Diabetes: Tipos e Diagnóstico

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DIABETES 
O diabetes melito (DM) se refere a um grupo 
de distúrbios metabólicos comuns, 
caracterizados pela hiperglicemia resultante 
de desequilíbrios entre a secreção e a 
responsividade celular à insulina. Em uma 
pessoa com diabetes não controlado, o 
transporte da glicose até o interior das células 
não ocorre. Como resultado, as células 
corporais passam por inanição, e a 
degradação de gorduras e proteínas aumenta 
para gerar a energia celular.1,2 O DM é 
classificado em quatro tipos, conforme 
descrito no Quadro 41.3. 
Pré-diabetes 
Essa classificação é utilizada quando os 
níveis glicêmicos estão elevados, mas não 
atendem aos critérios do diabetes 
DM tipo 1 
Caracterizado pela produção insuficiente de 
insulina, tipicamente em consequência da 
destruição autoimune das células 
betapancreáticas, e muitas vezes levando à 
deficiência absoluta de insulina. Há também 
um subtipo idiopático, no qual não são 
detectados anticorpos autoimunes 
DM tipo 2 
Caracterizado por uma condição de 
resistência insulínica e declínio progressivo na 
secreção de insulina pelas células 
betapancreáticas. É comumente 
acompanhado por manifestações clínicas 
concomitantes, denominadas “síndrome 
metabólica”. 
Exames para diagnóstico e tratamento 
 
O diagnóstico do DM é confirmado por meio 
de exames laboratoriais que determinam os 
níveis glicêmicos. Os critérios diagnósticos 
para cada tipo de DM estão descritos no 
Quadro 41.4. Tanto as determinações da 
glicemia quanto os exames de glicose e 
cetonas urinárias são úteis no controle do 
diabetes. 
Exames de sangue 
 
Os exames de sangue úteis no diagnóstico e 
no controle do DM incluem o teste de glicemia 
em jejum, teste de glicemia aleatório (ou 
casual), teste de tolerância à glicose oral 
(TTGO), teste de glicemia capilar e níveis de 
hemoglobina glicada. 
 
Teste de glicose plasmática em jejum. O teste 
de glicose plasmática em jejum (GPJ) consiste 
na determinação da glicose plasmática após 
um período mínimo de 8 h sem ingestão 
calórica.55 Um nível de GPJ inferior a 100 
mg/dℓ (5,6 mmol/ℓ) é considerado normal (ver 
Capítulo 50, Tabela 50.2). Níveis entre 100 e 
125 mg/dℓ (5,6 e 6,9 mmol/ℓ) são significativos, 
sendo definidos como glicemia anormal em 
jejum (GAJ). O nível de GPJ diagnóstico do 
diabetes é de 126 mg/dℓ (7 mmol/ℓ) ou mais.55 
Teste de glicemia aleatório. O teste de glicose 
plasmática aleatório (ou casual) é realizado 
independentemente do horário da última 
refeição. Uma concentração de glicose 
plasmática aleatória inequivocamente elevada 
(≥ 200 mg/dℓ [11,1 mmol/ℓ]), em uma pessoa 
com sinais clássicos de diabetes (como 
polidipsia, polifagia, poliúria e visão turva) ou 
em crise hiperglicêmica, é diagnóstica de 
DM.55 
 
Teste de tolerância à glicose oral. O TTGO é 
um importante teste de triagem do diabetes, 
que determina a capacidade do corpo de 
remover a glicose do sangue. Em homens e 
mulheres, esse teste determina a resposta da 
glicose plasmática a 75 g de uma solução 
concentrada de glicose, em intervalos 
selecionados, normalmente depois de 1 e 2 h. 
Nas pessoas com tolerância normal à glicose, 
os níveis glicêmicos retornam ao normal em 2 
a 3 h após a ingestão da carga de glicose, 
caso em que pode ser presumida a presença 
de insulina em quantidade suficiente para que 
a glicose saia do sangue e adentre as células 
corporais. Na pessoa com diabetes, falta a 
capacidade de responder às elevações na 
glicemia com uma secreção adequada de 
insulina para facilitar o armazenamento. Com 
isso, os níveis glicêmicos aumentam e se 
tornam superiores àqueles observados em 
pessoas com tolerância normal à glicose, 
permanecendo elevados por períodos mais 
longos. Para fins diagnósticos, o valor da 
glicose plasmática em 2 h (GP 2 h) durante um 
TTGO é utilizado como indicador, com níveis 
≥ 200 mg/dℓ (11,1 mmol/ℓ) atuando como 
critério de limiar para o diagnóstico de DM 
(Tabela 41.7).55,56 
 
Monitoramento da glicose em sangue total 
capilar. Os avanços tecnológicos 
disponibilizaram um meio para o 
monitoramento dos níveis glicêmicos usando 
uma gota de sangue capilar. Esse 
procedimento proporcionou aos profissionais 
de saúde um modo rápido e econômico de 
monitorar a glicemia, e forneceu aos 
portadores de diabetes uma maneira viável de 
manter os níveis glicêmicos próximos aos 
normais, por meio do automonitoramento da 
glicemia. Esses métodos utilizam uma gota de 
sangue capilar, obtido com uma picada no 
dedo utilizando uma agulha ou pequena 
lanceta especial. A gota de sangue capilar é 
depositada sobre ou absorvida por uma fita 
reagente, e os níveis de glicose são 
determinados eletronicamente por um 
medidor de glicose. A maior parte dos 
monitores aprovados para o uso domiciliar 
calibra as leituras glicêmicas aos valores 
plasmáticos, para facilitar a comparação com 
os valores laboratoriais. É importante que os 
usuários do teste saibam como o medidor que 
estão utilizando é calibrado, de modo a 
poderem interpretar adequadamente os 
resultados, uma vez que os testes realizados 
com sangue total sem calibração para glicose 
plasmática provavelmente fornecem 
resultados de glicose no sangue total 10 a 
15% mais baixos que os níveis de glicose 
plasmática.57,58 
 
