentares são comuns na prática do ortopedista e do reumatologista. A diferença é que o reumatologista tem uma formação clínica, e o ortopedista, cirúrgica. Portanto, havendo a necessidade de intervenção cirúrgica, os pacientes devem ser encaminhados ao ortopedista. 4. ABORGADEM DA QUEIXA REUMATOLÓGICA Como você entendeu o que faz a reumatologia, agora fica fácil assumir que o principal sintoma que leva um paciente a procurar esse profissional, ou o principal sintoma das doenças reumatológicas, seja a dor musculoesquelética. A clínica do paciente é a ferramenta mais importante para se chegar ao diagnóstico reumatológico. Logo, exames complementares são auxiliares e só devem ser solicitados após anamnese e exame físico que corroborem a sua hipótese. 5. ANAMNESE BASES DA MEDICINA Nas doenças reumatológicas ditas inflamatórias sis- têmicas, como artrite reumatoide, lúpus eritematosos sistêmico, espondiloartrites, entre outras, como a própria definição menciona, ocorre a presença de inflamação (produção de citocinas), não localizada, na fisiopatogenia. Por outro lado, temos transtornos de etiologia mecânica, sem a produção sistêmica de citocinas, que, vale lembrar, são muito mais comuns, como uma lombalgia mecânica comum, tendinopatias, síndrome dolorosa miofascial e outros reumatismos regionais. Identificação, queixa e duração, história da moléstia atual, interrogatório dos demais aparelhos, antece- dentes pessoais e familiares são imprescindíveis para uma boa anamnese, e, especialmente, quando se trata de dor musculoesquelética, você deve res- ponder aos seguintes questionamentos: u Qual a estrutura envolvida? W Precisamos saber se estamos diante de uma estrutura articular ou extra-articular. Bursites, tendinites e lesões musculares são extra-arti- culares, enquanto a sinovite é intra-articular. u Caso se trate de uma localização articular, estou diante de uma artralgia ou artrite? W A artrite é caracterizada por dor, aumento de volume e de temperatura da articulação. Algu- mas vezes, observa-se eritema. Já artralgia é a dor de localização articular. u O padrão da minha dor é inflamatório ou mecânico? W A dor inflamatória é contínua, com piora nos períodos de repouso e melhora à movimen- Introdução à reumatologia 7 tação. Rigidez matinal acima de 30 minutos sugere etiologia inflamatória. Já a dor mecâ- nica é pior com a atividade física, melhora ao repouso e possui rigidez matinal fugaz. Etio- logia mecânica é compatível com transtornos degenerativos, posturais e biomecânicos. Já etiologias inflamatórias podem ser infeccio- sas, neoplásicas, traumáticas, inflamatórias sistêmicas ou autoimunes. u O envolvimento é axial ou periférico? W Axial é referente ao acometimento do esque- leto axial, como coluna e sacroilíaca. Já o en- volvimento de articulações das mãos, ombros, cotovelos, joelhos, pés, tornozelos, é conside- rado periférico. Uma doença classicamente axial, que se manifesta com lombalgia de rit- mo inflamatório, é a espondilite anquilosante. u Qual o número de articulações envolvidas (mono, oligo ou poliarticular)? W Monoarticular: corresponde a 1 articulação envolvida. W Oligoarticular: corresponde de 2 a 4 articulações. W Poliarticular: a partir de 5 articulações. W Existem doenças caracteristicamente poliar- ticulares, como a artrite reumatoide. Outras, como artrite séptica e gota, tendem a ser mo- noarticulares. u Existe simetria ou assimetria no envolvimento articular? W É caracterizado como simétrico quando as mesmas articulações dos lados direito e es- querdo estão envolvidas (ex.: punho direito e esquerdo). A espondilite anquilosante cursa com sacroileíte simétrica, e a artrite reumatoi- de com poliartrite simétrica. Já a osteoartrite tende a ser assimétrica. u Qual a duração e evolução? W Doenças degenerativas e inflamatórias sistê- micas reumatológicas (ex.: artrite reumatoide) têm evolução crônica (mais de 6 semanas), diferentemente de doenças de origem infec- ciosa, como a artrite séptica, que possuem curso agudo. A forma como a doença evolui também é uma grande dica para o diagnóstico. Um exemplo é a fibromialgia, que não possui caráter evolutivo sequelante; logo, o que se espera mesmo numa doença de longa data é um exame musculoesquelético sem deformi- dades ou sinais de sequela articular. u Existem sintomas associados? São locais ou sistêmicos? W Devemos estar atentos à presença de sinto- mas associados. Nas doenças reumatológicas inflamatórias sistêmicas, podemos encontrar envolvimento de estruturas extra-articulares, como