Sistemas de monitoramento contínuo estão 
sendo disponibilizados para o controle preciso 
da glicose. Os diversos sistemas contêm 
pequenos cateteres implantados no tecido 
subcutâneo, que fornecem amostras 
frequentes. Os centros de endocrinologia 
utilizam cada vez mais essa tecnologia em 
pacientes selecionados, para alcançar o 
controle glicêmico ideal. A diversidade e a 
exatidão desses sistemas têm melhorado 
continuamente, porém o monitoramento da 
glicose com picada no dedo continua sendo o 
padrão de tratamento.59 
 
Teste de hemoglobina glicada (hemoglobina 
A1c). A hemoglobina A1c é um teste que 
determina o quanto de um subtipo de 
hemoglobina foi glicado, o que implica a 
ligação de moléculas de glicose à molécula de 
hemoglobina. Algumas vezes, esse processo 
também é denominado glicosilação, embora 
“glicado” seja o termo mais preciso, uma vez 
que o processo não requer atividade 
enzimática.60 Quando as hemácias são 
liberadas pela medula óssea, a hemoglobina 
normalmente não contém glicose; entretanto, 
durante os 120 dias de vida da hemácia, a 
hemoglobina normalmente se torna glicada. 
Como a entrada da glicose nas hemácias 
independe da insulina, a taxa de ligação da 
glicose à molécula de hemoglobina reflete os 
níveis glicêmicos. A glicosilação é 
essencialmente irreversível; portanto, o nível 
de A1c presente no sangue fornece um índice 
dos níveis glicêmicos ao longo do tempo de 
vida aproximado de 120 dias das hemácias. 
Na condição de hiperglicemia, os níveis de 
A1c estão aumentados. A Tabela 41.7 lista os 
valores de A1c correlacionados aos níveis 
médios da glicose plasmática. Exames de 
urina 
 
Os exames de urina para a glicose indicam 
que o limiar renal de reabsorção da glicose foi 
excedido, que é tipicamente acompanhado 
por hiperglicemia. Os exames renais em 
relação à presença de cetonas indicam que o 
corpo está produzindo corpos cetônicos em 
excesso, geralmente em consequência do uso 
de substratos energéticos sem glicose como 
combustível 
BIOPATOLOGIA DA DIABETES 
A insulina é sintetizada como pré-proinsulina 
nos ribossomos do retículo endoplasmático 
rugoso das células β das ilhotas pancreáticas 
e, em seguida, é convertida em proinsulina, 
que, por sua vez, é transportada até o 
aparelho de Golgi, onde é acondicionada em 
grânulos secretores. A proinsulina é clivada 
em quantidades equimolares de insulina e de 
um segmento de conexão (peptídio C) nos 
grânulos secretores. A estimulação da 
secreção de insulina resulta na liberação de 
quantidades equimolares de insulina e de 
peptídio C (bem como de uma pequena 
quantidade de proinsulina) na veia porta do 
fígado. 
O principal regulador da secreção de insulina 
é a glicose. O processo de secreção da 
insulina pelas célulasβ é mostrado de 
maneira esquemática na Figura 216.2. A 
glicose é captada pelas células β por meio do 
sistema do transportador de glicose GLUT2 e, 
em seguida, é fosforilada a glicose 6-fosfato 
por uma glicoquinase específica das ilhotas. 
A conversão da glicose em glicose-6-fosfato 
resulta em aumento sequencial do trifosfato 
de adenosina (ATP) intracelular, fechamento 
dos canais de potássio dependentes de ATP 
(KATP) na membrana da célula β, 
despolarização da membrana e influxo de 
cálcio, migração dos grânulos secretores de 
insulina na membrana celular e a sua fusão 
com a membrana e, por fim, liberação de 
insulina no líquido extracelular. 
As elevações rápidas nos níveis de glicemia 
(p. ex., após a administração intravenosa de 
glicose) causam um pico de secreção de 
insulina, que alcança o seu valor máximo em 
poucos minutos e declina rapidamente (a 
denominada secreção de insulina de primeira 
fase). Com elevações mais persistentes da 
concentração plasmática de glicose, a 
secreção de insulina é sustentada (a 
denominada secreção de insulina de segunda 
fase). O indicador fisiopatológico mais 
precoce de função deficiente das células β 
pode ser a perda da secreção de insulina de 
primeira fase, que precede em anos o declínio 
da reserva secretora de insulina suficiente 
para resultar em intolerância à glicose ou 
diabetes. 
 