olhos, pulmões, rins, cérebro, pele, en- tre outras. Sintomas constitucionais também podem estar presentes e reforçam etiologia sistêmica. u Existe história de trauma? W A interface da reumatologia com a ortopedia é grande; logo, não se esqueça de fazer essa pergunta. Exemplos comuns são as lesões meniscais e ligamentares traumáticas de joe- lho e entorses de tornozelo. DIA A DIA MÉDICO Na prática, lembre-se de fazer a diferenciação da dor musculoesquelética com a etiologia vascular ou a neu- rológica. Não é incomum se deparar com queixas de dor não musculoesquelética e compatível com claudicação vascular, trombose venosa profunda ou neuropatia. Introdução à reumatologia Reumatologia 8 6. EXAME FÍSICO MUSCULOESQUELÉTICO BASES DA MEDICINA Ter o mínimo de conhecimento de anatomia musculoes- quelética é fundamental para correlacionar com a queixa do paciente. Lembre-se de que existem estruturas localizadas pre- dominantemente fora da articulação, como é o caso de bursas, tendões e músculos. Outras, como meniscos, cápsula articular, membrana e líquido sinovial, estão dentro da articulação. O exame físico musculoesquelético, associado a uma boa anamnese, faz o diagnóstico da grande maioria das queixas de dor musculoesquelética, já que as etiologias mais comuns são os trans- tornos de partes moles, posturais, traumáticos e degenerativos. Faz parte do roteiro do exame musculoesquelético: u Inspeção: inclui analisar a marcha do paciente, postura, presença de deformidades, trofismo e desalinhamentos. u Palpação: procurar por pontos dolorosos que reproduzem a queixa do paciente. Atentar para sinais flogísticos compatíveis com etiologia in- flamatória, como aumento de temperatura, dor, rubor, edema. Também é possível detectar a presença de crepitações, sugestivas de etiolo- gia degenerativa. u Amplitude de movimento articular: testar a mo- bilidade articular através de movimentos ativos (próprio paciente faz), passivos (o examinador faz) e contrarresistência (feitos pelo paciente contra a oposição do examinador). u Força muscular, sensibilidade e reflexo: testar força muscular, sensibilidade e reflexo é importan- te, especialmente nas cervicalgias e lombalgias, para avaliar a presença de envolvimento radicular. A avaliação da força muscular também é impor- tante na suspeita das miopatias inflamatórias. u Testes e manobras específicas: existem ma- nobras específicas de acordo com a patologia pesquisada (ex.: Teste de Neer para síndrome do impacto subacromial). No capítulo “Fibromialgia e síndromes dolorosas regionais” abordaremos as patologias com os respectivos testes. DIA A DIA MÉDICO Diante da queixa de dor musculoesquelética, passo fun- damental do exame é localizar a região da dor. Depois correlacione a região com seus conhecimentos básicos de anatomia. Observar, palpar e movimentar são passos mínimos do exame físico. 7. LABORATÓRIO EM REUMATOLOGIA A solicitação de exames laboratoriaisem reumatolo- gia deve ser feita de maneira consciente e mediante suspeição de etiologia sistêmica inflamatória e/ou autoimune. Essa observação é muito importante, pois o diagnóstico definitivo das doenças reuma- tológicas é a montagem de um quebra-cabeça, em que o dado clínico determina a necessidade ou não de investigação complementar. Se você solicita provas de atividade inflamatória ou autoanticorpos para pacientes com dados claros de etiologia mecânica, ou seja, uma solicitação desnecessária, o que fazer diante de um resultado positivo, um FAN, por exemplo? Só peça exames se houver dado clínico que corrobore a sua suspeita. Lembre-se: a clínica é soberana! 7 .1 . PROVAS DE ATIVIDADE INFLAMATÓRIA BASES DA MEDICINA A resposta de fase aguda pode ocorrer em diversas pato- logias inflamatórias agudas ou crônicas, como infecções bacterianas, virais ou fúngicas graves, doenças reumáticas e outras doenças inflamatórias, malignidades ou necrose tecidual. Essas doenças produzem uma resposta em que a interleucina 6 e outras citocinas desencadeiam a sín- tese hepática de várias proteínas plasmáticas, inclusive a Proteína C Reativa (PCR) e o fibrinogênio. A detecção e monitoração desses reagentes de fase aguda podem ter utilidade clínica, sendo dosadas, habitualmente, em vários Introdução à reumatologia 9 contextos clínicos, a Velocidade de Hemossedimentação (VHS), a PCR e a Eletroforese de Proteínas Séricas (EFPSE). 7 .1 .1 . VHS Considerada uma prova de atividade inflamatória, a VHS é medida observando a sedimentação da amostra de sangue (pilha de hemácias) durante 1 hora em tubo de ensaio. Os valores normais da VHS são de 0 a 15 mm/h para homens e 0 a 20 mm/h para mulheres, mas o limite superior do normal aumenta em idosos, obesos e gestantes. A VHS é uma medida indireta da resposta de fase aguda, pois o fibrinogênio, imunoglobulinas e outras substâncias de fase aguda se ligam aos eritrócitos. A hipergamaglobulinemia e a hiperfibrinogenemia aumentam a velocidade de hemossedimentação. Alterações nos eritrócitos também influenciam a VHS, aumentando no contexto de anemia e dimi- nuindo na policitemia. Portanto, como o número de fatores que influenciam a VHS é grande, sofrendo inclusive alterações fisiológicas, este é um método com alta sensibilidade, mas baixa especificidade. Porém, no contexto de elevações acentuadas (>100 mm/h), devemos estar atentos à presença de infec- ções, vasculites ou malignidade. A VHS é útil em pacientes com artrite reumatoide, espondiloartrites e vasculites para monitoramento da doença. 7 .1 .2 . PCR A Proteína C Reativa (PCR) é produzida pelo fígado através do estímulo da IL-6, liberada no contexto inflamatório. Na resposta de fase aguda, os níveis de PCR sobem mais rapidamente que o VHS e, uma vez o processo inflamatório resolvido, declina rapidamente. Trata-se de um método direto de detecção do pro- cesso inflamatório, porém não é específico de infla- mação de origem reumatológica, assim como o VHS, podendo estar elevado em infecções, traumas, malignidade. Por ser um método direto, ele preserva a sensibilidade de detecção inflamatória e possui maior especificidade comparado ao VHS. Assim como o VHS, é útil no monitoramento da artrite reumatoide, das espondiloartrites e das vasculites. 7 .1 .3 . ELETROFORESE DE PROTEÍNAS SÉRICAS A Eletroforese de Proteínas Séricas (EFPSE) é um método simples, que permite separar proteínas do plasma humano em frações. O exame consiste em aplicar a amostra do soro em um meio sólido e submetê-la a um potencial elétrico. As proteínas percorrem distâncias diferentes, formando bandas denominadas: albumina, alfa-1-globulina, alfa-2-glo- bulina, beta globulina e gama globulina. A albumina é a fração mais predominante, e sua diminuição pode ocorrer em processos inflama- tórios crônicos. Já nas frações alfa globulinas, é onde está a maioria das proteínas de fase aguda e, portanto, apresentam níveis aumentados em processos inflamatórios. Beta Lipoproteínas (LDL), transferrina, beta-2-mi- croglobulina e a fração C3 (complemento) estão localizadas na banda beta globulina. A ausência ou a diminuição da banda gama (imu- noglobulinas) indica imunodeficiências congênitas ou adquiridas. Já o aumento dessa banda pode ser policlonal, por condições inflamatórias, ou monoclo- nal, como no mieloma múltiplo e em outras desor- dens linfoproliferativas, como Macroglobulinemia de Waldenstrom. Portanto, a EFPSE num contexto inflamatório pode evidenciar: diminuição de albumina, elevação de alfa globulinas (alfa-2 mais proeminente) e gama globulinemia policlonal. Introdução à reumatologia Reumatologia 10 Figura 4. EFPSE em estado normal e estado inflamatório. Fonte: Rosa Neto et al.¹ DIA A DIA MÉDICO No acompanhamento de pacientes com colagenoses, como lúpus eritematoso sistêmico, são solicitados PCR e VHS, mas não com o intuito de detectar atividade de doença, pois esses não são marcadores esperados para as colagenoses, mas para detectar infecção concomitante. 7 .2 . COMPLEMENTO BASES DA MEDICINA O sistema complemento é composto por proteínas séricas e de superfície celular, sintetizadas pelo fígado e que inte- ragem umas com as outras e com moléculas do sistema imune com o objetivo de: amplificar a resposta inflama- tória com recrutamento de fagócitos, através da geração de anafilotoxinas; opsonização de micro-organismos e formação com Complexo de Ataque à Membrana (MAC), levando à lise celular. Existem 3 vias para a ativação do sistema complemento: W Via clássica: ativada por anticorpos ligados aos antí- genos. Tem a participação de C1q e C4. W Via alternativa: ativada sobre a superfície das células microbianas na ausência de anticorpos. Nem C1q nem C4 participam. W Via das lecitinas: ativada por uma lecitina plasmá- tica, que se liga aos resíduos de manose presentes nas superfícies celulares microbianas. Difere da via clássica por não possuir C1q envolvido, mas C4 está presente. Independentemente do mecanismo de ativação, a cascata de eventos do sistema complemento gera os complexos proteolíticos C3-convertase e C5-convertase, que são essenciais para o desfecho final no qual há