FIGURA 216.2 Regulação da secreção de 
insulina por nutrientes. A glicose é captada 
pela célula β por meio do transportador de 
glicose GLUT2 e é metabolizada (inicialmente 
por meio de fosforilação a glicose 6-fosfato 
pela glicoquinase). Isso leva a um aumento do 
ATP intracelular (e aumento da razão 
ATP/ADP citoplasmática), que provoca o 
fechamento do canal de potássio dependente 
de ATP, seguido de despolarização da 
membrana e abertura subsequente dos 
canais de cálcio regulados por voltagem. O 
influxo de cálcio mobiliza os grânulos 
secretores de insulina que se fundem com a 
membrana celular, liberando a insulina no 
líquido extracelular. O receptor de 
sulfonilureia 1 (SUR1) é um componente do 
canal de potássio dependente de ATP. ADP = 
difosfato de adenosina; ATP = trifosfato de 
adenosina. 
Diabetes melito tipo 1 
 
O DM tipo 1 é caracterizado pela destruição 
das células betapancreáticas. 
Aproximadamente 5% dos casos de DM são 
do tipo 1.55 A maior parte dos casos de DM 
tipo 1 é imunomediada, conforme refletido 
pela detecção de autoanticorpos específicos. 
Uma pequena minoria das pessoas com DM 
tipo 1 é considerada portadora de DM tipo 1 
idiopático, no qual não são detectados 
autoanticorpos. Esse tipo idiopático apresenta 
maior probabilidade de ocorrência em 
pessoas de descendência asiática ou 
africana.55 A partir da perspectiva do 
tratamento, não há diferença entre os subtipos 
de diabetes tipo 1; entretanto, em alguns 
casos, o subtipo imunomediado é 
denominado tipo 1A e o idiopático é 
denominado tipo 1B.52 
 
Anteriormente, o DM tipo 1 imunomediado era 
denominado diabetes com início juvenil ou 
diabetes insulinodependente.55 Sua 
ocorrência é mais comum em jovens, mas 
pode se manifestar em qualquer idade. A taxa 
de destruição das células beta é muito 
variável, sendo rápida em algumas pessoas e 
lenta em outras. O tipo com progressão rápida 
não é comumente observado somente em 
crianças, mas também pode ocorrer em 
adultos. Adultos com DM tipo 2 por vezes 
apresentam ainda um tipo de DM 
insulinodependente de progressão lenta, com 
achados autoimunes semelhantes àqueles do 
DM tipo 1. Em certos casos, esse tipo adulto 
de progressão lenta é denominado diabetes 
autoimune latente em adultos (DALA).52 O 
DM tipo 1 imunomediado com frequência está 
relacionado a uma predisposição genética (i. 
e., genes diabetogênicos). A suscetibilidade 
ao DM tipo 1A envolve diversos genes; 
contudo, o principal gene de suscetibilidade a 
essa afecção está localizado no gene do 
antígeno leucocitário humano (HLA), 
relacionado à apresentação de antígeno às 
células T.63 
 
O diabetes tipo 1 é um distúrbio catabólico, 
caracterizado por ausência absoluta de 
insulina, elevação na glicemia e degradação 
das gorduras e proteínas corporais. A 
ausência absoluta de insulina em pessoas 
com DM tipo 1 significa que elas são 
particularmente propensas ao 
desenvolvimento de cetoacidose. Uma das 
ações da insulina é a inibição da lipólise (i. e., 
degradação das gorduras) e da liberação de 
AGL das células adiposas. Na ausência de 
insulina, há desenvolvimento de cetose 
quando esses ácidos graxos são liberados 
das células adiposas e convertidos em 
cetonas no fígado. Em consequência da perda 
da resposta à insulina, todas as pessoas com 
diabetes tipo 1 imunomediado necessitam de 
reposição de insulina exógena para reverter o 
estado catabólico, controlar os níveis 
glicêmicos e prevenir a cetose 
MANIFESTAÇÕES CL´NICAS: hiperglicemia 
sintomática, manifestada por poliúria, 
polidipsia, perda de peso e fadiga, ocorre de 
maneira abrupta na criança ou no adulto 
jovem saudáveis nos demais aspectos. 
TRATAMENTO 
 
A chave para o sucesso do tratamento do 
diabetes tipo 1 consiste em efetuar uma 
reposição fisiológica de insulina, ou seja, 
reproduzir a relação normal e estritamente 
regulada entre a glicose plasmática e a 
secreção de insulina. Embora a tecnologia 
atual possa apenas simular essa fisiologia 
normal, foram realizados progressos 
substanciais para possibilitar a manutenção 
de euglicemia relativa em muitos pacientes. O 
controle bem-sucedido da glicose exige um 
compromisso substancial por parte do 
paciente e do profissional de saúde.6 
Insulinoterapia 
 
Todos os pacientes com diabetes tipo 1 
necessitam de tratamento com insulina para 
sobreviver. A abordagem para a reposição de 
insulina no diabetes tipo 1 exige a 
consideração das necessidades de insulina 
basal (insulina necessária para manter a 
homeostasia no estado de jejum) e da insulina 
necessária para o influxo de nutrientes que 
ocorre com as refeições. Dispõe-se de 
diversas preparações de insulina, que diferem 
com base no padrão de absorção após injeção 
subcutânea. As preparações de insulina 
atualmente utilizadas são, em sua maioria, 
análogos da insulina humana, que foram 
modificados (em geral, modificando um ou 
mais aminoácidos), de modo a alterar a 
farmacocinética para acelerar ou retardar a 
absorção (Tabela 216.5). 
 
Os pacientes com diabetes tipo 1 são tratados 
com uma insulina “basal” de ação longa e uma 
insulina “prandial” de ação mais curta na hora 
das refeições, por um esquema de múltiplas 
injeções diárias de insulina ou por uma bomba 
de infusão contínua de insulina subcutânea. 
Normalmente, a necessidade diária de 
insulina em pacientes com diabetes tipo 1 
situa-se entre 0,3 e 1,0 unidade/kg/dia, sendo 
metade administrada na forma de insulina 
basal, e o restante, dividido em bolus antes 
das refeições. As doses de insulina prandial 
são determinadas pelo conteúdo de 
carboidratos da refeição, juntamente com um 
“fator de correção” se a glicose estiver elevada 
antes da refeição. Por exemplo, uma conduta 
comum consiste em administrar 1 unidade 
para cada 10 a 15 g de carboidrato na 
refeição, somada a um fator de correção de 1 
unidade para diminuir a concentração 
plasmática de glicose em 20 a 50 mg/dℓ. 
Entretanto, as necessidades de insulina são 
influenciadas por diversos fatores (p. ex., 
idade, tamanho corporal, sensibilidade à 
insulina) e variam de maneira substancial 
entre os pacientes; por conseguinte, esses 
algoritmos precisam ser individualizados 
 
 
 
DIABETES MELITOS TIPO 2 
Biopatologia 
O fenótipo metabólico subjacente do diabetes 
tipo 2 é distintamente heterogêneo entre 
indivíduos com a doença; alguns exibem um 
defeito mais pronunciado na secreção de 
insulina, enquanto outros têm maior 
resistência à ação da insulina. 
RESISTÊNCIA: O que causa essa resistência, 
de fato? 
Existem vários níveis de defeito: 
 Pré-receptor: quando a própria 
insulina é anormal (raro). 
 No receptor:mutações no gene do 
receptor de insulina (raro também). 
 Pós-receptor (o mais comum): o 
problema está dentro da célula, nas 
vias de sinalização. 
O defeito mais conhecido é na via IRS-
1 / PI3K / Akt, que é justamente a que 
faz o GLUT4 ir pra membrana e permitir 
a entrada de glicose. 
Se essa via falha → glicose não entra 
→ resistência à insulina. 
 
골곩곪곫곬 Resumo da história natural: 
1. Primeiro, a célula começa a resistir → 
pâncreas compensa com mais insulina. 
2. Depois, as células β do pâncreas se 
esgotam → a produção não dá mais 
conta. 
3. Resultado: a glicose sobe e o 
diabetes tipo 2 aparece. 
 
 
ꩢꩩꩣꩤꩥꩦꩧꩨ Secreção Prejudicada de Insulina — o 
outro lado do diabetes tipo 2 
No diabetes tipo 2, o problema não é só a 
resistência à insulina — o pâncreas 
também começa a falhar. Ou seja, as 
células β das ilhotas de Langerhans (as que 
produzem insulina) não conseguem mais 
fabricar e liberar o hormônio como 
deveriam. 
Isso acontece por dois motivos principais: 
1. Funcional: as células β ficam menos 
sensíveis aos estímulos que 
normalmente fariam elas liberar 
insulina (como a glicose). 
2. Quantitativo: há redução da massa 
total de células β — ou seja, morrem 
ou perdem função, e o pâncreas passa 
a ter menos "fábricas" de insulina. 
踰踱踲踳 Estudos mostram que pode haver perda 
de até 60% das células β no diabetes tipo 2. 
Mesmo assim, essa perda sozinha não 
explica tudo, já que pessoas saudáveis que 
têm metade do pâncreas removido 
(pancreatectomia) nem sempre ficam 
diabéticas. Então tem algo além da 
quantidade — tem defeito na forma como as 
células funcionam. 
 
 Defeitos funcionais típicos: 
 Falha na resposta à glicose: o 
pâncreas não “enxerga” a glicose 
direito, então não libera insulina como 
deveria. 
 Mas responde normalmente à 
arginina, um aminoácido — ou seja, o 
problema é específico na percepção 
da glicose, não total. 
 A liberação de insulina perde o ritmo 
natural, que deveria ser pulsátil e 
oscilatória — isso atrapalha o controle 
fino da glicemia. 
 A produção da insulina também fica 
ineficiente: o corpo começa a liberar 
proinsulina (uma forma imatura da 
insulina), que não funciona bem e 
serve como marcador precoce de 
risco de diabetes. 
 
��� Outros fatores que ferram as células β: 
 Depósito de amiloide nas ilhotas 
pancreáticas → atrapalha o 
funcionamento e pode até destruir as 
células. 
 Glicotoxicidade: excesso de glicose 
no sangue vai intoxicando as células β. 
 Lipotoxicidade: excesso de gordura 
circulante também prejudica essas 
células. 
 Genética + ambiente: tem gente que 
já nasce com uma predisposição 
genética, mas o estilo de vida 
(obesidade, má alimentação, 
sedentarismo) acelera o processo. 
TRATAMENTO 
Medicamentos de primeira linha 
 