a formação do complexo de ataque à membrana de microrganismos para subsequente lise celular. Introdução à reumatologia 11 Formação de C3-convertase Clivagem de C3 Formação de C5-convertase Etapas finais da ativação do complemento e formação do MAC Via clássica Via alternativa Via da lectina Anticorpos ligados a antígenos Opsonização de microrganismos Superfície celular de microrganismos Recrutamento de fagócitos Polissacarídeos microbianos Morte de patógenos Mapa mental. Sistema complemento Introdução à reumatologia Reumatologia 12 O estudo clínico do complemento tem aplicabilidade nos estados de imunodeficiência, em que se suspeita de deficiência congênita ou adquirida de algum dos componentes do complemento e nas enfermida- des associadas à deposição de imunocomplexos. Nessas últimas, a medida do consumo do sistema complemento é importante para a monitorização da atividade da doença, visto que os imunocomplexos depositados fixam C1q e ativam a via clássica do complemento. Na prática clínica, existem algumas medidas de complemento utilizáveis, como CH50 e dosagem dos níveis de C3 e C4. 7 .2 .1 . CH50 O CH50 é um ensaio funcional considerando de C1 a C9, que mede a lise dependente de complemento de eritrócitos de carneiro usando o soro de paciente, como fonte de complemento, e anticorpos de coelho contra os eritrócitos de carneiro. O CH50 é um teste de rastreamento para avaliar o status do sistema complemento. O complemento pode estar dimi- nuído por doença hepática, deficiência congênita ou consumido pela presença de imunocomplexos. 7 .2 .2 . Níveis de C3 A concentração de C3 é determinada por imunoen- saio, em geral por nefelometria. As vias clássica e alternativa convergem no C3. A diminuição simul-tânea de C4 e C3 indica ativação da via clássica e a depressão de C3 com C4 normal sugere ativação da via alternativa. 7 .2 .3 . Níveis de C4 A concentração de C4 é medida por imunoensaio, na maioria das vezes por nefelometria. Níveis bai- xos de C4 e C3 costumam indicar ativação da via clássica por doença de imunocomplexos. Existem pessoas que podem ter diminuição isolada de C4, com C3 normal. Isso ocorre por deficiência de C1q ou C4, e é fator de risco para o desenvolvimento de lúpus eritematoso sistêmico. Tabela 1. Interpretação do resultado laboratorial dos níveis de C3 e C4. Via alternativa Via clássica Deficiência C1q ou C4 C3 ↓ ↓ Normal C4 Normal ↓ ↓ Fonte: Elaborada pela autora. Quadro 1. Doenças que cursam com consumo de complemento e sintomas sistêmicos. Lúpus eritematoso sistêmico Crioglobulinemia tipo II e III Vasculite urticariforme Endocardite Glomerulonefrite pós-estreptocócica Glomerulonefrite membranoproliferativa Viremia Fonte: Elaborado pela autora. DIA A DIA MÉDICO Para o acompanhamento de pacientes portadores de lúpus eritematoso sistêmico, faz parte a solicitação de C3 e C4, a fim de monitorizar atividade de doença. 7 .3 . FAN BASES DA MEDICINA Para o diagnóstico de doenças reumatológicas autoimu- nes, lançamos mão de testes que permitem a detecção de autoanticorpos. Fator Antinúcleo (FAN) é a denominação dada ao teste de Imunofluorescência Indireta (IFI) em células HEp-2 (linha- gem de carcinoma de laringe humana). O FAN é um teste de triagem para detectar anticorpos que reagem contra componentes presentes no nucléolo, na membrana nuclear, nas organelas citoplasmáticas e no aparelho mitótico. Introdução à reumatologia 13 Figura 5. Imunofluorescência indireta em células HEp-2 para detecção do FAN: os anticorpos. (1) Presentes no sangue do paciente, se ligam especificamente a antígenos celulares. Tal ligação é evidenciada com anticorpo especí- fico para imunoglobulina humana. (2) Conjugado com fluoresceína. (3) Ao lado: padrões de imunofluorescência, (4) nuclear homogêneo, (5) nuclear pontilhado e (6) citoplasmático pontilhado. Fonte: Acervo Sanar. Figura 6. Padrões de FAN na imunofluorescência. A: nuclear homogêneo; B: nuclear pontilhado fino denso; C: centro- mérico; D: nucleolar. Fonte: Kumar et al.