Metformina 
 
A metformina, uma biguanida, é a medicação 
antidiabética mais amplamente utilizada e 
considerada como tratamento inicial preferido 
para pacientes com diabetes tipo 2. Acredita-
se que os efeitos pleiotrópicos da metformina 
sejam mediados principalmente pela inibição 
do complexo 1 mitocondrial (i. e., efeitos sobre 
a fosforilação oxidativa mitocondrial e a carga 
de energia celular) e, em parte, por meio da 
regulação da atividade da proteinoquinase 
ativada pelo 5′ monofosfato de adenosina e do 
alvo de rapamicina em mamíferos. A 
metformina reduz os níveis de glicose 
principalmente por meio da supressão da 
produção hepática de glicose, mas também 
pode intensificar a sensibilidade à insulina 
(melhora da captação de glicose mediada pela 
insulina) e limitar a absorção intestinal de 
glicose. É comum a ocorrência de perda de 
peso modesta e sustentada (cerca de 2 a 4 kg) 
com a metformina. A metformina (dose inicial 
de 500 mg/dia e aumento progressivo até 
2.000 mg/dia se a taxa de filtração glomerular 
[TFG] for superior a 30 ml/min/1,73 m2) é 
administrada por via oral, 2 vezes/dia, e 
dispõe-se de formas de liberação prolongada 
para dosagem 1 vez/dia. A hipoglicemia 
ocorre raramente ou nunca na monoterapia 
com metformina. O efeito adverso mais 
comum consiste em intolerância 
gastrintestinal (dispepsia, diarreia), que pode 
ser minimizada pela titulação lenta da dose. 
Foi também relatada a ocorrência de má 
absorção de vitamina B12, levando à 
deficiência clínica dessa vitamina. A 
ocorrência de acidose láctica constitui o efeito 
adverso mais grave, embora raro, que ocorre 
quase exclusivamente em pacientes com 
insuficiência renal e outro fator precipitante, 
como sepse ou choque. A função renal deve 
ser monitorada periodicamente; a metformina 
precisa ser utilizada com cautela em 
indivíduos com taxa de filtração glomerular 
(TFG) estimada de 45 mℓ/minuto ou menos e 
deve ser interrompida em caso de TFG 
estimada de 30 mℓ/minuto ou menos. A 
metformina comprovadamente reduziu a taxa 
de mortalidade cardiovascular e a taxa de 
mortalidade por todas as causas no U.K. 
Prospective Diabetes Study (UKPDS), o que 
contribui para o seu interesse como agente de 
primeira linha. A metformina também tem sido 
utilizada na prevenção do DM e no tratamento 
da síndrome do ovário policístico. 
Tiazolidinedionas 
 
As tiazolidinedionas, que incluem a 
rosiglitazona e a pioglitazona, melhoram a 
captação de glicose mediada pela insulina e 
reduzem a produção hepática de glicose. 
Ligam-se a um receptor nuclear, o receptor 
ativado por proliferador de peroxissomas γ e, 
portanto, regulam a transcrição de vários 
genes envolvidos no metabolismo de 
carboidratos e lipídios. A terapia com 
tiazolidinedionas tem efeitos pronunciados 
sobre o tecido adiposo, reduzindo a lipólise, 
aumentando a massa de gordura e induzindo 
redistribuição da gordura dos depósitos 
viscerais para os depósitos subcutâneos. Os 
aumentos da adiponectina circulante, uma 
adipocina com propriedades sensibilizadoras 
da insulina e anti-inflamatórias, também 
podem desempenhar um papel no efeito 
hipoglicemiante desses fármacos. As 
tiazolidinedionas são administradas por via 
oral, em uma dose única por dia. Os efeitos 
adversos comuns consistem em ganho de 
peso e retenção hídrica, incluindo precipitação 
ou agravamento da insuficiência cardíaca 
congestiva. Foi também relatado aumento de 
fraturas após a menopausa e aumento do 
risco de câncer de bexiga. A toxicidade 
cardiovascular potencial da rosiglitazona 
permanece controversa, e o seu uso foi 
restrito em muitos países; esses efeitos não 
foram observados com a pioglitazona. 
 
Secretagogos da insulina 
 
Sulfonilureias 
 
A classe de secretagogos da insulina das 
sulfonilureias está entre os mais antigos 
fármacos antidiabéticos orais disponíveis. As 
sulfonilureias atualmente de uso comum 
incluem a glipizida, a gliburida e a glimepirida; 
as sulfonilureias mais antigas (clorpropamida, 
tolbutamida) ainda são algumas vezes 
utilizadas fora dos EUA. Seu mecanismo de 
ação consiste em sua ligação ao canal de 
potássio sensível ao ATP na membrana da 
célula β (em um local denominado receptor de 
sulfonilureia), resultando em despolarização 
da membrana e, por fim, liberação de insulina 
dos grânulos secretórios pré-formados. Por 
conseguinte, é necessária a presença de 
massa suficiente de células β intactas para a 
eficácia desses fármacos. As sulfonilureias 
podem ser utilizadas como monoterapia ou 
em combinação com outros fármacos. O 
principal efeito adverso das sulfonilureias 
reside no seu potencial de causar 
hipoglicemia, visto que a secreção de insulina 
ocorre independentemente dos níveis 
plasmáticos de glicose. É também comum 
haver ganho de peso modesto. Os resultados 
de um estudo conduzido na década de 1970 
(University Group Diabetes Program) 
sugeriram que as sulfonilureias podem 
aumentar o risco de eventos cardiovasculares 
e morte. Esses achados não foram 
confirmados em outros ensaios clínicos, 
porém a questão permanece controversa. 
Apesar disso, as sulfonilureias estão entre as 
medicações antidiabéticas mais utilizadas. 
 
Glinidas 
 
A repaglinida e a nateglinidasão 
secretagogos da insulina não sulfonilureias 
quimicamente distintas, que também se ligam 
ao canal de potássio sensível ao ATP na 
membrana da célula β. O início e a duração de 
ação desses fármacos são muito mais curtos 
que os das sulfonilureias, e a frequência de 
hipoglicemia em jejum é menor. São 
administradas por via oral antes de cada 
refeição, tornando-as um pouco menos 
convenientes do que as medicações com 
dose única diária; entretanto, têm o potencial 
de proporcionar uma vantagem para 
pacientes com horários ou conteúdo das 
refeições inconsistentes. 
 