² A investigação da presença de autoanticorpos inicia- -se pelo FAN, que tem um alto valor preditivo negativo nas doenças reumatológicas sistêmicas autoimunes, particularmente no LES, pois sua frequência é alta e pode atingir 99%. Útil para auxílio diagnóstico de autoimunidade, mas não para acompanhamento. Um FAN é considerado positivo se o título for igual ou maior que 1/80. A positividade do FAN não é exclusiva de doenças autoimunes e pode estar presente em doenças infecciosas, neoplásicas e até em indivíduos saudáveis. Tabela 2. Frequência do FAN em diferentes condições. Condições Frequência % Lúpus eritematoso sistêmico >95% Esclerose sistêmica 80-90% Artrite reumatoide Tireoidite de Hashimoto Graves 30-50% Esclerose múltipla Infecções Linfoma 15-25% Indivíduos saudáveis 5-20% Fonte: Elaborada pela autora. O resultado do FAN traz 3 tipos básicos de infor- mação: u Positividade ou negatividade: presença ou au- sência de autoanticorpos. u Títulos: concentração do anticorpo. Títulos baixos (1/80) são mais prováveis de não ter relevância clínica, enquanto nas doenças reumatológicas autoimunes tendem a ser encontrados títulos moderados (1/160 – 1/320) a elevados (>1/640). u Padrão da imunofluorescência: cada padrão su- gere a presença de determinados autoanticorpos. Um padrão nuclear homogêneo, por exemplo, é sugestivo de autoanticorpos anti-DNA nativo ou antinucleossomo. Portanto, o próximo passo seria solicitar esses autoanticorpos. O mesmo ocorre com o padrão nuclear pontilhado grosso, sugestivo de anticorpos anti-Sm ou anti-RNP. Por outro lado, o padrão pontilhado fino denso sugere autoanticorpos sem contexto clínico específico, que frequentemente estão presentes em indiví- duos hígidos ou com condições não relacionadas à autoimunidade. Introdução à reumatologia Reumatologia 14 DICA O FAN nuclear pontilhado fino den- so, mesmo em altos títulos, é encontrado em pessoas saudáveis. Quadro 2. Padrões de FAN com autoanticorpos e condições correspondentes. Padrão FAN Autoanticorpo relacionado Condições Nuclear homogêneo Anti-DNA, anti-histona, antinucleossomo LES e lúpus fármaco- induzido Nuclear pontilhado grosso Anti-Sm, anti-RNP LES e DMTC Nuclear pontilhado fino Anti-Ro, anti-La Sjögren, LES, lúpus cutâneo Nuclear pontilhado fino denso Anticorpo anti-LEDGF/ p75, do inglês, lens epithelium derived growth fator Indivíduos saudáveis Fonte: Elaborado pela autora. DIA A DIA MÉDICO Não peça FAN por pedir! Peça se realmente você tem dados clínicos sugestivos de autoimunidade. Uma parcela significativa de consultas encaminhadas desnecessaria- mente ao reumatologista é pela positividade de FAN sem correlação clínica e relacionado a queixas mecânicas. 7 .4 . ANCA BASES DA MEDICINA ANCA é a sigla para anticorpos anticitoplasma de neu- trófilos. A metodologia é semelhante ao do FAN, com imunofluorescência indireta, mas o substrato é diferente; aqui são utilizados neutrófilos fixados em etanol. O ANCA é utilizado para auxiliar no diagnóstico das vasculites ANCA. Uma vez positivo o teste, podemos ter 2 tipos de padrões: c-ANCA ou p-ANCA. O padrão c-ANCA é quando cora o citoplasma do neutrófilo, está geralmente associado à presença do anticorpo antiproteinase 3 (PR3) e é encontrado na granulomatose com poliangeíte (antigamente conhecida como Granulomatose de Wegner). Já o p-ANCA é quando cora perinuclear, e pode estar associado a anticorpos antimieloperoxidase (MPO). As doenças mais associadas à presença do p-ANCA são a poliangeíte microscópica, granulomatose com poliangeíte eosinofílica (antigamente conhecida como Churg-Strauss) e quadros de glomerulonefrite rapidamente progressiva. Figura 7. ANCA positivo. Fonte: Panda et al.³ DICA p-ANCA = anti-MPO; e c-ANCA = anti-PR3. 8. FATOR REUMATOIDE BASES DA MEDICINA O Fator Reumatoide (FR) é um autoanticorpo que reco- nhece a fração Fc de uma IgG. O mais comum é que o FR seja uma IgM, mas pode ser de outra classe, como IgG ou IgA. A nefelometria é o método de escolha para sua detecção e determinação dos títulos séricos. Em aproximadamente 50% a 85% dos casos de artrite reumatoide é encontrado Fator Reumatoide (FR) circulante. Na vasculite crioglobulinêmica e na Síndrome de Sjögren, a frequência do FR é ainda maior que na artrite reumatoide. Também pode ser Introdução à reumatologia 15 positivo em infecções, neoplasias e em indivíduos saudáveis. Uma vez que o FR é encontrado em frequência variável em grande número de outras condições mórbidas, sua especificidade e seu valor preditivo positivo (VPP) para o diagnóstico de artrite reuma- toide não são elevados. Assim como o FAN, o FR é útil para auxílio diagnóstico de autoimunidade, mas não deve ser usado para monitorização de atividade de doença/acompanhamento. Tabela 3. Frequência do fator reumatoide em diferentes condições. Condições Frequência % Sjögren 95% Artrite reumatoide 50 – 85% Crioglobulinemia 40 – 100% Lúpus eritematoso sistêmico 35% Indivíduos saudáveis 2 – 10% Doenças virais, parasitárias e bacterianas 10 – 50% Fonte: Elaborada pela autora. Introdução à reumatologia Reumatologia 16 Mapa mental. Dor musculoesquelética Dor musculoesquelética Laboratório em reumatologia Sintomas associados Padrão de envolvimento Osteoartrite Reumatismo de partes moles MecânicaInflamatória Simétrico ou assimétrico Mono, oligo, poliarticular Introdução à reumatologia 17 REFERÊNCIAS 1. Rosa Neto NS, Carvalho JF. Rosa Neto o uso de provas de atividade inflamatória em reumatologia. Rev. Bras. Reumatol. 