Terapias baseadas em incretinas/agonistas 
do GLP-1 
 
A exenatida, a liraglutida, a semaglutida, a 
dulaglutida e a lixisenatida são análogos da 
incretina endógena, GLP-1, e estimulam a 
secreção de insulina pela sua ligação aos 
receptores de GLP-1 nas células β. Esses 
fármacos aumentam a secreção de insulina 
estimulada pela glicose e, portanto, têm 
menos potencial de causar hipoglicemia do 
que as sulfonilureias e as glinidas. Além disso, 
suprimem a produção hepática de glicose 
(pela redução da secreção de glucagon), 
retardam o esvaziamento gástrico e suprimem 
o apetite, resultando em perda de peso 
modesta em muitos pacientes. Os agonistas 
do GLP-1 são administrados por injeção, 1 ou 
2 vezes/dia, e dispõe-se também de uma 
formulação de ação longa para administração 
semanal. Os principais efeitos adversos 
consistem em intolerância gastrintestinal 
(náuseas e vômitos), que pode ser minimizada 
pela iniciação com uma dose baixa e titulação 
gradual. Em combinação com tratamento com 
insulina basal, esses agentes podem melhorar 
o controle glicêmico, sem aumentar a 
hipoglicemia, e, com frequência, induzem 
perda de peso significativa.A11,A12 A 
liraglutida (0,6 mg/dia na primeira semana, 
aumentando para até 1,8 mg/dia) também 
reduz a taxa de mortalidade por todas as 
causas em cerca de 15%, assim como o risco 
de morte por causas cardiovasculares, infarto 
do miocárdio não fatal ou acidente vascular 
encefálico (AVE) não fatal.A13 A liraglutida, 
acrescentada aos cuidados habituais, 
também resultou em menor taxa de 
desenvolvimento e progressão da doença 
renal diabética, em comparação com 
placebo.A14 De modo semelhante, a 
semaglutida administrada semanalmente (0,5 
ou 1,0 mg), reduz significativamente a taxa de 
morte cardiovascular, o infarto do miocárdio 
não fatal, o AVE não fatal e, talvez, até mesmo 
a taxa de mortalidade global em pacientes 
com DM2 que correm alto risco 
cardiovascular.A15,A15b Foi também 
relatada melhora dos desfechos renais com o 
uso de semaglutida. Dulaglutida (0,75 mg, 1,5 
mg, 3,0 mg ou 4,5 mg/semana) também 
consegue reduzir os desfechos 
cardiovasculares adversos.A15c Como grupo, 
esses agentes reduzem as taxas de 
mortalidade cardiovascular e por todas as 
causas em aproximadamente 12%.A15d Eles 
também conseguem promover perda ponderal 
final de aproximadamente 6 pontos 
percentuais em pacientes obesos com 
DM2.A15e Foi constatado aumento do risco 
de pancreatite aguda com agonistas do GLP-
1 (e inibidores de DPP-4; ver adiante), porém 
a magnitude do risco é incerta e exige 
pesquisas adicionais. Foi observado aumento 
da hiperplasia de células C e do câncer 
medular da tireoide em animais de laboratório, 
porém a relevância disso nos seres humanos 
não foi elucidada. 
 
Terapias baseadas em incretina/inibidores da 
DPP-4 
 
Os inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP-
4), uma serinoprotease ubíqua, atuam na 
prevenção da degradação do GLP-1 
endógeno, prolongando,assim, seus efeitos. 
Os inibidores da DPP-4, incluindo a 
sitagliptina (100 mg/dia), saxagliptina (2,5 a 5 
mg/dia) e linagliptina (5 mg/dia), são 
administrados por via oral em dose única 
diária. À semelhança dos agonistas do GLP-
1, esses fármacos raramente provocam 
hipoglicemia; entretanto, eles geralmente são 
neutros em relação ao peso e causam menos 
efeitos colaterais gastrintestinais. Em um 
ensaio clínico randomizado de grande porte 
de pacientes com DCV preexistente, a 
sitagliptina não teve nenhum efeito sobre 
futuros eventos cardiovasculares.A16 
Metanálise de rede mostrou que o uso de 
agonistas do GLP-1 (ver anteriormente) ou de 
inibidores do SGLT2 (ver adiante) está 
associado a menor mortalidade por todas as 
causas em pacientes com diabetes tipo 2 do 
que os inibidores da DDP-4 ou placebo ou 
ausência de tratamento.17 A preocupação 
sobre o risco potencial de pancreatite e de 
câncer medular de tireoide também foi 
levantada, porém não foi confirmada; 
entretanto, em uma pequena porcentagem de 
pacientes, podem ocorrer dor articular intensa 
e reações cutâneas (penfigoide bolhoso). 
 