2009; 49(4). 2. Kumar Y, Bhatia A, Minz RW. Antinuclearantibodies and their detection methods in diagnosis of connec- tive tissue diseases: a journey revisited. Diagn Pathol [Internet]. 2009 [acesso em 25 jul 2022]; 4:1. Disponí- vel em: https://openi.nlm.nih.gov/detailedresult?im- g=PMC2628865_1746-1596-4-1-1&query=antinuclear%20 factor&it=xg&lic=by&req=4&npos=20 3. Panda R, et al. Neutrophil extracellular traps con- tain selected antigens of anti-neutrophil cytoplas- mic antibodies. Front Immunol [Internet]. 2017 [acesso em 25 jul 2022]. Disponível em: https:// openi.nlm.nih.gov/detailedresult?img=PMC5389973_ fimmu=08-00439--008g&query=ANCA&it=xg&lic=by&req- 4&npos=2 BIBLIOGRAFIA CONSULTADA Carvalho MAP, Bértolo MB, Lanna CCD, Ferreira GA. Reu- matologia Diagnóstico e Tratamento. São Paulo: AC Farma- cêutica; 2019. Chan EK, Damoiseaux J, Carballo OG, Conrad K, de Melo Cruvinel W, Francescantonio PL, et al. Report of the First International Consensus on Standardized Nomenclature of Antinuclear Antibody HEp-2 Cell Patterns 2014-2015. Front Immunol. 2015; 6: 412. Hochberg MC, Silman AJ, WeismanHochberg MH. Rheuma- tology. 6th ed. St Louis Missouri: Mosby; 2015. Imboden JB, Hellman DB, Stone JH. Current Reumatologia: Diagnóstico e Tratamento. 3. ed. Porto Alegre: AMGH; 2014. Marques Neto JF, Vasconcelos JTS, Shinjo SK, Radominski SC. Livro da Sociedade Brasileira de Reu-matologia. São Paulo: Manole; 2021. Schulte-Pelkum J, Radice A, Norman GL, Lόpez Hoyos M, Lakos G, Buchner C, et al. Novel Clinical and Diagnostic Aspects of Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies. J Immunol Res. 2014; 185416. Introdução à reumatologia Reumatologia 18 QUESTÕES COMENTADAS Questão 1 (INSTITUTO DE ASSISTÊNCIA MÉDICA AO SERVIDOR PÚBLICO ESTADUAL – SP - 2021) No que se refere aos exames la- bo¬ratoriais nas doenças reumatológicas, assinale a alternativa correta. ⮦ A ausência de fator antinúcleo (FAN) exclui o diagnóstico de lúpus eritematoso sistêmico (LES). ⮧ O achado de um FAN com padrão homogêneo pode estar relacionado a alguns autoantígenos, como, por exemplo, o anti-DNA, o anti-histona e o anti-Ro. ⮨ O padrão pontilhado fino denso geralmente é encontrado em indivíduos saudáveis, sem evi¬- dência de doença reumatológica, mesmo em altos títulos. ⮩ O anti-DNA (dupla hélice) é um anticorpo com baixa especificidade para LES, embora tenha correlação com a glomerulonefrite proliferativa e com a atividade da doença. ⮪ O FAN com padrão pontilhado fino está associa¬- do a alguns autoantígenos, como, por exemplo, o anti-Sm e o anti-U1-RNP, ambos relacionados, com frequência, à síndrome de Sjögren. Questão 2 (UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO - SP – 2021) Com relação ao padrão e título do FAN, assinale a alter- nativa correta. ⮦ O FAN padrão citoplasmático pontilhado fino denso é comumente encontrado em indivíduos sadios, com associação com o anticorpo anti- -LEDGF p75. ⮧ O FAN padrão nuclear pontilhado fino em altos títulos tem maior associação com doenças reu- máticas autoimunes. ⮨ O FAN padrão nuclear pontilhado grosso é asso- ciado a doenças reumáticas autoimunes, exceto quando em baixos títulos. ⮩ O FAN padrão nuclear homogêneo e centromé- rico raramente está associado a doenças reu- máticas autoimunes. Questão 3 (UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO – SP – 2020) Mulher, 55 anos de idade, comparece ao seu consultório com exame de FAN (Fator Antinúcleo) positivo, e está com receio de ter o diagnóstico de “reuma- tismo”. Com relação ao padrão e ao título do FAN, assinale a alternativa correta. ⮦ FAN é um importante exame de rastreamento e deve ser solicitado em exames periódicos em mulheres acima de 30 anos. ⮧ FAN padrão nuclear pontilhado fino é o mais associado a doenças reumáticas autoimunes, independente do título. ⮨ FAN padrão nuclear pontilhado fino denso é o mais frequentemente encontrado em indivíduos sadios e, na maioria das vezes, não está asso- ciado a doenças reumáticas autoimunes. ⮩ FAN padrão nuclear homogêneo e centromérico raramente está associado a doenças reumáticas autoimunes. ⮪ FAN padrão