Inibidores do cotransportador de sódio-glicose 
2 
 
Canagliflozina (100 mg/dia antes da primeira 
refeição do dia, aumentando até 300 mg/dia 
em pacientes que precisam de controle 
glicêmico adicional), dapagliflozina (5 mg/dia 
pela manhã, aumentando para 10 mg em 
pacientes que precisam de controle glicêmico 
adicional), empagliflozina (10 mg/dia, 
aumentando para 25 mg/dia conforme a 
necessidade e a tolerância) e ertugliflozina (5 
mg/dia e aumentando para 15 mg/dia caso 
seja necessário) são inibidores do 
cotransportador de sódio e glicose 2 (SGLT 2) 
no túbulo renal proximal. Essa inibição impede 
a reabsorção da glicose filtrada e resulta em 
glicosúria, que é acompanhada de diurese 
osmótica leve, perda de peso modesta e 
redução da HbA1c. O efeito adverso mais 
comum consiste em aumento das infecções 
genitais micóticas; foi também relatada a 
ocorrência de hiperpotassemia, infecções das 
vias urinárias e redução da pressão arterial. 
Outros efeitos adversos incluem risco 
aumentado de cetoacidose diabética17b e, no 
caso da canagliflozina, amputação de 
membro inferior. Em grandes estudos 
randomizados de pacientes com DM2 que 
corriam risco elevado de eventos 
cardiovasculares, a canagliflozina, a 
empagliflozina, a sotagliflozina e a 
dapagliflozina reduziram o número de morte 
por doença cardiovascular e por todas as 
causas em até 32% quando adicionadas aos 
cuidados padronizados, A17-A17c,A18 
sotagliflozina e dapagliflozina reduzir a taxa de 
mortalidade por todas as causas em até 30% 
em pacientes com DRC . A18b,A18c 
Inibidores do cotransportador de sódio e 
glicose 2 também reduzem o risco de 
hospitalização por causa de insuficiência 
cardíaca, com a dapagliflozina sendo eficaz 
em pacientes com e sem diabetes melito. 
A18d Ertugliflozinaa é, para fins de 
comparação, não inferior ao placebo em 
termos de desenvolvimento futuro de eventos 
cardiovasculares importantes em pacientes 
com DCV AS preexistente, mas não se 
mostrou superior. A18e Empagliflozina, 
dapagliflozina e canagliflozina parecem 
prevenir o declínio da função renal em 
pacientes com DCV AS ou em risco de DCV 
AS, embora a posologia de todos esses 
agentes é reduzida em pacientes com GFR 
é seu 
potencial de indução de hipoglicemia porque a 
secreção de insulina seja qual for o nível 
plasmático de glicose. Ganho ponderal 
modesto também é comum. Os resultados de 
um estudo realizado na década de 1970 
(University Group Diabetes Program) 
sugerem que as sulfonilureias aumento o risco 
de eventos cardiovasculares e morte. Esses 
achados não foram confirmados em outros 
estudos, mas ainda há controvérsias. Apesar 
disso, as sulfonilureias estão entre os agentes 
hipoglicemiantes mais utilizados. 
 
Glinidas 
 
Repaglinida (0,5 a 4 mg antes das refeições, 
não exceder 16 mg/dia) e nateglinida (120 mg 
3 vezes/dia, 1 a 30 minutos antes das 
refeições) são secretagogos de insulina não 
sulfonilureia quimicamente distintos que 
também se ligam ao canal de potássio ATP-
sensível na membrana das células beta. O 
início e a duração da ação são muito menores 
do que os das sulfonilureias e a frequência de 
hipoglicemia em jejum é menor. Repaglinida e 
nateglinida são administrados por via oral 
antes das refeições e isso os torna um pouco 
menos convenientes do que medicamentos 
de dose única diária, mas são potencialmente 
melhores para pacientes com horários 
alimentares inconsistentes. 
 
Tiazolidinedionas 
 
As tiazolidinedionas, que incluem 
rosiglitazona e pioglitazona, melhoram a 
captação de glicose mediada por insulina e 
reduzem a produção hepática de glicose. Elas 
se ligam a um receptor nuclear, receptor 
ativado por proliferador de peroxissoma γ, e, 
assim, regulam a transcrição de vários genes 
envolvidos no metabolismo de carboidratos e 
lipídios. A terapia com tiazolidinedionas 
exerce efeitos significativos no tecido adiposo, 
reduzindo a lipólise, aumentando a massa de 
gordura e provocando redistribuição da 
gordura dos depósitos viscerais para os 
depósitos subcutâneos. A elevação dos níveis 
circulantes de adiponectina, uma adipocina 
com propriedades anti-inflamatórias e 
sensibilizadoras à insulina, também 
influenciaria o efeito hipoglicemiante desses 
fármacos. As tiazolidinedionas são 
administradas por via oral em dose única 
diária. Efeitos adversos comuns incluem 
ganho ponderal e retenção de líquido, 
inclusive precipitação ou agravamento de 
insuficiência cardíaca congestiva. Há também 
relatos de aumento de fraturas em mulheres 
após a menopausa e do risco de câncer de 
bexiga urinária. Os efeitos tóxicos 
cardiovasculares potenciais da rosiglitazona 
ainda são objeto de controvérsia e seu uso é 
restringido em muitos países; esses efeitos 
não foram observados com a pioglitazona. 
 
Outros agentes farmacológicos 
 
Inibidores do SGLT2 
 
A canagliflozina, a dapagliflozina e 
empagliflozina são inibidores do 
cotransportador de sódio e glicose 2 (SGLT2) 
no túbulo renal proximal. Essa inibição impede 
a reabsorção da glicose filtrada e resulta em 
glicosúria, que é acompanhada de diurese 
osmótica leve e perda de peso modesta. O 
efeito adverso mais comum consiste em 
aumento das infecções genitais micóticas; foi 
também relatada a ocorrência de 
hiperpotassemia, infecções das vias urinárias 
e redução da pressão arterial. Outros efeitos 
adversos incluem aumento do risco de 
cetoacidose diabética e, no caso da 
canagliflozina, amputação das extremidades 
inferiores. Em ensaios clínicos randomizados 
de grande porte de pacientes com diabetes 
tipo 2 com alto risco de eventos 
cardiovasculares, a empagliflozina e a 
dapagliflozina reduziram a mortalidade 
cardiovascular e a mortalidade por todas as 
causas em 32% quando acrescentadas aos 
cuidados padrões.A17,A17b Foi relatado um 
benefício cardiovascular semelhante com a 
canagliflozina, porém com maior risco de 
amputação, principalmente do hálux ou no 
nível dos metatarsos,A18 e ambos os 
fármacos parecem impedir o declínio da 
função renal. Entre pacientes com evidências 
de DRC (albuminúria e/ou eTFG de 30 a 90 
mℓ/minuto), a canagliflozina pode reduzir em 
30% o risco de desfechos renais 
adversos.A19 
 
Outros fármacos 
 
A acarbose e o miglitol são inibidores das 
enzimas alfaglicosidase do lúmen intestinal. 
São administradas com as refeições para 
retardar a absorção de carboidratos. Os 
efeitos colaterais gastrintestinais (p. ex., 
flatulência e distensão) são comuns e limitam 
o seu uso. A pranlintida, a bromocriptina e o 
colesevelam também foram aprovados para o 
tratamento do diabetes tipo 2. Entretanto, não 
são utilizados com frequência, devido aos 
efeitos colaterais e às propriedades modestas 
de redução da glicemia. 
 
Insulinoterapia 
 
O tratamento com insulina pode ser 
considerado em pacientes com diabetes tipo 2 
em qualquer momento da evolução da 
doença, embora normalmente seja utilizado 
após o “fracasso” dos tratamentos orais ou de 
outros tratamentos não insulínicos. A insulina 
também pode constituir o tratamento preferido 
em situações específicas, como durante 
hospitalizações (particularmente no período 
peroperatório) ou na gravidez. Diferentemente 
dos pacientes com diabetes tipo 1, os 
pacientes com diabetes tipo 2 podem ser 
adequadamente controlados com insulina 
basal isoladamente ou em associação com 
outras medicações antidiabéticas. A insulina 
basal é utilizada com frequência em 
combinação com medicações orais (p. ex., 
metformina, inibidores da DPP-4) ou 
agonistas do GLP-1 (p. ex., exenatida, 
liraglutida). Entretanto, refletindo a 
heterogeneidade do diabetes tipo 2, alguns 
pacientes podem necessitar de reposição de 
insulina fisiológica, semelhante àquela 
utilizada no diabetes tipo 1, e a terapia com 
bomba de insulina constitui uma opção segura 
e valiosa em pacientes que, de outro modo, 
necessitam de múltiplas injeções diárias.A20 
As necessidades diárias de insulina tendem a 
ser mais altas em pacientes com diabetes tipo 
2 em comparação com o tipo 1, refletindo a 
existência de resistência à insulina. O uso de 
preparações de insulina concentrada 
(degludeca 200 U, glargina 300 U, regular 500 
U, lispro 200 U) podem ser úteis para 
pacientes resistentes à insulina que 
necessitam de doses de insulina superiores a 
100 unidades por dia. Entre os pacientes com 
diabetes tipo 2 com alto risco de eventos 
cardiovasculares (ECV), a degludeca não é 
inferior à glargina no que diz respeito à 
incidência de ECV importantes e reduz o risco 
de hipoglicemia sintomática. A insulina icodec 
é uma formulação experimental que é 
aplicada uma vez por semana e apresenta 
eficácia e segurança equivalentes às das 
formulações de uso diário.A20b A seção sobre 
insulinoterapia no diabetes tipo 1 
(anteriormente) e a Tabela 216.5 fornecem 
informações sobre as preparações e os 
esquemas de insulina disponíveis. 
 
 
SPINDORME 
As anormalidades metabólicas associadas ao 
diabetes tipo 2 estão ilustradas na Figura 
41.18 e incluem: 
 
1. Resistência à insulina 
 
2. Anormalidade na secreção de insulina pelas 
células betapancreáticas 
 
3. Aumento da produção de glicose pelo 
fígado. 
 
 
 
Cada vez mais evidências indicam que a 
resistência à insulina não somente contribui 
para a hiperglicemia em pessoas com 
diabetes tipo 2 como também pode 
desempenhar um papel em outras 
anormalidades metabólicas. Estas incluem 
obesidade, níveis altos de triglicerídios 
plasmáticos e níveis baixos de lipoproteínas 
de alta densidade (HDL), hipertensão, 
inflamação sistêmica (conforme detectada por 
meio da proteína C reativa [PCR] e de outros 
mediadores), fibrinólise anormal, função 
anormal do endotélio vascular, e doença 
macrovascular (doença arterial coronariana, 
vascular cerebral e arterial periférica). Essa 
constelação de anormalidades com 
frequência é denominada síndrome de 
resistência à insulina, síndrome X ou 
síndrome metabólica, sendo esse último o 
termo preferido. 
*Pessoas obesas apresentam aumento da 
resistência à ação da insulina e 
comprometimento da supressão da produção 
de glicose pelo fígado, o que resulta tanto em 
hiperglicemia quanto em hiperinsulinemia. O 
tipo de obesidade é uma consideração 
importante no desenvolvimentodo diabetes 
tipo 2. Pessoas com obesidade na parte 
superior (ou central) do corpo têm risco 
aumentado de desenvolvimento de diabetes 
tipo 2 e distúrbios metabólicos, 
comparativamente às que apresentam 
obesidade na parte inferior (ou periférica) do 
corpo. A circunferência da cintura e a razão 
cintura-quadril (RCQ), que são determinações 
substitutas da obesidade central, 
demonstraram forte correlação com a 
resistência à insulina. Uma perda de 5 a 10% 
do peso corporal tem o potencial de melhorar 
a resistência à insulina e reduzir os níveis 
glicêmicos.1,2,55 
 
 
SINAIS E SINTOMAS DE HIPERGLIMMECIA