citoplasmático pontilhado fino denso é comumente encontrado em indivíduos sadios em associação com o anticorpo anti-LEDGF p75. Introdução à reumatologia 19 Questão 4 (CASA DE SAÚDE – SP - 2020) Qual das vasculites abaixo apresenta ANCA positivo? ⮦ Poliarterite nodosa. ⮧ Granulomatose de Wegener. ⮨ Vasculite lúpica. ⮩ Vasculite leucocitoclástica. Questão 5 (UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO – SP – 2022) Mulher de 50 anos de idade, costureira, vem para consulta am- bulatorial referindo emagrecimento não intencional e dores em articulações de mãos há aproximada- mente 6 meses, contínua, com piora progressiva nas últimas 4 semanas. Relata rigidez matinal de aproximadamente 20 minutos, mas conta que as dores são piores ao final do dia após a realização das suas atividades diárias. Antecedentes: Hiper- tensão Arterial Sistêmica, em uso de hidroclorotia- zida 25 mg/dia; consumo de 5 garrafas de cerveja por semana; tabagismo 10 anos-maço. Ao exame clínico: dor à palpação de interfalanges proximais de todos os dedos de ambas as mãos, e de 2º e 3º metacarpofalanges bilateralmente, sem edema ou eritema. O restante do exame clínico está normal. Qual é a alternativa correta? ⮦ O diagnóstico inicial não inclui a realização de radiografia de mãos e punhos. ⮧ A investigação inicial inclui a dosagem de TSH. ⮨ O diagnóstico de artrite psoriásica é excluído pela presença de fator reumatoide positivo. ⮩ A presença de rigidez matinal de 20 minutos su- gere artropatia inflamatória. Questão 6 (HOSPITAL NAVAL MARCÍLIO DIAS – RJ – 2021) Na resposta imune humoral ocorre a ativação do sistema com- plemento por três vias distintas. Quais são elas? ⮦ Clássica, alternativa e de ligação à lecitina. ⮧ Clássica, intrínseca e direta. ⮨ Intrínseca, direta e de ligação à lecitina. ⮩ Alternativa, de ligação à lecitina e direta. ⮪ Clássica, intrínseca e alternativa. Introdução à reumatologia Reumatologia 20 GABARITO E COMENTÁRIOS Questão 1 dificuldade: Y Dica do professor: Lembre-se que o FAN é um tes- te de rastreio de autoanticorpos, e seu padrão tem correlação com a positividade de determinados autoantíge¬nos. Não é um teste patognomônico de doenças autoimunes, e pode vir positivo em diversas con¬dições como infecções, neoplasia e uso de me¬dicações. Alternativa A: INCORRETA. A negatividade do FAN é um forte argumento contra LES, mas sua ausência não exclui o diagnóstico. Alternativa B: INCORRETA. O padrão de FAN nuclear homogêneo sugere a presença de anti-DNA, anti¬- -histona ou anti-nucleossomo. FAN pontilhado fino sugere a presença de anti-Ro, anti-La. Alternativa C: CORRETA. Mesmo em altos títulos esse tipo de padrão é encontrado em indivíduos saudáveis. Alternativa D: INCORRETA. O anti-DNA faz parte dos anticorpos considerados específicos para LES, mas o mais específico é o anti-Sm. Alternativa E: INCORRETA. Os anticorpos anti-Sm e an- ti-RNP são associados ao padrão pontilhado gros¬- so. O anticorpo da Síndrome de Sjögren é o anti-Ro. ✔ apesar de ter uma alternativa correta (c), essa ques- tão foi anulada, pois os novos critérios classificatórios de les 2019 levam em consideração a positividade do fan como critério obrigatório de entrada. logo, isso deu margem para que a alternativa a também pudesse estar correta. mas lembre-se: critérios classificatórios não são diagnósticos e, portanto, um fan negativo não exclui les. Questão 2 dificuldade: Y Dica do professor: A pesquisa de anticorpos contra antígenos celulares, tradicionalmente denomina- da FAN (Fator Antinúcleo) ou ANA (Autoanticorpo Antinúcleo) tem apresentado contínua evolução e requer dos profissionais a interpretação dos resulta- dos; mas, atenção, sempre como auxílio da clínica. Alternativa A: INCORRETA. O FAN no padrão pontilhado fino denso é encontrado em indivíduos saudáveis e se associa à presença do anticorpo anti-LEDGF p75, conhecido como fator de crescimentocelular derivado do cristalino. Alternativa B: CORRETA. Quanto maior o título do FAN, maior a propensão de estar associado à au- toimunidade. Alternativa C: INCORRETA. FAN nuclear pontilhado grosso é o mais associado à autoimunidade por se correlacionar a anticorpos como anti-RNP e anti-Sm. Alternativa D: INCORRETA. O padrão nuclear homo- gêneo e centrométrico pode estar associado a doenças reumatológicas, principalmente o LES e a esclerose sistêmica, respectivamente. ✔ resposta: ⮧ Questão 3 dificuldade: Y Dica do professor: Os Anticorpos Antinucleares (ANA) ou FAN, Fator Antinuclear, estão frequente- mente relacionados a uma série de doenças reu- matológicas autoimunes como o lúpus, esclerose sistêmica, doença mista do tecido conjuntivo, Sín- drome de Sjogren e polimiosites. Alternativa A: INCORRETA. O FAN não deve ser utiliza- do como rastreamento para doenças autoimunes Introdução à reumatologia 21 pois não nos dão nenhum diagnóstico de forma isolada, de modo que seus valores sempre devem ser correlacionados com a clínica do paciente. Alternativa B: INCORRETA. O FAN mais associado a autoimunidade é o pontilhado grosso. Alternativa C: CORRETA. Esse padrão é o mais ines- pecífico e pode ser encontrado em pessoas sadias. Alternativa D: INCORRETA. O padrão nuclear centro- mérico está relacionado à síndrome CREST (escle- rose sistêmica). Alternativa E: INCORRETA. A positividade do anticorpo anti-LEDGF p75 associado com o FAN positivo em padrão NUCLEAR pontilhado fino denso é frequente em indivíduos hígidos. ✔ resposta: ⮨ Questão 4 dificuldade: Y Dica do professor: Lembre-se de que, nas provas de residência, o que mais cai sobre o tema “vascu- lites” é a identificação da síndrome clínica de cada entidade específica, incluindo a identificação de marcadores positivos ou negativos. O ANCA (An- ticorpo Anticitoplasma de Neutrófilo) é um marca- dor sorológico de autoimunidade extremamente associado às vasculites sistêmicas necrosantes pauci-imunes. Alternativa A: INCORRETA. A poliarterite nodosa é uma vasculite ANCA negativo. Essa é uma síndrome de vasculite de médios vasos marcada pela ocorrência de sinais e sintomas constitucionais, mononeurite múltipla, vasculite intestinal, testicular e hiperten- são renovascular. Alternativa B: CORRETA. A Granulomatose de Wege- ner é uma vasculite ANCA positivo, sendo encontra- do c-ANCA positivo em 70 a 97% dos casos. Essa doença acomete artérias de médio e de pequeno calibre, além de microvasos. Com isso, provoca uma glomerulonefrite pauci-imune, acometimento do trato respiratório superior em 95% dos casos, e o envolvimento ocular pode ocorrer em 28 a 58% dos casos. Alternativa C: INCORRETA. A vasculite lúpica também é uma doença ANCA negativo em que geralmente há acometimento de múltiplos órgãos e tecidos. Com isso, gerando temos um paciente com pro- cesso inflamatório sistêmico, lesão articular, lesão cutânea, lesão renal, lesão hematológica e, por fim, FAN positivo e hipocomplementemia. Alternativa D: INCORRETA. A vasculite leucocitoclás- tica comumente se manifesta com púrpura palpá- vel em membros inferiores. O que caracteriza essa alteração é a presença de restos de núcleos de neutrófilos, decorrentes da lise destas células na própria parede vascular. ✔ resposta: ⮧ Questão 5 dificuldade: Y Dica do Professor: Paciente apresentando artral- gia de ritmo misto (rigidez fugaz, porém com piora ao repouso) e sintomas constitucionais; logo, não conseguimos ficar tranquilos que não seja uma doença inflamatória reumatológica sistêmica. Por- tanto, precisamos investigar e pensar em diferen- ciais, solicitando radiografia de mãos e punhos, e exames laboratoriais: hemograma, provas de ati- vidade inflamatória, sorologia Hep. B Hep C e HIV, TSH, FAN, Fator reumatoide, PCR e VHS. Alternativa A: INCORRETA. A radiografia nos auxilia a avaliar se não temos erosão óssea ou osteopenia periarticular. Alternativa B: CORRETA. A investigação inicial inclui TSH como diferencial de hipertireoidismo. Alternativa C: INCORRETA. Fator reumatoide negativo não exclui artrite psoriásica. Alternativa D: INCORRETA. A presença de rigidez matinal acima de 30 minutos sugere etiologia in- flamatória. ✔ resposta: ⮧ Questão 6 dificuldade: Y Dica do professor: O sistema complemento pode ser ativado por 3 vias: clássica, dependente de an- ticorpos; alternativa, sem a participação de anticor- pos; via das lectinas ligadoras de manose, que se ligam à superfície de micro-organismos. Indepen- dentemente do tipo de ativação, todas culminam em C3 e formação do MAC (Complexo de Ataque Introdução à reumatologia Reumatologia 22 à Membrana). A diferença entre as vias, além do mecanismo de ativação, é a participação ou não de C1q e C4, que ocorre nas vias clássica e lecti- na-manose, mas não na alternativa. ✔ resposta: ⮦ Introdução à reumatologia Introdução A articulação Outras estruturas Aborgadem da queixa reumatológica Anamnese Exame físico musculoesquelético Laboratório em Reumatologia Provas de atividade inflamatória Complemento Mapa mental. Sistema complemento FAN ANCA Fator reumatoide Mapa mental. Dor musculoesquelética Referências Bibliografia consultada Questões comentadas